Verfahren zur Herstellung von antimykotisch wirksamen Benzoesäureamiden Es ist bekannt, dass man zur Behandlung von Mykosen des Menschen eine grosse Anzahl von Arzneimitteln verwenden kann, deren wirksame Be standteile ganz verschiedenen Stoffgruppen angehören.
Neben anorganischen Wirkstoffen sind beispielsweise Phenole, wie das 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenyl- sulfid, Fettsäuren, Farbstoffe, Invertseifen, orga nische Quecksilberverbindungen, Antibiotica, Chino- linderivate, halogenierte Salicylsäureanilide, insbeson dere das 5-Brom-salicylsäure-4'-chlor-anilid [vgl. Deutsche Medizinische Wochenschrift 79 (1954), 1297] usw, empfohlen worden.
Es ist ferner bekannt, dass man 5-Brom-salicyl- säureisopropylamidcalcium in Mischung mit Sulf- anilylcarbamid zur Herstellung eines antiseptischen Wundpuders verwenden kann (vgl. Zentralblatt 1952, 4657).
Weiterhin ist bekannt, dass man in ss-Stellung halogenierte Alkylamide von halogenierten Salicyl- säuren, insbesondere das 3,5-Dichlor-2-oxy-benzoe- säure-l-chlor-äthylamid, als Konservierungsmittel für Holz, Papierbrei und dergleichen verwenden kann (vgl. französisches Patent Nr. 1099 272).
Schliesslich wurden bereits 6-Halogen-3-oxy- benzoesäureester als Antimykotika vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Benzoesäureamide erhält, die eine sehr gute anti- mykotische Wirksamkeit besitzen und gleichzeitig einen sehr geringen Eiweissfaktor aufweisen, wenn man in bezug auf Säureamidbildung reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2-oxy-benzoesäuren mit Aminen der Formel
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worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten, ge sättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Arylgruppen substituiert sein kann,
oder einen Cyclo- alkyl- oder Cycloalkylalkylrest und R2 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, z. B. in üblicher Weise, umsetzt.
Als reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2- oxy-benzoesäuren sind insbesondere deren Ester mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen oder mit Phenolen oder die entsprechenden Halogenide oder Azide geeignet.
Als Halogensubstituenten in der 4-Stellung im Benzolkern kommen z. B. Chlor, Brom oder Jod in Frage.
Als Amine werden vorteilhaft primäre Amine verwendet, die einen aliphatischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen ge nannt: Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Iso- propylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butyl- amin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Crotylamin,
Methylpropyl- amin und Di-n-propylamin. Ebenso können auch araliphatische Amine, wie Benzylamin, ss-Phenyl- äthylamin herangezogen werden.
Als Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylalkylamine seien beispielsweise genannt: Cyclopentylamin, Cyclohexyl- amin, Cycloheptylamin, Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin. Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert werden.
Beispielsweise kann man die Um setzung in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lö- sungs- oder Verdünnungsmitteln bei niedrigen oder erhöhten Temperaturen durchführen, wobei für die Umsetzung von 4-Halogen-2-oxybenzoesäureestern mit Aminen vorteilhaft Temperaturen von 70-100 gewählt werden. Bei Verwendung von 4-Halogen-2- oxy-benzoesäureaziden arbeitet man zweckmässig bei Temperaturen unter + 10 . Die Amine können in äquimolarer Menge oder auch im überschuss zur Anwendung kommen.
Die Verfahrensprodukte bilden mit Aminen Kom plexverbindungen, die auf zwei Mole Amid ein Mol Amin enthalten. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arznei mittel dar und sind insbesondere als Antimykotika geeignet. Sie besitzen als solche neben einer sehr guten Verträglichkeit eine beachtliche Wirksamkeit und zeichnen sich insbesondere durch einen sehr ge ringen Eiweissfaktor, worunter man die teilweise oder völlige Inaktivierung antimykotischer Stoffe in Gegen wart von Eiweiss versteht, aus.
Die antimykotische Wirksamkeit einzelner Ver fahrensprodukte gegenüber einer grösseren Anzahl von humanpathogenen Pilzen mit und ohne Zusatz von Eiweiss sind aus den nachstehenden Tabellen I und 1I ersichtlich.
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<I>Tabelle <SEP> 1</I> <SEP> Wirksame <SEP> Konzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> für <SEP> die <SEP> Präparate
<tb> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe säure-n-butylamid <SEP> säure-n-hexylamid <SEP> säure-n-pentylamid <SEP> säure-allylamid
<tb> Humanpathogene
<tb> Pilze <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<tb> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20\,',ö <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20','" <SEP> Eiweiss Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 2,0
<tb> canis
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,
8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> plicatile
<tb> <I>Tabelle <SEP> Il</I> <SEP> Wirksame <SEP> Konzentration <SEP> für <SEP> die <SEP> Präparate <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-Chlor-2-oxy-benzoe säure-cyclohexylamid <SEP> säure-ss-phenäthylamid <SEP> säure-isopropylamid <SEP> säure-isobutylamid
<tb> Humanpathogene
<tb> Pilze <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ. <SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<SEP> ohne <SEP> mit <SEP> relativ.
