Verfahren zur Herstellung von antimykotisch wirksamen Benzoesäureamiden Es ist bekannt, dass man zur Behandlung von Mykosen des Menschen eine grosse Anzahl von Arzneimitteln verwenden kann, deren wirksame Be standteile ganz verschiedenen Stoffgruppen angehören.
Neben anorganischen Wirkstoffen sind beispielsweise Phenole, wie das 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenyl- sulfid, Fettsäuren, Farbstoffe, Invertseifen, orga nische Quecksilberverbindungen, Antibiotica, Chino- linderivate, halogenierte Salicylsäureanilide, insbeson dere das 5-Brom-salicylsäure-4'-chlor-anilid [vgl. Deutsche Medizinische Wochenschrift 79 (1954), 1297] usw, empfohlen worden.
Es ist ferner bekannt, dass man 5-Brom-salicyl- säureisopropylamidcalcium in Mischung mit Sulf- anilylcarbamid zur Herstellung eines antiseptischen Wundpuders verwenden kann (vgl. Zentralblatt 1952, 4657).
Weiterhin ist bekannt, dass man in ss-Stellung halogenierte Alkylamide von halogenierten Salicyl- säuren, insbesondere das 3,5-Dichlor-2-oxy-benzoe- säure-l-chlor-äthylamid, als Konservierungsmittel für Holz, Papierbrei und dergleichen verwenden kann (vgl. französisches Patent Nr. 1099 272).
Schliesslich wurden bereits 6-Halogen-3-oxy- benzoesäureester als Antimykotika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Benzoesäureamide erhält, die eine sehr gute anti- mykotische Wirksamkeit besitzen und gleichzeitig einen sehr geringen Eiweissfaktor aufweisen, wenn man in bezug auf Säureamidbildung reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2-oxy-benzoesäuren mit Aminen der Formel
EMI0001.0037
worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten, ge sättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Arylgruppen substituiert sein kann,
oder einen Cyclo- alkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, z. B. in üblicher Weise, umsetzt.
Als reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2- oxy-benzoesäuren sind insbesondere deren Ester mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen oder mit Phenolen oder die entsprechenden Halogenide oder Azide geeignet.
Als Halogensubstituenten in der 4-Stellung im Benzolkern kommen z. B. Chlor, Brom oder Jod in Frage.
Als Amine werden vorteilhaft primäre Amine verwendet, die einen aliphatischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen ge nannt: Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Iso- propylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butyl- amin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Crotylamin,
Methylpropyl- amin und Di-n-propylamin. Ebenso können auch araliphatische Amine, wie Benzylamin, ss-Phenyl- äthylamin herangezogen werden.
Als Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylalkylamine seien beispielsweise genannt: Cyclopentylamin, Cyclohexyl- amin, Cycloheptylamin, Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin. Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert werden.
Beispielsweise kann man die Um setzung in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lö- sungs- oder Verdünnungsmitteln bei niedrigen oder erhöhten Temperaturen durchführen, wobei für die Umsetzung von 4-Halogen-2-oxybenzoesäureestern mit Aminen vorteilhaft Temperaturen von 70-100 gewählt werden. Bei Verwendung von 4-Halogen-2- oxy-benzoesäureaziden arbeitet man zweckmässig bei Temperaturen unter + 10 . Die Amine können in äquimolarer Menge oder auch im überschuss zur Anwendung kommen.
Die Verfahrensprodukte bilden mit Aminen Kom plexverbindungen, die auf zwei Mole Amid ein Mol Amin enthalten. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arznei mittel dar und sind insbesondere als Antimykotika geeignet. Sie besitzen als solche neben einer sehr guten Verträglichkeit eine beachtliche Wirksamkeit und zeichnen sich insbesondere durch einen sehr ge ringen Eiweissfaktor, worunter man die teilweise oder völlige Inaktivierung antimykotischer Stoffe in Gegen wart von Eiweiss versteht, aus.
