EA010102B1 - Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
EA010102B1
EA010102B1 EA200600898A EA200600898A EA010102B1 EA 010102 B1 EA010102 B1 EA 010102B1 EA 200600898 A EA200600898 A EA 200600898A EA 200600898 A EA200600898 A EA 200600898A EA 010102 B1 EA010102 B1 EA 010102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
bba
reaction
Prior art date
Application number
EA200600898A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600898A1 (ru
Inventor
Тьерри Дюбюффе
Паскаль Ланглуа
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200600898A1 publication Critical patent/EA200600898A1/ru
Publication of EA010102B1 publication Critical patent/EA010102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Способ синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Данное изобретение касается способа синтеза периндоприла формулы (I)
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и в особенности его трет-бутиламиновая соль, имеют ценные фармакологические свойства.
Основным свойством периндоприла является ингибирование ангиотензин I конвертирующего фермента (или киназы II), что приводит, с одной стороны, к предотвращению превращения декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (вазоконстриктор) и, с другой стороны, к предотвращению деградации брадикинана (вазодилатор) в неактивный пептид.
Эти два действия обуславливают целебное действие периндоприла на кардиоваскулярные заболевания, более предпочтительно на артериальную гипертензию и сердечную недостаточность.
Периндоприл, его получение и его применение в терапевтических целях описаны в описании европейского патента ЕР 0049658.
Ввиду фармацевтической ценности этого соединения, важным является доступность его получения с помощью эффективного способа синтеза, легкость транспортировки в промышленных масштабах, что дает периндоприл с хорошим выходом и с превосходной чистотой, исходя из исходных материалов, имеющих умеренную цену.
Патент ЕР 0308341 описывает промышленный синтез периндоприла путем конденсирования сложного этилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты со сложным этиловым эфиром М-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла при использовании каталитического гидрирования.
Заявитель разработал новый способ синтеза периндоприла, который использует легкодоступные исходные материалы.
Еще более представленное изобретение касается способа синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, где способ отличается тем, что соединение формулы (II) с конфигурацией (8)
в которой В представляет собой атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы, реагирует с соединением формулы (III) с конфигурацией (В)
О в которой О представляет собой атом хлора или брома или гидрокси, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу, в присутствии основания с получением соединения формулы (IV)
в которой В и О являются такими, как тут определено выше, которое подвергают реакции внутримолекулярной конденсации с образованием соединения формулы (V)
в которой В и О являются такими, как тут определено выше,
- 1 010102
которое реагирует с соединением формулы (VI) (VI) СО2Е1 с образованием соединения формулы (VII)
в которой Я является таким, как тут определено выше, которое подвергают реакции каталитического гидрирования с образованием после снятия защиты, если необходимо, соединения формулы (I).
Среди защитных групп для карбоксильной группы можно упомянуть, без намека на какое-либо ограничение, бензильную и линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильные группы.
Среди оснований, которые могут быть использованы при реакции между соединениями формулы (II) и (III), можно упомянуть, без намека на какое-либо ограничение, органические амины, такие как триэтиламин, пиридин или диизопропилэтиламин, и минеральные основания, такие как ΝαΟΗ, КОН, ЫагСОз, К2СО3, ΝαΗΟ03 или КНСО3.
Реакцию внутримолекулярного конденсирования предпочтительно проводят или в присутствии основания и катализатора на основе палладия, или используя гидрид натрия и йодид меди(1) или бромид меди(1). Катализаторами на основе палладия, которые предпочтительно используют в реакции конденсирования, являются катализаторы на основе палладия и арилфосфина или бисфосфина. Среди этих катализаторов можно упомянуть, без намека на какое-либо ограничение, Рй(0)/РРй3, Рй(0)/Р(о-толил)3, Рй(0)/Р(1-нафтил)3, Рй(0)/Р(о-метоксифенил)3, Рй2(йЬа)3/РР113. Рй2((йЬа)3/Р(о-толил)3, Рй2(йЬа)3/Р(1-нафтил)3, Рй2(йЬа)3/Р(о-метоксифенил)3, Рй2((йЬа)3/Р(2-фурил)3, Рй2(йЬа)3/йррр, Рй2(йЬа)3/(±)-ВШЛР и (ПРРР)РйС12-СН2С12/ОРРР, под ВШЛР здесь понимают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, под йЬа здесь понимают дибензилиденацетон, под ЭРРР здесь понимают 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и под йррр здесь понимают 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан.
Среди оснований, которые могут быть использованы для реакции конденсирования в присутствии катализатора на основе палладия, можно упомянуть, без намека на какое-либо ограничение, С§2СО3, №О1Ви, Ν^, №ОАс и КО Ас.
