Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylenimin-Derivaten
Aus dem deutschen Patent Nr. 967794 ist bekannt, dass p-Chinone, die mindestens eine gegen einen Aminrest austauschbare Alkoxygruppe in o-Stellung aufweisen, mit a"B-Alkyleniminen reagieren können. Diese Reaktion ist auch auf entsprechende Bis-alkoxy-p-chinone übertragbar und verläuft besonders glatt in der 2, 5-Reihe. Es wurde jedoch schon in diesem Patent darauf hingewiesen, dass man allgemeine und streng gültige Regeln nicht aufstellen kann, anhand derer man voraussagen könnte, welche Produkte dann gebildet werden, wenn Alkoxygruppen in andern Stellungen vorhanden sind.
Es wurde nun gefunden, dass man im speziellen Fall der 2, 6-Dialkoxy-benzochinone- (1, 4) die Reaktion mit Äthylenimin so leiten kann, dass nebeneinander 2, 3, 5-Tris-äthylenimino-benzochinon- (1, 4) und 2, 6-Bis-äthylenimino-hydrochinon entstehen und isoliert werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Äthyleniminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem grösseren Athyleniminüberschuss in einem Verdünnungsmittel über einen längeren Zeitraum hinweg in einer Inertgasatmosphäre vornimmt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Weiter wurde gefunden, dal3 sich das Athylen- iminohydrochinon durch Oxydationsmittel in das entsprechende Athyleniminochinon überführen lässt.
Sämtliche drei erwähnten Äthyleniminderivate sind bisher in der chemischen Fachliteratur noch nicht beschrieben worden.
Als 2, 6-Dialkoxy-benzochinon- (1, 4) ist beispielsweise das 2, 6-Dimethoxy-benzochinon- (1, 4) zur Durchführung des beanspruchten Verfahrens geeignet. Bei seiner Umsetzung mit Äthylenimin unter den oben hierfür genannten Verfahrensbedingungen verringert sich allmählich die Menge des am Anfang vorhandenen ungelösten Ausgangsmaterials, und ein farbloses Reaktionsprodukt sowie ein violetter Körper scheiden sich nebeneinander ab. Die beiden neuen Stoffe können von der Reaktionsflüssigkeit abgetrennt werden, sobald kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Sie lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten trennen.
Der violette Körper lässt sich beispielsweise mit kaltem Aceton, Benzol oder Chloroform extrahieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels wiedergewinnen und durch Umkristallisieren aus Aceton oder Essigester reinigen. Er schmilzt scharf bei 162, 5-163" C, das Analysenergebnis passt sehr gut auf die Bruttoformel CI2Ht3N302. Danach handelt es sich bei diesem violetten Chinonderivat um das 2, 3, 5-Tris-äthylenimino- benzochinon- (1, 4). Dies ist insofern bemerkenswert, als bisher nur Mono-und Bis-äthylenimino-chinone beschrieben wurden.
Das farblose Reaktionsprodukt lässt sich durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Dioxan, reinigen. Das Analysenergebnis spricht für ein Bis äthylenimino-hydrochinon. Der Stoff ist aber nicht identisch mit dem von A. Marxer in Helv. Chim. Acta 38, 1473-89 (1955) beschriebenen 2, 5-Bis-äthylen- imino-hydrochinon. Vielmehr handelt es sich bei diesem Hydrochinon um das 2, 6-Bis-äthylenimino- hydrochinon. Dieses Ergebnis ist ebenfalls überraschend, da man bisher bei der Einwirkung von a"ssAlkyleniminen auf Alkoxy-chinone die Bildung von a"B-Alkyleniminohydrochinonen noch nicht beobachtet hat.
Das obengenannte 2, 6-Bis-äthylenimino-hydro- chinon lässt sich wie gesagt durch Oxydation in das bisher noch nicht bekannte entsprechende Bis äthylenimino-benzochinon umwandeln. Die Oxyda tion kann beispielsweise mit para-Benzochinon in wässrigem, organischem oder organisch-wässrigem Medium vorgenommen werden und verläuft augenblicklich. Das orangefarbene Reaktionsprodukt [2, 6 Bis-äthylenimino-benzochinon-(1, 4)] lässt sich durch Umkristallisieren reinigen und schmilzt bei 166 bis 167oC (Zersetzung). Es unterscheidet sich von dem im deutschen Patent Nr. 967344 beschriebenen 2, 5 Bis-äthylenimino-benzochinon- (1, 4) und dem von L. Horner und H. Lang, B. 89, 2768-73 (1956) dargestellten 4, 5-Bis-äthylenimino-benzochinon-(1, 2).
