DE1768371C3 - - Google Patents

Description

R- -CH - CO(KMl =

in der R die vorstehend angegebene Becieiiumg hai. •nil Natriumhydrid oder Natnumathoxiil und Di-.ilhylcarbonat oder Diäthyloxalai erhit/i l·-. kann ein wasserfr s Lösungsmittel, wie Ben/ol. \eru endet werden. Π Mengenverhältnis der R-aklionMeilnehmer heu.igt 1 bis 1.5 Mol Natnumludrid oder -äthoxid pro Mol Essigsäureester, während Diäthylcarbonat und -oxalat auch in einem größeren Phcrschuß verwendet werden können. Die sich hierbei bildende Verbindung (B) wird dann mit einer etwa äquimolaren Menge Perchlorylfluorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei man das entsprechende w-Fluorderivat erhält.

in Tabelle 1 werden die pharmakologischeii Lrgebnisse einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die prozentuale Abnahme des durch die subkutane Hinpflanzung von Baumwollkügelchen verursachten Granulomes sowie die prozentuale Abnahme des Carnigeenin-Ödems bei Ratten, denen die Verbindungen in verschiedenen Dosierungen oral verabreicht wurden, zusammengefaßt. Ferner wird die orale LD₅₀ bei Mäusen angegeben.

C. H₅ O-^

COOC₂H₅

COOC, H₅

COOC₂H₅

CF

COOCH₅

i I.D₄,, bei Miiusen. ! Dosis bei Ratten. ■ me kg per eis ; mg kg per os

Abnahme des

Carrageenin-

Ddems

"T

100
200

50
100
200

27,7
40,3

6,6
16,6
56,0

Kügelcheineit.

Abnahme des

Granulom-

gewichis

I %)

25.1

32.8

27,3

In Tabelle II zeigen Versuchsdaten die sehr gute Wirksamkeit der Präparate im Verhalten zu Acetylsalicylsäure.

Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch den bekannten, durch Carrageenin induzierten ödem-Test bestimmt. Bei den Versuchen wurden weibliche Ratten vom Wistar-Slamm verwendet, die zwischen 120 und 150 g wogen. Die Verbindung wurde auf oralem Weg in einer Suspension einer 10%igen Akaziengummilösung in verschiedenen Dosierungen verabreicht.

Libelle !I

\ei;---i-;.i'.i!-,e	! [ ;	i J· ^!LT .:!!	'!•e'-'i ','" He;.'
.!·.-*	■ .1 , .V ! .	hci Ry.ci:	r.iiv τη d
He: piels		•']'~ ■ r Γ1-'1 ' *'	i'Mei.v Γ,.-.ιη
i	2000	200	-,- ,
w	- 2000	50
		loo	, ~ -,
		200	41'..'
3	> 2ooo	200	- - 2' 2
4	■2000	200	-2l.'.5
5	:■ 2oi)0	50	- 6.(i
		100	- Uvd
		200	- 56.0 -:
\cetvlsali-	1360	20	1 1.4 -
cv !säure		50	21.4
		100	vS 6

-19.0

Überraschende Ergebnisse wurden mit dermatologiscl.-.-n Salben erzielt, die 0.1 bis 1.0 g Diäthyl- <(-(p-athoxyphenyi)-,(-rluormalonat pro Gramm zusammen mit den üblichen Streckmitteln enthalten und beispielsweise die nachfolgenden Zusammensetzungen h;>h'?n:

a) Polyoxväthvlenglycol 4ⁿ0 51.7",,

Polyoxyäthylenglycol 400 32." „

Äthanol 1.7",,

Wasser ad 100

b) Cetylülkohol 5.0 si

Polyathylenülycol 4000 35.0 g

Polyiithylenglycol 300 ad 100 g

In praktisch allen Fällen \on Ekzem, allergischer Dermatitis und anderen Hautkrankheiten wurde eine vollständige Heilung erzielt. Sehr gute Ergebnisse wurden auch durch orale Verabreichung der beschriebenen Verbindungen bei Rheuma und Arthritis erreicht, wobei als Vcrabreichungsform beispielsweise Tabletten bzw. Kapseln der nachfolgenden Zusammensetzungen verwendet wurden, die 2- bis 5mal täglich je nach der Schwere der Erkrankung /u verabreichen sind.