<tb> Serum <SEP> 20 /p <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20% <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 201/11" <SEP> Eiweiss- <SEP> Serum <SEP> 20Eiweiss Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor <SEP> Serum <SEP> faktor
<tb> Microsporum <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 8,0
<tb> canis
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,7
<tb> lanosum
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2,0
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,
0
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3,8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1,9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7,7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,0
<tb> plicatile Die in den Tabellen angegebenen Konzentratio nen in ;,/ml waren bei der Prüfung in festen Nähr böden ausreichend, um das Wachstum der genannten Pilze nach 18 Tagen noch völlig zu verhindern. Die angeführten relativen Eiweissfaktoren stellen ein Mass für die relative Inaktivierung der betreffenden Pro dukte durch Zusatz von Serum dar und geben an, um das Wievielfache die antimykotische Wirkung in Gegenwart von Eiweiss herabgesetzt wird.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamide, die im Benzolkem Brom oder Jod enthalten, weisen mit und ohne Serum dieselben Wirksamkeiten gegen humanpathogene Pilze auf wie die in den Tabellen angeführten Chlorverbin dungen.
Gegenüber den bisher bekannten antimykotisch wirksamen Verbindungen vergleichbarer Struktur zeichnen sich die Verfahrensprodukte gemäss der Er findung durch eine, insbesondere in Gegenwart von Eiweiss, bessere Wirksamkeit, und durch einen bisher kaum beobachteten sehr niedrigen Eiweissfaktor aus. Der Eiweissfaktor beträgt für die bekannten anti- mykotisch wirkenden Verbindungen meistens über 30 und wurde beispielsweise für das bekannte 5-Brom- salicylsäure-4'-chlor-anilid bei der Prüfung unter ver gleichbaren Versuchsbedingungen und bei verschie denen Pilzen zu 32-120 ermittelt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamide sind sehr ungiftig. Beispielsweise werden von weissen Mäusen von dem nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhält lichen 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid noch Dosen bis zu 10 g/kg in 10o/oiger Suspension in Stärkeschleim vertragen. Auch hinsichtlich der sub- chronischen Toxizität liegen die beanspruchten Ver fahrensprodukte sehr günstig, wie folgender Versuch ergeben hat.
Eine grössere Anzahl männlicher weisser Ratten im Gewicht von 100 bis 150 g wurden in 38 Tagen 28mal mit einer Dosis von je 1 g/kg 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid gefüttert. Alle Tiere verhielten sich normal und nahmen an Gewicht zu. Bei der Sektion wurde bei keinem der Tiere eine sichtbare pathologische Veränderung beobachtet. Die histologische Untersuchung der Organe ergab keine Veränderung, die auf eine Schädigung hinwies. Die Haut- und Schleimhautverträglichkeit der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin dungen ist ebenfalls eine sehr gute.
Weder im Intra- cutan-Test noch bei der epicutanen Prüfung am Kaninchenohr ergab sich bei der Verwendung einer 100/aigen Lösung von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid eine Reizwirkung. Die Lösung wurde auch am Kaninchenauge reizlos vertragen.
Klinische Versuche haben die antimykotische Wirksamkeit der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Produkte, beispielsweise von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid vollauf be stätigt. Selbst bei therapieresistenten Fällen, bei denen es sich um hyperkeratotische, hartnäckige Inter- digitalmykosen, Skrotalmykosen, Analmykosen sowie auch solche mit Soor-Charakter handelte, konnten sehr gute Erfolge erzielt werden.
Auch über lange Zeit bestehende chronische Epidermophytien, die bis her allen therapeutischen Bemühungen trotzten, spra chen gut auf eine Behandlung mit einer 2 9/o igen Lö sung von beispielsweise 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure- n-butylamid an.
Bei den klinischen Versuchen wurde auch die gute Verträglichkeit der Verfahrensprodukte bestätigt. Schon bald nach Beginn einer Therapie mit den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzoesäureamiden verschwindet der quälende Juck reiz. Besonders hervorzuheben ist die gute und reiz lose Verträglichkeit der Verfahrensprodukte bei der Behandlung von Analmykosen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Verbindungen können sowohl in Substanz als auch in Lösung oder Emulsion, ferner in Form von Salben oder Pudern Verwendung finden und gegebenenfalls in Mischung miteinander und bzw. oder mit anderen antimykotisch bzw. bakterizid wir kenden Verbindungen angewendet werden. Sie kön nen auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise alka lische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, ferner physiologisch verträgliche organische Basen herangezogen werden. Besonders geeignet sind die Alkalisalze, da diese sich durch eine sehr gute Be ständigkeit an der Luft auszeichnen.
