DE1010968B

DE1010968B - Process for the preparation of therapeutically active alkyleneiminoquinones

Info

Publication number: DE1010968B
Application number: DEF18883A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Gauss; Dr Siegfried Petersen; Dr Dr H C Gerhard Domagk
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1955-11-19
Filing date: 1955-11-19
Publication date: 1957-06-27

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Alkyleniminochinonen In den Patentanmeldungen F 13054 IVb/12p, F 15475 IVb/12p und F 15476 IVb/12p sind Umsetzungen unsubstituierter, halogenierter und alkoxylierter Chinone mit a, ß-Alkyleniminen zu therapeutisch wirksamen Verbindungen beschrieben. So entsteht beispielsweise aus Chloranil und Äthylenimin das 2, 5-Dichlor-3, 6-bisäthylenimino-benzochinon; entsprechend geht 2, 3-Dichlor-naphthochinon-(1, 4) in 2-Chlor-3-äthyleniminonaphthochinon über. Die verbliebenen Halogenatome dieser beiden Halogen-äthylenimino-chinone lassen sich gemäß Patent 943166 durch Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy- und Arylthiogruppen mit Hilfe der entsprechenden Alkalimetallverbindungen ersetzen. Hingegen sind Alkyleniminochinone, die die Struktur aufweisen, in der R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, bisher noch unbekannt.Process for the preparation of therapeutically active alkyleneiminoquinones The patent applications F 13054 IVb / 12p, F 15475 IVb / 12p and F 15476 IVb / 12p describe reactions of unsubstituted, halogenated and alkoxylated quinones with α, β-alkyleneimines to form therapeutically active compounds. For example, the 2, 5-dichloro-3, 6-bisäthylenimino-benzoquinone is formed from chloranil and ethyleneimine; correspondingly, 2,3-dichloro-naphthoquinone- (1, 4) goes over into 2-chloro-3-ethyleneiminonaphthoquinone. According to Patent 943166, the remaining halogen atoms of these two haloethyleneiminoquinones can be replaced by alkoxy, alkyl mercapto, aryloxy and arylthio groups with the aid of the corresponding alkali metal compounds. In contrast, alkyleniminoquinones are the structure have, in which R is a hydrogen atom or an aliphatic radical, as yet unknown.

Es wurde nun gefunden, daß man zu Alkyleniminochinonen gelangt, die die Gruppierung ein- oder zweimal im Molekül enthalten und in der R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest und R' einen aliphatischen Rest darstellt, indem man bei dem Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Alkyleniminochinonen durch Umsetzung von halogenierten p-Chinonen mit a, ß-Alkyleniminen der allgemeinen Formel p-Chinone, in denen die Gruppierung ein- oder zweimal vorkommt, umsetzt.It has now been found that alkyleniminoquinones containing the group once or twice in the molecule and in which R is a hydrogen atom or an aliphatic radical and R 'is an aliphatic radical, by reacting halogenated p-quinones with α, β-alkyleneimines in the process for the preparation of therapeutically active alkyleneiminoquinones general formula p-quinones, in which the grouping occurs once or twice.

Als p-Chinone, die für das erfindungsgemäße Verfahren herangezogen werden können, seien zunächst beispielsweise solche aus der Naphthalinreihe genannt 2-Chlor-3-acetylamino-naphthochinon-(1, 4), 2-Chlor-3-acetyl-methylamino-naphthochinon - (1, 4), 2-Chlor-3-acetyl-äthylamino-naphthochinon-(1, 4), 2-Brom-3-acetyl-äthylamino-naphthochinon-(1, 4).As p-quinones used for the process according to the invention may be mentioned, for example, those from the naphthalene series 2-chloro-3-acetylamino-naphthoquinone- (1,4), 2-chloro-3-acetyl-methylamino-naphthoquinone - (1, 4), 2-chloro-3-acetyl-ethylamino-naphthoquinone- (1, 4), 2-bromo-3-acetyl-ethylamino-naphthoquinone- (1, 4).

