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Verfahren zur Herstellung von Äthyleniminverbindungen Aus der deutschen
Patentanmeldung F 15 476 IVb/12p ist es bekannt, daß p-Chinone, die mindestens eine
gegen einen Aminrest austauschbare Alkoxygruppe in o-Stellung aufweisen, mit a,ß-Alkyleniminen
reagieren. Diese Reaktion ist auch auf Bisalkoxy-p-chinone übertragbar und verläuft
besonders glatt in der 2,5-Reihe unter Bildung von 2,5-Bis-(äthylenimino)-benzochinon-(1,4).
Es wurde jedoch schon in dieser Patentanmeldung darauf hingewiesen, daß man allgemeine
und streng gültige Regeln nicht aufstellen kann, an Hand deren man voraussagen könnte,
welche Produkte dann gebildet werden, wenn Alkoxygruppen in anderen Stellungen vorhanden
sind, z. B. in den 2,6-Stellungen.
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Es wurde nun gefunden, daß man. 2,3,5-Tris-äthylenimino-benzochinon-(1,4)
und 2,6-Bis-äthylenimino-hydrochinon erhält, wenn man das Verfahren zur Herstellung
von Äthyleniminverbindungen durch Umsetzung von 2,6-Dialkoxy-benzochinonen-(1,4)
mit einem größeren Äthyleniminüberschuß in einem organischen Lösungsmittel über
einen längeren Zeitraum hinweg in einer Inertgasatmosphäre vornimmt und die beiden
Reaktionsprodukte voneinander trennt.
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Weiter wurde gefunden, daß sich das erhaltene 2,6-Bis-äthylaminino-hydrochinon
in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in das entsprechende
Äthyleniminochinon überführen läßt.
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Als 2,6-Dialkoxy-benzochinon-(1,4) ist beispielsweise das 2,6-Dimethoxy-benzochinon-(1,4)
zur Durchführung des beanspruchten Verfahrens geeignet. Bei seiner Umsetzung mit
Äthylenimin unter den genannten Versuchsbedingungen verringert sich allmählich die
Menge des am Anfang vorhandenen ungelösten Ausgangsmaterials, und ein farbloses
Reaktionsprodukt sowie ein violetter Körper scheiden sich nebeneinander ab. Die
beiden Reaktionsprodukte werden von der Reaktionsflüssigkeit abgetrennt, sobald
kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Sie lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten trennen. Der violette Körper läßt sich beispielsweise mit kaltem Aceton,
Benzol oder Chloroform auslaugen, durch Verdampfen des Lösungsmittels wiedergewinnen
und durch Umkristallisieren aus Aceton oder Essigester reinigen. Er schmilzt scharf
bei 162,5 bis 163°C, das Analysenergebnis paßt sehr gut auf die Bruttoformel C1zH"H302.
Danach handelt es sich bei diesem violetten Chinonderivat um das 2,3,5-Trisäthylenimino-benzochinon-(1,4).
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Das farblose Reaktionsprodukt läßt sich durch Umkristallisieren, beispielsweise
aus Dioxan, reinigen. Das Analysenergebnis spricht für ein Bis-äthylenimino-hydrochinon.
Diese Verbindung ist aber nicht identisch mit dem von A. Marxer in Helv. Chim. Acta,
Bd. 38 (1955), S.1473 bis 1489, beschriebenen 2,5-Bis-äthyleniminohydrochinon. Vielmehr
handelt es sich um das 2,6-Bisäthylenimino-hydrochinon. Die Oxydation kann beispielsweise
mit p-Benzochinon in wäßrigem, organischem oder organisch-wäßrigem Medium vorgenommen
werden und verläuft augenblicklich. Das orangefarbene Reaktionsprodukt, 2,6-Bis-äthylenimino-benzochinon-(1,4),
läßt sich durch Umkristallisieren reinigen und schmilzt bei 166 bis 167°C (Zersetzung).
Es unterscheidet sich von dem in der Patentanmeldung F 13054 IVb/12 p beschriebenen
2,5-Bisäthylenimino-benzochinon-(1,4) und dem von L. Horner und H. Lang, Chemische
Berichte, Bd. 89 (1956), S. 2768 bis 2773, dargestellten 4,5-Bis-äthylenimino-benzochinon-(1,2).
