DE1768371C3 - - Google Patents
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- DE1768371C3 DE1768371C3 DE1768371A DE1768371A DE1768371C3 DE 1768371 C3 DE1768371 C3 DE 1768371C3 DE 1768371 A DE1768371 A DE 1768371A DE 1768371 A DE1768371 A DE 1768371A DE 1768371 C3 DE1768371 C3 DE 1768371C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/76—Dibenzothiophenes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
R- -CH - CO(KMl =
in der R die vorstehend angegebene Becieiiumg hai.
•nil Natriumhydrid oder Natnumathoxiil und Di-.ilhylcarbonat
oder Diäthyloxalai erhit/i l·-. kann
ein wasserfr s Lösungsmittel, wie Ben/ol. \eru endet
werden. Π Mengenverhältnis der R-aklionMeilnehmer
heu.igt 1 bis 1.5 Mol Natnumludrid oder
-äthoxid pro Mol Essigsäureester, während Diäthylcarbonat
und -oxalat auch in einem größeren Phcrschuß
verwendet werden können. Die sich hierbei bildende Verbindung (B) wird dann mit einer etwa
äquimolaren Menge Perchlorylfluorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem inerten organischen
Lösungsmittel umgesetzt, wobei man das entsprechende w-Fluorderivat erhält.
in Tabelle 1 werden die pharmakologischeii Lrgebnisse
einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die prozentuale Abnahme des durch
die subkutane Hinpflanzung von Baumwollkügelchen verursachten Granulomes sowie die prozentuale Abnahme
des Carnigeenin-Ödems bei Ratten, denen die
Verbindungen in verschiedenen Dosierungen oral verabreicht wurden, zusammengefaßt. Ferner wird
die orale LD50 bei Mäusen angegeben.
C. H5 O-^
COOC2H5
COOC, H5
COOC2H5
CF
COOCH5
i I.D4,, bei Miiusen. ! Dosis bei Ratten.
■ me kg per eis ; mg kg per os
Abnahme des
Carrageenin-
Ddems
"T
100
200
200
50
100
200
100
200
27,7
40,3
40,3
6,6
16,6
56,0
16,6
56,0
Kügelcheineit.
Abnahme des
Granulom-
gewichis
I %)
25.1
32.8
27,3
In Tabelle II zeigen Versuchsdaten die sehr gute Wirksamkeit der Präparate im Verhalten zu Acetylsalicylsäure.
Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch den bekannten, durch Carrageenin induzierten ödem-Test
bestimmt. Bei den Versuchen wurden weibliche Ratten vom Wistar-Slamm verwendet, die zwischen
120 und 150 g wogen. Die Verbindung wurde auf oralem Weg in einer Suspension einer 10%igen
Akaziengummilösung in verschiedenen Dosierungen verabreicht.
Libelle !I
\ei;---i-;.i'.i!-,e | ! [ ; | i J· ^!LT .:!! | '!•e'-'i ','" He;.' |
.!·.-* | ■ .1 , .V ! . | hci Ry.ci: | r.iiv τη d |
He: piels | •']'~ ■ r Γ1-'1 ' *' | i'Mei.v Γ,.-.ιη | |
i | 2000 | 200 | -,- , |
w | - 2000 | 50 | |
loo | , ~ -, | ||
200 | 41'..' | ||
3 | > 2ooo | 200 | - - 2' 2 |
4 | ■2000 | 200 | -2l.'.5 |
5 | :■ 2oi)0 | 50 | - 6.(i |
100 | - Uvd | ||
200 | - 56.0 -: | ||
\cetvlsali- | 1360 | 20 | 1 1.4 - |
cv !säure | 50 | 21.4 | |
100 | vS 6 |
-19.0
Überraschende Ergebnisse wurden mit dermatologiscl.-.-n
Salben erzielt, die 0.1 bis 1.0 g Diäthyl- <(-(p-athoxyphenyi)-,(-rluormalonat pro Gramm zusammen
mit den üblichen Streckmitteln enthalten und beispielsweise die nachfolgenden Zusammensetzungen
h;>h'?n:
a) Polyoxväthvlenglycol 4n0 51.7",,
Polyoxyäthylenglycol 400 32." „
Äthanol 1.7",,
Wasser ad 100
b) Cetylülkohol 5.0 si
Polyathylenülycol 4000 35.0 g
Polyiithylenglycol 300 ad 100 g
In praktisch allen Fällen \on Ekzem, allergischer Dermatitis und anderen Hautkrankheiten wurde eine
vollständige Heilung erzielt. Sehr gute Ergebnisse wurden auch durch orale Verabreichung der beschriebenen
Verbindungen bei Rheuma und Arthritis erreicht, wobei als Vcrabreichungsform beispielsweise
Tabletten bzw. Kapseln der nachfolgenden Zusammensetzungen verwendet wurden, die 2- bis 5mal
täglich je nach der Schwere der Erkrankung /u verabreichen sind.
