DE1062242B

DE1062242B - Verfahren zur Herstellung von stabilen Derivaten des Vitamin A-aldehyds

Info

Publication number: DE1062242B
Application number: DET13874A
Authority: DE
Inventors: Takuichi Miki; Yujiro Hara
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1956-07-20
Filing date: 1957-07-13
Publication date: 1959-07-30

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

INTERNAT. KL.

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1062 242

T13874 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 13.JULI1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DEB AÜSLEGESCHRIFT: 30. JULI 1959

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

/ \—CH = CH—C = CH—CH = CH—C = CH —

-- CH =N —NH-COR

in der R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist. Die mit A gekennzeichnete Gruppe wird nachstehend als Retinylidenrest bezeichnet. Der Vitamin A-aldehyd hat die Struktur

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

-CH = CH-C-CH-CH-CH-C--CH-CHO -CH₃

Darunter fallen auch alle seine geometrischen Isomeren.

Vitamin A-aldehyd ist ein Pentaenaldehyd und wird durch Oxydation von Vitamin A-alkohol, der unter anderem aus Lebertran erhalten wird, oder synthetisch aus jS-Jonon über mehrere Zwischenprodukte hergestellt. Vitamin A-aldehyd weist die gleiche Vitamin A-Aktivität auf wie Vitamin A-alkohol, aber is.t etwas weniger stabil als jener. Vitamin A-aldehyd und Vitamin A werden gewöhnlich als ölige, wasserunlösliche Substanz erhalten. Diese Eigenschaften bringen verschiedene Nachteile bei ihrer Verarbeitung zu Arzneimitteln mit sich. Die Behebung dieser Nachteile ist daher Ziel der vorliegenden Erfindung.

Erfindungsgemäß werden RetinyJMenacylhydrazine hergestellt, indem Vitamin A-aldehyd oder eine Substanz, die diese Verbindung enthält, in üblicher Weise mit geeigneten Acylhydrazinen umgesetzt wird. Außer reinem oder fast reinem Vitamin A-aldehyd kann als Vitamin A-aldehyd also auch eine Substanz, die nur einen geringen Gehalt an dieser Verbindung aufweist, verwendet werden, beispielsweise das aus natürlichem Vitamin A hergestellte Vitamin A-aldehydöl. Da bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ein Gemisch mit einem so geringen Gehalt an Vitamin A-aldehyd für die Herstellung von Retinylidenacylhydrazinen geeignet ist, stellt es einen vorteilhaften Weg zur Konzentrierung von Vitamin Α-öl dar.

Verfahren zur Herstellung

von stabilen Derivaten

des Vitamin A-aldehyds

Anmelder:
Takeda Pharmaceutical Industries, Ltd.,
ίο Osaka (Japan)

Vertreter: Dr.-Ing. A. ν. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,

Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Siebeneicher
und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,
Köln 1, Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität:
Japan vom 20. Juli 1956

Takuichi Miki, Amagasaki, und Yujiro Hara, Kobe
(Japan),

sind als Erfinder genannt worden
25

Wie aus der vorstehend gezeigten Strukturformel ersichtlich ist, hat der Vitamin A-aldehyd in seiner Seitenkette vier Doppelbindungen und daher viele geometrische Isomere. Ebenso wie der aus natürlichen Produkten hergestellte Vitamin A-aldehyd besitzt der synthetische Aldehyd mehrere Isomere. Von den Isomeren soll dasjenige, dessen Doppelbindungen sämtlich die transKonfiguration haben, die stärkste Vitamin A-Aktivität aufweisen. Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann ein Vitamin A-aldehyd beliebiger Konfiguration als Ausgangsmaterial verwendet werden. In vielen Fällen enthält das Reaktionsprodukt jedoch als Hauptbestandteil Retinylidenacylhydrazin mit der trans-Konfiguration.

Die mit dem Vitamin A-aldehyd umzusetzenden Acylhydrazine haben die allgemeine Formel

45

R_CO —NH-NH₂

in der R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet. R kann ein höherer oder niederer acyclischen cyclischer oder polycyclischer Rest sein und auch eine ungesättigte Bindung enthalten. Er kann einen oder mehrere Substituenten haben, solange diese die Reaktion nicht hemmen. Als Substituenten können beispielsweise Halogen-, Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Nitro- und Carboxylgruppen und davon abgeleitete Gruppen anwesend sein.

