DE1223393B - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeuresalzen von Carbonsaeureestern des gegebenenfalls substituierten 8-Hydroxychinolins - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES W¥W PATENTAMT Int. Cl.:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/10

M 42591 IVd/12p
1. September 1959
25. August 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresalzen von Carbonsäureestern des gegebenenfalls substituierten 8-Hydroxychinolins.

Es ist bekannt, daß 8-Hydroxychinolin mit einer großen Vielzahl anorganischer und organischer Säuren Additionsverbindungen oder Aminsalze bildet. Zu den organischen Säuren gehören unter anderem Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phthalsäure, Salicylsäure und ß-Resorcylsäure. Auch viele Ester von 8-Oxychinolin wurden bereits synthetisiert. Bisher wurde jedoch die Herstellung von Additionsverbindungen oder von Salzen solcher Ester mit Salicylsäure noch nicht untersucht.

In der Literatur wurde bereits die Herstellung von Carbonsäuresalzen von Carbonsäureestern von 8-Hydroxychinolinen beschrieben, und zwar wurden das Azetat des 8-Azetoxychinolins und die Essigsäure-, Propionsäure- und Oxalsäuresalze der Undezylensäureester von 8-Hydroxychinolinen genannt. Eingehende Versuche haben jedoch ergeben, daß in keinem Fall eine Reaktion der Komponenten zu beobachten war und praktisch die ganze eingesetzte Carbonsäure unverändert zurückgewonnen wurde. Eine Salzbildung konnte damit einwandfrei ausgeschlossen werden. Auch Versuche mit anderen Säuren, wie z. B. Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phthalsäure, o-Sulfobenzimid, Betaresorcylsäure und Gentisinsäure, ergaben in keinem Fall eine Salzbildung mit dem 8-Chinolinylbenzoat auch bei Verwendung verschiedener Lösungsmittel, z. B. von Wasser, wäßrigen Alkoholen, wasserfreien Alkoholen, Äther, Benzol, Chloroform usw.

Es war daher äußerst überraschend, daß, wie nunmehr gefunden wurde, 8-Chinolinylbenzoat (und auch andere nachstehend beschriebene Ester) durch Reaktion mit o-Oxybenzoesäure (Salicylsäure) ein genau definiertes Produkt in ausgezeichneter Ausbeute mit einer 1 Mol Salicylsäure auf 1 Mol 8-Chinolinylbenzoat entsprechenden Zusammensetzung ergeben. Es erstaunt dies um so mehr, als unter den gleichen Bedingungen die Phthalsäure, welche die entsprechende Benzoesäure mit einer Carboxylgruppe in der ortho-Stellung und mit der Salicylsäure vergleichbarer Säurestärke (K_Al = 1,26 · 10-³ vs. Ka₁ = 1,06 · 10"³) ist, wie bereits erwähnt, kein entsprechendes Salz bildet.

Die für eine Reaktion erforderlichen äußerst spezifischen Eigenschaften der Teilnehmer werden weiter dadurch veranschaulicht, daß Thiosalicylsäure, d. h.o -Mercaptobenzoesäure, weder in äquimolaren noch in überschüssigen Mengen in den verschiedensten Lösungsmitteln mit dem genannten Ester ein Salz bildete.

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresalzen von Carbonsäuröestern des gegebenenfalls
substituierten 8-Hydroxychinolins

Anmelder:

Metalsalts Corporation, Hawthorne, N. J.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Prinz und Dr. rer. nat. G. Hauser,

Patentanwälte,

München-Pasing, Ernsbergerstr. 19

Als Erfinder benannt:

Dr. Nathaniel Grier, Englewood, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. September 1958
(758 555)

Durch weitere saure Wasserstoffatome enthaltende Gruppen substituierte Salicylsäure, ζ. B. /3-Resorcylsäure und Gentisinsäure, zeigten ebenfalls keine Reaktionsfähigkeit; in diesen Fällen ist es möglich, daß der saure Wasserstoff der von der salzbildenden Carboxylgruppe entfernten Hydroxylgruppe die Bindung des Wasserstoffs der ortho-Hydroxylgruppe stört. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresalzen von Carbonsäureestern des gegebenenfalls substituierten 8-Hydroxychinolins besteht darin, daß man einen Ester der allgemeinen Formel

in der R einen einwertigen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, einen Furylrest oder einen zweiwertigen Alkylen- oder Phenylenrest, X ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe und η die Zahl 1 bzw. 2 bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel mit der 7?-fach molaren Menge Salicylsäure erhitzt und das gebildete Salz abtrennt.