<I>'Beispiel l</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäatre-sa-butylamid Ein Gemisch von 114 g 4-Chlor-2-oxy-benzoe- säure-n-butylester, 64 g Methanol und 130 g n-Butyl- amin wird 22 Stunden auf 80 erhitzt;
anschliessend werden die bis 130 flüchtigen Anteile unter ver mindertem Druck abdestilliert. Den verbleibenden, in der Kälte kristallisierenden Rückstand löst man in 200 cm3 Methanol und tropft die erhaltene Lösung, gegebenenfalls nach Behandlung mit Tierkohle, lang sam und unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein. Der ausfallende, zunächst noch halbfeste Nieder schlag kristallisiert bald durch. Man saugt ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschliessend gut mit Wasser nach und trocknet das in sehr guter Ausbeute erhaltene Produkt an der Luft.
Nach zweimaligem Um kristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid bei 90-92 .
Das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid kann, ebenso wie die nachstehend beschriebenen Amide mit Aminen Komplexverbindungen bilden, die auf zwei Moleküle Amid 1 Molekül Amin enthalten. Die Komplexverbindungen aus 2 Molekülen 4-Chlor-2- oxy-benzoesäure-n-butylamid und 1 Molekül n-Butyl- amin zeigt nach dem Umkristallisieren aus Chloro form den Schmelzpunkt 98-100 .
4-Chlor-2-oxy-benzoesüure-n-butylamid-natrium Wenn man 68,3 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid unter Erwärmen in 300 em3 In Natron- lauge löst und abkühlt, so erhält man das Natrium salz als Hydrat und in Form weisser Kristalle. Man saugt scharf ab, löst das erhaltene Produkt unter Erwärmen in 200 cm3 Aceton, stellt durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure ein pH von etwa 8 ein, filtriert und versetzt die acetonische Lösung langsam mit Äther.
Dabei fällt das Natriumsalz des 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamids in Form schneeweisser Kristalle und als Trihydrat aus. Das wasserfreie Salz zeigt den Schmelzpunkt 275-280 (unter Zersetzung).
<I>Beispiel 2</I> 4-Cltlor--2-oxy-bertzoesäure-n-hexylamid 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester, 13g Methanol und 40 g n-Hexylamin werden ent sprechend der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäure-n-hexylamid nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan in guter Ausbeute. Schmelzpunkt 75-76,5 .
In analoger Weise wurden folgende Amide dar gestellt: 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-isobutylamid Schmelzpunkt 1l6-117 (nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-propylamid Schmelzpunkt 80-82,5 (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureisopropylamid Schmelzpunkt 92-94 (nach Umkristallisieren aus' Cyclohexan)
4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-pentylamid Schmelzpunkt 68-69 (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurebenzylamid Schmelzpunkt unscharf 123-127 (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther) 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureisoamylamid Schmelzpunkt 108-110 (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan). <I>Beispiel 3</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureallylamid 20 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureäthylester, 18 g Äthanol und 5,
8g Allylamin werden 20 Stunden auf 100 erwärmt, die erhaltene Reaktionsmischung wird abgekühlt und unter Rühren in 0,1n Salzsäure einge tropft. Den kristallisierten Niederschlag saugt man ab, löst ihn in 50 cm3 Methanol, behandelt die Lösung zwecks Entfärbung zweimal mit Kohle, fällt das Amid durch Eintragen in 0,1n Salzsäure wieder aus und trocknet es an der Luft. Nach dem Umkristallisieren aus Diisoamyläther schmilzt das erhaltene 4-Chlor-2- oxy-benzoesäureallylamid bei 91-93 .
<I>Beispiel 4</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesätire-f-phenyläthylamid Aus 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethyl- ester, 18 g Äthanol und 12 g f -Phenyl-äthylamin wird entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-ss-phenyl- äthylamid dargestellt. Nach zweimaligem Umkristalli sieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt das Amid bei 95-99 .
<I>Beispiel 5</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäitre-n-butylamid 34 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure, 51 g frisch destilliertes Oxalylchlorid und 100 cm'3 absolutes Benzol werden unter Rühren 5 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei unter Chlorwasserstoffgas-Entwicklung langsame Auflösung der Säure eintritt. Man kocht noch drei Stunden und destilliert anschliessend unter vermindertem Druck die bis 50 flüchtigen Anteile möglichst vollständig ab.