al Diäthyl-a-(p-äthoxyphenvl)-
"•fluormalonat l|i(>
mg
Lcvilit 150 mg
Stärke 50 mg
Mü-Stea :at 2 mg
b) Diäthyl-.(-(p-äthoxyphenyl)-
K-fiuormalonat 100 mg
Cellulose (mikrokristallin) 50 mg
Talkum 100 mg
Stiirkc 50 mg
Mg-Stearat 2 mg
c) Diäthyl-r;-(2-dibenzofuranyl)-
Ί-fluormalonat 150 mg
Cellulose (mikrokristallin) 70 mg
Stärke 70 mg
Stearinsäure 5 mg
Mg-Stearat 5 mg
Gute Ergebnisse wurden außerdem bei intramuskulärer und rektaler Verabreichung von Di'sen zwi-
^-!icii 0.1 und 0.9 L j: reichl. Emc Su^
Snpp.ι- nnncn nach:".gendc' /Y--,:nr
kiinn.-n icwcil· verwendet werden.
.Ampulle,:. intramuskulär
ΠKitl·.'. i-.:-i2-dihcii/ofur;in\ Ιι-
.•-Hii' ·, m.ili ·η;ιΙ
Natnuiix,-,rbo\\iiie|!i\ !cellulose ..
■ I w ι cn Si.1··*·!
fween Si-·* ι
Benzylalkohol .
■'■> .lN'-.er. ,id
;; ι I hä lh ν !--.-C-dihjn/olurKi. li-
■ .'-lluormalonat
Wiiep-,οΙ W 45 '
(Suppositorienmasse)
Witepsol E 75 ■>
lSuppositorienmasse)
■Tween 61«*)
b) Diät hy l-<Hp-äthox_s phony I)-
• !-lluormalonat
Witepsol E 75 "
(Supposiuirienmasse)
L.evilit
»Tween 61«*)
n b/vv.
>θι ι mi;
20 mn 15 mi
12 IiU iO my
O.200
0.100 0.200
2.000 0.100 0.050
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von DiäthyΙ-Ήp-methoxyphenyl)-
,- K-fluormalonat
Einer Suspension von 21.9 g einer 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin in 530 ecm
wasserfreiem Benzol, die a<. Γ 15 C gekühlt worden
war. gab man 66.6 g Diäthyloxalat. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt.und anschließend wurden
86.5 gÄthyl-p-methoxyphenylacetat zugegeben. Nachdem
weitere 20 Minuten gerührt worden war. wurden vorsichtig 20 cm3 wasserfreies Äthanol zugegeben,
wobei man die Temperatur erhöhte. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen
und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ahdestilliert und der Rückstand
mehrmals mit Petroläther und danach mit Diäthy lather zur Entfernung des nüssigen :iaraffins
so gewaschen. Der Rückstand wurde in 600 ecm Wasser gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit !00 ecm
HV'oiger Schwefelsäure mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
,-^ und der Äther wurde ahdestilliert. Der Rückstand
wurde auf 180 C unter einem Druck von 15 mm Hg
erhitzt, bis sich kein Gas mehr entwickelte, und anschließend unter einem Druck von nicht mehr als
0,5 mm destilliert. Man erhielt Diüthyl-«-(p-methoxy-
C10 phenylj-malonat in einer Ausbeute von 76.7 g. Siedepunkt:
146 bis 147r'C, 1 mm Hg.
Analyse für C14H10O5:
Berechnet ... C 63.05. H 6,90: gefunden C 63.14. H 6.Xl.
