MXPA06005607A - Metodo para la sintesis de perindopril y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - Google Patents
Metodo para la sintesis de perindopril y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.Info
- Publication number
- MXPA06005607A MXPA06005607A MXPA06005607A MXPA06005607A MXPA06005607A MX PA06005607 A MXPA06005607 A MX PA06005607A MX PA06005607 A MXPA06005607 A MX PA06005607A MX PA06005607 A MXPA06005607 A MX PA06005607A MX PA06005607 A MXPA06005607 A MX PA06005607A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- dba
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Se describe un procedimiento para la sintesis de perindopril de formula (I) (ver formula (I)): y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Description
MÉTODO PARA LA SÍNTESIS DE PERINDOPRIL Y SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO
DESCRIPCIÓN
La presente invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de perindopril de fórmula (I) : H
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables, y de manera más especial la sal de terbutilamina, tienen propiedades farmacológicas útiles. Su propiedad principal es la de inhibir a la enzima convertidora de angiotensina I (o cininasa II) , lo cual permite, por una parte la prevención de la conversión del decapéptido angiotensina I al octapéptido angiotensiona II (un vasoconstrictor) y, por otra parte, la prevención de la degradación de bradicinina (un vasodilatador) , a un - péptido inactivo. Estas dos acciones contribuyen a los efectos benéficos de perindopril en enfermedades cardiovasculares, más especialmente en hipertensión arterial y fallo o insuficiencia cardíaca. En perindopril, su preparación y su uso en terapéutica se ha descrito en la especificación de patente europea EO 0 049 658. En vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido importante ser capaces de obtenerlo por un procedimiento de síntesis eficaz, que pueda ser transportable con facilidad a escala industrial y que lleva a perindopril con un buen rendimiento y con excelente pureza a partir de materiales iniciales de precio razonable. La especificación de patente EP 0 308 341 describe la síntesis industrial de perindopril por el acoplamiento del éster bencílico del ácido (2S,3aS, 7aS) -octahidroindol-2-carboxílico con el éster etílico de N- [ (S) ~l~carboxibutil] - (S) -alanina, seguido por desprotección del grupo carboxíliso del heterociclo por hidrogenación catalítica. El solicitante ahora ha desarrollado un procedimiento nuevo para la' síntesis de perindopril que utiliza materiales iniciales que se pueden obtener con facilidad. De manera más específica, la presente invención se relaciona con un procedimiento para la síntesis de perindopril y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, procedimiento el cual está caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) , de configuración (S) :
en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para la función acida, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) de configuración (R) :
G
en donde G representa un átomo de cloro o bromo o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metansulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) :
en donde R y G son como se definen en lo anterior, el cual se somete a una reacción de acoplamiento intramolecular para proporcionar el compuesto de fórmula (V) :
en donde R y G son como se definen en lo anterior, el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI) :
para proporcionar el compuesto de fórmula (VII) :
en donde R es como se define en lo anterior, el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica para proporcionar, después de desprotección cuando sea apropiado, el compuesto de fórmula (I) . Entre los grupos protectores para la función ácido se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los grupos bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados. Entre las bases que se pueden utilizar para la reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) se pueden mencionar, sin implicar limitación alguna, aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina o diisopropiletilamina y bases minerales tales como NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03 o KHC03. ' La reacción de acoplamiento intramolecular preferiblemente se lleva a cabo ya sea en presencia de una base y un catalizador basado en paladio o utilizando hidruro de sodio y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) .
