DE2102848A1

DE2102848A1 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzamiden

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Publication number: DE2102848A1
Application number: DE19712102848
Authority: DE
Inventors: Ctirad Dr. Montreal; Kohan Geza Dr. LaSaIIe; Scott William Dr. Ville-de-Lery; Quebec Podesva (Kanada). P
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1970-01-21
Filing date: 1971-01-21
Publication date: 1971-10-21
Also published as: SE402911B; SE400553B; DE2102848B2; FR2077252B1; DK136032C; FI57098C; DE2119260A1; CH544086A; AT335425B; DK136032B; JPS507593B1; JPS5024B1; SE402911C; BR7100323D0; DE2102848C3; SE400776B; ZA71389B; GB1346791A; GB1346792A; BE761820A

Description

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzamiden Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Benzamide und neue chemische Verbindungen, die bei diesem Verfahren als Zwischenprodukte dienen können.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin X ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine IÄtedrigfllkyl gruppe, und Z eine tertiär-Pinoalkylgruppe bedeuten, verwendet werden können sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Benzamide unter Verwendung der Zwischenprodukte, Die Benzamide sind basisch und können in ihre nicht-toxischen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Benzamide, wie etwa die der allgemeinen Formel T, norden in den USA-Patentschriften 3 177 252 und 3 357 978 beschriben. Nach der erstgenannten Schrift werden die Benzamide allgemein durch Umsetzung eines substituierten Acylchlorids mit einem geeigneten asymmetrischen disubstituierten Diamin in einem inerten Reaktionsmedium hergestellt, aus dem die Benzamide in der Form von Hydrochloriden durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen werden können0 Nach der letztgenannten Patentschrift werden die Benzamide aus p-Aminosalicylsäure, der Ausgangsverbindung, in einer sechsstufigen Reaktionsfolge hergestellt: zunächst Veresterung der freien Säure, Acylierung der Aminogruppe, Alkylierung des phenolischen Hydroxylrestes, Halogenierung unter Einführung des gewünschten Kernsubstituenten, z.Be Chlor, in 5-Stellung, Aminolyse der Esterfunktion durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel ZNH2, worin Z die voranstehende Bedeutung hat, unter Bildung eines Amids und schließlich Desacetylierung der eromatischen Acetamidefujnktion durch Hydrolyse, wobei das freie Amin freigesetzt wird0 Es ist bekannt, daß Benzemide der allgemeinen Formel T pharmakologisch wirksam sind und daß einige davon, insbesondere @-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, in der Chemotherapie verwendet werden können, und zwar allgemein als Regulatoren des Verdaungssystems und insbesondere als Antiemetike, die zur Benandlung von Übelkeit verwendet werden können, die mit verschiede«en Krankheiten, wie Reise- oder Seekrankheit oder auf Schwangerschaft beruhendes Unwohlsein einhergeht.
Hierfür werden die Benzamide oder deren nichttoxische salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen in pharmazeutisch zulässige organische oder anorganische flüssige oder feste Träger einverleibt.
hauptaufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Benzamiden der voranstehenden allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen, das in der Regel einfacher urd bequemer als iene in den vorgenannten USA-patentschriften beschriebenen Verfahren ist und die geninschte@ Benzamide, insbesondere das bevorzugte N-(2-Diäthylj-@@@@äthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, in hohen @@sbe@ten liefert.
Fine weitere Aufgabe ist die Zuverfügungstellung einer neuen Klasse von chemischen Verhindungen, die als Zwischenprodukte für dieses Verfahren verwendet werden können, Das erfindugsgemäß Verfahren arbeitet bei verschiedenen Stufen mit neuen Phthalimidoverbindungen als Zwischenprodukten, Ein Gegenstand der Erfindung sind somit neue Verbindungen der aJlgemeinen Formel TT worin A ein Wasseratoff-, Chlor- oder Bromatom und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten0 Wie bereits erwähnt sind diese Phtahlimidoverbindungen als Zwioschenprodukte bei der Herstellung der therapeutisch wirksamen Benzamide der vorgenannten allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar. Bevorzugte Verbindunpen sind jene, bei denen A ein Wasserstoff- oder Chloratom, R1 eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe, und R2 ein Wasserstoff oder eine Nnedrigalkylgruppes wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeuten0 Der Ausdruck "niedrig" bedeutet hier im Zusammenhang mit Alkyl und Alkanol Alkylgruppen und Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck "bekannt" in Verbindung mit Verfahren zur Durchführung verschiedener Reaktionsstufen weist auf Verfahren hin, die tatsächlich angewendet werden und/oder in der diesbezüglichen Literatur beschrieben sind0 Bei dem bevorzugten Verfahren ist die wichtigste Stufe die direkte Umwandlung eines 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-chlor (brom)-benzoesäureesters der obigen allgemeinen Formel II (A=Chlor oder Brom, R1 und R2=Niedrigalkyl) in das gewünschte Benzamid der obigen allgemeinen Formel I in einer einzigen Stufe durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit @@@@@ geeigneten Diamin unter wasserfreien Bedingungen0 Diese Stufe wird an Hand der Herstellung einer bevorzugten Verbindung, N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, durch das folgende Reaktionsschema erleutert: Die Phthalimidoverbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die aus p-Aminosalicylsäure als Ausgangsverbindung nach mehreren Verfahren hergestellt werden können, wobei bei allen Verfahren bei irgendeiner Stufe die reaktive Aminogruppe durch Phthaloilierung geschützt wird; die Phthaloilierung erfolgt durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid unter Bildung einer p-Phthalimidosalicylsäure. Je nach den Substituenten der Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt das Verfahren zu ihrer Herstellung gewöhnlich eine oder mehrere der folgenden Stufen: a) Veresterung der Carbonsäurefunktion; b) Alkylierung der phenolischen Hydroxylfunktion und c) Halogenierung unter Einführung eines Chlor-oder Bromatoms Je nachdem welcher Substituent in 5-Stellung des Benzolrings vorliegt, Bei der Herstellung der gewünschten N-(@-Dialkylaminoalkyl)-2-alkoxy-4-amino-5-chlor(brom)-benzamide aus einer p-Aminosalicylsäure als Ausgangsverbindung können verschiedene Stufen durchlaufen werden, wie sie in folgendem Fließschema veranschaulicht sind: Fließschema I Bei der derartigen Verwendung der neuen Phthalimidoverbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VIII und IIa als Zwischenprodukte können die gewünschten Benzamide der allgemei.nen Formel Ia in vier oder fünf Verfahrensstufen anstelle der sechs der genannten USA-Patentschriftffe erhalten werden0 Bevorzute erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jene, bei denen X ein Chloratom, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z eine N,N-Dimethylaminoäthyl- oder N,N-Dimethylaminopropylgruppe oder insbesondere eine N,N-Diäthylaminoäthyleruppe ist. Gewünschtenfalls die so hergestellten bausischen Banzamide nach geeigneten Verfahren in @@@@@ Verbindungen der allgemeinden Formel I und/oder in nichttoxische Säureadditionss@@ze oder quartäre Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die verschiedenen Stufen eines sehr bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer bevorzugten Verbindung N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, werden in folgendem Fließschema II veranschaulicht: Fließschema II Legende: R1 = Niedrigalkyl Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsverbindung, nämlich p-Aminosalicylsäure, ist im Handel leicht erhältlich in der Form eines weißen kristallinen Pulvers. Diese Verbindung enthält drei funktionelle Gruppen, nämlich eine Carbonsäuregruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Aminogruppe; sie sind alle bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei irgendeiner Stufe Reaktionszentrum. So wird die Carbonsauregruppe verestert, die Hydroxylgruppe alkyliert und die AminoXrupre durch Phthaloylierung geschützt, obwohl dies nicht in dieser Reihenfolge erfolgen muß.