Abkömmlinge des Benzochinons, die als Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind beispielsweise 2 - Chlor - 3-acetyl - methylamino - 5, 6 - dimethyl - benzochinon-(1, 4), 2, 5 - Dichlor - 3, 6 - bis - acetylamino-benzochinon-(1, 4), 2, 5-Dichlor-3, 6-bis-acetyl-methylaminobenzochinon -(1, 4), 2, 5-Dichlor-3,6-bis-acetyl-äthylamino-benzochinon-(1, 4).Derivatives of benzoquinone that are used as starting materials are, for example, 2 - chloro - 3-acetyl - methylamino - 5, 6 - dimethyl - benzoquinone- (1, 4), 2, 5 - dichloro - 3, 6 - bis - acetylamino-benzoquinone- (1, 4), 2, 5-dichloro-3, 6-bis-acetyl-methylaminobenzoquinone - (1, 4), 2, 5-dichloro-3,6-bis-acetyl-ethylamino-benzoquinone- (1, 4).

Als reaktionsfähige a, ,8-Alkylenimine seien z. B. genannt: Äthylenimin, 2-Methyl-äthylenimin und 2, 2-Dimethyl-äthylenimin.As reactive a,, 8-alkylenimines are, for. B. named: Ethylenimine, 2-methyl-ethyleneimine and 2,2-dimethyl-ethyleneimine.

Die Umsetzungen der Halogen-acylaminö-chinone mit a, fl-Alkyleniminen werden vorteilhaft in inerten Verdünnungsmitteln, .wie . Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester oder Äther, vorgenommen. Da pro Atom austauschbares Halogen 1 Mol Halogenwasserstoff gebildet wird, gegen den der Äthyleniminring empfindlich ist, empfiehlt sich die Zugabe einer ausreichenden Menge eines tertiären Amins, z. B. Triäthyl amin, als Säureacceptor. Sein Hydrohalogenid kann nach beendeter Reaktion wegen. seiner Unlöslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln und infolge seiner guten Wasserlöslichkeit bequem von dem gebildeten Chinonderivat abgetrennt werden.The reactions of the halo-acylamino-quinones with a, fl-alkylenimines are advantageous in inert diluents, such as. Hydrocarbons, halogenated Hydrocarbons, esters or ethers. Because halogen is exchangeable per atom 1 mol of hydrogen halide is formed, to which the ethyleneimine ring is sensitive the addition of a sufficient amount of a tertiary amine is recommended z. B. triethyl amine, as an acid acceptor. Its hydrohalide can after finished Reaction because of. its insolubility in non-polar solvents and as a result of it good water solubility can be conveniently separated from the quinone derivative formed.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen sind farbige feste Körper mit meist definierten -Schmelz- oder Zersetzungspunkten. Sie besitzen physiologisches Interesse, da sie das Wachstum von Tumoren zu hemmen vermögen. Beispiel 1 In eine aus 200 ccm Benzol, 15,3 ccm (0,11 Mol) Triäthylamin und 11,4 ccm (0,22 Mol) Äthylenimin bestehende Mischung -trägt man 25 g (0,1 Mol) feingemahlenes 2-Chlor-3-acetylamino-naplithochinon-(1, 4) ein und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anfangs ist gelinde Kühlung erforderlich. Nach der angegebenen Zeit saugt man ab und wäscht mit wenig Benzol. Aus dem Rückstand-wird-nach- dem Trocknen das Triäthylaminhydrochlorid durch Auslaugen mit Wasser entfernt. Das ungelöste, -rohe 2-Äthylenimino-3-acetylämino-naphthochinon-(1, 4) (lufttrocken 17,6 g vom Zersetzungspunkt 182 bis 183°)_ wird zweimal aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 194 bis 195' unter. Zersetzung.The new compounds obtained by the process according to the invention are colored solid bodies with mostly defined melting or decomposition points. They are of physiological interest as they inhibit tumor growth capital. Example 1 In one of 200 cc of benzene, 15.3 cc (0.11 mol) of triethylamine and 11.4 ccm (0.22 mol) of ethyleneimine existing mixture - one carries 25 g (0.1 mol) finely ground 2-chloro-3-acetylamino-naplithoquinone- (1, 4) and stir for 20 hours at room temperature. Mild cooling is required initially. According to the specified Time is suctioned off and washed with a little benzene. The residue-becomes-after- Drying the triethylamine hydrochloride is removed by leaching with water. The unsolved, -crude 2-ethyleneimino-3-acetylamino-naphthoquinone- (1, 4) (air dry 17.6 g from Decomposition point 182 to 183 °) _ is recrystallized twice from alcohol and melts then at 194 to 195 'under. Decomposition.