Der verbleibende Rück stand, der beim Abkühlen vollständig durchkristalli- siert und nach Abpressen auf Ton bei etwa 150 schmilzt, stellt als Rohprodukt das 4-Chlor-2-oxy- benzoesäurechlorid dar und wird ohne weitere Reini gung umgesetzt. Man löst es in 120 cm-' absolutem Benzol und tropft zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung eine Lösung von 33 g n-Butylamin in 30 cm3 Benzol innerhalb einer halben Stunde zu. Anschliessend wird zwei Stunden auf 50 bis 60 erhitzt, abgekühlt und die resultierende Reak tionsmischung mit 1 Liter Petroläther langsam ver setzt.
Dabei scheidet sich ein kristallisierter Nieder schlag ab, der abgesaugt und gut getrocknet wird. Man verreibt das feinpulverisierte Produkt nachein ander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser, saugt ab und trocknet an der Luft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlen- stoff erhält man das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n- butylamid in Form weisser Blättchen vom Schmelz punkt 90-92 .
<I>Beispiel 6</I> 4-Brom-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid 23 g 4-Brom-2-oxy-benzoesäureäthylester (herge stellt durch Veresterung von 4-Brom-2-oxy-benzoe- säure vom Schmelzpunkt 214-215 mit Äthanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure), 14,6 g n-Butylamin und 16 cm3 Äthanol werden 20 Stunden auf 80 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung trägt man unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein und saugt den kristallinen Niederschlag ab.
Anschlie ssend wäscht man den Niederschlag mit Wasser, ver reibt nacheinander mit verdünnter Salzsäure und fil trierter Natriumbicarbonatlösung und trocknet das so in sehr guter Ausbeute und schon sehr rein erhal tene 4-Brom-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid an der Luft (Schmelzpunkt 105-106,5 ). Nach dem Umkri- stallisieren aus Cyclohexan liegt der Schmelzpunkt bei 106,5-107 .
<I>Beispiel 7</I> 4-Jod-2-oxy-benzoesäure-n-butylermid 11 g 4-Jod-2-oxy-benzoesäurehydrazid vom Schmelzpunkt 186-188 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Jod-2-oxy-benzoesäuremethylester und Hydra zinhydrat in Methanol) werden in 15 cm-3 Eisessig und 230 cm3 2n Salzsäure suspendiert und unter Kühlung und unter Rühren mit einer Lösung von 2,7g Natriumnitrit in 20 cm3 Wasser diazotiert. Man rührt 15 Minuten nach und schüttelt die Mischung mit eisgekühltem Äther aus.
Die ätherische Lösung wird noch fünfmal mit Eiswasser und zweimal mit Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und 15 Mi nuten über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung des 4-Jod-2-oxy-benzoesäureazids wird mit einer ätherischen Lösung von 5,8 g n-Butyl- amin versetzt und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 0 aufbewahrt. Man erhält das gewünschte 4-Jod- 2-oxy-benzoesäure-n-butylamid, das nach zweimali gem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff den Schmelzpunkt 107,5-110 zeigt.
<I>Beispiel 8</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-(N-äthyl-N-allyl)-amid 19,6g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurehydrazid wer den, wie in Beispiel 7 beschrieben, mit einer Lösung von 7,3g Natriumnitrit in Wasser diazotiert und das erhaltene 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureazid in äthe rischer Lösung mit 17g Allyläthylamin umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und nach Um kristallisieren aus Cyclohexan erhält man das 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäure-N-äthyl-N-allyl-amid vom Schmelz punkt 93-95 .
<I>Beispiel 9</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-cyclohexylamid 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester, 40 g Cyclohexylamin und 20 cm3 Methanol werden 24 Stunden auf etwa 100 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung trägt man unter Rühren in 300 cm3 1n Salzsäure ein. Der zunächst halbfest aus fallende Niederschlag wird nach kurzem Stehen kri stallin. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, verreibt die Kristalle mit 2n Salzsäure, saugt wieder ab und wäscht mit Wasser nach.
Nach dem Trocknen erhält man 23 bis 24 g 4-Chlor-2-oxy- benzoesäurecyclohexylamid (90-9411/o der Theorie), das schon sehr rein ist und einen Schmelzpunkt von 126-128a zeigt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan beträgt der Schmelzpunkt 129-13l .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Cyclopentylamin das 4-CWor-2-oxy-benzoesäure- cyclopentylamid vom Schmelzpunkt 107-108,5 .
