FI57098B - Process foer att framstaella benzamidfoereningar - Google Patents

Description

1- ^-1 r„ KUUtUTU*JULK*l*U Γ7ΛΛβ w (,1>UTLAOCNINO»$KRIfT 5/0*0

Potent - :']ol-ιL

(si) K,.«.W3 o 07 0 10J/82 SUOMI—FINLAND (21) PK«i«n»«*«nw-p*t*i*«nÄcnj«f 11*6/71 (22) H*k«wltpllv»—Aiw8kn*m»d«| 20.01.71 (23) Alkupilvl—GIMfhttadaf 20.01.71 (41) Tulkit JulkMal — BHvh offantHg 22.07.71 )» r«kift«rihalittu· NihtMMpion J. kuuL|«lfc*un pm.-

Patant- och ragi>tar«tyralMn ' ' Antokin utkcd och «i^kmtM pubiicund 29.02.80 (32)(33)(31) hT«**«y utumkuut l»|W pdorltuc 21.01.70 USA(US) 1*587 (71) Delmar Chemicals Limited, 9321 Airlie Street, Ville LaSalle, Quebec,

Kanada(CA) (72) Ctirad Podesva, Montreal, Quebec, Geza Kohan, LaSalle, Quebec,

William Scott, Ville-de-Lery, Quebec, Kanada(CA) (71*) Ruska & Co (51*) Menetelmä bentsamidiyhdisteiden valmistamiseksi - Process för att fram-ställa benzamidföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä bentsamidiyhdisteiden valmistamiseksi, jolloin käytetään hyväksi uusia ftaloyyliamidoyhdisteitä. Lähemmin määriteltynä keksintö kohdistuu menetelmään N(2-dietyyliami-noetyyli )-2-substituoitu-iJ-amino-5-halogeenibentsamidiyhdisteiden valmistukseen, joiden yleinen kaava on * O MH,

(O

W’ 0« jossa X on kloori- tai bromiatomi, R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, sopivimmin alempi alkyyliryhmä. Luonteeltaan emäksiset bentsamidit voidaan jälkeenpäin muuttaa myrkyttömiksi happoadditio- ja kvaternää-risiksi ammoniumsuoloiksi.

Edellä esitetyn yleisen kaavan I mukaisten bentsamidiyhdisteiden valmistus on amerikkalaisten patenttijulkaisujen 3.177*252 ja 3*357.978 kohteena. Ensin mainitun julkaisun mukaan valmistetaan bentsamidiyh-disteet antamalla substituoidun asyylikloridin reagoida sopivasti asym-

... .J

2 57098 metrisen disubstituidin diamiinin kanssa inertisessä reaktioväliai-neessa, josia bensamidi voidaan ottaa talteen hydrokloridina suodattamalla tai linkoamalla. Jälkimmäisen julkaisun mukaan yhdisteet valmistetaan, käyttäen lähtöaineena p-aminosalisyylihappoa, kuusivaihe-reaktiosarjalla, johon kuuluu aluksi vapaan hapon esteröiminen, amino-ryhmän asyloiminen, fenolihydroksyylin alkyloiminen, halogenoiminen saattamalla sopiva sydänsubstituentti, esimerkiksi kloori 5-asemaan, esteriryhmän aminolyysi reaktiolla yleisen kaavan Ζ'Νΐ^ mukaisen amiinin kanssa amidin muodostamiseksi, jossa kaavassa Z on tertiäärinen aminoalkyyliryhmä sekä lopuksi aromaattisen asetamidiryhmän deasety-loiminen hydrolysoimalla ja siten vapauttamalla vapaa amiini. Yleisen kaavan I mukaiset bensamidiyhdisteet ovat tunnetusti farmakologisesti aktiivisia ja eräät niistä, varsinkin N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi, ovat käyttökelpoisia kemoterapiassa, yleisesti ottaen ruoansulatusjärjestelmän säätöaineina ja erityisesti oksetuksen estoaineina, joita voidaan käyttää oksetuksen käsittelyssä eri olosuhteissa, kuten liikkeestä tai raskaudesta aiheutuvassa pahoinvoinnissa tai merikipeydessä. Tällöin bensamidiyhdisteet tai niiden myrkyttömät suolat on yhdistetty farmaseuttisiksi aineiksi farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten, epäorgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten kantoaineiden kanssa.

Keksinnön päätarkoituksena on aikaansaada uusi menetelmä edellä esitetyn yleisen kaavan I mukaisten bensamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joka menetelmä on yksinkertaisempi ja mukavampi kuin edellä mainituissa amerikkalaisissa patenttijulkaisuissa esitetyt menetelmät ja joilla saadaan halutut bensamidiyhdisteet, varsinkin edullinen N-(2-dietyyli-aminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi suurella saannolla.

Tämän keksinnön muut tarkoitukset ja edut käyvät lähemmin selville seu-raavasta selityksestä.

Keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi: f II ................(I) X N(C H0 )

Et-^ 2 2 -I

OR

-r e .3- 5 57098 jossa X on kloori tai bromiatomi ja R on vetyatomi tai alkyyliryhmä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista pääasiallisesti se, että seuraavan yleisen kaavan mukainen ftaloyyliamidoyhdiste

O

* H

fViX) °

OR

jossa X on kloori- tai bromiatomi, R on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja R-L on alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan pääasiallisesti vedettömissä . olosuhteissa ainakin kahden mooliekviValentin kanssa N,N-dietyylietylee-nidiamiinia, jolloin deftaloylointi ja aminolyysi suoritetaan yksivaihei sena reaktiona yhdessä astiassa, ja mahdollisesti muutetaan näin saatu bentsamidiyhdiste sen myrkyttömäksi suolaksi.

Edellä olevan yleisen kaavan II mukaisen ftalöyyliamidoyhdisteen muuttaminen edellä olevan kaavan I mukaiseksi bentsamidiyhdisteeksi suoritetaan yksivaihe-yksiastiareaktio11a.

Tätä prosessia sopivan yhdisteen, N-(2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-il-amino-5-klooribentsamidin valmistamiseksi havainnollistaa seuraava reaktiokaava 0

Ar <c Hr " vz * O OMe "

OM*· Rj» alempi alkyyll O

Haluttaessa näin saadut emäksiset bentsamidiyhdisteet voidaan muuttaa sopivilla menetelmillä yleisen kaavan I mukaisiksi muiksi yhdisteiksi ja/tai myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammo-niumsuoloiksi.

Edellä olevan yleisen kaavan II mukaiset ftaloyyliamidoyhdisteet ovat bentsoehapon estereitä, jotka on substituoitu hydroksi- tai butoksi-ryhmällä tai sentapaisella 2-asemassa, ftaloyyliamidoryhmällä ^-asemassa ja halogeeniatomilla, esimerkiksi kloori- tai bromiatomilla täi senta- 4 57098 paisella 5-asemassa. Edullisia estereitä ovat alempi alkyyli (C1—06) esterit, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyliesteri ja sentapaiset, vaikka myös ekvivalenttisesti toimivia estereitä voidaan käyttää. Nämä ftaloyyliamidoyhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja lyhyesti sanottuna niitä voidaan valmistaa p-aminosa-lisyylihaposta menetelmillä, joihin kuuluu jotkut seuraavista vaiheista: a) karbonihapporyhmän esteröiminen, b) fenolihydroksyyliryhmä alkyloiminen, c) reaktiokykyisen aminoryhmän suojaaminen ftaloyloimalla reaktiolla ftaalianhydridin kanssa ja d) halogenoiminen saattamalla kloori- tai bromiatomi benseenirenkaan 5-asemään.

Niitä eri vaiheita, jotka voivat kuulua menetelmään valmistettaessa N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-alkoksi-4-amino-5-kloori (bromi)-bensa-midia lähtöaineena olevasta p-aminosalisyylihaposta, havainnollistaa sivulla 5 esitetty jUoksukaava I.

Käyttämällä yleisten kaavojen VI, VII, IX ja II a mukaisia ftaloyyli-amidoyhdisteitä välituotteina tällä tavalla voidaan saada yleisen kaavan I mukaisia haluttuja bensamidiyhdisteitä hyvällä saannolla p-amino-salisyylihaposta neljässä tai viidessä vaiheessa niiden kuuden vaiheen sijasta, jotka kuuluvat· edellä mainitun amerikkalaisen patenttijulkaisun 3.357.978 mukaiseen menetelmään. Niinpä tämän keksinnön mukaan on aikaansaatu monivaiheinen menetelmä haluttujen bensamidiyhdisteiden valmistamiseksi lähtien p-aminosalisyylihäposta. Eri vaiheet, jotka voivat kuulua tällaiseen monivaiheiseen menetelmään edullisen yhdisteen N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidin valmistamiseksi, on esitetty sivulla 6 esitetyssä juoksukaavassa II.

Muutettaessa edellä olevan yleisen kaavan II mukaiset uudet ftaloyyli-amidoyhdisteet yleisen kaavan I mukaisiksi halutuiksi bensamidiyhdis-teiksi ftaloyyliryhmä poistetaan vapauttamalla vapaa amiini ja esteri-ryhmä amidoidaan muodostamalla bensamidiyhdiste yhdessä vaiheessa yksi-astiareakt&olla kuumentamalla alkyyli 2-alkoksi-4-ftaloyyliämido-5-kloori (bromi)-bensaattia Ν,Ν-dietyylieteenidiamiinin kanssa. Edullisesti reaktiossa käytetään ainakin 2 mooliykvivalenttia diamiinia tiettyä ftaloyyliamido-reaktanttia kohti. Reaktion pitäisi antaa tapahtua pääasiallisesti vedettömissä olosuhteissa, koska aivan pienikin vesimäärä voi vaikuttaa haitallisesti reaktioon, jolloin saanto huononee. Reaktio voidaan aikaansaada yksinkertaisesti kuumentamalla kahta reagoikaa .ainetta yhdessä ilman liuotinta. Vaihtoehtoisesti voidaan y ]woksuUoov<, i 57098 ; 5 0 /°K\ i^rrN T I cOift» y I 0H ^ C^V » I o c,°iM To. 11 f 11 om\ 3 f γΝΜ* ii \ 11 L J \\s <»AT co&Y J \ tfiii 0R oh 'ξι

IX

/CV^S

Xy* T 1 jL J \V

cdiR^Y^ H OR

? .r 11

/rCO

c£vy^ .«

OR

I · CIo)

X

E1' JL if _ MCCHj) MHOC^r ΡΊ^ ”3. f D » Q _ 1 · il I · u QH j « X * Uleeri' HaJ bromi 6 S 7( *V f-ys.