al Diäthyl-a-(p-äthoxyphenvl)-

"•fluormalonat l^|i(> mg

Lcvilit 150 mg

Stärke 50 mg

Mü-Stea :at 2 mg

b) Diäthyl-.(-(p-äthoxyphenyl)-

K-fiuormalonat 100 mg

Cellulose (mikrokristallin) 50 mg

Talkum 100 mg

Stiirkc 50 mg

Mg-Stearat 2 mg

c) Diäthyl-r;-(2-dibenzofuranyl)-

Ί-fluormalonat 150 mg

Cellulose (mikrokristallin) 70 mg

Stärke 70 mg

Stearinsäure 5 mg

Mg-Stearat 5 mg

Gute Ergebnisse wurden außerdem bei intramuskulärer und rektaler Verabreichung von Di'sen zwi- ^-!icii 0.1 und 0.9 L j: reichl. Emc Su^ Snpp.ι- nnncn nach:".gendc' /Y--,:nr kiinn.-n icwcil· verwendet werden.

.Ampulle,:. intramuskulär

ΠKitl·.'. i-.:-i2-dihcii/ofur;in\ Ιι-

.•-Hii' ·, m.ili ·η;ιΙ

Natnuiix,-,rbo\\iiie|!i\ !cellulose ..

■ I w ι cn Si.¹··*·!

fween Si-·* ι

Benzylalkohol .

■'■> .lN'-.er. ,id

;; ι I hä lh ν !--.-C-dihjn/olurKi. li-

■ .'-lluormalonat

Wiiep-,οΙ W 45 '

(Suppositorienmasse)

Witepsol E 75 ■>

lSuppositorienmasse)

■Tween 61«*)

b) Diät hy l-<Hp-äthox_s phony I)-

• !-lluormalonat

Witepsol E 75 "

(Supposiuirienmasse)

L.evilit

»Tween 61«*)

n b/vv.

>θι ι mi; 20 mn 15 mi 12 IiU iO my

O.200

0.100 0.200

2.000 0.100 0.050

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von DiäthyΙ-Ήp-methoxyphenyl)-

,- K-fluormalonat

Einer Suspension von 21.9 g einer 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin in 530 ecm wasserfreiem Benzol, die a<. Γ 15 C gekühlt worden war. gab man 66.6 g Diäthyloxalat. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt.und anschließend wurden 86.5 gÄthyl-p-methoxyphenylacetat zugegeben. Nachdem weitere 20 Minuten gerührt worden war. wurden vorsichtig 20 cm³ wasserfreies Äthanol zugegeben, wobei man die Temperatur erhöhte. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ahdestilliert und der Rückstand mehrmals mit Petroläther und danach mit Diäthy lather zur Entfernung des nüssigen ^:iaraffins

so gewaschen. Der Rückstand wurde in 600 ecm Wasser gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit !00 ecm HV'oiger Schwefelsäure mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

,-^ und der Äther wurde ahdestilliert. Der Rückstand wurde auf 180 C unter einem Druck von 15 mm Hg erhitzt, bis sich kein Gas mehr entwickelte, und anschließend unter einem Druck von nicht mehr als 0,5 mm destilliert. Man erhielt Diüthyl-«-(p-methoxy-

C10 phenylj-malonat in einer Ausbeute von 76.7 g. Siedepunkt: 146 bis 147^r'C, 1 mm Hg.

Analyse für C₁₄H₁₀O₅:

Berechnet ... C 63.05. H 6,90: gefunden C 63.14. H 6.Xl.

·) i'imalhylemierivate von Snrbitaiihydnil. die teilweise mit l-'ul 1 säuren verestert sind.