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Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze umfassen Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff beispielsweise die Salicylsäuresalze von 8-Chinolinyl- bestätigte die Zusammensetzung C₂₆H₁₆O₄N₂, Moleacetat, -propionat, -butyrat, -tert.-butylacetat, -laurat, kulargewicht 420. - . -palmitat, -stearat, -cyclohexyl- und -cyclopentyl- Di-8-chinolinylphthalat ist farblos, geruchlos, in acetat und -propionat, -benzoat, -cinnamat, -phenyl- 5 Wasser schlecht löslieh und in Methylalkohol oder acetat und -propionat, -veratrat, -furoat sowie, die 99 ⁰/_Oigemlsopropylalkohol leicht löslich. Mit siedendem Di-salicylsäuresalze von Di-8-chinolinylphthalat und Wasser bildet dieser Ester eine Suspension, es tritt -isophthalat, Di-8-chinolinylmalonat und Di-8-chino- keine Farbe auf. Testet man die Flüssigkeit mit Ferrilinylsuccinat. chlorid, so ergibt sich die Abwesenheit von 8-Hydroxy-

Diese Reaktion wurde auf eine Vielzahl von Estern io chinolin. Di-8-chinolinylphthalat ist jedoch beim

von 8-Hydroxychinolin ausgedehnt. So bildeten z. B. Erhitzen in verdünnter wäßriger Salzsäure leicht

8-Chinolinylcinnamat, -phenylacetat, -butyrat, -laurat löslich, wobei eine rasche Hydrolyse eintritt und das

und -palmitat bei Reaktion mit Salicylsäure gut dabei gebildete 8-Hydroxychinolin-Hydrochlorid eine

isolierbare, genau definierte Produkte. stark gelbe Färbung verursacht. In durch Zugabe von

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen 15 Monoäthanolamin alkalisch gemachtem Wasser war

zeichnen sich durch eine ausgeprägte fungizide und das Di-8-chinolinylphthalat sogar beim Siedepunkt

bakterizide Wirkung aus und sind daher sowohl für stabil.

therapeutische als auch für Sonstige gewerbliche .. ...

Zwecke geeignet ) Disahcylsauresalz von Di-8-chinolinylphthalat

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 20 8,4 g (0,02 Mol) Di-8-chinolinylphthalat wurden in

gemäße Verfahren. Für die angegebenen Herstellungs- 150 ecm siedendem Benzol gelöst. Diese Lösung

Vorschriften der Ausgangsstoffe wird kein Schutz versetzte man dann mit 5,5 g (0,04 Mol) Salicylsäure,

beansprucht. Dabei bildete sich eine klare Lösung. Beim Abkühlen

und Kratzen beobachtete mn das Ausfallen eines

Beispiell 25 weißen kristallinen Niederschlags. Nach 2stündigem

„,.,.. , _o „. . ,. „ Stehen wurde das Produkt abfiltriert, mit Benzol aus-

Sahcylsauresalz von 8-Chmohnylbenzoat gewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute betrug

124 g 8-Chinolinylbenzoat (Schmelzpunkt 123 bis 12 g farblose Kristalle. Diese wurden aus Benzol

124° C) und 70 g Salicylsäure wurden in 1200 ecm umkristallisiert und zeigten einen Schmelzpunkt von

99°/_oigem Isopropylalkohol durch Erhitzen und unter 30 140 bis 142° C (Anschützthermometer). Die Analyse

Rühren gelöst. Beim langsamen Abkühlen bildeten auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff ergab

sich allmählich dicke farblose Nadeln. Nach 12 Stunden eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit der Formel

wurde das Produkt abgesaugt, mit 99°/_oigem Isopropyl- C₂₆H₁₆O₄N₂ · 2 C₇H₆O₃, Molekulargewicht 696.

alkohol ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Versuche zur Herstellung des Mono-salicylsäure-

Die Ausbeute betrug 130 g eines farblosen Produkts. 35 additionsprodukts mit dem Di-8-chinolinylphthalat

Für Analysenzwecke wurde eine Probe aus 99°/_oigem unter Verwendung äquimolarer Anteile waren erfolg^:

Isopropylalkohol umkristallisiert; Schmelzpunkt 135,6 los, und als einziges isolierbares Reaktionsprodukt

bis 136,6° C (Anschützthermometer). Die Werte für erhielt man das Di-salicylsäure-di-S-chinolinylphthalat,

Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff waren in '

ausgezeichneter Übereinstimmung für die Zusammen- 40 Beispiel3

setzung C₁₆H₁₁O₂N · C₇H₆O₃, Molgewicht 387. .. « . ,. ... .