·) i'imalhylemierivate von Snrbitaiihydnil. die teilweise mit
l-'ul 1 säuren verestert sind.
! ι;,, ι Su-.p.'i·- - , 'ϋ '- ΐ· J emv-: "-1' . :.ν
ti IiIi-. :■'■ d; ν!;. -.il .;ί ι!ii--.il·. ιι· . '.ιι ail: η ιΐ, , · -',.JIh
I »tu= :ι. Ι:· ■■. ...AiC-C. .-.,,uIjT: '■"·■■ g I
>i .:h\! .--i!"- JiIi-1
,.-.[■::. 1 i . Πι.ΐί. 1IKl! - ' JsJlJ. Ν- .: C ί Iu JII i , Li - ■■ J I-lI!
I Mu;;.:. ! ι:.-j !'.ί !■' .-.um 1 eiiip..-, al im ü, cm.·. S-... k-i-.-i'
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chi,τ·- :::'.■ ■.: ν..·- ί, ι 1JjJi1V...γ; ... ί K,'-,!1 .;...-
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ι Uhu-, !ι _e! ..ι ■ ■ |λ
SiJi α·. I :■ -j -Ac- !J1IiK. ■ ι - -.CiUnUO-U. ■■ ■''.·■
>:κ Ί IHl-Ji . ■ :ι ..::■' ■ ■·'■
< L'cii.lilc:. ·■>
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< ι.-:- /. · ν: ..κ :,J- J,:!lK:j:-!.:.cj . ,.rIj. ν ::
] )..,:i!\;.::!.e· iliv i'.ri.i ii JMi.ir :■ Pn. ■■■.■■ . .::.:' -i' , ■■
AiIu- .'·\:ΐ ik'j wuivk·. ill.' V -er .^l vs.i-v.Ik ι· in, .
l\.il;; - ■: -1 - Li i i;t ι -'-iii-Lk'l : ί:ι.: eiugjellgi. ν-..υ1ί |-i: (
■: 1I.. :-, de! P-: -.. I'.ii ilV1:!-·. ...crc ■■'. ui lic dei Kiiv i-
Di'iilni -(p-metiiiV'.>phen\ !'-.!-lluormalonai diMcL :·-■
fi\ikU"iiiv-;ie I'. -ΐι;ί,ι ίίι in: \ .li.uum gewonu ;ι λ'.ι-I
η- ii ι:: 12~ lj: MciJ-'i'Liiki ■ I 25 his 1 30 ' ' 0.2 ::im I Ij:.
Berechnet . ( 5V.I4. Il t\02. l; 6.6S.
i.'i-tiinden . . . . (.' 5S.96. 11 6.22. l· 6.6(>
! i ji-IjII j1"- μι; |):.-!li>.'' .-ip ,-, Ίμιι \ !pi,en ·', ■
•-!III· -nii.li Ί1.Γ.
■' ■■■' 1J; \;ΙΜΊΙ!!ι1 'Λ i 11 . 1 L Π !I1 1IH, JCiM \<
. 1 - -ν I : ι C , J I
\ :... ϋ.1 >1 uL I· -■ i ,LiJ .:,iiiii i\-i·· \I li.inoi ,:, J j: ι . :.- ' '■
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■ Ü: .: : '"ι 'ii l'i i.. Γι --.il! uber e!.i J / --W- '■ Ulli . \ i'i:
"S ..!ei: .1IiL'.::.1'..-: μ .I'·- die H.ulh Ji1'j| JiUl1 .iil-
Ί :'■ ■ ,. '■ ■ ACC ■ '.' ■ Ίΐ,ιίι'. U li! dc. bl- ,!,I- J. ·-, L ι [ 1".' .
! , -I1IJWl.:" ' J!];1 J .1 'Λ : ! ),i- '■ Iv-P : 1 ^l il '.V til-.ll- .Ii
I ! W1--Ji . j. ,·--,:■ ii!..i ,'.Ii11Ki Salz .ι'!1 j .iiLU. --jn
■-.■ die I I'-llliL1 :;. JCiIi::1,-! ki'iu,'!"' -aiui 'λ.;- Mj,-1Iu-Ch
Hürde uicclc'iioli mit Diäthv l.ither c\!i :
|:'.·.-; die \ ei v-iiiig'.e'i I \li akte mi: \'\ .i-s-j. uc.'. .s-cIk n.
ii.IJl Nail !!lillM.ii.:! get I , 1Ck lic: ii , /hi ! : ν >jk !Il- JiP-..JIiJ::
Dei kin.!, -lar.d '.'. -irde mi \ ak,i!n:i .ilvij-tiilicri
Ni.ι!', erhielt 1.4 .: I )iatli\!-,,-ip-isobutv Iphcmli-malnnai.