In der folgenden Tabelle sind Beispiele für R in den gemäß der Erfindung verwendeten Acylhydrazinen und die Eigenschaften der aus Vitamin A-aldehyd und den Acylhydrazinen hergestellten Derivaten aufgeführt.

Sehmelzpu nl· t	Lösungsmittel zum
"C	ITmkristallisieren
180	Äthanol
177	Äthanol
126	Äthanol
116	Äthanol
106	Äthanol
96	Äthanol
38 bis 40	Aceton
95 bis 98	Äthanol
159 bis 161	Äthanol
215 (Zersetzung)	—
210 (Zersetzung)	Äthanol
185	Äthanol
150 bis 154
174	Äthanol
130 bis 140
203 über 350	verdünntes Äthanol

Kristallform*)

j₃H₂?

C17H35

C₆H₁₃CH(OH)CHoCH: CH(CH₂),

CH₂OH(CHOH)₄

C1-{(CH₃)₃N+ — CH₂

Cl-(C₈H₅N+ — CH₂

C₆H₅

P-HO-C₆H₄

P-NO₂-C₆H₄

P-NH₂-C₆H₄

P-HOOC-C₆H₄

Natriumsalz der obigen Verbindungen

*) Die in Klammern gesetzte Kristalliorru gibt die Kristallform vor dem Umkristallisieren an.

orangegelbe Nadeln

gelbe Plättchen

gelbe Nadeln

gelbe Plättchen

gelbe Körnchen

gelbe Kristalle

gelbe Würfel

(gelbe Kristalle)

gelbe Kristalle

blaßgelbe Nadeln

(gelbes Pulver) orangegelbe Würfel (rotbraunes Pulver) graubraune Würfel (rotbraunes Pulver)

Die Umsetzung von Vitamin A-aldehyd mit Acylhydrazinen wird im allgemeinen vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man häufig einen niederen aliphatischen Alkohol,, z. B. tertiäres Butanol, Isopropanol, Äthanol oder Methanol. Aber auch andere Lösungsmittel lassen sich verwenden, z. B. Äther, wie Dioxan, Dibutyläther und Tetrahydrofuran, sowie Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, ferner Fettsäuren, wie Essigsäure, und Acetonitril. Auch aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphiatische oder aromatische Nitroverbindungen, Dimethylformamid, Wasser und Essigsäureanhydrid werden für diesen Zweck gebraucht. Falls erforderlich, kann auch ein Gemisch aus mehr als zwei der obengenannten Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur, aber sie kann durch Erhitzen beschleunigt werden. Zusatz einer Spur Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und Essigsäure, bewirkt einen glatten Verlauf der Reaktion. Zur Verhinderung von Nebenreaktionen, wie Oxydation und Polymerisation, können Tocopherol, Hydrochinon oder Chinolin oder Gemische dieser Substanzen zugesetzt werden.

Die auf diese Weise gebildeten Retinylidenacylhydrazine werden auf geeignete Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. In einigen Fällen wird das in organischen Lösungsmitteln gewöhnlich unlösliche oder schweilösliche Produkt durch einfache Filtration abgetrennt. In anderen Fällen wird das Lösungsmittel abdestilläert und der Rückstand zur Entfernung der Verunreinigungen mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen oder extrahiert. Das Reaktionsgemisch kann auch eingeengt und ein geeignetes organisches Lösungsmittel zur Ausfällung des Produkts zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Benzol, Petrollösungsmittel und Aceton. Die auf diese Weise abgetrennten rohen Retinylidenacylhydrazine sind im allgemeinen kristalline oder pulverförmige Substanzen, die durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht gereinigt werden.