® “ a/ 0« f^yxx’^iiisosiin ! J> f/ OΤΖΧΌ <£) ^ c<^ Il 0 OH ° "'Xi-pCferv J * O OH« 0 ^

Jr i^^co

C, o on. O

'0^ Ji *' * *,ww «l^J, ^ 7 57098 käyttää orgaanista, sopivimmin vedetöntä liuotinta, johon kumpikin ieagoiva aine on osittain liukoinen ja joka on inertinen kumpaankin reagoivaan aineeseen nähden. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon suhteellisen alhaisessa lämpötilassa kiehuvat alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli sekä korkean kiehumispisteen omaavat aromaattiset liuottimet, kuten benseeni, toluee-ni ja ksyleeni. Keksinnön erään sovellutusmuodon mukaan yksivaihereak-tio suoritetaan suhteellisen suuren amiinimäärän läsnäollessa, jolloin esimerkiksi on läsnä 6 tai enemmän mooliekvivalenttia amiinia tiettyä ftaloyyliamido-reaktioainetta kohti. Tällä tavalla diamiini voi toimia sekä liuottimena että reagoivana aineena deftaloyloimis-amino-lyysireaktiossa. Kun diamiini on liuottimena, reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 100-150°C, esimerkiksi 120-140°C:ssa. Tämän keksinnön toisen sovellutusmuodon mukaan reaktioväliaineena käytetään vedetöntä orgaanista liuotinta, esimerkiksi isopropanolia. Tässä tapauksessa käytetään tavallisesti noin 2 mooliekvivalenttia diamiinia ja reaktio suoritetaan liuottimen palautuslämpötilassa. Edullisesti pieni määrä aminolyysikatalyyttiä, esimerkiksi metalli-alkoksidia, kuten aluminlumisopropaksidia on läsnä, jolloin aikaansaadaan mahdollisimman tasainen reaktio ja hyvät saannot. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa paineen alaisena. Reaktion päättyessä mahdollinen ylimäärä reagoimatonta diamiinia voidaan poistaa tislaamalla, tavallisesti alennetussa paineessa. Tämä yksinkertainen deftaloy-loimis-aminolyysireaktio on erittäin tehokas valmistettaessa erästä edullista yhdistettä, nimittäin N-2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-klooribensamidia, koska tällä erityisellä reagoivalla aineella reaktio tapahtuu poikkeuksellisenntasaisesti, niin että saadaan halutun tuotteen erinomaiset saannot (tyypillisesti niinkin suuret kuin 85-90 #) yksivaihe-yksiastiareaktiossa. Se, että ftaloyyliryhmä voidaan poistaa tällä tavalla regeneroimalla vapaa, ts. suojaamaton aminoryhmä, käyttäen samaa reagoivaa amiinia kuin esterin aminolyy-sissä ja siten aikaansaada halutun bensamidin muodostuminen yksivaihe-yksiastiareaktiolla, oli hämmästyttävää ja odottamatonta, koska aikaisemmin amiineja ei ole käytetty yleisesti ftaloyyliryhmän poistamiseen vapauttamalla vapaa aminoryhmä. Tämä aikaansaadaan tavallisesti kuumentamalla ftaloyyliamidoyhdistettä vahvan hapon, kuten väkevän rikkihapon, vahvan epäorgaanisen emäksen, kuten natriumhydroksidin tai hydratsiinihydraatin kanssa (vrt. Advances in Organic Chemistry, osa III, siv. 182- Interscience, 1963)· Kun käytetään tätä yksivaiheista deftaloyloimisaminolyysireaktiota ja lähdetään p-aminosalisyjr- 8 57098 lihaposta, koko reaktio käsittää ainoastaan 4 tai 5 eri vaihetta (riippuen siitä, suoritetaanko esteröiminen ja alkyloiminen yhdessä tai kahdessa vaiheessa), mikä on yhden vaiheen tai kaksi vaihetta vähemmän kuin edellä mainitussa amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3.327.978 esitetyssä menetelmässä. Varsinkin kun em. reaktiota käytetään valmistettaessa N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensämidia, haluttu yhdiste saadaan erinomaisilla saannoilla yksinkertaisella, edullisella tai taloudellisella menetelmällä.