Los catalizadores basados en paladio los cuales se utilizan de manera preferible en la reacción de acoplamiento son catalizadores basados en paladio y en' una arilfosfina o bisfosfina. Entre estos catalizadores se pueden mencionar, sin que implique limitación alguna: Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-tolil)3, Pd(0)/P(l-naftil)3, Pd (0) /P (o-metoxifenil) 3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2 (dba) 3/P (o-tolil) 3, Pd2 (dba)3/P (l-naftil)3, Pd2 (dba) 3/P(o-metoxifenil) 3, Pd2 (dba) 3/P (2-furil) 3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2 (dba) 3/ (±) -BINAP y
(DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF, entendiéndose que BINAP es 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, dba se entiende que es dibencilidenacetona", entendiéndose que DPPF es 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y entendiéndose que dppp es 1, 3-bis (difenilfosfino) propano. Entre las bases que pueden ser utilizadas para la reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador basado en paladio se pueden mencionar, sin implicar limitación alguna a Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc y KOAc. Cuando G representa un átomo de cloro o bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi, metansulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi, la reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente una amina orgánica tal como trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, o una base mineral tal como Na2C03, K2C03, NaHC03 o KHC03. Cuando G representa un grupo hidroxil, la reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) preferiblemente se llevan a cabo en presencia de un reactivo de activación, tal como yoduro de N-metil-N-fenilaminotrifenilfosfonio, o cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, por una reacción de Mitsunobu. Los compuestos de fórmula (IV) son productos nuevos los cuales son útiles como intermediarios de síntesis en la industria química o farmacéutica, especialmente la síntesis de perindopril, y como tales forman una parte integral de la presente invención. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación J. Am. Chem . Soc . 1994, 116, 10847-10848.
EJEMPLO 1 : Sal de terbutilamina del ácido (23,333, aS) -1-{ (2S) -2- [ (1S) -1- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil}-octahidro- 1H-indol-2 -carboxílico Etapa A : (2S) -3- (2 -bromo fenil) -2- {[ (2R) -2-bromopropanoil] amino) -propanoato de bencilo Se introducen 25.7 g de {S) -2-bromofenilalaninato de bencilo y 150 ml de diclorometano en un reactor, y después se lleva la temperatura a la mezcla de reacción a 0°C y se agregan 20 ml de diisopropiletilamina seguido por 13.2 g de cloruro de (2R) -2-bromopropionilo. Posteriormente, se lleva la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a dicha temperatura, se lava la mezcla con agua y después con una solución diluida de ácido acético y se eliminan por evaporación los solventes para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B : (2S) -1- [ (2R) -2 -bromopropanoil] -2-indol inc arboxi lato de bencilo Se introducen 15.5 g del compuesto que se obtiene en la etapa anterior, disuelto en tolueno, 1.57 g de
Pd2(dba)3, 1.83 g de P(o-tolil)3 y 21.5 g de Cs2C03 en un reactor. Después se lleva la mezcla de reacción a 100°C.
Después de agitar durante 15 horas a dicha temperatura, la mezcla se regresa a la temperatura ambiente y se purifica por cromatografía sobre sílice para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C: (2S) -1 - ( (2S) -2- { [ (ÍS) -1 - (etoxicarbonil) butil] amino} -propanoil) - 2 - indol incarboxilato de bencilo Se introducen 12.3 g de (2S) -2-aminopentanoato de etilo, 16 ml de trietilamina y 16 ml de acetronitrilo en un reactor; y después se lleva la mezcla a 60°C, se agrega lentamente una solución de 19.4 g del compuesto que se obtiene en la etapa anterior, se disuelve en diclorometano y se somete a reflujo durante 4 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, se lava la mezcla con agua y con una solución diluida de ácido acético; después se eliminan por evaporación los solventes para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D: ácido (2S, 3aS, 7aS) -1- { (2S) -2- [ (1S) -1- ( 'etoxicarbonil) but ilamino] -propionil} -octahidro -ÍH- indol -2-carboxíli co Se introducen 20 g del compuesto que se obtiene en la etapa anterior, disuelto en ácido acético y después 0.5 g de 10% Pd/C en un hidrogenador . Se hidrogena bajo una presión de 0.5 bar entre 15 y 30°C hasta que se ha absorbido la cantidad teórica de hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y después se enfría entre 0 y 5°C y se recolecta el sólido resultante por filtración. Se lava la torta y se seca hasta peso constante para proporcionar el compuesto del título con una pureza enantiomérica de 99% .
