Verfahren zur Herstellung von neuen Äthylenimin-Derivaten
Aus dem deutschen Patent Nr. 967794 ist bekannt, dass p-Chinone, die mindestens eine gegen einen Aminrest austauschbare Alkoxygruppe in o-Stellung aufweisen, mit a"B-Alkyleniminen reagieren können. Diese Reaktion ist auch auf entsprechende Bis-alkoxy-p-chinone übertragbar und verläuft besonders glatt in der 2, 5-Reihe. Es wurde jedoch schon in diesem Patent darauf hingewiesen, dass man allgemeine und streng gültige Regeln nicht aufstellen kann, anhand derer man voraussagen könnte, welche Produkte dann gebildet werden, wenn Alkoxygruppen in andern Stellungen vorhanden sind.
Es wurde nun gefunden, dass man im speziellen Fall der 2, 6-Dialkoxy-benzochinone- (1, 4) die Reaktion mit Äthylenimin so leiten kann, dass nebeneinander 2, 3, 5-Tris-äthylenimino-benzochinon- (1, 4) und 2, 6-Bis-äthylenimino-hydrochinon entstehen und isoliert werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Äthyleniminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem grösseren Athyleniminüberschuss in einem Verdünnungsmittel über einen längeren Zeitraum hinweg in einer Inertgasatmosphäre vornimmt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Weiter wurde gefunden, dal3 sich das Athylen- iminohydrochinon durch Oxydationsmittel in das entsprechende Athyleniminochinon überführen lässt.
Sämtliche drei erwähnten Äthyleniminderivate sind bisher in der chemischen Fachliteratur noch nicht beschrieben worden.
Als 2, 6-Dialkoxy-benzochinon- (1, 4) ist beispielsweise das 2, 6-Dimethoxy-benzochinon- (1, 4) zur Durchführung des beanspruchten Verfahrens geeignet. Bei seiner Umsetzung mit Äthylenimin unter den oben hierfür genannten Verfahrensbedingungen verringert sich allmählich die Menge des am Anfang vorhandenen ungelösten Ausgangsmaterials, und ein farbloses Reaktionsprodukt sowie ein violetter Körper scheiden sich nebeneinander ab. Die beiden neuen Stoffe können von der Reaktionsflüssigkeit abgetrennt werden, sobald kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Sie lassen sich auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten trennen.
Der violette Körper lässt sich beispielsweise mit kaltem Aceton, Benzol oder Chloroform extrahieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels wiedergewinnen und durch Umkristallisieren aus Aceton oder Essigester reinigen. Er schmilzt scharf bei 162, 5-163" C, das Analysenergebnis passt sehr gut auf die Bruttoformel CI2Ht3N302. Danach handelt es sich bei diesem violetten Chinonderivat um das 2, 3, 5-Tris-äthylenimino- benzochinon- (1, 4). Dies ist insofern bemerkenswert, als bisher nur Mono-und Bis-äthylenimino-chinone beschrieben wurden.
Das farblose Reaktionsprodukt lässt sich durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Dioxan, reinigen. Das Analysenergebnis spricht für ein Bis äthylenimino-hydrochinon. Der Stoff ist aber nicht identisch mit dem von A. Marxer in Helv. Chim. Acta 38, 1473-89 (1955) beschriebenen 2, 5-Bis-äthylen- imino-hydrochinon. Vielmehr handelt es sich bei diesem Hydrochinon um das 2, 6-Bis-äthylenimino- hydrochinon. Dieses Ergebnis ist ebenfalls überraschend, da man bisher bei der Einwirkung von a"ssAlkyleniminen auf Alkoxy-chinone die Bildung von a"B-Alkyleniminohydrochinonen noch nicht beobachtet hat.
Das obengenannte 2, 6-Bis-äthylenimino-hydro- chinon lässt sich wie gesagt durch Oxydation in das bisher noch nicht bekannte entsprechende Bis äthylenimino-benzochinon umwandeln. Die Oxyda tion kann beispielsweise mit para-Benzochinon in wässrigem, organischem oder organisch-wässrigem Medium vorgenommen werden und verläuft augenblicklich. Das orangefarbene Reaktionsprodukt [2, 6 Bis-äthylenimino-benzochinon-(1, 4)] lässt sich durch Umkristallisieren reinigen und schmilzt bei 166 bis 167oC (Zersetzung). Es unterscheidet sich von dem im deutschen Patent Nr. 967344 beschriebenen 2, 5 Bis-äthylenimino-benzochinon- (1, 4) und dem von L. Horner und H. Lang, B. 89, 2768-73 (1956) dargestellten 4, 5-Bis-äthylenimino-benzochinon-(1, 2).