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Die durchgeführten Reaktionen lassen sich durch umstehendes Formelschema
darstellen.
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Alle angeführten neuen Äthyleniminoverbindungen sind in der Lage,
das Wachstum tierischer Tumorzellen zu hemmen, und besitzen daher pharmazeutisches
Interesse. Beispiel 1 Zu einer aus 33,6g (0,2 Mol) 2,6-Dimethoxy-benzochinon-(1,4)
und 500 ccm absolutem Methanol bestehenden Suspension fügt man bei 0 bis 5'C unter
Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf einmal 104 ccm (2,0 Mol) Äthylenimin. Man
ersetzt dann die Eiskühlung durch Wasser von Raumtemperatur und rührt unter weiterem
schwachem Überleiten von Stickstoff 45 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dieser
Zeit ist das gelbe Ausgangsmaterial völlig verschwunden, und es haben sich ein violetter
Körper und eine fast farblose Substanz abgeschieden. Man saugt bei -20'C ab und
wäscht mit wenig gekühltem Methanol. Das Substanzgemisch wird im Vakuumexsikkator
getrocknet und wiegt dann 30,4 g. Man laugt es mit Benzol aus, wobei der violette
Körper in Lösung geht und die fast farblose Substanz in einer Ausbeute von 16,0
g zurückbleibt. Sie schmilzt bei
221 bis 222°C unter Zersetzung (nach Einstecken bei 200°C) und läßt sich aus viel
Dioxan umkristallisieren. Sie wird hierdurch als weiße Substanz vom Zersetzungspunkt
222 bis 224°C (bei 220°C eingesteckt) erhalten.
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Die Analysenwerte einer im Hochvakuum getrockneten Probe zeigen, daß
es sich bei der Substanz um das 2,6-Bisäthylenimino-hydrochinon handelt.
| CroH"Nz0a (192,21): |
| Berechnet ......... C 62,48, H 6,29, N 14,58 %; |
| gefunden.......... C 62,13, H 5,98, N 14,70, |
| 62,31, 6,22, 14,65. |
Die Benzollösung des violetten Körpers wird im Vakuum zur Trockne gebracht. Man
kristallisiert den Rückstand (F. 161 bis 162°C) aus 200 ccm Essigester um, saugt
bei - 20'C ab, wäscht mit gut gekühltem Methanol und erhält 11,5 g reines violettes
Produkt vom F. 162,5 bis 163'C. Zur Analyse wurde 2 Stunden lang im Hochvakuum bei
40'C getrocknet.
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Das Analysenergebnis weist auf das 2,3,5-Tris-äthylenimino-benzochinon-(1,4)
hin.
| C"H13N302 (231,25): |
| Berechnet .. . . C 62,32, H 5,67, N 18,17, 0 13,84 |
| gefunden ..... C 62,27, H 5,77, N 18,06, 0 14,13; |
| 62,51 5,76, 18,14. |
Führt man denselben Ansatz in einer Sauerstoffatmosphäre durch, so verschwindet
das Ausgangschinon ebenfalls allmählich. Bei der Aufarbeitung gewinnt man jedoch
nur 0,36 g des 2,6-Bis-äthylenimino-hydrochinons. Sonst wird lediglich ein Gemisch
nicht kristallisierender Produkte erhalten, das rasch verharzt.
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Zur Oxydation des erhaltenen 2;6-Bis-äthyleniminohydrochinons suspendiert
man 2,71 g in 80 ccm Wasser und fügt unter Eis-Kochsalz-Kühlung eine Lösung von
1,$3 g p-Benzochinon in 30 ccm Methanol hinzu. Es entsteht e ine rote Lösung, die
innerhalb weniger Augenblicke zu einem Brei erstarrt. Man saugt sofort ab, wäscht
mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) von =20°C und kristallisiert aus Methanol
um. Es werden rote Nadeln vom Zersetzungspunkt 166 bis 167°C erhalten. Die Analysenwerte
weisen auf 2,6-Bis-äthyleniminochinon-(1,4) hin.
| CioHioNz0a (190,20): |
| Berechnet ......... C 63,15, H 5,30, N 14,73 °/o; |
| gefunden.......... C 62,96, H 5,29, N 15,15, |
| 63,11, 5,34, 15,06. |