Die Veresterung erfolgt nach einem beliebigen, zreckmäßigen, bekannten Veresterungsverfahren, z. B. durch Erhitzen von p-Aminosalicylsäure mit einem Überschuß eines niedrigen Alkohols, z. B. von Methanol, ethanol oder Isopropanol, in Gezen.tnart einer Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsaure, als Katalysator. Der ftrethylester, der beispielsweise durch Erhitzen der p-Aminosalicylsäure mit überschüssigem Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure hergestellt ist, ist der bevorzugte Ester, da er im allgemeinen die glatteste Umsetzung und die besten Ausbeuten in den nachfolgenden Reaktionsstufen ergibt. Doch können auch andere Ester, z.B. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester bei dieser Rektionsstufe z.B. durch Reaktion der Säure mit dem entsprechenden niedrigen Alkohol hergestellt werden.
Die Alkylierung der nhenolischen Hydroxylgruppe wird durch jedes einfache bekannte Alkylierungsverfahren erzielt, z.B. durch eine Williamson-Synthese unter Verwendung eines Alkylhalogenids, zweckmäßigerweise eines Niedrialkylhalogenids, oder durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Dialkylsulfat, zweckmäßigerweise einem Niedrigalkyl- oder Niedrigdialkylsulfat, einem tlkylhenzol, zweckmäßigerweise einem Miedrigalkylbenzal, oder einem Alkyltoluolsulfonet, zweckmäßigerweise einem Niedrigalkvlto uol sulfonat.
Den Schutz der reaktiven Aminogruppe erzielt man durch Umsetzung des Esters mit dem leicht zugänglichen Phthalsäureanhydrid unter Bildung eines o-Phthalimidosalicylsaureesters. Diese Umsetzung führt man zweckmßigerweise durch, indem man die Reaktionspartner zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel, zB. wasserfreien Toluol oder Xylol, vorzugswise in Gegenwart einer kleinen Men-Fe eines basischen Kondensationakatalysators, z.B. Triäthylamin, erhitzt Veresterung der Carbonsäuregrupre und Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe kann man in einer einzien Verfahrensstufe erzielen, indem man eine p-Phthalimidosalicylsäure mit Dimethylsulfat oder einem ähnlichen Alkylierungsmittel, wie @onomethylzulfet, unter wasserfreien und alkalischen Bedingungen umsetzt. Vorzugsweise führt man die Umsotzung in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreien Aceton, Methyläthylketon oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Alkalis, z.B.
Matriumhydroxids. Kaliumhydroxids, Natriumcarbonats oder Kaliuncarbonats, durch. Kan führt die Umsetzung zweckmä- Bigerweise ungefähr bei Raumtemperatur unter wasserfreien Bedingungen durch. Es ist wünschenswert, Wasser vom Reaktionsmedium suszuschließen, da sonst Nebenreaktionen ablaufen können.
Nach Erhalt des gewünschten 2-Alkoxy-4-phthaloylamidobenzoesäureesters wird der Kernsubstituent, Chlor oder Brom, in die 5-Stellung des Benzolrings nach irgendeinem zweckmäßigen, bekannten Kernsubstituieruierungsverfahren eingeführt. Zweckmäßigerweise werden diese 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen durch direkte Chlorierung bzw. Bromierung des 2-Alkoxy-4-phthaloyl;amidobenzoesäureesters in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhalten. Gewöhnlich wird die Halogenierung bei etwa Reumtemperatur oder unter leichter Kühlung durchzeführt.
Wie in dem obigen Fließschema I veranschaulicht, k2nn die Überführung des 2-Alkoxy-4-phthaloylamido-5-chlor (brom)-benzoesaurealk«lesters in das zewUnschtP benzamid der allgemeinen Formel I nach einem von z.!ei Verfahren durchgeführt werden. Gemäß einer sehr vorteilhaften und bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Phthaloylgruppe unter Freisetzung des freien Amins und unter gleichzeitiger Aminolyse der Esterfunktion unter Bildung des Benzamids in einem einstufigen Eintopfverfahren entfernt durch Erhitzen des 2-lkoxy-4-phthaloylamido-5-chlor(brom)-benzoesäurealkylesters mit einem geeigneten asymmetrisch disubstituierten Diamin der allgemeinen Formel 7 ZTIH2 v worin 7, eine tertiär-Aminoalkylgruppe, wie eine Diäthylaminoäthylgruppe, bedeutet. Vorzugsweise werden mindestens 2 molare Äquivalente Diami@ bei der Umsetzung verwendet, die unter im wesentlichen w@sserfreien Bedingungen durchgeführt werden soll. da Wasser selbst in ganz kleinen Mengen die Umsetzung ungünstig beeinflussen karn und zu schlechten Ausbeuten führt. Die Umsetzung kann einfach durchgeführt werden. indem man die beiden Reaktionspartner zusammen in Abwesenheit eines Löaungsmittels erhitzt. Als Alternative kann ein gegenüber den beißen Reaktionspartnern inertes wasserfreies orgenisches Lösungsmittel, z.B. ein hochsiedendes aromatisches Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, verwendet werden, worin die beiden Reaktionspartner wenigstens teilweise löslich sind. Zweckmäßigerweise wird diese einstufige Umsetzung in Gegenwart eines verhältnismäßig großen Aminüberschusses, z.B. 6 molare Äquivalente oder mehr bezogen auf den Benzoesäureester, durchgeführt, wobei das Amin dann sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionspartner dienen kann.Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150°C, insbesondere zwischen 120 und 140 C, in Gegenwart einer kleinen Menge eines Aminolysekatalysators, z.B. eines Metallalkoxids, wie Aluminiumisopropoxid, durchgeführt.