Yksivaiheisen deftaloyloimis-aminolyysireaktion päättyessä muodostunut bensämidiyhdiste- erotetaan helposti reaktioväliaineesta tyypillisesti kiteisessä muodossa, esimerkiksi happo-emäs-uuttaamalla ja sen jälkeen seuraavalla tavallisella erotusmenetelmällä, esimerkiksi suodattamalla tai linkoamalla. Sitten saatu aine puhdistetaan tavalliseen tapaan toistokiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta, esimerkiksi bensee-nistä tai kromatograafisella menetelmällä.

Haluttaessa yleisen kaavan I mukaiset bensamidiyhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi, kuten myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi tai kvater-näärisiksi ammoniumsuoloiksi, jotka voidaan helposti valmistaa emäksisistä amideista. Niinpä happoadditiosuoloja muodostetaan antamalla 'emäksisten amidien reagoida hapon, esimerkiksi kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, jodivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, maitohapon, sitruunahapon tai viinihapon kanssa vastaavien hydrokloridien, hydrobro-midien, hydrojodidien, sulfaattien, fosfaattien, laktaattien, sit-raattien ja tartraattien aikaansaamiseksi. Kvaternäärisiä ammoniumsuo-loja voidaan valmistaa käsittelemällä emäksistä amidia vahvojen epäorgaanisten happojen ja orgaanisten rikkihappojen alemmilla alkyyli-ja aralkyyliestereillä, kuten metyylikloridilla, metyylibromidilla, metyylijodidilla, etyylibromidilla, propyylibromidilla, propyylijodi-dilla, bensyylikloridilla, bensyylibromidilla, metyylisulfaatilla, me-tyylibenseenisulfonaatilla ja metyyli-p-tolueenisulfonaatilla vastaavien metokloridien, metobromidien, metojodidien, etobromidien, propo-bromidien, piropojodidien, bensokloriden, bensobromidien, metosulfaat-tien, metobenseenisulfaattien ja meto-p-tolueenisulfonaattien saamiseksi.

Esimerkki 1 N(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribeneamidi 10.36 g (0.03 moolia) metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooriben- , ' v ' 9 57098 soanaattia, 20.88 g (0.18 moolia) N, N-dietyylietyleenidiamiinia ja 2.04 g (0.01 moolia) alumiini-isopropoksidia aminolyysikatalyyttinä pantiin 100 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella. Suuri ylimäärä (6 mooliekvivalenttia) amiinia, joka on liuottimena bensoaattiyhdistykselle, liukenee liuok- seen sekoitettaessa* Seosta kuumennettiin 18 tuntia lämpötilassa 130-140°C erittäin vedettömissä olosuhteissa jatkuvasti sekoittaen. Tämän vaiheen lopussa ylimääräinen amiini tislattiin pois alennetussa paineessa noin 15 mm. Tällä tavalla saatiin 4 mooliekvivalenttia diamiinia, N, N-dietyylieteenidiamiinia. Sitten jäännös jäähdytettiin 25°C:seen ja siitä uutettiin raaka N-(dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi, joka puhdistettiin tavallisella happo-emässuuttamistavalla, joka käsittää muutoksen kloorivetysuolak-si ja sen jälkeisen saostamisen vapaan emäksen muodossa jälempänä lähemmin esitetyllä menetelmällä.

Jäähdytettyyn jäännökseen lisättiin seosta, joka sisälsi 12 ml kloo-rivetyhappoa ja 49 ml vettä. Saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa siksi kunnes jäännös liukeni' (15 min.) ja liuos tehtiin emäksiseksi pH arvoon 10, jatkuvasti hyvin sekoittaen, lisäämällä 20 $:sta natriumhydroksidiliuosta lämpötilassa 25°C. Haluttu puhdas N-2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klo0ribensamidi, joka saostui liuoksesta, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa 60°C:ssa. Tällä tavalla saatiin 7.8 g bensamidituotetta vaikeahkona hilseenä (saanto: 86 #). Pääasialli·*--sesti puhdas tuote voitiin saada toistokiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta, kuten benseenistä, metanolista tai etanolista tai kro-matograafisella menetelmällä. Analyysinäyte toistokiteytettiin benseenistä.

Sulamispiste 140-143°0 (kirjall. 143-146°C)

Alkuaineanalyysi: (C($) H(#) , Cl($) N($fc)

Laskettu 56.08 7.39 11.82 14.01 σΐ4Η22σΐΝ3°2

Saatu: 55.90 7.57 11.86 14.00

Infrapunaspektri:

Yhdisteen infrapuna-absorptiospektrillä kaliumbromididispensiossa oli seuraavat absorptiohuiput- ja kirjonauhat: {V ; 10 57098 ΓΝΗ 3400; 3320; 3220 om S 00 1635 cm”1

Halutun N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensa-midin esiintyminen reaktioseoksessa deftaloyloimis-aminolyysireak-tion jälkeisessä vaiheessa todettiin ohutkerroskromatograafisella menetelmällä silokogeelissä, käyttäen 9 osaa kloroformia ja yksi osa metanolia liikkuvana faasina. Tämä suoritettiin ylimääräamiinin tislauksen jälkeen. Halutun N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi 4-amino-5-klooribensamidin esiintyminen reaktioväliaineessa todettiin myös infrapunaspektrianalyysillä. Hiinpä raakatuotteen spektri reaktioseoksesta yksinomaan vedellä huoneen lämpötilassa 15 min kestävällä käsittelyllä aikaansaadun saostuksen jälkeen oli pääasiallisesti samanlainen kuin puhtaan tuotteen spektri. Erityisesti tässä spektrissä luonteenomainen absorptiokirjonauha, joka esittää ftaloyy-liamidoryhmää, on olennainen kaikille ftaloyyliamidovälituotteille välillä noin 1760 cm"1 ja 1780 dif"1.

