Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenyläthern mit wertvollen biologischen Eigenschaften.
Halogensubstituierte o-Hydroxy-diphenyläther (o Phenoxy-phenole) entsprechend der allgemeinen For mehl,
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in welcher X und Y unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten und Z Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen antimikrobielle Eigenschaften von überraschender Intensität und Breite, zugleich ist ihre Toxizität relativ gering.
Sie lassen sich infolge dieser Eigenschaften wie auch ihre Stabilität, weitgehenden Farblosigkeit und fehlenden Reizwirkung auf Haut und Schleimhäute als antimikrobielle Wirkstoffe auf den verschiedensten Anwendungsgebieten einsetzen, z. B. zum Schützen von organischen Materialien und Gegenständen vor Mikroorganismen, besonders vor Bakterienbefall, weiter als desinfizierende Zusätze zu Seifen und Waschmitteln sowie zu Hautsalben und andern Körperpflegemitteln. Besonders wertvoll ist ihre Verwendbarkeit als Wirkstoffe zur Heilung von Krankheitszuständen der Haut, des Intestinalsystems und der Harnwege des Warmblüters, die sich aus der hervorragenden Wirksamkeit gegenüber den weiter unten genannten pathogenen Pilzen und Bakterien, der weitgehend in unveränderter, wirksamer Form erfolgten Ausscheidung aus dem Körper sowie der relativ geringen Toxizität ergibt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I zeigen beispielsweise gegenüber folgenden grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie pathogenen Pilzen eine vorzügliche wachstumshemmende Wirkung: Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Costridium botulinum, Clostridium butyricum, Clostridium welcher, Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A und B, Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilis, Achromobacter spec., Serratia marcescens, Pasteurella pseudotuberculosis;
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans var. sabourandi, Trichophyton schonleini, Trichophyton quinckeanum, Microsporon canis, Microsporon gypseum, Blastomyces dermatidis, Sporotrichum schenkii, Epidermophyton floccosum. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Wirkstoffe von Händedesinfektionsmitteln, Hautpflegemitteln, Wundsalben, Augensalben und weiteren äusserlich anwendbaren Mitteln sowie auch als Wirkstoffe von Mitteln zur inneren Anwendung dienen. Von letzteren seien z. B. Lutschtabletten zur Mund- und Rachendesinfektion sowie Tabletten und Dragees zur Desinfektion des Intestinalsystems und der Harnwege genannt.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I führt man einen sub stituierten o-Amino-diphenyläther der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in ein Diazoniumsalz, vorzugsweise das Sulfat, über und verkocht dieses mit Wasser oder einer wasserhaltigen Säure, insbesondere Schwefelsäure. Diazotierung und Verkochen können in an sich bekannter Weise erfolgen. Als Diazoniumsalz wird beispielsweise das Mittel Nitrosylschwefelsäure oder mittels Natriumnitrit in Schwefelsäure bereitete Sulfat verwendet und das Verkochen in etwa 50-80 % iger Schwefelsäure bei deren Siedetemperatur in Gegenwart eines höher siedenden inerten organischen Lösungsmittels wie z.
B. o-Dichlorbenzol, welches das Reaktionsprodukb aufnimmt, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B., wie der bekannte 2-Amino-4,4'-dichlor-diphenyl äther, aus den entsprechenden halogensubstituierten 2 Nitro-diphenyläther durch Reduktion, z. B. mittels Zinn chlorür und Salzsäure, Zinnstaub und Essigsäure, oder Eisen und Salzsäure, oder durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Die benötigten substituierten 2 NitTo-diphenyläther sind zum Teil bekannt und durch Umsetzung von 2,5-Dihalogen-1-nitrobenzolen mit Alkalisalzen von 4-Halogen- oder 2,4-Dihalogenphenolen leicht herstellbar.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
200 g Nitrosylschwefelsäure 100 % werden in 1560 g konz. Schwefelsäure gelöst und 381 g 2-Amino-4,4'- dichlor-diphenyläther unter gutem Rühren bei 40-450 innerhalb etwa 2 Stunden eingetragen. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann lässt man unter Kühlung mit Eiswasser 450 ml Wasser zulaufen, wobei die Temperatur auf 700 steigt. Nach Zusatz von 800 ml o-Dichlorbenzol wird das. Gemisch in einem Ölbad von 2000 so lange zum- Sieden erhitzt (Endtemperatur innen 1650), bis keine Diazoverbindung mehr nachweisbar ist. Dann wird die obere Schicht noch heiss abgetrennt, mit 1000 ml Wasser und 125 ml Natronlauge 30 % versetzt und das. o-Dichlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert.