Die Retinylidenacylhydrazine sind wegen ihrer Vitamin Α-Aktivität sehr nützlich, unterscheiden sich aber in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften vom Vitamin A-alkohol. Sie sind im allgemeinen stabile kristalline oder pulverförmige Substanzen mit Vitamin A-Wirksamkeit. Läßt man beispielsweise Vitamin A-palmitat (eine ölige Substanz) bei 37° C an der Luft stehen, beträgt die Vitamin A-Wirksamkeit nach 3 Tagen nur noch 20 °/₀ der ursprünglich vorhandenen Wirksamkeit, während viele der Retinylidenacylhydrazine selbst nach einer Lagerung von 30 Tagen bei 40° C eine Wirksamkeit von über 30 °/₀ und einige von ihnen sogar eine solche bis zu 90 bis 100 °/₀ aufweisen. Somit haben die Retinylidenacylhydrazine eine entschieden höhere Stabilität als Vitamin Α-ester. Ferner sind von den Retinylidenacylhydrazinen die meisten, die eine hydrophile Gruppe, z. B. eine Carboxyl- oder Aminogruppe, enthalten, gewöhnlich wasserlöslich und eignen sich daher besonders gut zur Herstellung von wasserlöslichen Vitamin A-Präparaten.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert.

Die in den Beispielen genannten Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle darin aufgeführten Ultraviolettabsorptionsspektren wurden in Äthanollösung ermittelt.

Die Stabilität der Verbindungen wurde ermittelt, indem man 0,37 bis 0,40 g der Probe in einem braunen Glasrohr mit einem Durchmesser von 1,5 cm bei 40° C unverschlossen stehenließ. Die restliche Aktivität wurde nach 30 Tagen in °/₀ bestimmt. Die Vitamin A-Aktivität der Proben wurde nach der Methode der United States Pharmacopoeia, Bd. XIV, S. 789 bis 791, bestimmt, wobei die Aktivität von 1 Mol der Proben mit derjenigen von 1 Mol Vitamin A verglichen wurde. Für die Verbindungen, deren Vitamin Α-Aktivität nicht angegeben ist, wurde diese durch eine Vorprüfung bestätigt.

Beispiel 1

Zu 1,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa 45°/₀), gelöst in 10 ecm Alkohol, wird eine aus 0,5 g Acetyl-

hydrazin, 10 ecm Äthanol und einem Tropfen Eisessig bestehende Lösung zugefügt. Nach lstündigem Erhitzen auf dem Wasserbad wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, wobei als Rückstand eine rötlichbraune ölige Substanz verbleibt. Nach Zugabe von 10 ecm Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80° C) zum Rückstand

5 6

■wird das Gemisch stehengelassen, wobei sich 0,6 g rohe einem kühlen Ort stehengelassen, wobei eine kristalline

Kristalle (Schmelzpunkt 170 bis 174° C) abscheiden. Substanz gebildet wird. Nach Umkristallisation dieser

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird Retinyl- Substanz aus Äthanol werden 0,1 g Retinylidencapryl-

idenacetylhydrazin als orangegelbe Nadeln mit einem hydrazin als gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von

Schmelzpunkt von 180° C erhalten. 5 126° C erhalten.

Ultraviolett-Absorption: X_max = 381 τημ (ε =. 52 000) Ultraviolett-Absorption: X_max = 381 ταμ. (ε = 62 000).

Analyse für C₂₂H₃₂ON₂: Analv^ für Γ TT ON ·

Berechnet ... C 76,69%, H 10,53%, N 8,13%; ^^Υ V ₊ r-roc

S3rS3

Nach 3tägiger Lagerung besitzt das Produkt noch 50% Beispiel 5
seiner Wirksamkeit.

Beispiel 2 Einer Lösung von 0,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit

15 etwa 45 %) in 5 ecm Äthanol wird eine aus 0,6 g Lauryl-

Eine aus 2,8 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa 45%), hydrazin und 10 ecm Äthanol bestehende Lösung zu-1,1 g Butyrylhydrazin, einem Tropfen Eisessig und 20 ecm gegeben. Nach 5stündigem Sieden wird das Lösungsmittel Äthanol bestehende Lösung wird auf dem Wasserbad aus dem Reaktionsgemisch verdampft und der Rückstand 1 Stunde erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch unter mit Petroläther verdünnt. Durch Kühlen scheidet sich vermindertem Druck eingeengt wird. Man erhält eine 20 nicht umgesetztes Material aus der Lösung ab und wird rötlichbraune, ölige Substanz. Zu dieser Substanz werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck 20 ecm Petroläther (Siedepunkt „60 bis 80° C) zugegeben. eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und gekühlt, Die Lösung wird stehengelassen, wobei sich 1,2 g rohe wobei sich eine kristalline Substanz absetzt. Durch UmKristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 174° C kristallisation aus Äthanol werden 0,1 g Retinylidenausscheiden. Das Produkt wird aus Äthanol umkristalli- 25 laurylhydrazin als gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt siert, und Retinylidenbutyrylhydrazin fällt als gelbe von 116° C erhalten.
Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 177° C an. Ultraviolett-Absorption: X_max = 381 ΐημ (ε = 61 000).