! ι;,, ι Su-.p.'i·- - , 'ϋ '- ΐ· J emv-: "-¹' . :.ν ti IiIi-. :■'■ d; ν!;. -.il .;ί ι!ii--.il·. ιι· . '.ιι ail: η ιΐ, , · -',.JIh I »tu= :ι. Ι:· ■■. ...AiC-C. .-.,,uIjT: '■"·■■ g I >i .:h\! .--i!"- JiIi-1 ,.-.[■::. 1 i . Πι.ΐί. ¹IKl! - ' JsJlJ. ^Ν- .: C ί Iu JII i , Li - ■■ J I-lI!

I Mu;;.:. ! ι:.-j !'.ί !■' .-.um 1 eiiip..-, al im ü, cm.·. S-... k-i-.-i'

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chi,τ·- :::'.■ ■.: ν..·- ί, ι ¹JjJi¹V...γ; ... ί K,'-,!¹ .;...- |-;,ιι, .: ', i..k.i..!< ■■ ,.: ' ί, '.'■■■ > ι Uhu-, !ι _e^! ..ι ■ ■ ^|λ SiJi α·. I :■ -j -Ac- !J₁IiK. ■ ι - -.CiUnUO-U. ■■ ■''.·■ >:κ Ί IHl-Ji . ■ :ι ..::■' ■ ■·'■ < L'cii.lilc:. ·■> cc ^;J \... ,! ■'.'■ < ι.-:- /. · ν: ..κ :,J- J,:!lK:j:-!._:.cj . ,.rIj. ν ::

] )..,:i!\;.::!.e· iliv i'.ri.i ii JMi.i^r :■ Pn. ■■■.■■ . .::.:' -i' , ■■ AiIu- .'·\:ΐ ik'j wuivk·. ill.' V -er .^l vs.i-v.Ik ι· in, . l\.il;; - ■: -1 - Li i i;t ι -'-iii-Lk'l ^: ί:ι._: eiugjellgi. ^ν-..υ1ί |-i: ( ■: ¹I.. :-, de! P-: -.. I'.ii ilV¹:!-·. ...crc ■■'. ui lic dei Kiiv i-

Di'iilni -(p-metiiiV'.>phen\ !'-.!-lluormalonai diMcL :·-■ fi\ikU"iiiv-;ie I'. -ΐι;ί,ι ίίι in: \ .li.uum gewonu ;ι λ'.ι-I η- ii ι:: 12~ lj: MciJ-'i'Liiki ■ I 25 his 1 30 ' ' 0.2 ::im I Ij:.

Berechnet . ( 5V.I4. Il t\02. l^; 6.6S. i.'i-tiinden . . . . (.' 5S.96. 11 6.22. l· 6.6(> ! i ji-IjII j¹"- μι; |):.-!li>.'' .-ip ,-, Ίμιι \ !pi,en ·', ■

•-!III· -nii.li Ί1.Γ. ■' ■■■' ¹J; \;ΙΜΊΙ!!ι1 'Λ i 11 . 1 L Π !I₁ ¹IH, JCiM \< . 1 - -ν I ^: ι C , J I

\ :... ϋ.¹ >1 uL I· -■ i ,LiJ .:,iiiii i\-i·· \I li.inoi ,:, J j: ι . :.- ' '■ i 11.-1 in !■ .j ' , u.i : .. Ii-- -¹I-¹IlIHe¹I in..! ,!.ill! ι ein .- I -. '-J¹ .

■ Ü: .: : '"ι 'ii l'i i.. Γι --.il! ube^r e!.i J / --W- '■ Ulli . \ i'i: "S ..!ei: .¹IiL'.::.¹'..-: μ .I'·- die H.ulh Ji₁'j| JiUl₁ .iil-

Ί :'■ ■ ,. '■ ■ ACC ■ '.' ■ Ίΐ,ιίι'. U li! dc. bl- ,!,I- J. ·-, _L ι [ 1".' .