<I>Beispiel 10</I> 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurecyclohexylmethylamid 19,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurehydrazid vom Schmelzpunkt 207-210 (hergestellt durch Umset- zung von 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuremethylester mit Hydrazinhydrat in Methanol) werden in 125 cm3 Eisessig und 400 cm3 2n Salzsäure suspendiert, die Mischung auf etwa -3 abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 7,
3g Natriumnitrit in 50 cm3 Wasser diazotiert. Man rührt 10 bis 15 Minuten nach und schüttelt die Mischung mit etwa 800 cm3 eisge kühltem Äther aus.' Die ätherische Lösung des 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureazids wird dann nachein ander fünfmal mit Eiswasser und zweimal mit Na triumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und 15 Mi nuten über Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Ätherlösung versetzt man unter Kühlung und unter Umschütteln mit einer Lösung von 22,6 g Cyclo- hexylmethylamin in 15 cm3 absolutem Äther. Nach 24stündigem Stehen bei 0 wird der Äther abdestil- liert, zum Schluss unter vermindertem Druck. Der verbleibende, kristallisierte Rückstand wird mit 2n Salzsäure in einer Reibschale verrieben, der Nieder schlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Man verreibt dann mit einer filtrierten Natriumbicarbonat- lösung, saugt wieder ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Das so in guter Ausbeute erhaltene 4-Chlor- 2-oxy-benzoesäurecyclohexylmethylamid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan den Schmelz punkt 109-111 .
Process for the preparation of antifungal benzoic acid amides It is known that a large number of drugs can be used for the treatment of mycoses in humans, the effective components of which belong to very different groups of substances.
In addition to inorganic active ingredients, phenols such as 2,2'-dioxy-5,5'-dichlorodiphenyl sulfide, fatty acids, dyes, invert soaps, organic mercury compounds, antibiotics, quinoline derivatives, halogenated salicylic anilides, in particular 5-bromine -salicylic acid-4'-chloro-anilide [cf. German Medical Wochenschrift 79 (1954), 1297] etc., has been recommended.
It is also known that 5-bromo-salicylic acid isopropylamide calcium can be used as a mixture with sulfanilylcarbamide to produce an antiseptic wound powder (cf. Zentralblatt 1952, 4657).
It is also known that alkylamides of halogenated salicylic acids, in particular 3,5-dichloro-2-oxy-benzoic acid-1-chloroethylamide, which are halogenated in the ss-position, can be used as preservatives for wood, paper pulp and the like (see French Patent No. 1099 272).
Finally, 6-halo-3-oxybenzoic acid esters have already been proposed as antimycotics.
It has now been found that substituted benzoic acid amides are obtained which have a very good anti-mycotic activity and at the same time have a very low protein factor if derivatives of 4-halo-2-oxy-benzoic acids with amines of the formula which are reactive with respect to acid amide formation are obtained
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wherein R1 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical with 1-10 carbon atoms, which can optionally be substituted by aryl groups,
or a cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical and R2 is hydrogen or a low molecular weight alkyl radical, e.g. B. in the usual way, implemented.
Particularly suitable reactive derivatives of 4-halo-2-oxy-benzoic acids are their esters with low molecular weight aliphatic alcohols or with phenols or the corresponding halides or azides.
As halogen substituents in the 4-position in the benzene nucleus, for. B. chlorine, bromine or iodine in question.
The amines used are advantageously primary amines which have an aliphatic radical with 3 to 6 carbon atoms.
The following compounds may be mentioned for example: methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, n-pentylamine, isoamylamine, n-hexylamine, allylamine, crotylamine ,
Methylpropylamine and di-n-propylamine. Araliphatic amines, such as benzylamine and β-phenylethylamine, can also be used.
Examples of cycloalkylamines and cycloalkylalkylamines are: cyclopentylamine, cyclohexylamine, cycloheptylamine, cyclohexylmethylamine and cyclohexylethylamine. The reaction conditions can be varied widely.
For example, the reaction can be carried out in the presence or absence of solvents or diluents at low or elevated temperatures, temperatures of 70-100 advantageously being chosen for the reaction of 4-halo-2-oxybenzoic esters with amines. When using 4-halo-2-oxy-benzoic acid azides, it is advisable to work at temperatures below + 10. The amines can be used in an equimolar amount or in excess.
The process products form complex compounds with amines which contain one mole of amine for every two moles of amide. The compounds obtained by the process according to the invention are valuable medicaments and are particularly suitable as antimycotics. As such, in addition to being very well tolerated, they have considerable effectiveness and are characterized in particular by a very low protein factor, which means the partial or complete inactivation of antifungal substances in the presence of protein.
The antifungal effectiveness of individual process products against a large number of human pathogenic fungi with and without the addition of protein are shown in Tables I and 1I below.
EMI0002.0019
<I> Table <SEP> 1 </I> <SEP> Effective <SEP> concentration <SEP> in <SEP> y / ml <SEP> for <SEP> the <SEP> preparations
<tb> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy- benzoic acid-n-butylamide <SEP> acid-n-hexylamide <SEP> acid-n-pentylamide <SEP> acid-allylamide
<tb> Human pathogens
<tb> mushrooms <SEP> without <SEP> with <SEP> relative. <SEP> without <SEP> with <SEP> relative. <SEP> without <SEP> with <SEP> relative.
<SEP> without <SEP> with <SEP> relative.