Когда С представляет собой атом хлора или брома или п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу, реакцию между соединениями формул (V) и (VI) предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно органического амина, такого как триэтиламин, пиридин или диизопропилэтиламин, или минерального основания, такого как №2СО3, К2СО3, NаΗСΟ3 или КНСО3.
Когда С представляет собой гидроксигруппу, реакцию между соединениями формул (V) и (VI) предпочтительно проводят в присутствии активирующего реагента, такого как йодид №метил-№фениламинотрифенилфосфония, или, когда Я является другим, нежели атом водорода, с помощью реакции Мицунобу.
Соединения формулы (IV) являются новыми продуктами, которые являются полезными как синтетические промежуточные продукты в химической и фармацевтической промышленности, особенно в синтезе периндоприла, и как таковые составляют неотъемлемую часть представленного изобретения.
Соединения формулы (II) можно получить в соответствии с методикой, описанной в публикации I. Ат. Сйет. 8ос. 1994, 116, 10847-10848.
Пример 1. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Бензил (28)-3-(2-бромфенил)-2-{[(2Я)-2-бромпропаноил]амино}пропаноат.
В реактор вводят 25,7 г бензил (5)-2-бромфенилаланината и 1:50 мл дихлорметана, потом доводят температуру реакционной смеси до 0°С и прибавляют 20 мл диизопропилэтиламина после введения 13,2 г (2Я)-2-бромпропионилхлорида. Потом температуру реакционной смеси доводят до комнатной температуры. После перемешивания на протяжении 1 ч при этой температуре промывают реакционную смесь водой и потом раствором разведенной уксусной кислоты и отгоняют растворители, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия Б. Бензил (28)-1-[(2Я)-2-бромпропаноил]-2-индолинкарбоксилат.
В реактор вводят 15,5 г соединения, полученного на стадии выше, растворяют в толуоле и прибавляют 1,57 г Рй2(йЬа)3, 1,83 г Р(о-толил)3 и 21,5 г С§2СО3. Потом температуру реакционной смеси доводят до 100°С. После перемешивания на протяжении 15 ч при этой температуре смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая указанное в
- 2 010102 заголовке соединение.
Стадия В. Бензил (28)-1-((28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропаноил)-2-индолинкарбоксилат.
В реактор вводят 12,3 г этил (28)-2-аминопентаноата, 16 мл триэтиламина и 16 мл ацетонитрила; потом температуру смеси доводят до 60°С, медленно прибавляют раствор 19,4 г соединения, полученного на стадии выше, растворенного в дихлорметане, и кипятят с обратным холодильником на протяжении 4 ч. После остывания до комнатной температуры промывают реакционную смесь водой и раствором разведенной уксусной кислоты и отгоняют растворители, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия Г. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол2-карбоновая кислота.
В аппарат для гидрирования вводят 20 г соединения, полученного на стадии выше, растворяют в уксусной кислоте и потом вводят 0,5 г 10% Рб/С. Гидрируют при давлении 0,5 бар в интервале от 15 до 30°С до абсорбции теоретического количества водорода. Удаляют катализатор фильтрованием и потом охлаждают до 0-5°С и собирают твердое вещество фильтрованием. Промывают остаток на фильтре и сушат его до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение, с энантиомерной чистотой 99%.
Стадия Д. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Осадок, полученный на стадии выше (20 г), растворяют в 280 мл этилацетата и потом к нему прибавляют 4 г трет-бутиламина и 40 мл этилацетата. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества; полученный раствор фильтруют горячим и охлаждают до температуры 15-20°С при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывают, снова получают из него пасту, используя этилацетат, сушат и потом размалывают, получая ожидаемый продукт с выходом 95%.
Пример 2. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. (28)-3-(2-Бромфенил)-2-{[(2К)-2-бромпропаноил]амино}пропановая кислота.
В реактор вводят 28,8 г (8)-2-бромфенилаланина, 7,5 мл воды и 15 мл толуола; потом температуру реакционной смеси доводят до 0-5°С и прибавляют 25 мл 5М раствора гидроксида натрия и раствор 20,2 г (2В)-2-бромпропионилхлорида в толуоле, поддерживая в это время температуру ниже 10°С и рН смеси на 10 путем прибавления 5М раствора гидроксида натрия. После перемешивания на протяжении еще 1 ч при 10°С прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту до достижения рН смеси 6. Отделяют толуольную фазу и потом прибавляют концентрированную хлороводородную кислоту к водной фазе до достижения рН смеси отметки 2. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение.
Стадия Б. Идентично стадии Б примера 1.
Стадия В. (28)-1-((28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропаноил)-2-индолинкарбоновая кислота.