Siedepiink! : I4i ι 0.2 I..al Hg. ii - 4ι)Νι ■
Herstellung von Diallnl-Hp-iilhoxvphcmli-'(-lltioi
malonal
Dic- \ erbiiuhing wurde im wesentlichen nach
ilcm im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. :>>
.Aus 14Xg Ailnl-p-äthoxyphenvlaeelat wurden 140g
Diäthyl ·<
- Ip - äthow phen\ Ii - malonat erhalten.
Schmelzpunkt: 36 bis .1X C : ;i - l.5(>7(<
Analyse nie, N,„<
>,: ^0
Berechnet . .. ('64.27. 117.19;
gc'.Miden . . . . ('64.41. H 6.99.
Aus 122g Diathvi-a-lp-athowphenyD-malonai
wurden I 19.5 ü Diiithyl-'i-(p-äthoxyphenvll-,/-lluoi .?-,
malonal erhallen Siedepunkt: 140 C 0.4 nun Hg:
ii - I.50U. ^
Analyse lur ( ,,ι Ι,.,ΐί)?:
Borechnei . . (60.41. 116.42. 1"6.37. so
izefunden .... C'60 v. 116.33. Ι'6.2ι
I leiste unii von Diatlnl-n- 1-naphthvi - "
./-iiuoima.onai
I )iese Verbindung wurde nach uem Verfahren des
Beispiei-, I hergestellt. 25 g Ällni-l-naphthylacetai
ergaben 25.1 g Diiithyl-n-l l-naph;liyl|-malonai: Siedepunkt:
150 bis 154 C 0.2 mm Hg. 102.5 g Diälhyl-(/-(1
- naphthyl) - malonal ergaben 97.1g Dialhylrf-(l
- naphlhyl)-υ - lluormalonat. Schmelzpunkt: S2
bis S3 C.
Analyse Iur C1IinI-J4:
Berechnel ... C 67,09. 115.63, F 6,24;
!■efundcn C 67.01. 115.79. I- 6.27.
.\nai\M.· iur C1-I \:.λ )4 .
!icrcchiiL-i . . (. M S^ 11 X ^"7
/u 500 ecm I)in]cth\Honnaniut wurden ft.N n einer
5i>"„ii;on Natriumhyilridlösunii in lüissigeni I'araHin
u"'' :^'^ f^'älli>
l-"-(p-iM'buiylplien\ ll-malonal /uueliehen
Die Suspension wurde 3d Minuten üeriihn
l'nd :u"',' !"', '° C" ah^kühl1 Li"' "h^schussisics
.Nairiunilivdnd /u zersetzen, wurde I ecm wasser-.
... .
Ireies .Äthanol zugegeben und danach cm Snom l'erchloryltluond
durch das Gemisch geblasen, bis Bromihymolhlau.
das vorher als Indikator zugesetzt worden war. die F'arbe v(.echselte. Nach mehrniinuligem
Durchblasen von Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Diatlnlather
extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen übcr Nalnumsuira| wurden die Ätherextrakte zur
Trockne \eidampfi. Der Rückstand wurde im Vakaum destilliert, und man erhielt 36.6 g Diathyl-"ipisobutylphen\l)-
■< - fluormalonut. Siedepunkt:
13! C 0.2 mm I Ig; η 1.4923.
Analyse Iur C
Berechnet .
ücliinden . .
H_, ,1 O4:
. ( 65.76. H 7.64. 1-6.12: . C 65.62, 117.62. 1' 5.5.