Bei der schematischen Zusammenfassung der hier durchgeführten Reaktionen ergibt sich folgendes Formelbild :
EMI2.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 11 <SEP> o <SEP> CH3
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> /CH2 <SEP> O/CH2
<tb> <SEP> + <SEP> HN <SEP> |/ < <SEP> + <SEP> HN
<tb> <SEP> \CH2 <SEP> (gelb) <SEP> CH2
<tb> <SEP> H2C <SEP> OH <SEP> XCH2 <SEP> H2C\ <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> \A <SEP> O <SEP> zCH2
<tb> <SEP> l <SEP> Oxydation <SEP> ,,//
<tb> H <SEP> C/N\ <SEP> \N\ <SEP> (/N/N <SEP> I <SEP> CH2
<tb> <SEP> I <SEP> N <SEP> 11 <SEP> N\ <SEP> I
<tb> <SEP> /\ <SEP> CH2
<tb> <SEP> ! <SEP> !'N) <SEP> t <SEP> N,
<tb> <SEP> Hic
<tb> (farblos) (orange) (violett0
Alle angeführten neuen Verbindungen sind in der Lage, das Wachstum tierischer Tumorzellen zu hemmen und besitzen daher pharmazeutisches Interesse.
Beispiel a) Zu einer aus 33, 6 g (0, 2 Mol) 2, 6-Dimethoxybenzochinon-(1, 4) und 500 cm3 absolutem Methanol bestehenden Suspension fügt man bei 0-5 C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf einmal 104 cm3 (2, 0 Mol) Athylenimin. Man ersetzt dann die Eiskühlung durch Wasser von Raumtemperatur und rührt unter weiterem schwachem Uberleiten von Stickstoff 45 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Nach dieser Zeit ist das gelbe Ausgangsmaterial völlig verschwunden, und es haben sich ein violetter Körper und eine fast farblose Substanz abgeschieden.
Man saugt bei - 20 C ab und wäscht mit wenig gekühltem Methanol. Das Substanzgemisch wird im Vakuumexsikkator getrocknet und wiegt dann 30, 4 g.
Man extrahiert es mit Benzol, wobei der violette Körper in Lösung geht und die fast farblose Substanz in einer Ausbeute von 16, 0 g zurückbleibt. Sie schmilzt bei 221-222 C unter Zersetzung (bei 200 C in den Schmelzpunktbestimmungsapparat eingeführt) und lässt sich aus viel Dioxan umkristallisieren. Sie wird hierdurch als schneeweisse Substanz vom Zersetzungspunkt 222-224 C (bei 220 C in den Schmelzpunktbestimmungsapparat eingeführt) erhalten.
Die Analysenwerte einer im Hochvakuum getrockneten Probe zeigen, dass es sich um 2, 6-Bis äthylenimino-hydrochinon handelt.
C10H12N2O2 (192, 21)
Ber. : C 62, 48 /o H 6, 29% N 14, 58 /o
Gef. : C 62, 13"/. H 5, 98 /o N 14, 70 /o
62, 31 /o 6, 22 /o 14, 65 /o b) Die Benzollösung des violetten Körpers wird im Vakuum zur Trockne gebracht. Man kristallisiert den Rückstand (F : 161-162 C) aus 200 cm3 Essigester um, saugt bei-20 C ab, wäscht mit gut gekühltem Methanol und erhält 11, 5 g reines violettes Produkt vom F : 162, 5-163 C. Zur Analyse wurde zwei Stunden lang im Hochvakuum bei 40 C getrocknet.
Das Analysenergebnis weist auf das 2, 3, 5-Tris äthylenimino-benzochinon-(1, 4) hin.
CHNgO, (231, 25)
Ber. : C 62, 32"/o H 5, 670/0 N 18, 17% O 13, 840/o
Gef. : C 62, 27 /o H 5, 77 /o N 18, 06 /o O 14, 131/o
62, 51"/o 5, 76 /0 18, 14 /ó
Führt man denselben Ansatz in einer Sauerstoffatmosphäre durch, so verschwindet das Ausgangs Chinon ebenfalls allmählich.