Sahcylsauresalz von 8-Chmohnylbutyrat

B e i s ρ i e 1 2 2,76 g (0,02 Mol) Salicylsäure und 4,3 g (0,02 Mol)

Di-salicylsäuresalz von Di-8-chinolinylphthalat ■ 8-Chinolinylbutyrat wurden in 100 ecm Petroläther

. „ ο ,.,.,, , , 45 (Siedebereich 30 bis 60 C) gelöst. Beim Abkühlen

a) Dj-8-chmolmylphthalat _{auf Raumtemperatur bi}i_dete sich kein Niederschlag.

30 g (0,21 Mol) 8-Hydroxychinolin wurden in 120 g Kühlte man jedoch auf 0°C ab, so erhielt man lange,

wasserfreiem Pyridin in einem 500 ecm fassenden farblose Nadeln; diese wurden abgesaugt, mit kaltem

Dreihalsrundkolben gelöst, der mit einem Thermo- Petroläther ausgewaschen und unter Erzielung von

meter, einem Tropftrichter, einem Rührwerk und 50 3,0 g des Endprodukts an der Luft getrocknet. Die

einem Kühlbad ausgerüstet war. Die Verbindung mit Umkristallisation aus Petroläther ergab ein farbloses,

der Atmosphäre erfolgte durch ein Calciumchlorid- kristallines Produkt, das bei 77,0 bis 77,5° C schmolz

trockenrohr. Die Innentemperatur wurde auf 10 bis (Anschützthermometer). Die Analyse entsprach genau

15°C gehalten, und man gab dann innerhalb I¹J₂, Stun- der Zusammensetzung C₁₃H₁₃O₂N · C₇H₆O₃.
den tropfenweise 25 g (0,12 Mol) Phthalylchlorid zu. 55

Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung weitere Beispiel4

I¹I₂ Stunden bei 15 bis 20° C in Bewegung gehalten. _ ,. , „ , . _, . ,. . , . ₄

Man goß sie dann in 500 ecm Wasser ein, rührte Sahcylsauresalz von 8-Chmolmylpalmitat

gründlich und ließ über Nacht stehen. Der kleine 3,8 g (0,01 Mol) 8-Chinolinylpalmitat und 1,4 g verbliebene Überschuß an Phthalylchlorid wurde 60 (0,01 Mol) Salicylsäure wurden durch Erwärmen so in Phthalsäure übergeführt und blieb als Pyridinsalz in 50 ecm 99°/_oigem Isopropylalkohol gelöst. Beim in Lösung. Das Di-8-chinolinylphthalat wurde ab- Abkühlen fiel kein Produkt aus. Das Volumen der gesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und bei Raum- Lösung wurde im Vakuum auf 25 ecm herabgesetzt, temperatur an der Luft getrocknet. Man erhielt eine worauf sich beim Abkühlen lange, farblose Nadeln Ausbeute von 35 g (80%)· Das Produkt wurde aus 65 bildeten. Diese wurden abgesaugt, mit einem kleinen Benzol (35 g in 400 ecm) auskristallisiert, und man Volumen kaltem 99°/_oigem Isopropylalkohol auserhielt große, farblose Prismen, die bei 178 bis 180⁰C gewaschen und luftgetrocknet. Der erste Anteil betrug zu einer klaren, farblosen Schmelze schmolzen. Die 3,4 g. Für Analysenzwecke wurde dieser aus 99°/oigem

Isopropylalkohol auskristallisiert, wobei man lange, farblose, bei 66,5 bis 67,2°C (Anschützthermometer) schmelzende Nadeln erhielt, welche der Zusammensetzung C₂₅H₃₇O₂N · C₇H₆O₃, Molekulargewicht 521, entsprachen.