Die antimykotische Wirksamkeit einzelner Ver fahrensprodukte gegenüber einer grösseren Anzahl von humanpathogenen Pilzen mit und ohne Zusatz von Eiweiss sind aus den nachstehenden Tabellen I und 1I ersichtlich.
EMI0002.0019
<I>Tabelle <SEP> 1</I> <SEP> Wirksame <SEP> Konzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> für <SEP> die <SEP> Präparate
<tb> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe säure-n-butylamid <SEP> säure-n-hexylamid <SEP> säure-n-pentylamid <SEP> säure-allylamid
<tb> Humanpathogene
<tb> Pilze <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<tb> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20\,',ö <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20','" <SEP> Eiweiss Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 2,0
<tb> canis
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,
8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> plicatile
<tb> <I>Tabelle <SEP> Il</I> <SEP> Wirksame <SEP> Konzentration <SEP> für <SEP> die <SEP> Präparate <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe säure-cyclohexylamid <SEP> säure-ss-phenäthylamid <SEP> säure-isopropylamid <SEP> säure-isobutylamid
<tb> Humanpathogene
<tb> Pilze <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<tb> Serum <SEP> 20 /p <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 201/11" <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20Eiweiss Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor
<tb> Microsporum <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 8,0
<tb> canis
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,7
<tb> lanosum
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,
0
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0
<tb> plicatile Die in den Tabellen angegebenen Konzentratio nen in ;,/ml waren bei der Prüfung in festen Nähr böden ausreichend, um das Wachstum der genannten Pilze nach 18 Tagen noch völlig zu verhindern. Die angeführten relativen Eiweissfaktoren stellen ein Mass für die relative Inaktivierung der betreffenden Pro dukte durch Zusatz von Serum dar und geben an, um das Wievielfache die antimykotische Wirkung in Gegenwart von Eiweiss herabgesetzt wird.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamide, die im Benzolkem Brom oder Jod enthalten, weisen mit und ohne Serum dieselben Wirksamkeiten gegen humanpathogene Pilze auf wie die in den Tabellen angeführten Chlorverbin dungen.
Gegenüber den bisher bekannten antimykotisch wirksamen Verbindungen vergleichbarer Struktur zeichnen sich die Verfahrensprodukte gemäss der Er findung durch eine, insbesondere in Gegenwart von Eiweiss, bessere Wirksamkeit, und durch einen bisher kaum beobachteten sehr niedrigen Eiweissfaktor aus. Der Eiweissfaktor beträgt für die bekannten anti- mykotisch wirkenden Verbindungen meistens über 30 und wurde beispielsweise für das bekannte 5-Brom- salicylsäure-4'-chlor-anilid bei der Prüfung unter ver gleichbaren Versuchsbedingungen und bei verschie denen Pilzen zu 32-120 ermittelt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamide sind sehr ungiftig. Beispielsweise werden von weissen Mäusen von dem nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhält lichen 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid noch Dosen bis zu 10 g/kg in 10o/oiger Suspension in Stärkeschleim vertragen. Auch hinsichtlich der sub- chronischen Toxizität liegen die beanspruchten Ver fahrensprodukte sehr günstig, wie folgender Versuch ergeben hat.
Eine grössere Anzahl männlicher weisser Ratten im Gewicht von 100 bis 150 g wurden in 38 Tagen 28mal mit einer Dosis von je 1 g/kg 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid gefüttert. Alle Tiere verhielten sich normal und nahmen an Gewicht zu. Bei der Sektion wurde bei keinem der Tiere eine sichtbare pathologische Veränderung beobachtet. Die histologische Untersuchung der Organe ergab keine Veränderung, die auf eine Schädigung hinwies. Die Haut- und Schleimhautverträglichkeit der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin dungen ist ebenfalls eine sehr gute.
Weder im Intra- cutan-Test noch bei der epicutanen Prüfung am Kaninchenohr ergab sich bei der Verwendung einer 100/aigen Lösung von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid eine Reizwirkung. Die Lösung wurde auch am Kaninchenauge reizlos vertragen.