<tb> Serum <SEP> 20% <SEP> protein <SEP> serum <SEP> 20% <SEP> protein <SEP> serum <SEP> 20 \, ', ö <SEP> protein <SEP> serum <SEP> 20 ',' "<SEP> protein serum <SEP> factor <SEP> serum <SEP> factor <SEP> serum <SEP> factor <SEP> serum <SEP> factor
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1.9
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4.0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 2.0
<tb> canis
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4.0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3,
8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1.9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2.0 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8
<tb> plicatile
<tb> <I> Table <SEP> Il </I> <SEP> Effective <SEP> concentration <SEP> for <SEP> the <SEP> preparations <SEP> in <SEP> y / ml
<tb> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy-benzoe- <SEP> 4-chloro-2-oxy- benzoic acid-cyclohexylamide <SEP> acid-ss-phenethylamide <SEP> acid-isopropylamide <SEP> acid-isobutylamide
<tb> Human pathogens
<tb> mushrooms <SEP> without <SEP> with <SEP> relative. <SEP> without <SEP> with <SEP> relative. <SEP> without <SEP> with <SEP> relative.
<SEP> without <SEP> with <SEP> relative.
<tb> Serum <SEP> 20 / p <SEP> protein <SEP> serum <SEP> 20% <SEP> protein <SEP> serum <SEP> 201/11 "<SEP> protein <SEP> serum < SEP> 20 Protein Serum <SEP> factor <SEP> Serum <SEP> factor <SEP> Serum <SEP> factor <SEP> Serum <SEP> factor
<tb> Microsporum <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3.8 <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8
<tb> gypseum
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2.0 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 8.0
<tb> canis
<tb> Microsporum <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3.7
<tb> lanosum
<tb> Epidermophyton <SEP> 8 <SEP> 31 <SEP> 3.8 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3.8 <SEP> 8 <SEP> 16 <SEP> 2.0
<tb> rubrum
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4,
0
<tb> rotundum
<tb> Trichophyton <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 16 <SEP> 62 <SEP> 3.8 <SEP> 16 <SEP> 31 <SEP> 1.9
<tb> mentagrophytes
<tb> Trichophyton <SEP> 4 <SEP> 31 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 8 <SEP> 62 <SEP> 7.7 <SEP> 4 <SEP> 16 <SEP> 4.0
<tb> plicatile The concentrations given in the tables in;, / ml were sufficient in the test in solid culture media to completely prevent the growth of the fungi mentioned after 18 days. The relative protein factors listed represent a measure of the relative inactivation of the products concerned by the addition of serum and indicate how many times the antifungal effect is reduced in the presence of protein.
The benzoic acid amides obtainable by the process according to the invention, which contain bromine or iodine in the benzene nucleus, have the same effectiveness against human pathogenic fungi with and without serum as the chlorine compounds listed in the tables.
Compared to the previously known antimycotically active compounds of a comparable structure, the process products according to the invention are characterized by better effectiveness, especially in the presence of protein, and by a very low protein factor that has hardly been observed so far. The protein factor for the known anti-mycotic compounds is mostly over 30 and was found to be 32-120 for the known 5-bromosalicylic acid-4'-chloro-anilide when tested under comparable test conditions and with different fungi.
The benzoic acid amides obtainable by the process according to the invention are very non-toxic. For example, white mice can still tolerate doses of up to 10 g / kg in 10% suspension in starch mucilage of the 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide obtained by the process according to the invention. The claimed process products are also very favorable in terms of sub-chronic toxicity, as the following experiment has shown.
A large number of male white rats weighing 100 to 150 g were fed 28 times in 38 days with a dose of 1 g / kg of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide each time. All animals behaved normally and gained weight. No visible pathological change was observed in any of the animals upon dissection. The histological examination of the organs did not reveal any changes that indicated damage. The skin and mucous membrane compatibility of the compounds obtainable by the method according to the invention is also very good.
The use of a 100% solution of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide did not produce any irritation in either the intracutaneous test or the epicutaneous test on rabbits' ears. The solution was also tolerated without irritation in rabbit eyes.
Clinical tests have fully confirmed the antifungal effectiveness of the products obtainable by the method according to the invention, for example 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide. Even in therapy-resistant cases, which were hyperkeratotic, stubborn interdigital mycoses, scrotal mycoses, anal mycoses and also those with a thrush character, very good results were achieved.
Chronic epidermophytias which had existed for a long time and which so far defied all therapeutic efforts, responded well to treatment with a 29% solution of, for example, 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide.
The clinical trials also confirmed that the process products were well tolerated. Soon after the start of therapy with the benzoic acid amides obtainable by the method according to the invention, the painful itching disappears. Particularly noteworthy is the good and irritant-free tolerance of the process products in the treatment of anal mycoses.