Ylimääräamiinin tislauksen jälkeen raajassa reaktiotuotteessa olevan muun tuotteen identtisyyden toteamiseksi jäännöstä käsiteltiin 30 ml:lla vettä 20°C:ssa. Kiinteä aine, joka oli eronnut pois, suodatettiin ja vesipitoinen suodos haihdutettiin kuiviin. Öljymäistä . jäännöstä käsiteltiin kloorivetykaasun metanoliliuoksella ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Näin saatu kiinteä aine sekoitettiin 10 ml:n kanssa asetonia, suodatettiin ja kuivattiin tyhjäeksikkaattorissa 60°C:ssa. Tuote, N (>3-dietyyliaminoetyyli)-ftaali-imidihyd-rokloridi, sulamispiste 239-243°C, oli identtinen autenttisen:· näytteen kanssa. Tätä todistaa se, että 'sulamispiste (ei mitään alenemista] ja infrapunaspektrianalyysi suoritettuna kaliumbromididispersiossa, olivat samanlaiset, luonteenomaiset absorptiohuiput ja -kirjonauhat olivat seuraavilla aaltopituuksilla fNH+ 2570; 2470 cm"1

JfCO 1775; 1710 cm"1 Lähtöaineena käytetty metyyli-i2-metoksi-4-ftaloyyliamidi-5-kloori-bensoaatti saatiin yksivaiheisella deftaloyloimis-aminolyysireaktiol-la p-aminosalisyylihaposta seuraavassa esitetyllä 4-vaihemenetelmällä.

Osa A

Metyyli p-aminosalisylaatti 330 ml absoluuttista metanolia pantiin 1 litran pyöreäpohjäiseen „ 57098 pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja palautus-jäähdyttimellä ja lisättiin 136 g väkevää rikkihappoa (98?έ) pienissä erissä pulloa jäähdyttäen. Lopuksi lisättiin 45.9 g (0.3 moolia) p-aminosalisyylihappoa ja kuumennettiin 5 tuntia näin saatua suspensiota palautuksella jatkuvasti sekoittaen. Liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan (25°0) ja kaadettiin sitten jatkuvasti sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 136.5 g kuivaa natriumkarbonaattia 1.3 l:ssa vettä. Näin muodostettu metyyli-p-aminosalisylaatti saostettiin liuoksesta, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, siksi kunnes sulfaatti-ionit poistuivat ja kuivattiin sitten tyhjäeksikkaattorissa 60°C:ssa. Tällöin saatiin 44.2 g tuotetta vaikeahkoina kiteinä? sulamispiste: 114-117°Cj saanto 88

Osa B

Metyyli-p-ftaloyyliamidosalisylaatti 33.4 g (0.2 moolia) metyyli-p-aminosalisylaattia, joka oli saatu tämän esimerkin osan A mukaisella menetelmällä, 29.6 g (0.2 moolia) ftaalihappoanhydridiä ja 2.02 g trietyyliamiinia (emäksisenä konden-saatiokatalyyttinä) lisättiin 400 ml:aan vedetöntä tolueeni (liuotin) 1 litran pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä vesilukkoineen. Sitten seosta kuumennettiin palautuksella 3i tuntia jatkuvasti sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen 0oC:e©ön jääkylvyssä haluttu metyyli-p-ftaloyyli-amidosalisylaattia saostui kiteiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine erotettiin liuoksesta suodattamalla, suspendoitiin 200 ml saan metanolia, ja suspensiota sekoitettiin 30 min ympäristön lämpötilassa. Tämän jälkeen saatiin suodattamalla puhdasta metyyli-p-ftaloyyliamidosalisylaattia, joka kuivattiin 80°C:ssa tyhjöeksikkaat-torissa. Saanto 49 g (83 #) valkeina neulamaisina kiteinä.