Klinische Versuche haben die antimykotische Wirksamkeit der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Produkte, beispielsweise von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid vollauf be stätigt. Selbst bei therapieresistenten Fällen, bei denen es sich um hyperkeratotische, hartnäckige Inter- digitalmykosen, Skrotalmykosen, Analmykosen sowie auch solche mit Soor-Charakter handelte, konnten sehr gute Erfolge erzielt werden.
Auch über lange Zeit bestehende chronische Epidermophytien, die bis her allen therapeutischen Bemühungen trotzten, spra chen gut auf eine Behandlung mit einer 2 9/o igen Lö sung von beispielsweise 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure- n-butylamid an.
Bei den klinischen Versuchen wurde auch die gute Verträglichkeit der Verfahrensprodukte bestätigt. Schon bald nach Beginn einer Therapie mit den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamiden verschwindet der quälende Juck reiz. Besonders hervorzuheben ist die gute und reiz lose Verträglichkeit der Verfahrensprodukte bei der Behandlung von Analmykosen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Verbindungen können sowohl in Substanz als auch in Lösung oder Emulsion, ferner in Form von Salben oder Pudern Verwendung finden und gegebenenfalls in Mischung miteinander und bzw. oder mit anderen antimykotisch bzw. bakterizid wir kenden Verbindungen angewendet werden. Sie kön nen auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise alka lische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, ferner physiologisch verträgliche organische Basen herangezogen werden. Besonders geeignet sind die Alkalisalze, da diese sich durch eine sehr gute Be ständigkeit an der Luft auszeichnen.
<I>'Beispiel l</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäatre-sa-butylamid Ein Gemisch von 114 g 4-Chlor-2-oxy-benzoe- säure-n-butylester, 64 g Methanol und 130 g n-Butyl- amin wird 22 Stunden auf 80 erhitzt;
anschliessend werden die bis 130 flüchtigen Anteile unter ver mindertem Druck abdestilliert. Den verbleibenden, in der Kälte kristallisierenden Rückstand löst man in 200 cm3 Methanol und tropft die erhaltene Lösung, gegebenenfalls nach Behandlung mit Tierkohle, lang sam und unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein. Der ausfallende, zunächst noch halbfeste Nieder schlag kristallisiert bald durch. Man saugt ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschliessend gut mit Wasser nach und trocknet das in sehr guter Ausbeute erhaltene Produkt an der Luft.
Nach zweimaligem Um kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid bei 90-92 .
Das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid kann, ebenso wie die nachstehend beschriebenen Amide mit Aminen Komplexverbindungen bilden, die auf zwei Moleküle Amid 1 Molekül Amin enthalten. Die Komplexverbindungen aus 2 Molekülen 4-Chlor-2- oxy-benzoesäure-n-butylamid und 1 Molekül n-Butyl- amin zeigt nach dem Umkristallisieren aus Chloro form den Schmelzpunkt 98-100 .
4-Chlor-2-oxy-benzoesüure-n-butylamid-natrium Wenn man 68,3 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid unter Erwärmen in 300 em3 In Natron- lauge löst und abkühlt, so erhält man das Natrium salz als Hydrat und in Form weisser Kristalle. Man saugt scharf ab, löst das erhaltene Produkt unter Erwärmen in 200 cm3 Aceton, stellt durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure ein pH von etwa 8 ein, filtriert und versetzt die acetonische Lösung langsam mit Äther.
Dabei fällt das Natriumsalz des 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamids in Form schneeweisser Kristalle und als Trihydrat aus. Das wasserfreie Salz zeigt den Schmelzpunkt 275-280 (unter Zersetzung).
<I>Beispiel 2</I> 4-Cltlor--2-oxy-bertzoesäure-n-hexylamid 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester, 13g Methanol und 40 g n-Hexylamin werden ent sprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäure-n-hexylamid nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan in guter Ausbeute. Schmelzpunkt 75-76,5 .