The compounds produced by the process according to the invention can be used either in bulk or in solution or emulsion, furthermore in the form of ointments or powders, and optionally mixed with one another and / or with other antimycotic or bactericidal compounds. They can also be used in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. Alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, and physiologically compatible organic bases, for example, can be used for salt formation. The alkali salts are particularly suitable, as they are characterized by very good resistance to air.
<I> 'Example 1 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-sa-butylamide A mixture of 114 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid n-butyl ester, 64 g of methanol and 130 g n-butylamine is heated to 80 for 22 hours;
then the up to 130 volatile fractions are distilled off under reduced pressure. The remaining residue, which crystallizes in the cold, is dissolved in 200 cm3 of methanol and the resulting solution is slowly added dropwise to dilute hydrochloric acid with stirring, if necessary after treatment with animal charcoal. The precipitating, initially still semi-solid precipitation soon crystallized through. It is filtered off with suction, washed with dilute hydrochloric acid and then thoroughly with water and the product obtained in very good yield is dried in air.
After recrystallizing twice from carbon tetrachloride, the 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide melts at 90-92.
The 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide, like the amides described below, can form complex compounds with amines which contain 1 molecule of amine for every two molecules of amide. The complex compounds of 2 molecules of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide and 1 molecule of n-butylamine show after recrystallization from chloro form a melting point of 98-100.
4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide-sodium If 68.3 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide are dissolved in 300 cubic meters of sodium hydroxide with heating and cooled, then one obtains the sodium salt as a hydrate and in the form of white crystals. One sucks off sharply, the product obtained is dissolved in 200 cm3 of acetone while warming, the pH is adjusted to about 8 by the dropwise addition of concentrated sulfuric acid, the mixture is filtered and ether is slowly added to the acetone solution.
The sodium salt of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide precipitates in the form of snow-white crystals and as a trihydrate. The anhydrous salt has a melting point of 275-280 (with decomposition).
<I> Example 2 </I> 4-chloro-2-oxy-bertzoic acid-n-hexylamide 18.6 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid methyl ester, 13 g of methanol and 40 g of n-hexylamine are added according to the in Example 1 stated procedure implemented and worked up. The 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-hexylamide is obtained in good yield after recrystallization twice from cyclohexane. Melting point 75-76.5.
The following amides were provided in an analogous manner: 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-isobutylamide, melting point 1l6-117 (after recrystallization from carbon tetrachloride) 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-propylamide, melting point 80-82.5 ( after recrystallization from cyclohexane) 4-chloro-2-oxy-benzoic acid isopropylamide melting point 92-94 (after recrystallization from 'cyclohexane)
4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-pentylamide melting point 68-69 (after recrystallization from diisopropyl ether) 4-chloro-2-oxy-benzoic acid benzylamide melting point indistinct 123-127 (after recrystallization from diisopropyl ether) 4-chloro-2-oxy -benzoic acid isoamylamide melting point 108-110 (after recrystallization from cyclohexane). <I> Example 3 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoic acid allylamide 20 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid ethyl ester, 18 g of ethanol and 5,
8 g of allylamine are heated to 100 for 20 hours, the reaction mixture obtained is cooled and, while stirring, 0.1N hydrochloric acid is added dropwise. The crystallized precipitate is filtered off with suction, dissolved in 50 cm3 of methanol, the solution is treated twice with charcoal to decolorize, the amide is precipitated again by adding 0.1N hydrochloric acid and air-dried. After recrystallization from diisoamyl ether, the 4-chloro-2-oxy-benzoic acid allylamide obtained melts at 91-93.
<I> Example 4 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoesätire-f-phenylethylamide From 18.6 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid methyl ester, 18 g of ethanol and 12 gf -phenylethylamine is made according to the procedure given in Example 3, the 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-s-phenyl-ethylamide is shown. After two recrystallization from carbon tetrachloride, the amide melts at 95-99.
<I> Example 5 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide 34 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid, 51 g of freshly distilled oxalyl chloride and 100 cm3 of absolute benzene are added 5 Heated to the boil for hours, during which the acid slowly dissolves with evolution of hydrogen chloride. The mixture is boiled for a further three hours and then the up to 50 volatile components are distilled off as completely as possible under reduced pressure.
The remaining residue, which completely crystallizes on cooling and melts at about 150 after pressing onto clay, is the crude product 4-chloro-2-oxybenzoic acid chloride and is reacted without further purification. It is dissolved in 120 cm absolute benzene and a solution of 33 g of n-butylamine in 30 cm 3 of benzene is added dropwise to the resulting solution while stirring and while cooling with ice over the course of half an hour. The mixture is then heated to 50 to 60 for two hours, cooled and the resulting reaction mixture is slowly added to 1 liter of petroleum ether.