Sulamispiste: 215-217°0

Alkuaineanalyysi: C($6) H(?6) N(%)

Laskettu: 64.64 3.73 4.71 °16H11N05

Saatua .64.75 3.70 4.56

Infrapunaspektri:

Yhdisteen infrapunaspektrillä on nujolissa ominaiset absorptiohui-put ja -kirjonaubat seuraavilla aaltopituuksilla: ,T -i .* 12 57098 r'ccKftaloyyli 1788$ 1770; 1710 cm-1 Λ fCO(esteri) 1675 cm

Osa C

Metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaatti 29.7 g (0.1 moolia) metyyli-p-ftaloyyliamidosalisylaattia, joka oli saatu tämän esimerkin osan B mukaisella menetelmällä, lisättiin 550 ml:aan vedetöntä asetonia 1 litran pyöreäpohjäisessä pullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja palautusjäähdyttimellä. Suspensioon lisättiin 27.6 h (0,2 moolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen 13.86 g (0.11 moolia) dimetyylisul-faattia, joka lisättiin hitaasti jatkuvasti sekoittaen. Seosta kuumennettiin palautuksella 20 tuntia. Sen jälkeen asetonin pääosa tislattiin pois ja jäännös, joka oli paksua tahnaa, jäähdytettiin noin 50°C:seen ja laimennettiin 500 ml:11a vettä. Saatua suspensiota sekoite ttiih 30 min ympäristön lämpötilassa. Kiinteä tuote, metyyli- 2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaatti, erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä siksi kunnes se oli neutraalia ja kuivattiin tyhjöeksik-kaattorissa 80°G:ssa. Tällöin saatiin 30.1 g tuotetta valkoisina neulamaisina kiteinä (saanto: 97 i»). Analyysinäyte toistokiteytet-tiin asetonista.

Sulamispiste: 151-153°C

Alkuaineanalyysi: C($) H($) N(^) laskettu 65.59 4.50 4.2 C17H13N05

Saatu 65.38 4.65 4.07

Infrapunaspektri

Yhdisteen infrapunaspektrillä on nujolissa ominaiset absorptiohuiput ja -kirjonauhat seuraavilla aaltopituuksilla: ΓθΟ (ftaloyyli) 1775; 1750; 1720 cm"1 foo (esteri) 1687 cm"1

Osa 1

Metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribensoaatti 15.55 g (0.05 moolia) metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaattia, joka oli saatu tämän esimerkin osan C mukaisella menetelmällä ja 250 ml jääetikkaa pantiin 1 litran pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpöäiittarilla ja tiputussup-pilolla. Seosta jatkuvasti sekoittaen siihen lisättiin liuosta, joka sisälsi 3.9 g (0.055 moolia) kloorikaasua, joka oli liuotettu 50 13 57098 ml saan jääetikkaa. Seosta sekoitettiin 1^· tuntia ympäristön lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1500 ml:aan kylmää vettä. Tuloksena oleva sakka, metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-kloori-bensoaatti erotettiin suodattamalla ja kaadettiin 500nml:aan kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta. Suspensiota sekoitettiin 30 min, minkä jälkeen tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä siksi kunnes mitään jälkeä ei enää ollut kloori-ioneista ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjäeksikkaattorissa. Tällöin saatiin 16.6 g haluttua metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribensoaattia. Saanto oli 96 fί. Analyysinäyte toistokiteytettiin metanolista.

Sulamispiste 119-120°C

Alkuaineanalyysi: . C(?6) H($) Cl(?6) N($)

Laskettu: 59.05 3.50 10.25 4.05 017Η.. pCINOc 11 p Saatu: 59.14 3.41 10.42 4.26

Infrapunaspektri:

Yhdisteen infrapunaspektrillä oli nujOlissa ominaiset absorptiohuiput ja -kirjonauhat seuraavilla aaltopituuksilla: f1775» 1755| 1720 cm"1

Halutun N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensami-din viisivaihemenetelmällä p-aminosalisyylihaposta lähtien saatu kokonaissaanto oli 58.5

Esimerkki 2 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi

Metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribensoaatti, joka oli saatu edellisen esimerkin osien A-!D mukaisella menetelmällä, muutettiin halutuksi bensamidiksi muuten edellisen esimerkin mukaisella yksivaiheisella deftaloyloimis-aminolyysimenetelmällä, paitsi että ei käytetty aluminiumisopropoksidi-aminolyysikatalyyttiä. Tällöin saatiin 5.4 g haluttua bensaminituotetta reaktioseoksen käsittelyn jälkeen. Saanto 60 $ oli pienempi kuin saanto 86 $ esimerkin 1 aminolyysivai-heessa, jolloin käytettiin aminolyysikatalyyttiä. Vaikka katalyytin käyttö ei ole välttämätöntä, se on edullista mahdollisimman hyvien saantojen ja tasaisen reaktion aikaansaamiseksi.

Esimerkki 3 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi Tämä esimerkin 1 mukainen yksivaiheinen deftaloyloimis-aminolyysi- '> '· ^ 14 57098 menetelmä toistettiin muuten samalla tavalla, paitsi että tässä tapauksessa p-aminosalisyylibäposta saatiin metyyli-2-metoksi-4-fia-loyyliamido-5-klooribensoaattia seuraavassa esitetyllä 3-vaiheisella menetelmällä.

Osa A

Para-ftaloyyliamidosalisyylihappo 30.6 g (0.2 moolia) salisyylihappoa, 29.6 g ftaalihftppoanhydridiä ja 2.02 g trietyyliamiinia emäksisenä kondensaatiokatalyyttinä, lisättiin 400 ml:aan vedetöntä, liuottimena toimivaa tolueenia. Tämä oli 1 litran pyöreäpohjaisessa pullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, palautusjäähdyttimellä ja vesilukolla. Seosta palautusjäähdytettiin 3½ tuntia jatkuvasti sekoittaen. Sitten se jäähdytettiin 0°C:seen jääkylvyssä, jolloin haluttu p-£taloyyliamidosali-syylihappo saostui valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine suodatettiin pois, suspendoitiin 200 ml:aan vedetöntä meta-nolia ja sekoitettiin 30 min 25°C*ssa. Puhdistettava tuote suodatettiin ja kuivattiin 60°0:ssa kuivausuunissa, jolloin saatiin 43.3 g (saanto: 76.5 #) tuotetta neulamaisina valkoisina kiteinä. Analyysi-näyte toistokiteytettiin asetonista.

Sulamispiste: 295-297°C

Alkuaineanalyysi: C(?£) H(#) N(j6)

Laskettu: 63.60 3.18 4.94 °15H9H05

Saatu: 63.34 3.21 4.95

Infrapunaspektri:

Yhdisteen infrapunaspektrillä kaliumbromididispersiossa oli luonteenomaiset absorptiokirjonauhat ja -huiput seuraavilla aaltopituuksilla: r’(ftaloyyli) 1780; 1765; 1730 cm”1 Γ(happo) 1670 cm”1

Osa B

Metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaatti

Seosta, joka sisälsi 22.64 g (0.08 moolia)p-ftaloyyliamidosalisyylihappoa, joka oli saatu tämän esimerkin osan A mukaisella menetelmällä, 27.6 g (0.2 moolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonattia ja liuottimena 250 ml vedetöntä asetonia, sekoitettiin 30 min 25°C:ssa 1 litran pyöreäpohjäisessä pullossa. Sitten suspensioon lisättiin hitaasti 22.16 h (0.176 moolia) dimetyylisulfaattia jatkuvasti sekoit- 57098 15 taen. Saatua seoata palautusjäähdytettiin 20 tuntia. Sitten asetonin pääosa tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös jäähdytettiin 25°C:seen, minkä jälkeen lisättiin 500 ml vettä.

Kiinteä tuote, metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaatti erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä siksi kunnes se oli neutraali ja kuivattiin oO°C:ssa kuivausuunissa, jolloin saatiin 24.7 g (saanto: 97 #) raakaa tuotetta valkoisena jauheena. Analyysinäyte toistoki-teytettiin asetonista

Sulamispiste: 151-153°C

Alkuaineanalyysi: C($) H($) N($)

Laskettu 65,59 4.50 4.20 Ο^Η.,ΝΟς 11 15 5 Saatu: 65.38 4.61 4.13

Infrapunaspektri:

Yhdisteen infrapunaspektrillä kaliumbromididispersiossa oli luonteenomaiset absorptiokirjonauhat ja -huiput seuraavilla aaltopituuksilla: T(ftaloyyli 1?75? 1750,· 1720 cnT1 ^(esteri) 1687 cm”1

Osat 0 ja D

Metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribensoaatti Tämä yhdiste valmistettiin metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamidobensoaa-tista, joka oli saatu tämän esimerkin osan B mukaisella menetelmällä, seuraten esimerkin 1 osan D mukaista menetelmää

Esimerkki 4 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi

Esimerkin 1 mukainen yksivaiheinen deftalpyloimis-aminolyysimenetelmä toistettiin muuten samalla tavalla, paitsi että metyyliesteri korvattiin 10.3 g:lla (0.03 moolia) etyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribensoaattia, joka oli saatu muuten samalla tavalla kuin esimerkin 1 osissa A-D on esitetty, paitsi että osassa A esteröimisaineena oleva absoluuttinen metanoli korjattiin 260 ml:11a etanolia. Tällöin saatiin 3.6 g (saanto 40 °fi>) kiteistä bensamidituotetta vaikeahkoina suomuina. Benseenistä toistokiteytetyn analyysinäytteen sulamispiste oli 140-143°C.

Esimerkki 5 !T-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi -V :s Sr 16 57098

Esimerkin 1 mukainen yksivaiheinen deftalpyloimis-aminolyysimenetel-mä toistettiin muuten aivan samalla tavalla, paitsi että metyyliesteri korvattiin 11.2 g:lla (0.03 moolia) isopropyyli-2-metoksi-4-ftaloyyli-amido-5-klooribensoaattia, joka oli saatu muuten samalla tavalla kuin esimerkin 1 osassa A on esitetty, paitsi että esteröimisaineena oleva absoluuttinen metanoli korvattiin 320 ml:11a isopropanolia. Tällä tavalla saatiin 3.4 g bensamidituotetta. Analyysinäyte toistokitey-tettiin benseenistä ja sen sulamispiste oli 140-143°C.