In analoger Weise wurden folgende Amide dar gestellt: 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-isobutylamid Schmelzpunkt 1l6-117 (nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-propylamid Schmelzpunkt 80-82,5 (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureisopropylamid Schmelzpunkt 92-94 (nach Umkristallisieren aus' Cyclohexan)
4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-pentylamid Schmelzpunkt 68-69 (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurebenzylamid Schmelzpunkt unscharf 123-127 (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureisoamylamid Schmelzpunkt 108-110 (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan). <I>Beispiel 3</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureallylamid 20 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureäthylester, 18 g Äthanol und 5,
8g Allylamin werden 20 Stunden auf 100 erwärmt, die erhaltene Reaktionsmischung wird abgekühlt und unter Rühren in 0,1n Salzsäure einge tropft. Den kristallisierten Niederschlag saugt man ab, löst ihn in 50 cm3 Methanol, behandelt die Lösung zwecks Entfärbung zweimal mit Kohle, fällt das Amid durch Eintragen in 0,1n Salzsäure wieder aus und trocknet es an der Luft. Nach dem Umkristallisieren aus Diisoamyläther schmilzt das erhaltene 4-Chlor-2- oxy-benzoesäureallylamid bei 91-93 .
<I>Beispiel 4</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesätire-f-phenyläthylamid Aus 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethyl- ester, 18 g Äthanol und 12 g f -Phenyl-äthylamin wird entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-ss-phenyl- äthylamid dargestellt. Nach zweimaligem Umkristalli sieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt das Amid bei 95-99 .
<I>Beispiel 5</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäitre-n-butylamid 34 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure, 51 g frisch destilliertes Oxalylchlorid und 100 cm'3 absolutes Benzol werden unter Rühren 5 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei unter Chlorwasserstoffgas-Entwicklung langsame Auflösung der Säure eintritt. Man kocht noch drei Stunden und destilliert anschliessend unter vermindertem Druck die bis 50 flüchtigen Anteile möglichst vollständig ab.
Der verbleibende Rück stand, der beim Abkühlen vollständig durchkristalli- siert und nach Abpressen auf Ton bei etwa 150 schmilzt, stellt als Rohprodukt das 4-Chlor-2-oxy- benzoesäurechlorid dar und wird ohne weitere Reini gung umgesetzt. Man löst es in 120 cm-' absolutem Benzol und tropft zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 33 g n-Butylamin in 30 cm3 Benzol innerhalb einer halben Stunde zu. Anschliessend wird zwei Stunden auf 50 bis 60 erhitzt, abgekühlt und die resultierende Reak tionsmischung mit 1 Liter Petroläther langsam ver setzt.
Dabei scheidet sich ein kristallisierter Nieder schlag ab, der abgesaugt und gut getrocknet wird. Man verreibt das feinpulverisierte Produkt nachein ander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser, saugt ab und trocknet an der Luft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlen- stoff erhält man das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid in Form weisser Blättchen vom Schmelz punkt 90-92 .
<I>Beispiel 6</I> 4-Brom-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid 23 g 4-Brom-2-oxy-benzoesäureäthylester (herge stellt durch Veresterung von 4-Brom-2-oxy-benzoe- säure vom Schmelzpunkt 214-215 mit Äthanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure), 14,6 g n-Butylamin und 16 cm3 Äthanol werden 20 Stunden auf 80 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung trägt man unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein und saugt den kristallinen Niederschlag ab.
Anschlie ssend wäscht man den Niederschlag mit Wasser, ver reibt nacheinander mit verdünnter Salzsäure und fil trierter Natriumbicarbonatlösung und trocknet das so in sehr guter Ausbeute und schon sehr rein erhal tene 4-Brom-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid an der Luft (Schmelzpunkt 105-106,5 ). Nach dem Umkri- stallisieren aus Cyclohexan liegt der Schmelzpunkt bei 106,5-107 .