A crystallized precipitate separates out, which is suctioned off and dried thoroughly. The finely powdered product is rubbed one after the other with water, dilute hydrochloric acid and again with water, filtered off with suction and dried in the air. After recrystallizing twice from carbon tetrachloride, 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide is obtained in the form of white flakes with a melting point of 90-92.
<I> Example 6 </I> 4-Bromo-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide 23 g of 4-bromo-2-oxy-benzoic acid ethyl ester (produced by the esterification of 4-bromo-2-oxy-benzoic acid melting point 214-215 with ethanol in the presence of concentrated sulfuric acid), 14.6 g of n-butylamine and 16 cm3 of ethanol are heated to 80 for 20 hours. The cooled reaction mixture is introduced into dilute hydrochloric acid with stirring and the crystalline precipitate is filtered off with suction.
The precipitate is then washed with water, rubbed in succession with dilute hydrochloric acid and filtered sodium bicarbonate solution, and the 4-bromo-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide, which is obtained in a very good yield and very pure, is dried in the air ( Melting point 105-106.5). After recrystallization from cyclohexane, the melting point is 106.5-107.
<I> Example 7 </I> 4-iodo-2-oxy-benzoic acid-n-butylermide 11 g of 4-iodo-2-oxy-benzoic acid hydrazide with a melting point of 186-188 (produced by reacting 4-iodo-2-oxy -benzoic acid methyl ester and hydrazine hydrate in methanol) are suspended in 15 cm-3 glacial acetic acid and 230 cm3 2N hydrochloric acid and diazotized with a solution of 2.7 g sodium nitrite in 20 cm3 water while cooling and stirring. The mixture is stirred for 15 minutes and the mixture is extracted with ice-cold ether.
The ethereal solution is shaken five times with ice water and twice with sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate for 15 minutes. The dry, ethereal solution of 4-iodo-2-oxy-benzoic acid azide is mixed with an ethereal solution of 5.8 g of n-butylamine and the reaction mixture is kept at 0 for 24 hours. The desired 4-iodo-2-oxy-benzoic acid-n-butylamide is obtained which, after recrystallizing twice from carbon tetrachloride, has a melting point of 107.5-110.
<I> Example 8 </I> 4-Chloro-2-oxy-benzoic acid (N-ethyl-N-allyl) -amide 19.6 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid hydrazide as described in Example 7 , diazotized with a solution of 7.3 g of sodium nitrite in water and the resulting 4-chloro-2-oxy-benzoic acid azide reacted in ethereal solution with 17 g of allyl ethylamine. After appropriate work-up and after recrystallization from cyclohexane, 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-N-ethyl-N-allyl amide is obtained with a melting point of 93-95.
<I> Example 9 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoic acid-cyclohexylamide 18.6 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid methyl ester, 40 g of cyclohexylamine and 20 cm3 of methanol are heated to about 100 for 24 hours. The cooled reaction mixture is introduced into 300 cm3 of 1N hydrochloric acid with stirring. The initially semi-solid precipitate becomes crystalline after standing for a short time. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, the crystals are triturated with 2N hydrochloric acid, filtered off again with suction and washed with water.
After drying, 23 to 24 g of 4-chloro-2-oxybenzoic acid cyclohexylamide (90-9411 / o of theory), which is already very pure and has a melting point of 126-128a. After recrystallization from cyclohexane, the melting point is 129-13l.
In an analogous manner, using cyclopentylamine, 4-Cωor-2-oxy-benzoic acid cyclopentylamide with a melting point of 107-108.5 is obtained.
<I> Example 10 </I> 4-chloro-2-oxy-benzoic acid cyclohexylmethylamide 19.6 g of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid hydrazide with a melting point of 207-210 (produced by the reaction of 4-chloro-2-oxy -benzoic acid methyl ester with hydrazine hydrate in methanol) are suspended in 125 cm3 of glacial acetic acid and 400 cm3 of 2N hydrochloric acid, the mixture is cooled to about -3 and with stirring with a solution of 7,
3g sodium nitrite diazotized in 50 cm3 water. The mixture is stirred for 10 to 15 minutes and the mixture is shaken out with about 800 cm3 of ice-cold ether. The ethereal solution of 4-chloro-2-oxy-benzoic acid azide is then shaken successively five times with ice water and twice with sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate for 15 minutes.
The dry ether solution is mixed with a solution of 22.6 g of cyclohexylmethylamine in 15 cm3 of absolute ether while cooling and shaking. After standing at 0 for 24 hours, the ether is distilled off, finally under reduced pressure. The remaining, crystallized residue is triturated with 2N hydrochloric acid in a mortar, the precipitate is suctioned off and washed with water.
It is then triturated with a filtered sodium bicarbonate solution, suction filtered again, washed with water and dried. The 4-chloro-2-oxy-benzoic acid cyclohexylmethylamide thus obtained in good yield shows, after recrystallization from cyclohexane, the melting point 109-111.