Der wässrige Rückstand dieser Wasserdampfdestillation enthält den 2-Hydro-4,4'-dichlor- diphenyläther als Natriumsalz gelöst und das gleichzeitig als Nebenprodukt entstandene 3, 6-Dichiordibenzofuran als Niederschlag. Dieser wird nach dem Erkalten abfiltriert und gewaschen. Die Filtrate werden in 150 ml konz. Salzsäure gegossen und der entstandene Niederschlag nach dem Erstarren abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Der erhaltene rohe 2-Hydro-4,4'-dichlor- diphenyläther wird zur Reinigung im Vakuum destilliert und das Destillat aus Petroläther umkristallisiert.
Kp.: 201-206/12-13 Torr, Smp. 78-790 (weisse Kristalle). Werden anstelle von 381 g 2-Amino-4,4'- dichlor-diphenyläbher äquimolare Mengen von a') 2-Amino-4,2', 4'-trichlor-diphenyläther, b') 2-Amino-4-chlor-4'-brom-diphenyläther, c') 2-Amino-4-brom-4'chlor-diphenyläther, d') 2-Amino-4,4'-dibrom-diphenyläther oder e') 2-Amino4, 2',4'-tribrom-diphenyläther eingesetzt und verfährt man im übrigen wie im Beispiel 1 angegeben, so werden die folgenden substituierten Diphenyläther erhalten:
a) 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther,
Smp. 60-610, b) 2-Hydroxy-4-chlor-4'-brom-diphenyläther,
Smp. 79-800, c) 2-Hydroxy-4-brom-4'-chlor-diphenyläther,
Kp. 214-2150/13 Torr, d) 2-Hydroxy-4,4'-dibromdiphenyläther,
Smp. 53-540 bzw. e) 2-Hydroxy-4. 2'-4'-tribrom-diphenyläther,
Kp. 170-1730/0,06 Torr.
Process for the preparation of new substituted diphenyl ethers
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted diphenyl ethers with valuable biological properties.
Halogen-substituted o-hydroxy-diphenyl ethers (o phenoxyphenols) according to the general form flour,
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in which X and Y are independently chlorine or bromine and Z is hydrogen, chlorine or bromine, have not yet become known. As has now been found, these compounds have antimicrobial properties of surprising intensity and breadth, and at the same time their toxicity is relatively low.
As a result of these properties, as well as their stability, extensive colorlessness and lack of irritation on the skin and mucous membranes, they can be used as antimicrobial agents in a wide variety of fields of application, e.g. B. to protect organic materials and objects from microorganisms, especially from bacterial infestation, further as disinfectant additives to soaps and detergents as well as to skin ointments and other personal care products. Their usability as active ingredients for the healing of disease states of the skin, the intestinal system and the urinary tract of warm-blooded animals is particularly valuable, which results from their excellent effectiveness against the pathogenic fungi and bacteria mentioned below, which are largely excreted from the body in an unchanged, effective form as well as the relatively low toxicity.
The compound of the general formula I shows, for example, an excellent growth-inhibiting effect on the following gram-positive and gram-negative bacteria and pathogenic fungi: Staphylococcus aureus Smith, Staphylococcus lactis, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Costridium botulinum, Clostridium tetanium, Clostridium butani Klebsiella pneumoniae, Alcaligenes faecalis, Salmonella pullorum, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A and B, Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Brucella abortus, Proteus mirabilcesis, Achromobacterulella pcens, Pasteuberiacseudosis spec.