Ultraviolett-Absorption: X_max = 382 ηιμ (ε = 62000). ^yse _{ür C₃₂H₅₂ON₂:

Analyse für C₂₄H₃₆ON₂: Berechnet ... C 79,94%, H 10,90%, N 5,83%;

Berechnet ... C 78,21 %, H 9,85%, N 7,60%; gefunden C 79,87%, H 10,60%, N 5,90%.

gefunden C 77,96%, H 9,93%, N 7,64%. °

Das Produkt besitzt noch 40% seiner Wirksamkeit nach Beispiel 6

lwöchiger Lagerung. Einer aus 0,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa

Beispiel 3 ³⁵ ^5%), 0,64 g Myristylhydrazin und 10 ecm Äthanol

bestehenden Lösung werden 0,3 ecm Eisessig zugesetzt.

Als Ausgangsmaterial wird in diesem Beispiel eine Nach 1 stündigem Sieden wird das Lösungsmittel abölige Substanz verwendet, die eis-Vitamin A-aldehyd gedampft und der Rückstand an einem kalten Ort {X_max = 368 ΐημ, ε = 18 000) enthält. stehengelassen, wobei sich eine kristalline Substanz

Eine aus 2,9 g des Vitamin A-aldehydöls, 1,5 g Butyryl- 40 abscheidet. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird

hydrazin, 0,03 g Tocopherol, einem Tropfen Eisessig und Retinylidenmyristylhydrazin als gelbe Nadeln mit einem

40 ecm Äthanol bestehende Lösung läßt man auf dem Schmelzpunkt von 106° C erhalten.

Wasserbad 3 Stunden sieden und destilliert das Lösungs- ττι+_Μ™_Λι_Λ+<· δ τ·.™,.,,+;™· 1 «η™ / αολλπ\

... , , tv τ>·- ι j. j · j Xu X^ Jj- Ultravxolett-Absorption: λ_Μαχ = x\Jma (£ = 00OUU).

mittel ab. Dem Ruckstand wird Äther zugesetzt und die f' ^r ^v '

Ätherlösung dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem 45 ^AnalY^{se iur} C₃₄H₅₆OJN₂:

Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natrium- Berechnet ... C 80,26%, H 11,09%, N 5,51%;

sulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rück- gefunden C 80,22%, H 10,92%, N 5,83%.

stand werden 7 ecm Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60° C)

zugesetzt, wobei sich 2,7 g rohe Kristalle abscheiden. Beispiel 7

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird Retinyl- 50 Eine aus 2,0 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa

idenbutyrylhydrazin in Form blaßgelber Nadeln mit einem 45%), 1,0 g Palmitylhydrazin, einem Tropfen Eisessig

Schmelzpunkt von 178° C erhalten. Das Produkt zeigt und 30 ecm Äthanol bestehende Lösung wird auf dem

keine Sckmelzpunktserniedrigung, wenn es mit dem ge- Wasserbad 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wird unter

maß Beispiel 2 erhaltenen Produkt gemischt wird. vermindertem Druck eingeengt, wobei eine rötlichbraune,

Ultraviolett-Absorption: X_max = 381 bis 383 χημ ⁵⁵ ^ Substanz zurückbleibt. Dem Rückstand werden

/_ε_73 000) 15 ecm Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 C) zugesetzt,

_r ir η-NF ^und dte Lösung wird stehengelassen, wobei sich 1,2 g

Analyse iur L₂₄W₃₆UJN₂: _{rohe Kristalle at)sch}eiden. Durch Umkristallisation

Berechnet ... €78,21%, H9,85%, N 7,60%; <ü_eses Produkts aus Äthanol wird Retinylidenpalmityl-

gefunden C 78,30%, H 9,83%, N 7,63%. _6o hydrazin als gelbe Plättchen mit einem Schmelzpunkt

τ, . . , „ von 96° C erhalten.
Beispiel 4

υ· nc ,,, · ₄ ι α ι, α m ■ u ·+ ₊ Ultraviolett-Absorption: X_max = 382 ηαμ (s = 44 700).