Die Herstellung des'als Ausgangs riiaterial verwendeten Chinons ist von -. J. -R. E. H o o ve r und A. R. D ay im Journal of the American Chemical Society, 76 (1954), S. 4150, beschrieben. Beispiel 2 -Zu einer aus 13,18 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-acetylmethyl-amino-naphthochinon-(1, 4), 100 ccm Benzol und 8,4 ccm (0,06 Mol) Triäthylamin bestehenden Mischung läßt man unter Rühren und Kühlen mit fließendem Wasser innerhalb 10 Minuten ein Gemisch aus 3 ccm (0,058 Mol) Äthylenimin und 15 ccm Benzol tropfen. Dann wird 16 Stunden nachgerührt, abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Den luftgetrockneten Rückstand laugt man alsdann zur Entfernung des salzsauren Triäthylamins mit Wasser aus. Dabei bleibt ein gelbes Kristallpulver (lufttrocken 10,8 g; F. 168 bis 169° unter Zersetzung) zurück, das aus Methyläthylketon umkristallisiert wird. Man erhält 7 g völlig reines 2-Äthylenimino-3-acetyl-methyl-amino-naphthochinon-(1, 4) vom F. 186 bis 189° (Zersetzung) in Gestalt braungelber Blättchen.The production of the quinone used as the starting material is from -. J. -RE H oo ve r and AR D ay in the Journal of the American Chemical Society, 76 (1954), p. 4150. Example 2 -To a of 13.18 g (0.05 mol) of 2-chloro-3-acetylmethyl-amino-naphthoquinone (1, 4), 1 00 cc benzene and 8.4 cc (0.06 mol) of triethylamine existing mixture is allowed to drop a mixture of 3 cc (0.058 mol) of ethyleneimine and 15 cc of benzene while stirring and cooling with running water within 10 minutes. The mixture is then stirred for 16 hours, filtered off with suction and washed with benzene. The air-dried residue is then leached with water to remove the hydrochloric acid triethylamine. This leaves a yellow crystal powder (air-dry 10.8 g; mp 168 ° to 169 ° with decomposition), which is recrystallized from methyl ethyl ketone. 7 g of completely pure 2-ethyleneimino-3-acetyl-methyl-amino-naphthoquinone- (1, 4) with a melting point of 186 ° to 189 ° (decomposition) are obtained in the form of brownish-yellow flakes.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Chinon läßt sich in an sich bekannter Weise durch Acetylierung von 2-Chlor-3-methylamino-naphthochinon-(1, 4) herstellen. Beispiel 3 Man legt eine aus 27,7 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-acetyläthylamino-naphthochinon-(1, 4), 200 ccm Benzol und 16,8 ccm (0,12 Mol) Triäthylamin bestehende Mischung vor und läßt -unter Rühren und Kühlen mit fließendem Wasser im Laufe von 20 Minuten 6 ccm (0,116 Mol) Äthylenimin, verdünnt mit 20 ccm Benzol, zutropfen. Es wird über Nacht nachgerührt. Dann saugt man das salzsaure Triäthylamin ab und wäscht dieses mit warmem Benzol so lange, bis es farblos ist. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 27 g eines braungelben kristallinen Materials, das bei etwa 145° unter Zersetzung schmilzt. Zur Reinigung kristallisiert man aus 100 ccm Alkohol um und gewinnt hierdurch 22,3 g 2-Äthylenimino-3-acetyl-äthylaminonaphthochinon-(1, 4) vom Zersetzungspunkt 150 bis 151°. Nochmaliges Umkristallisieren steigert den Zersetzungspunkt um weitere 2°.The quinone used as the starting material can be known per se Way by acetylation of 2-chloro-3-methylamino-naphthoquinone- (1, 4). Example 3 One puts a 27.7 g (0.1 mol) of 2-chloro-3-acetylethylamino-naphthoquinone- (1, 4), 200 cc of benzene and 16.8 cc (0.12 mol) of triethylamine and leaves -with stirring and cooling with running water for 20 minutes 6 cc (0.116 mol) of ethyleneimine, diluted with 20 cc of benzene, are added dropwise. It's going over Stirred overnight. Then the hydrochloric acid triethylamine is suctioned off and this is washed with warm benzene until it is colorless. The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo. 27 g of a brown-yellow crystalline are obtained Material that melts at about 145 ° with decomposition. Crystallized for purification 100 cc of alcohol are converted and 22.3 g of 2-ethyleneimino-3-acetyl-ethylaminonaphthoquinone (1, 4) from the decomposition point 150 to 151 °. Repeated recrystallization increases the Decomposition point by a further 2 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Chinon wird in an sich bekannter Weise durch Acetylieren von 2-Chlor-3-äthylamino-naphthochinon-(1, 4) erhalten. Beispiel 4 Zu einer aus 29,1 g (0,1 Mol) 2, 5-Dichlor-3, 6-bisacetyl-amino-benzochinon-(1, 4), 100 ccm Benzol und 30,6 ccm (0,22 Mol) Triäthylamin bestehenden Suspension läßt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten eine Mischung aus 31,2 ccm (0,6 Mol) Äthylenimin und 70 ccm Benzol tropfen. Die Temperatur wird durch Kühlen bei 30° gehalten. Man beobachtet noch etwa 1 Stunde eine Nachreaktion. Sodann wird noch etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man saugt ab und wäscht den Rückstand mit Benzol, his dieses farblos abläuft. Der Rückstand wird nach dein Trocknen an der Luft erschöpfend mit kaltem Methanol ausgelaugt. Man erhält . 