Etapa E: sal de terbutilamina de ácido (2S, 3aS, 7aS) -1 - { (2S) -2- [ (1S) -1- (etoxicarbonil) butilamino] -propanoil} -octahidro- 1H- indol- 2 -carboxílico El precipitado de 20 g obtenido en la etapa anterior se disuelve en 280 ml de acetato de etilo y después se agregan 4 g de terbutilamina y 40 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se somete a reflujo después hasta que la disolución es completa; después la solución resultante se filtra mientras está caliente y se enfría a una temperatura de 15-20°C, con agitación. El precipitado que se obtiene después se separa por filtración, se convierte en una pasta nuevamente utilizando acetato de etilo, se seca y posteriormente se muele para proporcionar el producto esperado con un rendimiento de 95%.
EJEMPLO 2 ; sal de terbutilamina de ácido (2S, 3aS,7aS) -1-{ (2S) -2- [ (ÍS) -1- (etoxicarbonil) -butila ino] -propionil}-octahidro-ÍH-indol-2 -carboxílico
Etapa A : ácido (2S) -3 - (2 -bromo fenil ) -2- { [ (2R) -2-bromopropanoil] amino} -propanoico Se introducen 28.8 g de (S) -2 -bromofenilalanina, 7.5 ml de agua y 15 ml de tolueno en un reactor; después se lleva la' mezcla a una temperatura entre 0 y 5°C y se agregan 25 ml de una solución de hidróxido de sodio y después una solución de 20.2 g de cloruro de {2R) -2 -bromopropionilo en tolueno mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C y se mantiene el pH de la mezcla a 10 al agregar una solución de hidróxido de sodio 5M. Después de agitar durante 1 hora adicional a 10°C se agrega ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH de la mezcla a 6. Se separa la fase de tolueno y después se agrega ácido clorhídrico concentrado a la fase acuosa para llevar el pH a 2. El precipitado formado después se separa por filtración y se separa para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B: Idéntica a la Etapa B del Ejemplo 1. Etapa C: ácido (2S) -1 - ( (2S) -2- { [ (ÍS) -1- ( etoxicarbonil) -butil] -amino} -propanoil) -2-índolincarboxílico Se introducen 10.5 g de (2S) -2-aminopentanoato de etilo, 13.5 ml de trietilamina y 13.5 ml de acetronitrilo en un reactor; después se lleva la mezcla a 60 °C y se agrega lentamente una solución de 19.3 g del compuesto que se obtiene en la etapa anterior en 130 ml de diclorometano y después se somete a reflujo durante 4 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, se lava la mezcla con agua y con una solución diluida de ácido acético; después se separan por evaporación los solventes para proporcionar el compuesto del título.
Etapas D y E: Idénticas a las etapas D y E del Ejemplo 1 .
EJEMPLO 3 ; sal de terbutilamina del ácido (2S, 3aS,7aS) -1-{ (2S) -2- [ (ÍS) -1- (etoxicarbonil) -butilamino] -propionil}-octahidro-lH-indol-2-carboxílico Etapa A : (2S) -3 - (2 -bromo fenil) -2- { [ (2r) -2- (p-toluensulf oniloxi) -propanoil] -amino} -propanoato de bencilo Se introducen 25.7 g de {R) -2-bromofenilalaninato de bencilo y 150 ml de diclorometano en un reactor; después se lleva la temperatura de la mezcla de reacción a 0°C y se agregan 20 ml de diisopropiletilamina y después 20.2 g de cloruro de (11?) -2-cloro-l-metil-2-oxoetil-p-toluensulfonato. Posteriormente se lleva la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a dicha temperatura, se lava la mezcla con agua. Posteriormente los solventes se eliminan por evaporación para proporcionar el compuesto del título.