Bei der Aufarbeitung gewinnt man jedoch nur 0, 36 g des 2, 6-Bis-äthylen imino-hydrochinons. Sonst wird lediglich ein Gemisch nichtkristallisierender Produkte erhalten, das rasch verharzt. c) Man suspendiert 2, 71 g des 2, 6-Bis-äthylenimino-hydrochinons in 80 cm3 Wasser und fügt unter Eis-NaCl-Kühlung eine Lösung von 1, 83 g para Benzochinon in 30 cm3 Methanol hinzu. Es entsteht eine rote Lösung, die innerhalb weniger Augenblicke zu einem Brei erstarrt. Man saugt sofort ab, wäscht mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) von -20 C und kristallisiert aus Methanol um. Es werden rote Nadeln vom Zersetzungspunkt 166-167 C erhalten. Die Analysenwerte weisen auf 2, 6-Bis äthylenimino-chinon- (1, 4) hin.
C10H10N2O2 (190, 20)
Ber. : C 63, 1511/o H 5, 30"/o N 14, 73 /o
Gef. : C 62, 96% H 5, 29 /o N 15, 151/o
63, 11"/o 5, 340/o 15, 061/o
Process for the preparation of new ethyleneimine derivatives
It is known from German Patent No. 967794 that p-quinones which have at least one alkoxy group in the o-position that can be exchanged for an amine radical can react with a "B-alkyleneimines. This reaction can also be applied to corresponding bis-alkoxy-p- quinones are transferable and runs particularly smoothly in the 2.5 series. However, it was already pointed out in this patent that one cannot establish general and strictly valid rules on the basis of which one could predict which products are then formed when alkoxy groups in other positions are available.
It has now been found that, in the special case of the 2,6-dialkoxy-benzoquinones- (1,4), the reaction with ethyleneimine can be conducted in such a way that 2, 3, 5-tris-ethylenimino-benzoquinone- (1,4 ) and 2,6-bis-ethyleneimino-hydroquinone are formed and can be isolated.
The process according to the invention for the preparation of these ethyleneimine derivatives is characterized in that the reaction is carried out with a relatively large excess of ethyleneimine in a diluent over a longer period in an inert gas atmosphere, preferably at room temperature.
It has also been found that the ethylene imino hydroquinone can be converted into the corresponding ethylene imino quinone by oxidizing agents.
None of the three ethyleneimine derivatives mentioned have yet been described in the specialist chemical literature.
As a 2,6-dialkoxy-benzoquinone- (1,4), for example, 2,6-dimethoxy-benzoquinone- (1,4) is suitable for carrying out the claimed process. When it is reacted with ethyleneimine under the process conditions mentioned above, the amount of the undissolved starting material present at the beginning gradually decreases, and a colorless reaction product and a purple body separate out side by side. The two new substances can be separated from the reaction liquid as soon as the starting material is no longer available. They can be separated due to their different solubilities.
The violet body can be extracted with cold acetone, benzene or chloroform, for example, recovered by evaporating the solvent and purified by recrystallization from acetone or ethyl acetate. It melts sharply at 162.5-163 "C, the analytical result fits very well with the gross formula CI2Ht3N302. According to this, this purple quinone derivative is 2, 3, 5-tris-ethyleneimino-benzoquinone- (1, 4). This is remarkable insofar as only mono- and bis-ethyleniminoquinones have been described so far.
The colorless reaction product can be purified by recrystallization, for example from dioxane. The analysis result speaks in favor of a bis-ethyleneimino-hydroquinone. The material is not identical to that of A. Marxer in Helv. Chim. Acta 38, 1473-89 (1955) described 2,5-bis-ethylene-imino-hydroquinone. Rather, this hydroquinone is the 2,6-bis-ethyleneimino-hydroquinone. This result is also surprising, since the formation of a "B-alkyleniminohydroquinones has not yet been observed in the action of a" s-alkylenimines on alkoxyquinones.
The above-mentioned 2,6-bis-ethylenimino-hydroquinone can, as said, be converted into the hitherto unknown corresponding bis-ethylenimino-benzoquinone by oxidation. The oxidation can be carried out, for example, with para-benzoquinone in an aqueous, organic or organic-aqueous medium and is instantaneous. The orange-colored reaction product [2,6 bis-ethylenimino-benzoquinone- (1,4)] can be purified by recrystallization and melts at 166 to 167 ° C (decomposition). It differs from the 2, 5 bis-ethyleneimino-benzoquinone- (1, 4) described in German Patent No. 967344 and the 4 shown by L. Horner and H. Lang, B. 89, 2768-73 (1956), 5-bis-ethyleneimino-benzoquinone- (1, 2).