16,3 g rohes 2, 5-Bis-äthylenimino-3, 6-bis-acetylaminö-benzochinon-(1, 4) in Form eines rotbraunen mikrokristallinen Pulvers vom Zersetzungspunkt 191'. Zur Reinigung kristallisiert man aus Dimethylformamid und gewinnt 9 g eines Produktes, das sich bei 219 bis 221° nach Einstecken bei 210° zersetzt. Beispiel 5 Ein aus 25 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-acetylamino-naphthochinon-(1, 4), 300 ccm Benzol, 16,7 ccm (0,12 Mol) Triäthylamin und 11,4 g (0,2 Mol) 2-Methyläthylenimin bestehendes Gemisch wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt die rote Suspension ab und wäscht den Rückstand mit Benzol aus. Nach Verdunsten des anhaftenden Lösungsmittels entfernt man das beigemengte salzsaure Triäthylanhin durch Auslaugen mit Wasser. Das rohe 2-(2'-Methyläthylenimino)-3-acetylamino-naphthochinon-(1, 4) wird in einer Rohausbeute von 21,7 g und dem Zersetzungspunkt 183 bis 184° erhalten. Man kristallisiert aus 200 ccm Äthanol um und gewinnt 17,5 g völlig reines Produkt in Gestalt orangefarbener Stäbchen vom Zersetzungspunkt 197 bis 198° Beispiel 6 Zu einer aus 27,7g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-(N-acetyl-äthylamino)-naphthochinon-(1, 4),200 ccmBenzolund16,8ccm Triäthylamin bestehenden Mischung läßt man unter Rühren und Kühlen mit fließendem Wasser 6,6 g 2-Methyläthylenimin, gelöst in 20 ccm Benzol, eintropfen. Man rührt einige Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt am anderen Tag vom Triäthylaminhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält als Rückstand 30 g einer lockeren braungelben Kristallmasse, die einmal aus Äthanol und zweimal aus Di-n-propyläther umgelöst wird. Das so gereinigte 2-(2'-Methyläthylenimino)-3- (N-acetyl-äthylamino)-naphthochinon- (1, 4) fällt in Form eines gelbbraunen Kristallpulvers an und schmilzt bei 136 bis 138°.The quinone used as starting material is obtained in a manner known per se by acetylating 2-chloro-3-ethylamino-naphthoquinone- (1,4). Example 4 To one of 29.1 g (0.1 mol) of 2,5-dichloro-3,6-bisacetylamino-benzoquinone- (1,4), 100 cc of benzene and 30.6 cc (0.22 mol ) Existing triethylamine suspension is allowed to drop a mixture of 31.2 ccm (0.6 mol) of ethyleneimine and 70 ccm of benzene with stirring over a period of 30 minutes. The temperature is kept at 30 ° by cooling. A post-reaction is observed for about 1 hour. The mixture is then stirred for a further 4 hours at room temperature. It is filtered off with suction and the residue is washed with benzene until it is colorless. After drying in the air, the residue is exhaustively leached with cold methanol. You get . 16.3 g of crude 2, 5-bis-ethyleneimino-3, 6-bis-acetylamino-benzoquinone- (1, 4) in the form of a red-brown microcrystalline powder with a decomposition point of 191 '. For purification, it is crystallized from dimethylformamide and 9 g of a product are obtained which decomposes at 219 ° to 221 ° after insertion at 210 °. Example 5 A mixture of 25 g (0.1 mol) of 2-chloro-3-acetylamino-naphthoquinone- (1, 4), 300 cc of benzene, 16.7 cc (0.12 mol) of triethylamine and 11.4 g (0 , 2 mol) 2-methylethyleneimine existing mixture is stirred for about 20 hours at room temperature. The red suspension is filtered off with suction and the residue is washed out with benzene. After the adhering solvent has evaporated, the added hydrochloric acid triethylanine is removed by leaching with water. The crude 2- (2'-methylethyleneimino) -3-acetylamino-naphthoquinone- (1,4) is obtained in a crude yield of 21.7 g and a decomposition point of 183 ° to 184 °. It is recrystallized from 200 cc of ethanol and 17.5 g of completely pure product in the form of orange-colored rods with a decomposition point of 197 ° to 198 ° are obtained. Example 6 For one of 27.7 g (0.1 mol) of 2-chloro-3- (N-acetyl) -äthylamino) -naphthoquinone- (1, 4), 200 ccm of benzene and 16.8 cc of triethylamine, 6.6 g of 2-methylethyleneimine, dissolved in 20 cc of benzene, are added dropwise with stirring and cooling with running water. The mixture is stirred for a few hours at room temperature, on the next day the triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue obtained is 30 g of a loose brown-yellow crystal mass which is redissolved once from ethanol and twice from di-n-propyl ether. The thus purified 2- (2'-methylethyleneimino) -3- (N-acetyl-ethylamino) -naphthoquinone- (1, 4) is obtained in the form of a yellow-brown crystal powder and melts at 136 ° to 138 °.