Einer aus 0,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa *

45%) und 5 ecm Äthanol bestehenden Lösung wird eine ^Anatyse fur C₃₆H₆₀ON₂:

Lösung von 0,6 g Caprylhydrazin in 5 ecm Äthanol zu- 6₅ Berechnet .... C 80,53%, H 11,27%, N 5,23%;

gesetzt. Nach 5stündigem Sieden wird das Gemisch ein- gefunden C 80,21 %, H 11,57%, N 5,99%.

geengt. Dem Rückstand wird eine geringe Menge Petrol- . .

äther zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird gekühlt, Beispiel S

wobei sich das unveränderte Material abscheidet, das Einer aus .5 g Vitamin A-aldehyd, 5,3 g Stearyl-

durch Filtration entfernt wird. Die Mutterlösung wird an 70 hydrazin und 50 ecm Äthanol bestehenden Lösung

7 8

werden 0,5 ecm Eisessig zugesetzt. Nach lstündigem Ultraviolett-Absorption: X_max = 379 πιμ (ε = 50000).

Sieden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt. Analyse für C₂₇H₃₆ON₃Cl:

Die abgeschiedene Substanz wird einmal aus Äthanol und Berechnet C 71 42°/ H 7 99°/·

zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei 2,3 g Retinyl- gefunden C 71*27 °/ H 7*86 °/

idenstearylhydrazinalsgelbeKörnchenmiteinemSchmelz- 5 ' '

punkt von 38 bis 40° C erhalten werden. Bei.-mel 13

Ultraviolett-Absorption: λ_Μαχ = 376ιημ (ε = 41000). _. . .. . ... ·»,,,,,„.,.

*ί· r υ γΓμ η γ» ^{Einer Losun}g ^νοη 1 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit

Analyse fur C₈₈H₆₄O JN₂ · H₂U: _{etwa 45 0/}·^ J_{n 5 ccm} Äthanol wird eine aus 0,4 g Benzoyl-

Berechnet ... C 78,29%, H 11,41%, N 4,81%; ₁₀ hydrazin, 5 ecm Äthanol und einem Tropfen Eisessig

gefunden C 78,43%, H 11,23%, N 4,86%. bestehende Lösung zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen

^ . · ι η ^auf dem Wasserbad wird das Gemisch unter vermindertem

Beispiel 9 Druck eingeengt, wobei eine rötlichbraune ölige Substanz.

Einer aus 0,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa45%), verbleibt. Der Substanz wird eine geringe Menge Äthanol

0,55 g Ricinolsäurehydrazid und 10 ecm Äthanol be- 15 zugesetzt, und das Gemisch wird bei tiefer Temperatur

stehenden Lösung werden drei Tropfen Eisessig zugesetzt. stehengelassen, worauf sich 0,5 g rohe Kristalle ab-

Nach lstündigem Sieden wird das Gemisch eingeengt. scheiden. Durch Umkristallisation aus Äthanol wird

Der Rückstand wird in Äther gelöst und die Ätherlösung Retinylidenbenzoylhydrazin als blaßgelbe Nadeln er-

mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasser- halten.

freiem Natriumsulfat wird die Ätherschicht eingeengt ₂₀ Ultraviolett-Absorption: ;i_ma, = 240nm (ε = 9900);

und dem Rückstand eine geringe Menge Petroläther 388 bis 392 nm (ε = 67000)

zugesetzt, wobei sich eine kristalline Substanz iabscheidet. **j

Durch Umkristallisation des Produktes aus Äthanol wird Analyse rur C₂₇H₃₄OJN₂:

N-Retinylidenricinolsäurehydrazid als gelbe Kristalle mit Berechnet ... C 80,55%, H 8,51 %, N 6,96%;

einem Schmelzpunkt von 95 bis 98° C erhalten. 25 gefunden C 80,54%, H 8,40%, N 6,74%.