The schematic summary of the reactions carried out here results in the following formula:
EMI2.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> CH30 <SEP> 11 <SEP> o <SEP> CH3
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> / CH2 <SEP> O / CH2
<tb> <SEP> + <SEP> HN <SEP> | / <<SEP> + <SEP> HN
<tb> <SEP> \ CH2 <SEP> (yellow) <SEP> CH2
<tb> <SEP> H2C <SEP> OH <SEP> XCH2 <SEP> H2C \ <SEP> O <SEP> CH2 <SEP> \ A <SEP> O <SEP> zCH2
<tb> <SEP> l <SEP> Oxidation <SEP> ,, //
<tb> H <SEP> C / N \ <SEP> \ N \ <SEP> (/ N / N <SEP> I <SEP> CH2
<tb> <SEP> I <SEP> N <SEP> 11 <SEP> N \ <SEP> I
<tb> <SEP> / \ <SEP> CH2
<tb> <SEP>! <SEP>! 'N) <SEP> t <SEP> N,
<tb> <SEP> Hic
<tb> (colorless) (orange) (violet0
All of the cited new compounds are able to inhibit the growth of animal tumor cells and are therefore of pharmaceutical interest.
Example a) To a suspension consisting of 33.6 g (0.2 mol) of 2,6-dimethoxybenzoquinone (1,4) and 500 cm3 of absolute methanol is added 104 cm3 all at once at 0-5 ° C. with stirring in a nitrogen atmosphere (2.0 moles) ethyleneimine. The ice cooling is then replaced by water at room temperature and the mixture is stirred for 45 hours at room temperature with a further gentle bubbling of nitrogen.
After this time, the yellow starting material has completely disappeared and a purple body and an almost colorless substance have deposited.
It is filtered off with suction at -20 C and washed with a little cooled methanol. The substance mixture is dried in a vacuum desiccator and then weighs 30.4 g.
It is extracted with benzene, the violet body going into solution and the almost colorless substance remaining in a yield of 16.0 g. It melts at 221-222 C with decomposition (introduced into the melting point apparatus at 200 C) and can be recrystallized from a large amount of dioxane. It is obtained as a snow-white substance with a decomposition point of 222-224 C (introduced into the melting point apparatus at 220 C).
The analytical values of a sample dried in a high vacuum show that it is 2,6-bis-ethyleneimino-hydroquinone.
C10H12N2O2 (192, 21)
Ber. : C 62.48 / o H 6.29% N 14.58 / o
Found: C 62.13 "/. H 5.98 / o N 14.70 / o
62, 31 / o 6, 22 / o 14, 65 / o b) The benzene solution of the violet body is brought to dryness in a vacuum. The residue (F: 161-162 C) is recrystallized from 200 cm3 of ethyl acetate, filtered off with suction at -20 C, washed with well-cooled methanol and 11.5 g of pure violet product with F: 162.5-163 C. are obtained Analysis was dried in a high vacuum at 40 ° C. for two hours.
The analysis result points to the 2, 3, 5-Tris äthylenimino-benzoquinone- (1, 4).
CHNgO, (231, 25)
Ber. : C 62.32 "/ o H 5,670/0 N 18,17% O 13,840 / o
Found: C 62.27 / o H 5.77 / o N 18.06 / o O 14.131 / o
62, 51 "/ o 5, 76/0 18, 14 / ó
If the same approach is carried out in an oxygen atmosphere, the quinone starting material also gradually disappears.
When working up, however, only 0.36 g of the 2,6-bis-ethylene imino-hydroquinone is obtained. Otherwise only a mixture of non-crystallizing products is obtained, which resinifies quickly. c) 2.71 g of the 2,6-bis-ethyleneimino-hydroquinone are suspended in 80 cm3 of water and a solution of 1.83 g of para-benzoquinone in 30 cm3 of methanol is added while cooling with ice-NaCl. The result is a red solution that solidifies into a paste within a few moments. It is immediately filtered off with suction, washed with a methanol-water mixture (1: 1) at -20 ° C. and recrystallized from methanol. Red needles with a decomposition point of 166-167 ° C. are obtained. The analytical values indicate 2,6-bis ethylenimino-quinone- (1,4).
C10H10N2O2 (190, 20)
Ber. : C 63.1511 / o H 5.30 "/ o N 14.73 / o
Found: C 62.96% H 5.29 / o N 15.151 / o
63, 11 "/ o 5, 340 / o 15, 061 / o