В реактор вводят 10,5 г этил (28)-2-аминопентаноата, 13,5 мл триэтиламина и 13,5 мл ацетонитрила; потом температуру реакционной смеси доводят до 60°С и медленно прибавляют раствор 19,3 г соединения, полученного на стадии выше, в 130 мл дихлорметана и потом кипятят с обратным холодильником на протяжении 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры промывают смесь водой и раствором разведенной уксусной кислоты; отгоняют растворители, получая указанное в заголовке соединение.
Стадии Г и Д. Идентично стадиям Г и Д примера 1.
Пример 3. трет-Бутиламиновая соль (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Бензил (28)-3-(2-бромфенил)-2-{[(2К)-2-(п-толуолсульфонилокси)пропаноил]амино}пропаноат.
В реактор вводят 25,7 г бензил (К)-2-бромфенилаланината и 150 мл дихлорметана; потом доводят температуру реакционной смеси до 0°С и прибавляют 20 мл диизопропилэтиламина и 20,2 г (1В)-2-хлор1-метил-2-оксоэтил-п-толуолсульфонатхлорида. Потом смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания на протяжении 1 ч при комнатной температуре промывают смесь водой. Растворители отгоняют, получая указанное в заголовке соединение.
Стадии Б-Д. Идентично стадиям Б-Д примера 1.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения формулы (I)
    Н
    СО2Е1
    - 3 010102 и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) с конфигурацией (8) в которой К представляет собой атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы, такую как бензильная, или линейная, или разветвленная (С1 -Сб)алкильная группа, реагирует с соединением формулы (III) с конфигурацией (К) в которой С представляет собой атом хлора или брома или гидрокси, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу, в присутствии основания с получением соединения формулы (IV) в которой К и С являются такими, как определено выше, которое подвергают реакции внутримолекулярной конденсации с образованием соединения формулы (V) в которой К и С являются такими, как определено выше, которое реагирует с образованием соединения формулы (VI) сн3
    Η2Ν (VI) с образованием соединения формулы (VII) в которой К является таким, как определено выше, которое подвергают реакции каталитического гидрирования с образованием после снятия защиты, если необходимо, соединения формулы (I).
  2. 2. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что реакцию внутримолекулярного конденсирования проводят или в присутствии основания и катализатора на основе палладия или используя гидрид натрия и йодид медиЦ) или бромид меди(Е).
  3. 3. Способ синтеза по п.2, отличающийся тем, что реакцию внутримолекулярного конденсирования проводят в присутствии основания и катализатора на основе палладия и арилфосфина или бисфосфина.
  4. 4. Способ синтеза по п.3, отличающийся тем, что основание, используемое в реакции внутримолекулярного конденсирования, выбирают из С§2СО3, ΝαϋίΒιι. Ыа2СО3, №1ОАс и КОАс.
  5. 5. Способ синтеза по п.3 или 4, отличающийся тем, что катализатор на основе палладия и арилфос- фина или бисфосфина выбирают из Рб(0)/РРй3, Рб(0)/Р(о-толил)3, Рб(0)/Р(1-нафтил)3, Рб(0)/Р(ометоксифенил)3, Рб2(бЬа)3/РРй3, метоксифенил)3, Рб2(бЬа)3/Р(2-фурил)3, Рб2(бЬа)3/бррр, Рб2(бЬа)3/(±)-ВШАР и (ПРРЕ)Р6С12-СН2С12/ОРРЕ, под ВШАР здесь понимают 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил,
    Рб2(бЬа)3/Р(о-толил)3, Рб2(бЬа)3/Р(1-нафтил)3, Рб2(бЬа)3/Р(о- 4 010102 под бЬа здесь понимают дибензилиденацетон, под ΌΡΡΡ здесь понимают 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и под бррр здесь понимают 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан.
  6. 6. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что С представляет собой атом хлора, или брома, или п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу.
  7. 7. Способ синтеза по п.6, отличающийся тем, что реакцию между соединениями формул (V) и (VI) проводят в присутствии органического амина, который выбирают из триэтиламина, пиридина и диизопропилэтиламина или минерального основания, которое выбирают из Ыа2СО3, К2СО3, ЫаНСО3 и КНСО3.
  8. 8. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что С представляет собой гидроксигруппу.
  9. 9. Способ синтеза по п.8, отличающийся тем, что реакцию между соединениями формул (V) и (VI) проводят в присутствии йодида Ы-метил-Ы-фениламинотрифенилфосфония или, когда Я является другим, нежели атом водорода, с помощью реакции Мицунобу.
  10. 10. Соединение формулы (IV) в которой Я и С являются такими, как определено в п.1.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-9 для синтеза периндоприла в форме его трет-бутиламиновой соли.