Gewünschtenfallws kann man die Umsetzung unter Druck durchführen. Diese einfache Dephthaloylierung/Mminolyse-Umsetzung ist das Verfahren der Wahl zur Herstellung einer bevorzugten Verbindung, N- <Diäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, wenn der Diaminreaktionspartner (ZNH2) die Verbindung N,N-Diäthyläthylendiamin ist, da mit diesem speziellen Reaktionspartner die Umsetzung außerordentlich glatt und mit ausgezeichneten Ausbeuten (gewöhnlich 85 bis 90 %) des gewünschten Produkts in einem einstufigen Eintopfverfahren abläuft.
Daß die Phthaloylgruppe in dieser Weise unter Rückbildung der Aminogruppe und unter Verwendung des gleichen Aminreaktionspartners wie bei der Aminolyse des Esters entfernt werden kann und so das gewünschte Benzamid in einer einstufigen Eintopfumsetzung liefert, war überraschend und unerwartet, da nach aller Erfahrung Amine gewöhnlich nicht zur Entfernung einer Phthaloylgruppe unter Bildung einer freien Aminogruppe verwendet werden. Gewöhnlich wird dies dadurch erreicht, daß man die Phthlimidoverbindung mit einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, einer starken anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, oder mit Hydrazinhrdrat (vgl. Advences in Organic Chemistry, Band III, Seite 182 - Interscience, 1963)erhitzt. Wenn diese erfindungsgemäße Aminolyseumsetzung angewandt wird, läuft das Gesamtverfahren aus gehend von der p-Aminosalicylsäure über nur 4 oder 5 Einzelstufen (je nachdem, ob die Veresterung und Alkylierung in einer oder zwei Stufen durchgeführt werden), also über eine oder zwei Stufen weniger als in dem Verfahren der genannten USA-Patentschrift 3 357 978. Darüberhinaus wird, insbesondere bei der Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, die gewünschte Verbindung in ausgezeichneten Ausbeuten in einem einfachen, vorteilhaften und wirt schaftlichen Verfahren erhalten.
Experimentelle Untersuchungen über die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Benzamide der allgemeinen Formel I zeigen, daß die glatte Umsetzung und die hohen Ausbeuten, die die einstufige Dephthaloylierung/Aminolyse so attraktiv machen, durchweg nur erzielt werden können, wenn der Aminreaktionspartner N,QT-Diäthyläthylendiamin ist. Bei der Herstellung von anderen N-(Dialkylaminoalkyl )-2-alkoxy-4-emino-5-chlor(brom)-benzamiden als N-(Diäthylaminoäthyl )-2-alkoxy-4-amino-T-chlor(brom)-benzamid, z.B. N-(Dimethylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, wird also der 2-Alkoxy-4-phthaloylamido-5-chlor(brom)-benzoesäurealkylester vorzugsweise in das entsprechende Benzamid der allgemeinen Formel I in einer zweistufien tjmsetzungsfolge umgewandelt. In der ersten Stufe wird die Phthaloygruppe unter Bildug des entserechenden freien Amins nach irgendeinem zweckmäßigen bekanten Verfahren, z.B. durch Frhitzen mit einer starken Säure, wie Schwefolsäure, einer starken anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder vorzugsweise Hydrazinhydrat, entfernt.
Zweckmäßigerweise wird die Dephthaloylierung ausgeführt, indem man ein Gemisch des 2-Alkoxy-4-phthaloylamindo-5-chloro(brom)-benzoesäurealkylesters und 100 %igem Hydrazinhydrat in einem niedrigsiedenden aliphatischen Alkohol, z.B. Äthanol als Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt. Die Aminolyse des Esters wird dadurch erzielt.
d man ihn dann mit einem geeigneten asymmetrisch disubstituierten diimin der allgemeinen Formel 7 ZHH2 X umsetzt, worin Z eine tertiäre/1kylaqminogruppe, wie eine @-Dimethylaminoäthyl- odr N,N-Dimethylaminopropylgruppe, ist. Die Umsetzung erzielt man einfach dadurch, daß nam die beiden Reaktionsperther in Abwesenheit ein Lösungssmittels zusammen erhitzt; als Alternative kann man ein Lösungsmittel verwenden, wie ein hochsiedendes aromatisches Lösungsmittel. z.B. wasserfreies Xylol, oder Toluol. Zweckmäßigerweise führt man die Aminolyse in einem großen Überschuß des auch als Lösungsmittel dienenden Amins, vorzugsweise inGegenwert eines Aminolysekatalysators. z.B. eines Metalloxids, wie Aluminiumisopropoxid, durch.
Welches Aminolyseverfahren man auch wählt, es wird das so gebildete Benzamid ohne weiteres aus em Reaktionsmedium isoliert, und zwar gewöhalich in kristalliner Form, zOBo durch Säure/Base-Extraktion und einem anschließenden herkömmlichen Abtrennverfahren, wie Filtration-oder Zentrifugieren. Das Benzamid kahn dann durch Umkristallisation in üblicher Weise aus einem organischen Lösungsmittel oder durch hromatographie Greinigt werden.