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans var. Sabourandi, Trichophyton schonleini, Trichophyton quinckeanum, Microsporon canis, Microsporon gypseum, Blastomyces dermatidis, Sporotrichum schenkii, Epidermophyton. The compounds of general formula I can serve, for example, as active ingredients in hand disinfectants, skin care products, wound ointments, eye ointments and other externally applicable agents, and also as active ingredients in agents for internal use. Of the latter are z. B. lozenges for mouth and throat disinfection and tablets and dragees for disinfecting the intestinal system and urinary tract called.
For the inventive preparation of the compounds of general formula I, a sub-substituted o-amino-diphenyl ether of general formula II is used,
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in which X, Y and Z have the meaning given above, into a diazonium salt, preferably the sulfate, and boiled this with water or a hydrous acid, in particular sulfuric acid. Diazotization and boiling can take place in a manner known per se. The diazonium salt used is, for example, the agent nitrosylsulfuric acid or sulfate prepared by means of sodium nitrite in sulfuric acid and the boiling in about 50-80% sulfuric acid at its boiling point in the presence of a higher-boiling inert organic solvent such as.
B. o-dichlorobenzene, which takes up the reaction product, carried out.
Starting materials of the general formula II can, for. B., as the well-known 2-amino-4,4'-dichloro-diphenyl ether, from the corresponding halogen-substituted 2 nitro-diphenyl ether by reduction, for. B. by means of tin chlorur and hydrochloric acid, tin dust and acetic acid, or iron and hydrochloric acid, or by catalytic hydrogenation. Some of the substituted 2 NitTo-diphenyl ethers required are known and can easily be prepared by reacting 2,5-dihalo-1-nitrobenzenes with alkali salts of 4-halophenols or 2,4-dihalophenols.
The following example explains the invention in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
200 g of nitrosylsulfuric acid 100% are concentrated in 1560 g. Dissolved sulfuric acid and entered 381 g of 2-amino-4,4'-dichloro-diphenyl ether with thorough stirring at 40-450 within about 2 hours. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature. 450 ml of water are then run in while cooling with ice water, the temperature rising to 700. After adding 800 ml of o-dichlorobenzene, the mixture is heated to boiling in a 2000 oil bath (final temperature inside 1650) until no more diazo compound can be detected. The upper layer is then separated off while still hot, 1000 ml of water and 125 ml of 30% sodium hydroxide solution are added and the o-dichlorobenzene is distilled off with steam.
The aqueous residue of this steam distillation contains the 2-hydro-4,4'-dichlorodiphenyl ether dissolved as the sodium salt and the 3, 6-dichiodibenzofuran formed as a by-product as a precipitate. After cooling, this is filtered off and washed. The filtrates are concentrated in 150 ml. Poured hydrochloric acid and the resulting precipitate filtered off after solidification, washed neutral and dried. The crude 2-hydro-4,4'-dichlorodiphenyl ether obtained is distilled in vacuo for purification and the distillate is recrystallized from petroleum ether.
Bp: 201-206 / 12-13 Torr, m.p. 78-790 (white crystals). If instead of 381 g of 2-amino-4,4'-dichloro-diphenyläbher, equimolar amounts of a ') 2-amino-4,2', 4'-trichloro-diphenyl ether, b ') 2-amino-4-chloro 4'-bromo-diphenyl ether, c ') 2-amino-4-bromo-4'chloro-diphenyl ether, d') 2-amino-4,4'-dibromo-diphenyl ether or e ') 2-amino4, 2', 4'-tribromo-diphenyl ether is used and the procedure is otherwise as indicated in Example 1, the following substituted diphenyl ethers are obtained:
a) 2-hydroxy-4,2 ', 4'-trichloro-diphenyl ether,
M.p. 60-610, b) 2-hydroxy-4-chloro-4'-bromo-diphenyl ether,
M.p. 79-800, c) 2-hydroxy-4-bromo-4'-chloro-diphenyl ether,
Bp. 214-2150 / 13 Torr, d) 2-hydroxy-4,4'-dibromodiphenyl ether,
M.p. 53-540 or e) 2-hydroxy-4. 2'-4'-tribromo-diphenyl ether,
Bp 170-1730 / 0.06 torr.