Ultraviolett-Absorption: λ_ηαχ = 378 πιμ (ε = 45 000). Stabilität: 93,5 %, Vitamin A-Aktivität: % bis >/₂-Analyse für C₃₈H₆₃O₂N₂.

Berechnet ... C78,68%, H 10,95%; Beispiel 14

gefunden C78,38%, H 11,22%. _3o Einer Lösung von Ig Vitamin A-aldehyd (Reinheit

. etwa 45%) in 5 ecm Äthanol wird eine aus 0,4 g p-Hy-

isp droxybenzoylhydrazin, 10 ecm Äthanol und einem Tropf en

Eine aus 4,5 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa Eisessig bestehende Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird

56%), 3,0 g Gluconsäurehydrazid und 50 ecm Äthanol auf dem Wasserbad 3 Stunden erhitzt und dann unter

bestehende Lösung läßt man 3 Stunden auf dem Wasser- 35 vermindertem Druck eingeengt, wobei eine rötlichbraune

bad ,sieden und entfernt das nicht umgesetzte Gluconyl- ölige Substanz verbleibt. Der Rückstand wird mit 50 ecm

hydrazin durch Filtration. Das Filtrat wird unter ver- Äther versetzt, und die Ätherlösung wird einige Zeit auf

mindertem Druck eingeengt. Dem viskosen Rückstand dem Wasserbad erhitzt. Die ätherunlösliche Substanz

werden 30 ecm Aceton zugesetzt, wobei sich 3,2 g rohe wird durch Dekantieren abgetrennt. Die Behandlung mit

Kristalle mit einem Schmelzpunkt über 150° C abscheiden. 40 Äther und die Reinigung durch Dekantieren werden je

Durch Umkristallisation des Produkts aus Äthanol wild dreimal wiederholt. Die unlösliche Substanz wird ge-

Retinylidengluconylliydrazin als gelbe Würfel mit einem trocknet, wobei 0,8 g Retinyliden-p-hydroxybenzoyl-

Schmelzpunkt von 159 bis 161° C erhalten. Die Löslich- hydrazin als gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von

keit des Produkts in Wasser beträgt 6,6 · 10 ⁴ bei 20° C. 150 bis 154° C erhalten wird.

Ultraviolett-Absorption: λ_ηαχ = 380 πιμ (ε = 51 500). ⁴⁵ Ultraviolett-Absorption: X_max = 382 bis 385 πιμ

(ε = 47700).

Beispiel 11 Analyse für C₂₇H₃₄O₂N₂:

1,42 g Vitamin A-aldehydöl werden mit 0,84 g Tri- Berechnet ... C 77,47%, H 8,19%, N 6,6%;

methylaminoessigsäurehydrazidchlorid (»Girard-Reagens 50 gefunden C 76,04%, H 8,34%, N 6,5%.

T-.) und 10 ecm Äthanol versetzt. Das Gemisch läßt man Stabilität: 54,6%.

20 Minuten sieden und dann 2 Stunden stehen. Das . .

Gemisch wird gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle Beispiel 15

werden mit Äthanol gewaschen, wobei die Retinyliden- Einer Lösung von 2,8 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit

verbindung desTrimethylaminoessigsäurehydrazidchlorid 55 etwa 45%) in 30 ecm Äthanol wird eine aus 1 g p-Nitro-

als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215° C benzoylhydrazin, 300 ecm Äthanol und einem Tropfen

(Zersetzung) erhalten wird. Das Produkt isit wasserlöslich. Eisessig bestehende Lösung zugesetzt. Die Lösung wird

. ... 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, und das Reaktions-

Ultravjolett-Absorption: ?._max = 384 ιημ (ε = 65 000). _gemisch ^_{Γ<1 unter vermindertem Druck eingee}ngt, wobei