Die Benzamide der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, z.B. in nichttoxische Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze, die leicht aus den basischen Amiden hergestellt werden. So stellt man Säureadditionssalze durch Umsetzung der basischen Amide mit einer Säure her, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Weinsäure die Hydrochloride, Hydrobromide, hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Lactate, Citrate und Tartrate. Die quartären Ammoniumsalze können durch Behandlung der basischen Amide mit Niedrigalkyl- und aralkylestern atarker anorganischer Säuren und organischen Schwefelsäuren hergestellt werden, z.B. mit Methylchlorid; Methylbromid, MethylJodid, Äthylbromid, Propylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-ptoluolsulfonat die entsprechenden Methochloride, Methobromide, Methojodide, Xthobromide, Propobromide, Propojodide, Benzochloride, Bensobromide, Methosultate, Methobenzolsulfate und Metho-p-toluolsulfonate.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden nach dei tapillarrchrverfahren bestimmt.
Beispiel 1 N-(Diäthylaminothyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbensamid Teil A p-Amisesalicylsäure@@thylester 330 ml absolutes Methand wurden in einem 1-Liter-Rundaolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler vorgelegt; es wurden 136 g konzentrierte Schwefelsäure (98 %) in kleinen steilen unter Kühlung des Kolbens hinzugefügt. Schließlich wurden 45,9 g (0,3 Mol) p-Aminosalicylsäure hinzugegeben und die so erhaltene, Suspension wurde unter Rückfluß und unter fortwährendem Rühren 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (250 C} abgekühlt und dann unter fortwährendem Rühren in eine Lösung von 136,5 g trockenem Natriumcarbonat in 1,3 Liter Wasser gegossen. Der dabei gebildete p-Aminosalicylsäuremethylester fiel aus der Lösung aus; er wurde abfiltriert, mit Wasser bis zum Verschwiden von Sulfationen gewaschen, in einem Vakuumexsikkator bei 60°C getrocknet. Es wurden 44,2 g weißliche Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 114-117°C, Ausbeute 88 %* gebil B p-Phthaloylamidosalicylsäuremethylester 33,4 g (0,2. Mol) des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen p-Aminosalicylsäuremsthylesters, 29,6 g (0,2 Mol) Phthalsäureanhydrid und 2,02 g Triäthylamin (als starker Kondensationskatalysator) wurden zu 400 ml wasserfreiem Toluol als Lösungsmittel in einem 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler mit Wasserfalle gegeben. Das Gemisch wurde dann 31/2 Stunden unter fortwährendem Rühren unter Rückfluß gekocht. Es wurde dann auf 0°C auf einem Eisbad abgekühlt, wobei der gewiinsohte p-Phthaloylamindosalicylsäuremethylester in Form eines kristallinen Festkörpers ausfiel. Dieser Festkörper wurde von der Lösung durch Filtration abgetrennt, in 200 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der gereinigte p-Phthaloylamidosalicylsäfuremethylester abfiltriert und bei 800C in einem Vakuumessikkator getrocknet; es wurden 49 g (Ausbeute 83 %) Produkt in Form von weißen, nadeligen Kristallen erhalten. Winde Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 215-217°C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 64,64 3,73 4,71 C16H11ff°5 gefunden: 64,75 3,70 4,56 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei den folgenden Wellenlängen: y Co (Phthaloyl) 1788 1770 1710 cm 1 r CO (Ester) 1675 cml Teil C 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoe säuremethylester 29,7 g (O,t Mol) -des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäuremethylesters wurden zu 550 ml wasserfreiem Aceton in einem 1-'liter-Rundkolben mit mechanische Rührer und Rückflußkühler gegeben. 27,6 g (0,2 Mol) gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu der Suspension hinzugefügt; dann wurden langsam unter fortwährendem Rühren 13,86 g (0,11 Mol) Dimethylsulfat hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Dann wurde die Hauptmenge Aceton abdestilliert; der dicke teigige Rückstand wurde auf etwa 50°C abgektihlt; und mit 500 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der Festkörper, 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäuremethylester, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann in einem Vakuumexsikkator bei 800 getrocknet. Es wurden 30,1 g Produkt als weiße nadelige Kristalle erhalten (Ausbeute 97 %).
Eine @nalysepobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 151-1530C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 65,59 4,50 4,2 C17H13NO5 gefunden: 65,38 4,65 4,07 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei den folgenden Wellenlängen Teil D 2-Methoxy-4-phthaloxyamido-5-chlorobenzoesäuremethylester 15,55 g (0,05 Mol) des nach dem Verfahren des Teils e dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylaeidobenzoesäuremethylesters und 250 ml Eisessig wurden in einen 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem RUhrer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Während das Gemisch fortwährend gerührt wurde, wurde eine Lösung von 3,9 g (0.055 Mol) Chlorgas gelöst in 50 ml Eisessig hinsugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1@2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag, 2-Methoiy-4-phthaloylamindo-5-chlorbenzoesäuremethylester, wurde durch Filtration abgetrennt und zu 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt anschließend wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis keine Spur von Chlorionen mehr vorhanden war, dann bie 60°C in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden 16,6 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäuremethylesters erhalten (Ausbeute 96 %).
Eine Analyseprobe wurde aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 119-120°C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 59,05 3,50 10,25 4,05 C1 7H1 2C1N°5 gefunden: 59,14 3,41 10,42 4,26 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlägen: >1 CO 1775 1755 1720 cm 1 Teil E N-(Diäthylaminoäthyl )-2-methoxg-4-amino-5-chlorbenzamid 10,36 g (0,03 Mol) des nach dem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäuremethylesters, 20,88 g (0,18 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin und 2,04 g (0,01 Mol) Aluminiumisopropoxid als Aminolysekatalysator wurden in einem 100-ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer vorgelegt. Der große Überschuß (6 des Amins diente als Lösungsmittel für den Benzoesäureester, der unter Rühren in Lösung ging.
Das Gemisch wurde unter diesen strengen wasserfreien Bedingungen auf 130 bis 1400C 18 Stunden unter fortwährendem Rühren erhitzt. Danach wurde das übersohüssige Amin bei 15 Torr abdestilliert; auf diese Weise wurden 4 MbA des Diamins, N ,N-Diäthyläthylendiamin, zurückgewonnen.
Der Rückstand wurde dann auf 250C abgekühlt und das rohe N- (Diäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde daraus durch übliche Säure/Base-Extraktion unter Umwandlung in das Hydrochlorid und anschließender Ausfällung in der Form der freien Base nach dem nachstehenden Verfahren extrahiert.