Herstellung von Diallr.l-<-(2-dibenzofuranyU-,/-Muormalonat
X.6 g Natrium wurden in 240 ecm wasserfreiem
Aihanol iK-löst und dann das Losuimsmittel aiii einem
Ölbad abilestillierl. her Natriumathoxid-Riickstand
ui||dc j() JSOccm nüiihylcarhonat gelöst und aiisi-hlieliend
I: ngsam eine Lösung von 69 g Äthyl-2-iiibeiizofuranylacetat
in 250 ecm Diiithylcarbonat innerhalb 2,5 Stunden zugegeben. Die Badtemperatui
wurde auf 150 C erhöht, bis das Lösungsmittel vollstandig
entfernt war. Das Gemisch wurde danach in L.i-.wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mn
Diätliyläther extrahiert. Die Älherextral.te wurden
ülior Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. und man erhielt 6.7 g Diälhyi-r<-(2-dibenzofuranvD-malonat.
Schmelzpunkt: 84,5 bis 85 C.
Analyse für C',,,H|H()<,:
Berechnet ... C" 69.92, 11 5,56:
gefunden .... C 70,11, II 5.39.
gefunden .... C 70,11, II 5.39.
Einer Lösung von 9,S g Diäthyl-a-(2-dibcnzofuranyl)-malonat
in 40 ecm Dimethylformamid wurde ein Gemisch aus 40 ecm Dimethylformamid und
1,7 geiner 50%igen Nulriumhydridlösung in flüssigem
Paraffin zugesetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt, und danach wurden 0,5 ecm wasserfreies
Äthanol zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu ersetzen. Als Indikator wurde Bromphcnolblau
zugegeben und anschließend nach Abkühlen auf 0 bis 5"C ein Pcrchlorylfluoridstrom in die Flüssigkeit
geblasen, bis der Indikator seine Farbe veränderte.
Nach Entfernen des überschüssigen Perchlorylfluorids
mit Hilfe eines SlickstofTslroms wurde das Gemisch in 500 ecm Wasser gegossen und mehrere Male mit
Diäthylälhcr extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf Eis gekühlt, und die sich bildenden
Kristalle wurden zur Entfernung des flüssigen Paraffins mit Pctroläthcr gewaschen und schließlich
ίο aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Diäthylii-(2-dibcnzofuranyl)-tt-fluormalonat.
Ausbeute; 9,38; Schmelzpunkt: 59 bis 6ΓC.
Analyse für Ci9HnFO5:
Berechnet ... C 66,26, H 4,97, F 5,51;
Berechnet ... C 66,26, H 4,97, F 5,51;
gefunden
C 66,08, H 4,96, F 5,31.
309 647/:
'.617
Claims (1)
1 7613 37 1
I'a π .iiiNpniUv
ν;.: .iilg. iiieiiiL'ii Kinnel
('(>' XMI,
R C!
R C!
■ ". dc R em m p-Stci 1 ting durch -.-im: iM.bu'.-.i-.
Mel! "der Älhowgruppe sublimerter Pheml-
:λ!. cine 1-Naphilnl- oder 2-1 )ibenzofuran\ 1-.TLippe
bedeutet.
Z Hnl/i'ndungshemniende Mit'.el. gekenn/.eichnci
durch einen Ciohall an einer Verbindung de-·
Anspruchs 1.
Die Erfindung betrifft -/-substituierte Fhiormaionsäurcdiäth
>lester der allgemeinen Formel
COOCH,
R -CF
R -CF
COOC, H5
in der R ein in p-Stellung durch eine Isobutyl-. Meth-
in der R ein in p-Stellung durch eine Isobutyl-. Meth-
■ Klcr 'iiiuH.gruppe substituierter l'lvn\h\M. cn.
■ - Vipi'.ih'.l- iHicr 2-l)ilvn/ofu[an_\ Igi iipre bedcuiei.
.:!ul diese enthaltende ent/üiidurmshcniniendc Miiv!
Die neuen Verbindungen /eigen cmc für nicdi-/;niNLhc
/wefke erhebliche cnt/iiiuluiigsw ii.irige VA i:
kung.
Vw. 1 lerMe'luiiü der v· .· ^w ''■ C'l^ndun^cn άπί:
J1IiC ^ ..''"bmdung der Fon 1
Priority Applications (1)
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DE19681768370 Withdrawn DE1768370B1 (de) | 1967-05-12 | 1968-05-07 | Diaethyl-alpha-(2-dibenzofuranyl)-malonat |
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