60 2,5 g rohe Kristalle verbleiben. Durch Umkristallisation

Beispiel 1_ ^₆₈ p_r0(j_ukt_{s aus} Äthanol wird Retinyliden-p-nitro-

2,0 g Vitamin A-aldehydöl werden mit 1,3 g Methyl- benzoylhydrazin als orangegelbe Würfel mit einem

pyridinessigsäurehydrazidchlorid (»Girard-Reagens P«) Schmelzpunkt von 174⁰C erhalten,

und 10 ecm Äthanol versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten Ultraviolett-Absorption: λ_ηαχ = 260 πιμ (ε 14 000);

zum Sieden erhitzt und dann gekühlt. Die abgeschiedenen 65 ^qq , __ 50 qqo)

Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus η ν

Äthanol umkristallisiert, wobei 1 g der Retinyliden- Analyse fur L₂₇H₃₃U₃IN₃:

verbindung des Methylpvridinessigsäurehydrazidchlorids Berechnet ... C 72,45%, H 7,43%, N 9,39%;

mit einem Schmelzpunkt von 21O⁰C (Zersetzung) erhalten gefunden C 72,37, % H 7,60%, N 8,82%.

wird. Das Produkt ist wasserlöslich. 70 Stabilität: 100%, Vitamin Α-Aktivität: ¹Z₁₀.

Claims

Beispiel 16 Eine aus 2,8 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa 45 %), 1,3 g p-Aminobenzoylhydrazin, einem Tropfen Eisessig und 100 ecm Äthanol bestehende Lösung wird 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingeengt, wobei eine rötlichbraune ölige Substanz verbleibt. Dieser Substanz werden 50 ecm Äther zugesetzt, und die Ätherlösung wird auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt, wobei die im Vitamin Α-öl enthaltenen Verunreinigungen gelöst werden. Die ätherunlösliche Substanz wird durch Dekantieren abgetrennt. Nach dreimaligem Wiederholen dieser Maßnahmen wird die ätherunlösliche Substanz getrocknet, wobei 2,2 g Retinyliden-p-aminobenzoylhydrazin als rötlichbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 1400C erhalten werden. Ultraviolett-Absorption: Xmax = 382 bis 385 πιμ (s 51000). Analyse für C27H35ON3: Berechnet ... C 77,66%, H 8,45%, N 10,06%; gefunden C 76,77%, H 8,59%, N 10,12%. Stabilität: 71,5%. Vitamin A-Aktivität: 1. Beispiel 17 Eine aus 2,8 g Vitamin A-aldehyd (Reinheit etwa 45 %), 1,3 g p-Carboxybenzoylhydrazin und 100 ecm Äthanol bestehende Lösung wird 30 Minuten zum Sieden erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine dunkelrote ölige Substanz erhalten wird. Dieser Substanz wird eine geringe Benzolmenge zugesetzt, worauf sich 2,7 g rohe Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisation der Kristalle aus verdünntem Äthanol wird Retinyliden-p-carboxybenzoylhydrazin als gräulichbraune Würfel mit einem Schmelzpunkt von 2030C erhalten. Ultraviolett-Absorption: ληαχ = 240 πιμ (ε = 17000); 388 ΐημ (s = 46000). Analyse für C28H34C3N2: Berechnet ... C 75,30%, H 7,67%, N 6,27%; gefunden C 74,44%, H 7,86%, N 5,86%. Stabilität: 30,1%. Vitamin Α-Aktivität: 1I10. Dem Produkt wird eine Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, wobei sich das Produkt unter heftiger Kohlendioxydentwicklung löst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Äthanol zugesetzt, und die unlösliche Substanz wird äbfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, wobei das Natriumsalz des Retinyliden-p-carboxybenzoylhydrazins als rötlichbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt über 35O0C anfällt. Das Produkt ist in Wasser, Äthanol und Methanol löslich. Ultraviolett-Absorption: Xmats = 385 ΐημ (ε — 22000). ao Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von stabilen Derivaten des Vitamin A-aldehyds, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin A-aldehyd in an sich bekannter Weise mit Acylhydrazinen der allgemeinen Formel

H₂N-NH-COR,

in der R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter höherer oder niederer acyclischer, cyclischer oder polycyclischer Rest, ist, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, zweckmäßig in Gegenwart einer geringen Menge Säure und von Antioxydationsmitteln und bzw. oder polymerisationsverzögernden Stoffen und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylhydrazine als Ausgangsstoffe verwendet, die durch hydrophile Gruppen substituiert sind.