Beispiel 7 Eine aus 25 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-acetylamino-naphthochinon-(1, 4), 150 ccm Benzol, 16,7 ccm (0,12 Mol) Triäthylamin und 14,2 g (0,2 Mol) 2, 2-Dimethyläthylenimin bestehende Mischung wird 20 Stunden bei 40° gerührt. Dabei geht die anfangs gelbe Suspension in eine rote über. Man saugt sie bei 0° ab, wäscht den Rückstand mit Benzol, laugt ihn nach Verdunsten des Lösungsmittels mit Wasser aus und läßt trocknen. Das rohe 2-(2', 2'-Dimethyläthylenimino)-3-acetylamino-naphthochinon-(1, 4) (22,5 g) zersetzt sich bei 184 bis 185° und wird zur Reinigung zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt bildet dann orangefarbene verfilzte Nadeln vom Zersetzungspunkt 190 bis 192°.Example 7 One of 25 g (0.1 mol) of 2-chloro-3-acetylamino-naphthoquinone- (1, 4), 150 cc of benzene, 16.7 cc (0.12 mol) of triethylamine and 14.2 g (0.2 mol) of 2,2-dimethylethyleneimine existing mixture is stirred for 20 hours at 40 °. The yellow one at the beginning goes Suspension in a red over. They are filtered off with suction at 0 ° and the residue is washed with it Benzene, leaches it with water after the solvent has evaporated and lets it dry. The crude 2- (2 ', 2'-dimethylethyleneimino) -3-acetylamino-naphthoquinone- (1,4) (22.5 g) decomposes at 184 to 185 ° and is recrystallized twice from ethanol for purification. The product then forms orange matted needles from decomposition point 190 up to 192 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of therapeutically active alkyleneiminoquinones by reacting halogenated p-quinones with α, ß-alkyleneimines of the general formula in which R denotes a hydrogen atom or an aliphatic radical, characterized in that p-quinones, in which the grouping in which R represents a hydrogen atom or an aliphatic radical and R 'represents an aliphatic radical, occurs once or twice to give alkyleneiminoquinones which form the group contained once or twice in the molecule, converts.