Ein Gemisch von 12 ml konzentrierter Salzsäure und 49 ml Wasser wurde zu dem gekühlten Rückstand gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der Rückstand löste (15 Minuten); die Lösung wurde durch Zugabe einer 20 5igen Natriumhydroxidlösung bei 25°C unter fortwährenden gutem Rühren auf einen pH-Wert von,10 gebracht. Das aus der Lösung ausfallende, gewünschte, gereinigte N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei 6000, getrocknet. So wurden 7,8 g des Benzamids in der Form von weißlichen Plättchen erhalten (Ausbeute 86 %).
Ein im wesentlichen reines Produkt konnte durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Methanol oder Äthanol, oder durch Whromatographie erhalten werden. Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 140-143oO (Literatur 143-146°C) Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 56,08 7,39 11,82 14,01 Ci 4H22C1N302 gefunden: 55,90 7,57 11,86 14,00 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Kaliumbromiddispersion zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionspeaks und -banden: NH 3400 3320 3220 cm y CO 1635 cm 1 Die Gesamtausbeute ausgehend von p-Aminosalicylsäure über diese 5-Stufen-Reaktion betrug 58,5 %. Die Anwesenheit des gewünschten N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids im Reaktionsgemisch nach der einstufigen Umsetzung Dephthaloylierung/Aminolgse wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol als mobile Phase festgestellt. Dies wurde nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins durchgeführt. Die Gegenwart des gewünschten N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids im Reaktionsmedium nach der einstufigen Umsetzung Dephthaloylierung/Aminolyse wurde auch durch Infrarotspektralanalyse festgestellt. So war das Spektrum des Rohprodukts nach dem Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch 15-minUtige Behandlung bei Raumtemperatur mit Wasser allein im wesentlichen ähnlich mit dem Spektrum des gereinigten Produkts.
Insbesondere fehlte bei diesem Spektrum die der Phthalimidogrupp. zugeordnete charakteristische Absorptionsbande, die alle Phthalimidozwischenprodukte zeigen, zwischen etwa 1760 und 1780 com 1.
Um die Identität des anderen Produkts in dem rohen Reaktionsgemisch nach Abdestillation des überschüssigen Amins festzustellen, wurde der Rückstand bei 25 0C mit 30 ml Wasser behandelt. Der Festkdrper, der ausfiel, wurde abfiltriert und das wäßrige Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampfte Der ölige Rückstand wurde mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffgas behandelt und wiederum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Festkörper wurde in 10 ml Aceton gerührt, abfiltriert und in einem Vekuumexsikkator bei 60 0C getrocknet. Es wurde gefunden, daß das Produkt, N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phthalimid-hydrochlorid Schmelzpunkt 239-243°C, identisch mit einer authentischen Probe war, wie eine Mischschmelzpunktbestimmung (keine Depression) und eine lnfrarotspektralanalyse zeigten; eine Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorpt lonspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: + 2570 2470 cm-1 # GO 1775 1710 cm Beispiel 2 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzemid Teil A p-Phthaloylamidosalicylsäure 30,6 g (0,2 Mol) Salicylsäure, 29,6 g Phthalsäureanhydrid und 2,02 g Triäthylamin als basischer Kondensationskatalysator wurden zu 400 ml wasserfreiem Toluol als lösungsmittel in einen 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer, RückfluRkUhler und wasserallle gegeben. Das Gemisch wurde 21/2 Stunden unterfortwährendem rühren unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann auf einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, wobei die gewünschte p-Phthaloylamidosalicylsäure in i?orm eines weißen kristallinen Festkörpers susfiel. Der Festkörper wurde abfiltriert, in 200 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und 30 Minuten bei 25 0C gerührt. Das gereinigte Produkt wurde abfiltriert und bei 600C in einem Luftofen getrocknet, wobei 43,3 z (Ausbeute 76,5 %) des Produkts in Porm von nadeligen weißen Kristallen erhalten wurden. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 295-297°C Elementaranalyse: C(%) H() N(%) berechnet: 63,60 3,18 4,94 C15H9NO5 gefunden: 63,34 3,21 4,95 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in einer Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: # CO (Phthaloyl) 1780 1765 1730 cm 1 # CO (Säure) 1670 cm-1 Teil B 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäuremethylester Ein Gemisch aus 22,64 g (0,08 Mol) der nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidoselicylsäure, 27,6 g (0,2 Mol) pulverigem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Aceton als Lösungsmittel wurden 30 Minuten bei 25°C in einem 1-Liter-Rundkolben gerührt. 22,16 g (0,176 Mol) Dimethylsulfat wurden langsam zu der fortwahrend gerührten Suspension hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge Aceton wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf 250C abekühlt; dann wurden 500 ml Wasser hinzugeeben.
Das feste Produkt, 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäuremethylester, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 60°C in einem Luftofen getrocknet; es wurden 24,7 g (Ausbeute 97 Produkt in Form eines weißen Pulvers erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 151-153°C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 65,59 4,50 4,20 C17H13N°5 gefunden: 65,38 4,61 4,13 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: yco (Phthaloyl) 1775 1750 1720 cm CO (Ester) 1687 cm-1 Teile C und D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-oh1orbenoesäuremethylester Die Verbindung wurde aus dem nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es in den Teilen D und E des Beispiels 1 beschrieben ist, wobei die Verbindung in guter Ausbeute in einem 4-stufigen, einfachen, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Verfahren erhalten wurde.
Beispiel 3 N- (Diäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäuremethylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A bis D des voranstehenden Beispiels 1 hergestellt.
Teil E N- (Diäthylaminoäthyl )--methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Das Verfahren des Teils E des voranstehenden Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurde der Aluminiumisopropoxid-Aminolysekatalysator weggelassen. In diesem Fall wurden 5,4 g des gewünschten Benzamids nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhalten. Die Ausbeute von 60 % war niedriger als die von 86 % bei der Aminolysestufe des Beispiels 1, die in Gegenwart des Aminolysekatalysators ausgeführt wurde. Demnach ist zwar die Gegenwart eines Katalysators nicht notwendig, doch lassen sich im allgemeinen mit dem Katalysator maximale Ausbeuten und die glatteste Umsetzung erzielen.