EA200600898A 2003-11-19 2004-11-18 Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей EA010102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03292864A EP1420028B1 (fr) 2003-11-19 2003-11-19 Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) 2003-11-19 2004-11-18 Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600898A1 EA200600898A1 (ru) 2006-10-27
EA010102B1 true EA010102B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=32116380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600898A EA010102B1 (ru) 2003-11-19 2004-11-18 Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7208607B1 (ru)
EP (1) EP1420028B1 (ru)
JP (1) JP4377412B2 (ru)
KR (1) KR100863394B1 (ru)
CN (1) CN100447152C (ru)
AR (1) AR047312A1 (ru)
AT (1) ATE354586T1 (ru)
AU (1) AU2004295132B2 (ru)
BR (1) BRPI0416746B1 (ru)
CA (1) CA2546506C (ru)
CY (1) CY1106544T1 (ru)
DE (1) DE60311942T2 (ru)
DK (1) DK1420028T3 (ru)
EA (1) EA010102B1 (ru)
EG (1) EG26629A (ru)
ES (1) ES2282586T3 (ru)
GE (1) GEP20084547B (ru)
HK (1) HK1096689A1 (ru)
MA (1) MA28144A1 (ru)
MX (1) MXPA06005607A (ru)
MY (1) MY138550A (ru)
NO (1) NO336349B1 (ru)
NZ (1) NZ546931A (ru)
PL (1) PL210769B1 (ru)
PT (1) PT1420028E (ru)
SI (1) SI1420028T1 (ru)
UA (1) UA83269C2 (ru)
WO (1) WO2005054276A1 (ru)
ZA (1) ZA200603675B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1380591B1 (fr) * 2003-08-29 2005-11-16 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
JP2007517056A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 セプラコア インコーポレーテッド ピロール及びピラゾールｄａａｏ阻害剤
JP2009500425A (ja) 2005-07-06 2009-01-08 セプラコア インコーポレーテッド エスゾピクロン及びトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン又はトランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの組み合わせ、並びに閉経期並びに気分、不安、及び認知障害の治療方法
RU2430913C2 (ru) 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина
JP5438975B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
CN112047869B (zh) * 2020-08-20 2021-12-21 华南理工大学 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SEBLE WAGAW ET AL.: "Palladium-Catalyzed Coupling of Optically active Amines with Aryl Bromides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 119, no. 36, 1997, pages 8451-8458, XP002274577, ISSN: 0002-7863, voir sch?®ma 1, page 8452 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1882607A (zh) 2006-12-20
EG26629A (en) 2014-04-13
ES2282586T3 (es) 2007-10-16
PT1420028E (pt) 2007-05-31
HK1096689A1 (en) 2007-06-08
CN100447152C (zh) 2008-12-31
CY1106544T1 (el) 2012-01-25
AU2004295132A1 (en) 2005-06-16
KR20060121202A (ko) 2006-11-28
JP4377412B2 (ja) 2009-12-02
BRPI0416746A (pt) 2007-01-16
MA28144A1 (fr) 2006-09-01
AU2004295132B2 (en) 2010-07-15
DE60311942T2 (de) 2007-12-06
US7208607B1 (en) 2007-04-24
BRPI0416746B1 (pt) 2018-02-14
AR047312A1 (es) 2006-01-18
SI1420028T1 (sl) 2007-06-30
UA83269C2 (ru) 2008-06-25
CA2546506C (fr) 2010-04-06
WO2005054276A1 (fr) 2005-06-16
EA200600898A1 (ru) 2006-10-27
US20070083052A1 (en) 2007-04-12
ZA200603675B (en) 2007-09-26
NO336349B1 (no) 2015-08-03
JP2008502587A (ja) 2008-01-31
ATE354586T1 (de) 2007-03-15
PL380409A1 (pl) 2007-01-22
CA2546506A1 (fr) 2005-06-16
MXPA06005607A (es) 2006-08-17
EP1420028A2 (fr) 2004-05-19
PL210769B1 (pl) 2012-02-29
EP1420028A3 (fr) 2004-05-26
EP1420028B1 (fr) 2007-02-21
GEP20084547B (en) 2008-11-25
DE60311942D1 (de) 2007-04-05
NO20062599L (no) 2006-06-06
NZ546931A (en) 2010-01-29
KR100863394B1 (ko) 2008-10-14
DK1420028T3 (da) 2007-06-18
MY138550A (en) 2009-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336349B1 (no) Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav
PL211161B1 (pl) Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
JP4331205B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法
ZA200207150B (en) Novel method for synthesis of N-[(S)-1-carboxybutyl]-(S)-alanine esters and use in synthesis of perindopril.
JP4331207B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
JP4331206B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
JP4279871B2 (ja) （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用
ES2282587T3 (es) Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
JP4263743B2 (ja) ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法
AU2004261440B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070173637A1 (en) Process for the preparation of perindopril using tetramethyluronium salts as coupling reagents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU