Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern mit wertvollen biologischen Eigenschaften.
Halogensubstituierte o-Hydroxy-diphenyläther (o Phenoxy-phenole) entsprechend der allgemeinen For mehl,
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in welcher X und Y unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten und Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen antimikrobielle Eigenschaften von überraschender Intensität und Breite, zugleich ist ihre Toxizität relativ gering.
Sie lassen sich infolge dieser Eigenschaften wie auch ihre Stabilität, weitgehenden Farblosigkeit und fehlenden Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute als antimikrobielle Wirkstoffe auf den verschiedensten Anwendungsgebieten einsetzen, z. B. zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor Mikroorganismen, besonders vor Bakterienbefall, weiter als desinfizierende Zusätze zu Seifen und Waschmitteln sowie zu Hautsalben und andern Körperpflegemitteln. Besonders wertvoll ist ihre Verwendbarkeit als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber den weiter unten genannten pathogenen Pilzen und Bakterien, der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgten Ausscheidung aus dem Körper sowie der relativ geringen Toxizität ergibt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I zeigen beispielsweise gegenüber folgenden grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie pathogenen Pilzen eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung: Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Costridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welcher, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spec., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis;
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans var. sabourandi, Trichophyton schonleini, Trichophyton quinckeanum, Microsporon canis, Microsporon gypseum, Blastomyces dermatidis, Sporotrichum schenkii, Epidermophyton floccosum. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Wirkstoffe von Händedesinfektionsmitteln, Hautpflegemitteln, Wundsalben, Augensalben und weiteren äusserlich anwendbaren Mitteln sowie auch als Wirkstoffe von Mitteln zur inneren Anwendung dienen. Von letzteren seien z. B. Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion sowie Tabletten und Dragees zur Desinfektion des Intestinalsystems und der Harnwege genannt.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I führt man einen sub stituierten o-Amino-diphenyläther der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in ein Diazoniumsalz, vorzugsweise das Sulfat, über und verkocht dieses mit Wasser oder einer wasserhaltigen Säure, insbesondere Schwefelsäure. Diazotierung und Verkochen können in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Diazoniumsalz wird beispielsweise das Mittel Nitrosylschwefelsäure oder mittels Natriumnitrit in Schwefelsäure bereitete Sulfat verwendet und das Verkochen in etwa 50-80 % iger Schwefelsäure bei deren Siedetemperatur in Gegenwart eines höher siedenden inerten organischen Lösungsmittels wie z.
B. o-Dichlorbenzol, welches das Reaktionsprodukb aufnimmt, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B., wie der bekannte 2-Amino-4,4'-dichlor-diphenyl äther, aus den entsprechenden halogensubstituierten 2 Nitro-diphenyläther durch Reduktion, z. B. mittels Zinn chlorür und Salzsäure, Zinnstaub und Essigsäure, oder Eisen und Salzsäure, oder durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Die benötigten substituierten 2 NitTo-diphenyläther sind zum Teil bekannt und durch Umsetzung von 2,5-Dihalogen-1-nitrobenzolen mit Alkalisalzen von 4-Halogen- oder 2,4-Dihalogenphenolen leicht herstellbar.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
200 g Nitrosylschwefelsäure 100 % werden in 1560 g konz. Schwefelsäure gelöst und 381 g 2-Amino-4,4'- dichlor-diphenyläther unter gutem Rühren bei 40-450 innerhalb etwa 2 Stunden eingetragen. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann lässt man unter Kühlung mit Eiswasser 450 ml Wasser zulaufen, wobei die Temperatur auf 700 steigt. Nach Zusatz von 800 ml o-Dichlorbenzol wird das. Gemisch in einem Ölbad von 2000 so lange zum- Sieden erhitzt (Endtemperatur innen 1650), bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist. Dann wird die obere Schicht noch heiss abgetrennt, mit 1000 ml Wasser und 125 ml Natronlauge 30 % versetzt und das. o-Dichlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert.
Der wässrige Rückstand dieser Wasserdampfdestillation enthält den 2-Hydro-4,4'-dichlor- diphenyläther als Natriumsalz gelöst und das gleichzeitig als Nebenprodukt entstandene 3, 6-Dichiordibenzofuran als Niederschlag. Dieser wird nach dem Erkalten abfiltriert und gewaschen. Die Filtrate werden in 150 ml konz. Salzsäure gegossen und der entstandene Niederschlag nach dem Erstarren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Der erhaltene rohe 2-Hydro-4,4'-dichlor- diphenyläther wird zur Reinigung im Vakuum destilliert und das Destillat aus Petroläther umkristallisiert.
Kp.: 201-206/12-13 Torr, Smp. 78-790 (weisse Kristalle). Werden anstelle von 381 g 2-Amino-4,4'- dichlor-diphenyläbher äquimolare Mengen von a') 2-Amino-4,2', 4'-trichlor-diphenyläther, b') 2-Amino-4-chlor-4'-brom-diphenyläther, c') 2-Amino-4-brom-4'chlor-diphenyläther, d') 2-Amino-4,4'-dibrom-diphenyläther oder e') 2-Amino4, 2',4'-tribrom-diphenyläther eingesetzt und verfährt man im übrigen wie im Beispiel 1 angegeben, so werden die folgenden substituierten Diphenyläther erhalten:
a) 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther,
Smp. 60-610, b) 2-Hydroxy-4-chlor-4'-brom-diphenyläther,
Smp. 79-800, c) 2-Hydroxy-4-brom-4'-chlor-diphenyläther,
Kp. 214-2150/13 Torr, d) 2-Hydroxy-4,4'-dibromdiphenyläther,
Smp. 53-540 bzw. e) 2-Hydroxy-4. 2'-4'-tribrom-diphenyläther,
Kp. 170-1730/0,06 Torr.