! , -I₁IJWl.:" ' J!];¹ J .1 'Λ : ! ),i- '■ Iv-P : 1 ^l il '.V til-.ll- .Ii I ! W₁--Ji . j. ,·--,:■ ii!..i ,'.Ii₁₁Ki Salz .ι'!¹ j .iiLU. --jn ■-.■ die I I'-llliL¹ :;. JCiIi::¹,-! ki'iu,'!"' -aiui 'λ.;- Mj,-¹Iu-Ch Hürde uicclc'iioli mit Diäthv l.ither c\!i : ^|:'.·.-; die \ ei v-iiiig'.e'i I \li akte mi: \'\ .i-s-j. uc.'. .s-cIk n.

ii.IJl Nail !!lillM.ii.:! get I , ¹Ck lic: ii , /hi ! : ν >jk !Il- JiP-..JIiJ:: Dei kin.!, -lar.d '.'. -irde mi \ ak,i!n:i .ilvij-tiilicri Ni.ι!', erhielt 1.4 .: I )iatli\!-,,-ip-isobutv Iphcmli-malnnai. Siedepiink! : I4i ι 0.2 I..al Hg. ii - 4^ι)Νι ■

Herstellung von Diallnl-Hp-iilhoxvphcmli-'(-lltioi malonal

Dic- \ erbiiuhing wurde im wesentlichen nach ilcm im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. :>>

.Aus 14Xg Ailnl-p-äthoxyphenvlaeelat wurden 140g Diäthyl ·< - Ip - äthow phen\ Ii - malonat erhalten. Schmelzpunkt: 36 bis .¹X C : ;i - l.5(>7(<

Analyse nie, N,„< >,: ^₀

Berechnet . .. ('64.27. 117.19; gc'.Miden . . . . ('64.41. H 6.99.

Aus 122g Diathvi-a-lp-athowphenyD-malonai wurden I 19.5 ü Diiithyl-'i-(p-äthoxyphenvll-,/-lluoi .?-, malonal erhallen Siedepunkt: 140 C 0.4 nun Hg: ii - I.50U. ^

Analyse lur ( ,,ι Ι,.,ΐί)_?:

Borechnei . . (60.41. 116.42. 1"6.37. so

izefunden .... C'60 v. 116.33. Ι'6.2ι

I leiste unii von Diatlnl-n- 1-naphthvi - "

./-iiuoima.onai

I )iese Verbindung wurde nach uem Verfahren des Beispiei-, I hergestellt. 25 g Ällni-l-naphthylacetai ergaben 25.1 g Diiithyl-n-l l-naph;liyl|-malonai: Siedepunkt: 150 bis 154 C 0.2 mm Hg. 102.5 g Diälhyl-(/-(1 - naphthyl) - malonal ergaben 97.1g Dialhylrf-(l - naphlhyl)-υ - lluormalonat. Schmelzpunkt: S2 bis S3 C.

Analyse Iur C₁Ii_nI-J₄:

Berechnel ... C 67,09. 115.63, F 6,24; !■efundcn C 67.01. 115.79. I- 6.27.

.\nai\M.· iur C₁-I \_:.λ )₄ .

!icrcchiiL-i . . (. M S^ 11 X ^"7

/u 500 ecm I)in]cth\Honnaniut wurden ft.N n einer 5i>"„ii;on Natriumhyilridlösunii in lüissigeni I'araHin ^u"'' ^:^'^ f^'älli> l-"-(p-iM'buiylplien\ ll-malonal /uueliehen Die Suspension wurde 3d Minuten üeriihn ^l'^{nd :u}"',' !"', '° ^C" ^ah^^{kühl1 Li}"' "h^schussisics .Nairiunilivdnd /u zersetzen, wurde I ecm wasser-. ... .

Ireies .Äthanol zugegeben und danach cm Snom l'erchloryltluond durch das Gemisch geblasen, bis Bromihymolhlau. das vorher als Indikator zugesetzt worden war. die F'arbe v(.echselte. Nach mehrniinuligem Durchblasen von Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Diatlnlather extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen _{übcr Nalnumsu}ir_a| wurden die Ätherextrakte zur Trockne \eidampfi. Der Rückstand wurde im Vakaum destilliert, und man erhielt 36.6 g Diathyl-"ipisobutylphen\l)- ■< - fluormalonut. Siedepunkt: 13! C 0.2 mm I Ig; η 1.4923.

Analyse Iur C

Berechnet .

ücliinden . .

H_, ,1 O₄:

. ( 65.76. H 7.64. 1-6.12: . C 65.62, 117.62. 1' 5.5.