Bei der schematischen Zusammenfassung der hier durchgeführten Reaktionen ergibt sich folgendes Formelbild :
EMI2.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 11 <SEP> o <SEP> CH3
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> /CH2 <SEP> O/CH2
<tb> <SEP> + <SEP> HN <SEP> |/ < <SEP> + <SEP> HN
<tb> <SEP> \CH2 <SEP> (gelb) <SEP> CH2
<tb> <SEP> H2C <SEP> OH <SEP> XCH2 <SEP> H2C\ <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> \A <SEP> O <SEP> zCH2
<tb> <SEP> l <SEP> Oxydation <SEP> ,,//
<tb> H <SEP> C/N\ <SEP> \N\ <SEP> (/N/N <SEP> I <SEP> CH2
<tb> <SEP> I <SEP> N <SEP> 11 <SEP> N\ <SEP> I
<tb> <SEP> /\ <SEP> CH2
<tb> <SEP> ! <SEP> !'N) <SEP> t <SEP> N,
<tb> <SEP> Hic
<tb> (farblos) (orange) (violett0
Alle angeführten neuen Verbindungen sind in der Lage, das Wachstum tierischer Tumorzellen zu hemmen und besitzen daher pharmazeutisches Interesse.
Beispiel a) Zu einer aus 33, 6 g (0, 2 Mol) 2, 6-Dimethoxybenzochinon-(1, 4) und 500 cm3 absolutem Methanol bestehenden Suspension fügt man bei 0-5 C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf einmal 104 cm3 (2, 0 Mol) Athylenimin. Man ersetzt dann die Eiskühlung durch Wasser von Raumtemperatur und rührt unter weiterem schwachem Uberleiten von Stickstoff 45 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Nach dieser Zeit ist das gelbe Ausgangsmaterial völlig verschwunden, und es haben sich ein violetter Körper und eine fast farblose Substanz abgeschieden.
Man saugt bei - 20 C ab und wäscht mit wenig gekühltem Methanol. Das Substanzgemisch wird im Vakuumexsikkator getrocknet und wiegt dann 30, 4 g.
Man extrahiert es mit Benzol, wobei der violette Körper in Lösung geht und die fast farblose Substanz in einer Ausbeute von 16, 0 g zurückbleibt. Sie schmilzt bei 221-222 C unter Zersetzung (bei 200 C in den Schmelzpunktbestimmungsapparat eingeführt) und lässt sich aus viel Dioxan umkristallisieren. Sie wird hierdurch als schneeweisse Substanz vom Zersetzungspunkt 222-224 C (bei 220 C in den Schmelzpunktbestimmungsapparat eingeführt) erhalten.
Die Analysenwerte einer im Hochvakuum getrockneten Probe zeigen, dass es sich um 2, 6-Bis äthylenimino-hydrochinon handelt.
C10H12N2O2 (192, 21)
Ber. : C 62, 48 /o H 6, 29% N 14, 58 /o
Gef. : C 62, 13"/. H 5, 98 /o N 14, 70 /o
62, 31 /o 6, 22 /o 14, 65 /o b) Die Benzollösung des violetten Körpers wird im Vakuum zur Trockne gebracht. Man kristallisiert den Rückstand (F : 161-162 C) aus 200 cm3 Essigester um, saugt bei-20 C ab, wäscht mit gut gekühltem Methanol und erhält 11, 5 g reines violettes Produkt vom F : 162, 5-163 C. Zur Analyse wurde zwei Stunden lang im Hochvakuum bei 40 C getrocknet.
Das Analysenergebnis weist auf das 2, 3, 5-Tris äthylenimino-benzochinon-(1, 4) hin.
CHNgO, (231, 25)
Ber. : C 62, 32"/o H 5, 670/0 N 18, 17% O 13, 840/o
Gef. : C 62, 27 /o H 5, 77 /o N 18, 06 /o O 14, 131/o
62, 51"/o 5, 76 /0 18, 14 /ó
Führt man denselben Ansatz in einer Sauerstoffatmosphäre durch, so verschwindet das Ausgangs Chinon ebenfalls allmählich.
Bei der Aufarbeitung gewinnt man jedoch nur 0, 36 g des 2, 6-Bis-äthylen imino-hydrochinons. Sonst wird lediglich ein Gemisch nichtkristallisierender Produkte erhalten, das rasch verharzt. c) Man suspendiert 2, 71 g des 2, 6-Bis-äthylenimino-hydrochinons in 80 cm3 Wasser und fügt unter Eis-NaCl-Kühlung eine Lösung von 1, 83 g para Benzochinon in 30 cm3 Methanol hinzu. Es entsteht eine rote Lösung, die innerhalb weniger Augenblicke zu einem Brei erstarrt. Man saugt sofort ab, wäscht mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) von -20 C und kristallisiert aus Methanol um. Es werden rote Nadeln vom Zersetzungspunkt 166-167 C erhalten. Die Analysenwerte weisen auf 2, 6-Bis äthylenimino-chinon- (1, 4) hin.
C10H10N2O2 (190, 20)
Ber. : C 63, 1511/o H 5, 30"/o N 14, 73 /o
Gef. : C 62, 96% H 5, 29 /o N 15, 151/o
63, 11"/o 5, 340/o 15, 061/o