Esimerkki 6 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi Tämän esimerkin mukainen menetelmä tarkoittaa teollisuustuotantoon soveltuvaa menetelmää.

110.5 kg (320 moolia) metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-kloori-bensoaattia, 78.5 kg (740 moolia) ΙΤ,Ν-dietyylieteenidiaminia ja 27.3 kg (134 moolia) aluminiumisoproksidia aminolyysikatalyyttinä lisättiin lasilla vuorattuun reaktioastiaan, jossa oli 1,45 1 iso-propanoliliuotinta. Rea&tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhdistetyn deftaloyloimis-aminolyysireaktion aikaansaamiseksi, minkä jälkeen isopropanoli poistettiin alennetussa paineessa tislaamalla. Tislausjätteestä saatiin emästä, käyttäen edellä esitettyä happo-emäsuuttamismenetelmää. Tislausjätteeseen lisättiin noin 725 kg 6.7 1°'sta kloorivetyhappoa ja saatua suspensiota sekoitettiin yksi tunti 20°C:ssa, minkä jälkeen suoritettiin suodattaminen. Suodos uutettiin noin 410 litralla tolueenia 30 min kuluessa. Tolueenivaihe heitettiin pois ja vesivaihe jäähdytettiin lämpötilaan 10°C. Sitten lisättiin sekoittaen 4.5 $:sta natriumhydroksidiliuosta siksi, kunnes saavutettiin pH-arvo 10. Ennen talteenottamista suspensiota sekoitettiin yksi tunti 20-25°C:ssa, minkä jälkeen suoritettiin lin-koaminen ja vedellä pesu, siksi kunnes lietteen pH-arvo oli 7. Jäljellä oleva kiinteä aine kuivattiin 60°C:ssa ilmakuivurilla, jolloin saatiin 85.5 kg metoklopramidiemästä.

Sen jälkeen saatu aine puhdistettiin toistokiteyttämällä asetonista, jolloin saatiin haluttu lopputuote 85 #:n saannolla.

Esimerkki 7 N-(2-dietyyliaminoetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-klooribensamidi-öihydrokloridi-monohydraatti 24 g (0.08 moolia) emäksistä bensamidiyhdistettä, joka oli saatu 17 57098 esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, suspendoitiin 100 ml:aan vedetöntä" asetonia. Sekoitettuun suspensioon lisättiin jäähdyttäen 6,6 g (0,18 moolia) kaasumaisen kloorivedyn liuosta, joka sisälsi 60 ml absoluuttista metanolia ja 1,5 ml vettä. Saatua liuosta sekoitettiin 15 min. ympäristön lämpötilassa ja käsiteltiin palautusjääh-dyttämällä yhdessä 3 g:n kanssa eläinhiiltä. Jäähdytetty seos suodatettiin ja suodos jäähdytettiin 0°C:een. Sitten lisättiin hitaasti 20 ml vedetöntä asetonia jatkuvasti sekoittaen ja 30 min. lisäsekoi-tuksen jälkeen 0°C:ssa sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjöeksi -kaattorissa 40°C:ssa. Tällöin saatiin 31 g N-(2-dietyyliaminoetyyli) -2-metoksi-4-amino-5-klooribensamididihydrokloridi-monohydraattia (sulamispiste 143-245°C; saanto 99 %)·

Vaikka edellä olevassa selityksessä on esitetty yleisen kaavan I mukaisten bensamidiyhdisteiden ja yleisen kaavan II mukaisten fta-loyyliamidoyhdisteiden valmistus, jotka ovat käyttökelpoisia ensin mainittuja yhdisteitä valmistettaessa, keksintö ei ole rajoitettu näihin sovellutusesimerkkeihin, vaan voi yksityiskohdiltaan vaihdella huomattavastikin patenttivaatimusten puitteissa.

Claims (3)

57098 18

1. Menetelmä seuraavan yleisen kaavan mukaisen bentsamidiyhdisteen valmistamiseksi: X ONH, o, OR jossa X on kloori- tai bromiatomi ja R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, tunnettu, siitä, että seuraavan yleisen kaavan mukainen ftalo-yyliamidoyhdiste: * S R^C^y^ o oa jossa X:llä ja R:llä on samat merkitykset kuin edellä olevassa kaavassa I ja on alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan pääasiallisesti vedettömissä olosuhteissa ainakin kahden mooliekviValentin kanssa Ν,Ν-dietyylietyleenidiamiinia, jolloin deftaloylointi ja aminolyysi suoritetaan yksivaiheisena reaktiona yhdessä astiassa, ja mahdollisesti muutetaan näin saatu bentsamidiyhdiste sen myrkyttömäksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyyli-2-metoksi-4-ftaloyyliamido-5-klooribentsoaatti saatetaan reagoimaan Ν,Ν-dietyylieteenidiamiinin kanssa, jolloin saadaan N-(2-dietyyliaminoetyyli )-2-metoksi-il-amino-5-klooribentsamidia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 6 mooliekvivalenttia N,N-dietyylieteenidia-miinia. ^ · Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan aminolyysikatalyytin läsnäollessa.