Beispiel 5

Herstellung von Diallr.l-<-(2-dibenzofuranyU-,/-Muormalonat

X.6 g Natrium wurden in 240 ecm wasserfreiem Aihanol iK-löst und dann das Losuimsmittel aiii einem Ölbad abilestillierl. her Natriumathoxid-Riickstand _{ui||dc j() JSOccm} nüiihylcarhonat gelöst und aiisi-hlieliend I: ngsam eine Lösung von 69 g Äthyl-2-iiibeiizofuranylacetat in 250 ecm Diiithylcarbonat innerhalb 2,5 Stunden zugegeben. Die Badtemperatui wurde auf 150 C erhöht, bis das Lösungsmittel vollstandig entfernt war. Das Gemisch wurde danach in L.i-.wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mn Diätliyläther extrahiert. Die Älherextral.te wurden ülior Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. und man erhielt 6.7 g Diälhyi-r<-(2-dibenzofuranvD-malonat. Schmelzpunkt: 84,5 bis 85 C.

Analyse für C',,,H|_H()<,:

Berechnet ... C" 69.92, 11 5,56:
gefunden .... C 70,11, II 5.39.

Einer Lösung von 9,S g Diäthyl-a-(2-dibcnzofuranyl)-malonat in 40 ecm Dimethylformamid wurde ein Gemisch aus 40 ecm Dimethylformamid und 1,7 geiner 50%igen Nulriumhydridlösung in flüssigem Paraffin zugesetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt, und danach wurden 0,5 ecm wasserfreies Äthanol zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu ersetzen. Als Indikator wurde Bromphcnolblau zugegeben und anschließend nach Abkühlen auf 0 bis 5"C ein Pcrchlorylfluoridstrom in die Flüssigkeit geblasen, bis der Indikator seine Farbe veränderte.

Nach Entfernen des überschüssigen Perchlorylfluorids mit Hilfe eines SlickstofTslroms wurde das Gemisch in 500 ecm Wasser gegossen und mehrere Male mit Diäthylälhcr extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf Eis gekühlt, und die sich bildenden Kristalle wurden zur Entfernung des flüssigen Paraffins mit Pctroläthcr gewaschen und schließlich ίο aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Diäthylii-(2-dibcnzofuranyl)-tt-fluormalonat. Ausbeute; 9,38; Schmelzpunkt: 59 bis 6ΓC.

Analyse für Ci₉H_nFO₅:
Berechnet ... C 66,26, H 4,97, F 5,51;

gefunden

C 66,08, H 4,96, F 5,31.

309 647/:

'.617

Claims (1)

1 7613 37 1

I'a π .iiiNpniUv

ν;.: .iilg. iiieiiiL'ii Kinnel

('(>' XMI,
R C!

■ ". dc R em m p-Stci 1 ting durch -.-im: iM.bu'.-.i-. Mel! "der Älhowgruppe sublimerter Pheml- :λ!. cine 1-Naphilnl- oder 2-1 )ibenzofuran\ 1-.TLippe bedeutet.

Z Hnl/i'ndungshemniende Mit'.el. gekenn/.eichnci durch einen Ciohall an einer Verbindung de-· Anspruchs 1.

Die Erfindung betrifft -/-substituierte Fhiormaionsäurcdiäth >lester der allgemeinen Formel

COOCH,
R -CF

COOC, H₅
in der R ein in p-Stellung durch eine Isobutyl-. Meth-

■ Klcr 'iiiuH.gruppe substituierter l'lvn\h\M. cn.

■ - Vipi'.ih'.l- iHicr 2-l)ilvn/ofu[an_\ Igi iipre bedcuiei. .:!ul diese enthaltende ent/üiidurmshcniniendc Miiv!

Die neuen Verbindungen /eigen cmc für nicdi-/;niNLhc /wefke erhebliche cnt/iiiuluiigsw ii.irige ^VA i: kung.

Vw. 1 lerMe'luiiü der v· .· ^w ''■ C'l^ndun^cn άπί: J¹IiC ^ ..''"bmdung der Fon 1