Beispiel 4 N-(DidthylamznoUthyl)-Z-methoxy-4-amino-7-ahlorbenzamiddihydrochlorid-monohydrat 24 g (0,08 Mol) des nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 1 erhaltenen basischen Benzamid wurden in 100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert. Zu der gerührten Suspension wurde unter Kühlung eine Lösung von 6,6 g (0,18 Mol) gasförmigem Chlorwasserstoff in 60 ml.absolutem Methanol und t,5 ml Wasser hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann mit 3 p tierkohle unter Rückflu? erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf O g abgekühlt. 20 ml wasserfreies Aceton wurden langsam unter fortwährendem Rühren hinzugegeben; nachdem 30 Minuten bei 0 0C weitergerührt wurde, wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator bei 400 rlj gerocknet. Es wurden 31 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-dihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 143-145°C erhalten (Ausbeute 99 %).
Beispiel 5 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teil A p-Aminosalicylsäureäthylester Des Verfahren des Teils A des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle des absoluten Methanols als Veresterungsmittel 260 ml Äthanol verwendet.
Es wurden 40 g des gewünschten p-Aminosalicylsäureäthylesters in Form von weißlichen Kristallen erhalten.
(Schmelzpunkt 109-111°C, Ausbente 73 %).
Teil 3 p-Phthaloylamidosalicylsäureäthylester Das Verfahren des Teils B des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle des -ethylesters 36,2 g (0,2 Mol) des nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen Äthylesters verwendet.
Es wurden 50 p-Phthaloylamidosalicylsäureäthylester (Ausbeute 81 %) in Porm von weißen nadeligen Kristallen erhalten0 Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 193° bis 196°C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 65,59 4,21 4,50 C1 7H1 3N05 gefunden: 65,79 4,41 4,37 Teil C 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäurethylester Das Verfahren des Teils C des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden 31.13 g (0,1 Mol) des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäureäthylesters anstelle des entsprechenCen Methylesters verwendet. Es wurden 31 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäurethylesters in Form von weißlichen Kristallen erhalten (Ausbeute: 95 %). Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert, Schmelzpunkt: 115-118.C Teil D 2-Methoxy-4-phthaloylanido-5-chlorbenzoesäureäthvlester Das Verfahren des Teils D des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 16,25 g (0,05 Mol) des nach dem Verfahren des Teils C dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäureäthylesters verwendet. Es wurden 17 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoe säureäthylest ere in Form von weißen, körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 95 %). Eine Analyseprobe wurde aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Schmelzpunkt: 120-1t2°C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 60,09 3,92 9,86 3,89 C1 8H1 4C1N05 gefunden: 60,17 4,05 9,88 3,78 Teil E N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Das gewünschte Benzamid wurde genau nach dem Verfahren des Teils B des Beispiels 1 hergestellt, Jedoch wurden anstelle des Methylesters 10,8 g (0,03 Mol) des nachdem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamindo-5-chlorbenzoesäureäthylesters verwendet. Auf diese Weise wurden 3,6 g kristallines Produkt in der Form von weißlichen Plättchen erhalten (Ausbeute 40 %). Eine Analyseprobe, umkristallisiert aus Benzol, hatte einen Schmelzpunkt von 140-1435C.
Beispiel 6-N- (Diäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teil A p-aminosalicylsäureisopropylester Das Verfahren des Teils A des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, Jedoch wurden anstelle des absoluten Methanols als Veresterungsmittel 320 ml Isopropanol verwendet Ss wurden 28,5 g des gewünschten p-Aminosalicylsäureisopropylesters in der Form von weißlichen, körnigen Kristallen erhalten (Schmelzpunkt 72-740C, Ausbeute 49 %).
Teil B p-Phthalovlamidosalicylsäureisopropylester Das Verfahren des Teils 3 des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylesterverbind 39 g (0,2 Mol) des nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen Isopropylesters verwendet. Es wurden 51 g gereinigter p-Phfthaloyamidosalicylsäureisopropylester (Ausbeute 78 %) in Form von weißen nadeligen Kristallen erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 139-1420C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 66,45 4,65 4,31 C18H15NO5 gefunden: 66,21 4291 4,54 Teil C 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoessäureisporopylester Das Verfahren des Teils o des Beispiels 1 wurde genau wiederholt Jedoch wurden 26 g (0,08 Mol) des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäureisopropylestersters anstelle der entsprechenden Methylverbindung verwendet. Es wurden 23,2 g des gewünschten 2-methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure isopropylesters in der Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute 86 %). Eine Analysenprobe wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzupunkt: 100-102°C Elementaranalyse: C(%) H(%) N(%) berechnet: 67,25 5,05 4,13 C19H17NO5 gefunden: 67,51 5,23 4,01 Teil D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäureisopropylester Das Verfahren des Teils D des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 16,96 g (0,05 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäureisopropylester verwendet. Es wurden 17,8 g des gewünschten 2-methoxy-4-pyhthaloylamido-5-chlorbenzoesäure isopropylesters in der Form von weißen, körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 95 %).Eine Analyseprobe wurde aus einem Benzol-hexan-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 123-125°C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 61,05 4,32 9,49 3,75 C19H16CINO5 gefunden: 61,21 4,14 9e65 3e77 Teil E W-(DiäthDrlaminoEttyl)-2-methosy-4-amino-5-chlorbenæamed Ds gewünschte Benzamid wurde genau nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 1 hergestellt, Jedoch wurden anstelle des Methylesters 11,2 g (0,03 Mol) des nach dem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäuresopropylaesters verwendet.
Auf diese Weise wurden 3,4 g des gewünschten Benzamids erahlten. Eine analyseprobe, die aus Benzol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 140-143°C.