<I>Beispiel 7</I> 4-Jod-2-oxy-benzoesäure-n-butylermid 11 g 4-Jod-2-oxy-benzoesäurehydrazid vom Schmelzpunkt 186-188 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Jod-2-oxy-benzoesäuremethylester und Hydra zinhydrat in Methanol) werden in 15 cm-3 Eisessig und 230 cm3 2n Salzsäure suspendiert und unter Kühlung und unter Rühren mit einer Lösung von 2,7g Natriumnitrit in 20 cm3 Wasser diazotiert. Man rührt 15 Minuten nach und schüttelt die Mischung mit eisgekühltem Äther aus.
Die ätherische Lösung wird noch fünfmal mit Eiswasser und zweimal mit Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und 15 Mi nuten über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung des 4-Jod-2-oxy-benzoesäureazids wird mit einer ätherischen Lösung von 5,8 g n-Butyl- amin versetzt und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 0 aufbewahrt. Man erhält das gewünschte 4-Jod- 2-oxy-benzoesäure-n-butylamid, das nach zweimali gem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff den Schmelzpunkt 107,5-110 zeigt.
<I>Beispiel 8</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-(N-äthyl-N-allyl)-amid 19,6g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurehydrazid wer den, wie in Beispiel 7 beschrieben, mit einer Lösung von 7,3g Natriumnitrit in Wasser diazotiert und das erhaltene 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureazid in äthe rischer Lösung mit 17g Allyläthylamin umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und nach Um kristallisieren aus Cyclohexan erhält man das 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäure-N-äthyl-N-allyl-amid vom Schmelz punkt 93-95 .
<I>Beispiel 9</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-cyclohexylamid 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester, 40 g Cyclohexylamin und 20 cm3 Methanol werden 24 Stunden auf etwa 100 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung trägt man unter Rühren in 300 cm3 1n Salzsäure ein. Der zunächst halbfest aus fallende Niederschlag wird nach kurzem Stehen kri stallin. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, verreibt die Kristalle mit 2n Salzsäure, saugt wieder ab und wäscht mit Wasser nach.
Nach dem Trocknen erhält man 23 bis 24 g 4-Chlor-2-oxy- benzoesäurecyclohexylamid (90-9411/o der Theorie), das schon sehr rein ist und einen Schmelzpunkt von 126-128a zeigt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan beträgt der Schmelzpunkt 129-13l .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Cyclopentylamin das 4-CWor-2-oxy-benzoesäure- cyclopentylamid vom Schmelzpunkt 107-108,5 .
<I>Beispiel 10</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurecyclohexylmethylamid 19,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurehydrazid vom Schmelzpunkt 207-210 (hergestellt durch Umset- zung von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester mit Hydrazinhydrat in Methanol) werden in 125 cm3 Eisessig und 400 cm3 2n Salzsäure suspendiert, die Mischung auf etwa -3 abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 7,
3g Natriumnitrit in 50 cm3 Wasser diazotiert. Man rührt 10 bis 15 Minuten nach und schüttelt die Mischung mit etwa 800 cm3 eisge kühltem Äther aus.' Die ätherische Lösung des 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureazids wird dann nachein ander fünfmal mit Eiswasser und zweimal mit Na triumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und 15 Mi nuten über Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Ätherlösung versetzt man unter Kühlung und unter Umschütteln mit einer Lösung von 22,6 g Cyclo- hexylmethylamin in 15 cm3 absolutem Äther. Nach 24stündigem Stehen bei 0 wird der Äther abdestil- liert, zum Schluss unter vermindertem Druck. Der verbleibende, kristallisierte Rückstand wird mit 2n Salzsäure in einer Reibschale verrieben, der Nieder schlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Man verreibt dann mit einer filtrierten Natriumbicarbonat- lösung, saugt wieder ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das so in guter Ausbeute erhaltene 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäurecyclohexylmethylamid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan den Schmelz punkt 109-111 .