Beispiel 5

Salicylsäuresalz von 3-Methyl-8-chinolinylbenzoat
a) 3-Methyl-8-Cninolinylbenzoat

10 g S-Methyl-S-hydroxychinolin und 20 g Benzoylchlorid wurden vermischt und 8 Stunden lang in einem ölbad auf eine Innentemperatur von 170⁰C erhitzt. Die geschmolzene Reaktionsmasse wurde dann in eine Schale gegossen, man ließ sie erstarren und mischte sie dann 4 Stunden mit 100 ecm Wasser. Das Produkt wurde abgesaugt, mit einem kleinen Volumen 0,5 n-HCl ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhielt 11,0 g S-Methyl-S-chinolinylbenzoat. Für Analysenzwecke wurde eine Probe aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man dicke, farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 108,5 bis 109⁰C (Anschützthermometer) erhielt. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff ergab eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit der Formel C₁₇H₁₃O₂N, Molekulargewicht 263. unter Erhitzen gelöst, ein kleiner Rückstand wurde abfiltriert, und man ließ unter langsamen Abkühlen eine Auskristallisation vor sich gehen. Man erhielt farblose Kristalle von 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat. Eine Probe wurde für Analysenzwecke aus Ligroin umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 123 bis 124° C (Anschützthermometer). Ein Mischschmelzpunkt mit 4-Methyl-8-hydroxychinolin ergab eine starke Depression, ebenso wie der Mischschmelzpunkt mit Benzoesäure. Die Analyse bestätigte die Zusammensetzung C₁₇H₁₃O₂N, Molekulargewicht 263.

b) Salicylsäuresalz von 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat

2 g 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat und 1,1 g Salicylsäure wurden unter Erhitzen in 120 ecm Ligroin gelöst. Beim langsamen Abkühlen erhielt man ein kristallines Produkt. Dieses wurde abgesaugt, mit einem kleinen Volumen Ligroin ausgewaschen und unter Erzielung einer Ausbeute von 2,9 g an der Luft getrocknet. Eine durch Umkristallisation aus Ligroin erhaltene Analysenprobe ergab ein praktisch farbloses, kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 107,5 bis 109⁰C (Anschützthermometer). Die Analyse

ergab eine gute Übereinstimmung mit der Zusammensetzung C₂₄H₁₉O₅N, Molekulargewicht 401.

b) Salicylsäuresalz von 3-Methyl-8-chinolinylbenzoat

0,66 g Salicylsäure wurden einer klaren Lösung von 1,20 g 3-Methyl-8-chinolinylbenzoat in 30 ecm Benzol zugegeben. Beim langsamen Abkühlen bildeten sich farblose Kristalle. Diese wurden abgesaugt, mit kaltem Benzol ausgewaschen und luftgetrocknet. Eine Probe wurde für Analysenzwecke aus Benzol umkristallisiert und ergab einen Schmelzpunkt von 140 bis 141⁰C (Anschützthermometer). Die Analyse stimmte gut mit der Formel C₂₄H₁₉O₅N, Molekulargewicht 401, überein.

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Beispiel 6

Salicylsäuresalz von 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat
a) 4-Metbyl-8-chinolinylbenzoat

10 g 4-Methyl-8-hydroxychinolin wurden in 40 g wasserfreiem Pyridin gelöst. Dieses wurde auf 10°C abgekühlt, worauf man unter guter Rührung 10 g Benzoylchlorid innerhalb I¹I₂ Stunden zugab. Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur eine weitere Stunde auf 12 bis 14° C gehalten. Dann goß man die Lösung in 200 ecm Wasser ein, rührte Va Stunde durch, saugte das Produkt ab, wusch mit Wasser und trocknete an der Luft. Die Ausbeute betrug 15,5 g. 13,5 g wurden in 650 ecm Ligroin (mineral spirits)

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresalzen von Carbonsäureestern des gegebenenfalls substituierten 8-Hydroxychinolins, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der allgemeinen Formel

   — CO — Ö

   in der R einen einwertigen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest, einen Furylrest oder einen zweiwertigen Alkylen- oder Phenylenrest, X ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe und η die Zahl 1 bzw. 2 bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel mit der η-fach molaren Menge Salicylsäure erhitzt und das gebildete Salz abtrennt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 891 257;
   Liebigs Annalen der Chemie, 1925, 446, S. 119/120.

   609 657/389 8.66 © Bundesdruckerei Berlin