Beispiel 7 M-(Dimethylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäuremethylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A bis D des Beispiels 1 hergestellt0 Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorobenzoesäuremethylester 10,35 g (0,03 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesauremethylester und 1,56 g (0,031 Mol) 100%iges Hydrazinhydrat in 110 ml Äthanol wurden in einem 500-ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer vorgelegt, Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt; danach wurde das Lösungsmitteläthanol abdestilliert. Es wurden 150 ml wasserfreies Benzol zu dem Rückstand hinzugefügt, der unter fortwährendem Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das heiße Gemisch wurde abfiltriert und so der feste Rückstand, Phthalylhydrazid, abgetrennt. Das Filtrat selbst wurde zur Trockne eingedampft, wobei 6,4 g des gewünschten 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure methylesters in Form von blaßgelben Körnern erhalten wurden (Ausbeute 99 %). Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 138-140°C Elementaranalyse: H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 50,13 4,67 16,44 6,49 C9H10C1N03 gefunden: 49,95 4,68 16,34 6,41 Teil F N- (Dimethylaminopropyl )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid In einem Kolben (500 ml) mit mechanischem Rührer und Destillationskolonne wurden 21,5 g (0,1 Mol) des nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäuremethylesters, 11,2 g (O,11 Mol) N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin und als Lösungsmittel 160 ml wasserfreies Toluol vorgelegt. Es wurden 5 g Aluminiumisopropoxid als Aminolysekatalysator zu dem teilweise gelösten Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 120 bis 1300C 31/2 Stunden erhitzt, währenddessen ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eines azeotropischen Gemisches von M.ethanol/Toluol überdestillierte. Der Rest des Toluols wurde dann abdestilliert und ein Gemisch von 60 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser wurde zu dem gekühlten Rückstand, der die Form einer dicken Paste hatte, hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach das feste Material, nämlich nicht umgesetzter Benzoesäureester, durch Filtration entfernt wurde0 Das saure Filtrat wurde mit 20 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht (pH 10-11) und der so erhaltene Niederschlag (14,2 g), N-(Dimethylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, durch Filtration abgetrennt (Ausbeute 50 %). Dieses Produkt wurde gereinigt, indem es 10 Minuten in Aceton mit 2 g Tierkohle unter Rückfluß erhitzt wurden Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, um die umkristallisierte Verbindung zu erhalten) eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 119,5-121,5°C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 54,64 7,05 12,41 14,70 C1 3H20C1N3O2 gefunden: 54t54 7,07 12,31 14,88 Beispiel 8 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-StcMorbenzoesäuremethylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A bis D des Beispiels 1 hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäuremethylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 7 hergestellt.
Teil F N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Ineinem 500-ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Destillationskolonne wurden 43,1 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäuremethylester. 25,6 g (0,22 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin und als lösungsmittel 160 ml Wasserfreies Xylol vorgelegt. 9,2 g Aluminiumisopropexid als Aminolysekatalysator wurden zu dem teilweise gelösten Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 31/2 Stunden auf 120-130° C erhitzt, wäghrenddessen ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eines azeotropischen Gemisches von Methanol/ Xylol Uberdestillierte. Der Rest des Xylols wurde dann abdestilliert und ein Gemisch von 60 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser wurde zu dem abgekühlten Rückstand hinzugegeben, der die Form einer dicken Paste hatte. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf das feste Material, nämlich nicht umgesetzter Bensoesällreester, durch Filtration entfernt wurde0 Das saure Filtrat wurde mit 20 einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht (pH 10-11) und der so erhaltene Niederschlag (42,9 g), N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, durch Filtration abgetrennt (Ausbeute 72 %). Dieses Produkt wurde gereinigt, indem man es 10 Minuten in Aceton mit 2 g Tierkohle unter Rückfluß erhitzte. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, und man erhielt umkristallisierte@ Produkt t. Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 140-143 C.
Beispiel 9 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-phthaloylamindo-5-chlorbenzoesäureäthylester Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es in den Teilern A bis D des Beispiels 5 beschrieben ist, hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureäthylester Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es im Teil E des Beispiels 7 beschrieben ist, hergestellt, Jedoch wurde anstelle des Methylesters bei der Hydrazinhydrat umsetzung 10,77 g (0,03 Mol) 2-methoxy-4-phthaloylam2 do-5-chlorbenzoesäuFeäthylester verwendet. Auf diese Weise wurden 5,7 g des gewünschten 2-methoxy-4-amino-5-5 chlorbenzoesäureäthylesters in der Form von blaßgelben Kristallen erhalten (Ausbeute 83 %). Bine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 144-1460C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 52,29 5,27 15,44 6,10 C10H12CINO3 gefunden: 52,51 5,24 15,51 6,43 Teil F N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-clorbenzamid Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es im Teil F des Beispiels 8 beschrieben ist, hergestellt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 22,95 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureäureäthylester verwendet, der nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhalten worden war. Auf diese Weise wurden 14 g des umkristallisierten Benzamids in der Form von weißen Plättchen erhalten. Eine aus Benzol umkristallisierte malyseprobe hatte einen Schmelzpunkt von 140-1430Co Beispiel 10 N-( )-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile Abis D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäureisopropylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren, wie es in den Teilen A bis D des Beispiels 6 beschrieben ist, hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureisopropylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren, wie es im Teil E des Beispiels 7 beschrieben ist, hergestellt, jedoch wurden anstelle des Methylesters bei der Hydrazinhydratumsetzung 11,21 g (0,03 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäureisopropylester verwendet0 Auf diese Weise wurden 5,4 g des gewünschten 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureisopropylesters in der Form von weißlichen körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 74 %)0 Bine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 155-157°C Elementaranalyse: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berechnet: 54,21 5,79 14,55 5,75 C11H14ClNO3 gefunden 54,03 6,01 14,41 5,72 Teil F N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Die Verbindung wurde genau nach dem Verfahren, wie es im Teil F des Beispiels 8 beschrieben ist, hergestellt, Jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 24,3 g (0,1 Mol) 2-S.qethoxy-4-amino-5-chlorbenzoesOureisopropylester, der nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhalten worden war, verwendet. Auf diese Weise wurden 1t g des umkristallisierten N- (Diä-thylaminoäthyl )-2-me-t;hoxy-4-amino-5-chlorbenzamids in der Form von weißlichen Plättchen erhalten. Eine aus Benzol umkristallisierte Analyseprobe hatte einen Schmelzpunkt von 140-1430C0 Während sich die voranstehende Beschreibung auf die Herstellung bestimmter beispielhafter Benzamide der allgemeinen Formel T und auf zu ihrer Herstellung verwendbare Zwischenprodukte der allgemeinen Formel TT bezieht, versteht es sich, daß die Erfindung nicht darauf beschränkt ist und daß zahlreiche Modifizierungen und Variationen gemacht werden können, ohne den Rohmen der Erfindung zu Überschreiten.
Beispiel 11 N-(Diäthylaminoporopyl)-2methoxy-4-amino-5-chiorbenzomid Teile A bis D Methyl-2-methoxy-4-phthaloylamido-5-chiorbenzoat Diese Verbindung wurde genau wie in den Teilen A bis D des Beispiels 1 hergestellte Teil E Methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoat Diese Verbindung wurde genau wie in Teil E des Beispiels 7 hergestellt.
Teil F N-(Dläthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzomid Diese Verbindung wurde genau wie in Teil F des Beispiels 7 hergestellt.
Hierzu wurden 8,62 g (0,04 Mol) Methyl -2-methoxy-4-am i no-5-chiorbenzoat hergestellt gemäß Teil E dieses Beispiels, 5,73 g (0,044 Mol) N,N-Diäthyl-1,3-propandamin, 1,84 g(0,009 Mol) Aluminiumisopropoxid und 32 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet. Auf diese Weise wurden 3,3 g des gewünschten N-(Diäthylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids als brauner Feststoff erhalten. Die Verbindung wurde durch Dünnsch i cht-Chromotographi e und IR-Analyse charakterisiert. Bel der letzteren wurden bei folgenden Wel-I enl ängen Absorptlons-Peaks und -banden festgestellt.
#NH 3500; 3420; 3325; 3215 cm. -1 # CO 1625 cm.-1 Zusammenfassung der Beispiele Beispiel 1 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amiono-5-chlorbenzamid Über den Methylester Beispiel 2 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Einstufige Veresterung/Alkylierung Beispiel 4 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamiddihydrochlorid-monohydrat Beispiel 5 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Die gleiche einstufige Reaktion wie inBeispiel 1, jedoch verlaufen di eRaktionsstufen über den Äthylester und nicht über den Methylester.
Beispiel 6 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Die gleiche einstufige Reaktion wie in Beispiel 1, jedoch verlaufen die Reaktionsstufen iiber den Isopropylester und nicht über den Methylester0 Beispiel 7 N-(Dimethylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Zweistufige Dephthaloylierung/Aminolyse Beispiel 9 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Zweistufige Dephthaloylierung/Aminolyse Wie in Beispiel 8, jedoch wird anstelle des Methylesters der Äthylester verwendet.
Beispiel 10 N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Zweistufige Dephthaloylierung/Aminolyse Wie in Beispiel 8, jedoch wird anstelle des Methylesters der Isopropylester verwendet.

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Hersteliung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin X ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z eine tertldr-Aminoalkylgruppe bedeuten, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß ein 2-Alkoxy-4-phthallmido-5-chlor(brom)-benzoesäureester der allgemeinen Formel IIa worin X ein Chlor- oder Bromatom und R1 und R2 Niedrigalkylgruppen bedeuten, durch Umsetzung mit einem Diamin der allgemeinen Formel X ZNH2 x worin Z eine tertiär-Amlnoalkylgruppe bedeutet, direkt in einer Elntopfreaktion umgewandelt werden, wobei Dephthaloyllerung und Aminolyse in einer einzigen Stufe erzielt werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß die Umsetzung unter Im wesentlichen wasserfreien Bedlngungen in Gegenwart eines Diaminüberschusses als Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß die Umsetzung in Gegenwart eine metalloxids als Aminolysckatalysator durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch 9 e k e n n z e i c n n e t doß der Aminolysekatalysator Aluminiumisopropoxia ist.
Verfahren nach anspruch 1 bis 4, daaurch 9; k n n z e . c n -n e t, daß die gleichzeltige Dephthaloylierung/Aminolyse-Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C durchgeführt wird.
6. Verfahren noch Anspruch 1 b@@ zur Herstellung von N-(Didthylaminodthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamie, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dad man 2-Methoxy-4-phthaioylamido-p-chlorbenzoesäuremethylester unter im wesentlichen wasserfrelen Bedingungen mit überschüss gem N,N-Diäthyl-äthylendiamin in Gegenwart einer katalytischen kiernje von Aiuminiumisopropoxid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man mindestens 6 Mol Diamin pro Mol Benzoesäureester verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin X ein Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z eine tertiär-Aminoalklgruppe bedeuten, dadurch g e k e n n -z e 1 c h n e t , daß man einen 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-chlor(brom)-benzoesäureester der allgemeinen Formel IIa worin X ein Chlor- oder Bromatom und R1 und R2 Niedrigalkylgruppen bedeuten1 in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Zwelstufenreaktion überführt, die die Entfernung der Phthaloylgruppe mit dcr Bilduny des entsprechenden freien Amins und die anschließende Aminolyse des isolierten Amins durch Umsetzung mit einem geeigneten asymmetrlsch disubstituierten Diamin der allgemeinen Formel X ZNH2 X worin Z eine tertiär-Aminoalkylgruppe bedeutet, umfaßt.
9, Verfanren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein nichttoxisches Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, dadurch g e k e n n z e 1 c h n e t , daß folgende Reaktionstolge aurchlaufen wird: a) Veresterung einer p-Aminosal @cylsäure: b) Umsetzung des so erhaltenen Esters mit Phthalsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Esters von p-Phtr7al irnldosat icysäure; c) Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe; d) Halogenierung mit der Einfürhung von Chlor oder Brom in die 5-Stellung des Benzol rings und e) Uberführung des 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-chlor(brom00-benzoesäurealkylesters in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I.
11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von N-(Dithylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß man p-Aminosalicylsäure folgender Reaktionsfolge unterwirft: a) Veresterung von p-Aminosallcylsoure; b) Umsetzung des so erhaltenen Esters mit Phthalsäureanhydrld unter Bildung des entsprechenden Esters von p-Phthalimidosaiicylsäure; c) Methylierung der phenolischen Hydroxylgruppe; d) Ohlorierung mit der Einführung eines Chloratome in die 5-Stellung des Benzolrings und e) Umsetzung des 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlor-benzoesöuremethylesters mit mindestens 2 molaren Äquivalenten von N,N-Diäthyläthylendiamin unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man die Umsetzung mit N,N-Diäthyläthylendiamin in überschüssigem kamin als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Aminolysekatatlysators durchführt.
13. Verfahren nach-Anspruch 12, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daZ man als Aminol ysekatalysator Aluminiumisopropoxid verwendet.