Etapas B a E: Idénticas a las Etapas B a E del
Ejemplo 1 .
Claims (12)
1. Procedimiento para 'la síntesis del compuesto de fórmula (I) : H y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) de configuración (S) : en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para la función acida, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) , de configuración (R) : G en donde G representa un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi, p-toluensulfoniloxi, metansulfoniloxi o - - trifluorometansulfoniloxi, en presencia de una base para proporcionar el compuesto de fórmula (IV) en donde R y G son como se definen en lo anterior, el cual se somete a una reacción de acoplamiento intramolecular para proporcionar el compuesto de fórmula (V) : en donde R y G son como se definen en lo anterior, el cual se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VI) : (VI), - - para proporcionar el compuesto de fórmula (VII) : en donde R es como se define en lo anterior, el cual se somete a una reacción de hidrogenación catalítica para proporcionar, después de desprotección cuando sea apropiado, el compuesto de fórmula (I) .
2. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado.
3. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de acoplamiento intramolecular se lleva a cabo ya sea en presencia de una base y un catalizador basado en paladio o que utiliza hidruro de sodio y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (I) .
4. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de acoplamiento intramolecular se lleva 'a cabo en presencia de una base y un catalizador basado en paladio y sobre una - - arilfosfina o bisfosfina.
5. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque la base utilizada para la reacción de acoplamiento intramolecular se selecciona de Cs2C03, NaOtBu, Na2C03, NaOAc y KOAc.
6. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador basado en paladio y en una arilfosfina o bisfosfina se selecciona de Pd(0)/PPh3, Pd(0) /P (o-tolil) 3, Pd(0)/P(l-naftil)3, Pd(0) /P (o-metoxifenil) 3, Pd2 (dba) 3/PPh3, Pd2 (dba) 3/P (o-tolil) 3, Pd2 (dba) 3/P (1-naftil) 3, Pd2 (dba) 3/P (o-metoxifenil)3, Pd2 (dba) 3/P (2-furil) 3, Pd2 (dba) 3/dppp, Pd2(dba)3/(+) -BINAP y (DPPF) PdCl2.CH2Cl2/DPPF, entendiéndose que BINAP es 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo, dba se entiende que es dibencilidenacetona, entendiéndose que DPPF es 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno y entendiéndose que dppp es 1, 3-bis (difenilfosfino) propano.
7. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque G representa un átomo de cloro o bromo o un grupo p-toluensulfoniloxi, metansulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi .
8. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la reacción entre los compuestos de fórmula (V) y (VI) se lleva a cabo en presencia de una amina orgánica que se selecciona de trietilamina, piridina y diisopropiletilamina o una base mineral que se selecciona de Na2C03, K2C03, NaHC03 y KHC03.
9. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque G representa un grupo hidroxi.
10. Procedimiento de síntesis como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción entre los. compuestos de fórmula (V) y (VI) se lleva a cabo en presencia de yoduro de N-metil-N-fenil-aminotrifenilfosfonio o cuando R es diferente de un átomo de hidrógeno, por una reacción de Mitsunobu.
11. Compuesto de fórmula (IV): en donde R y G son como se definen en la reivindicación 1.
12. Procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la síntesis de perindopr'il en forma de su sal de te.rbutilamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03292864A EP1420028B1 (fr) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Pocédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2004/002936 WO2005054276A1 (fr) | 2003-11-19 | 2004-11-18 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA06005607A true MXPA06005607A (es) | 2006-08-17 |
Family
ID=32116380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA06005607A MXPA06005607A (es) | 2003-11-19 | 2004-11-18 | Metodo para la sintesis de perindopril y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7208607B1 (es) |
| EP (1) | EP1420028B1 (es) |
| JP (1) | JP4377412B2 (es) |
| KR (1) | KR100863394B1 (es) |
| CN (1) | CN100447152C (es) |
| AR (1) | AR047312A1 (es) |
| AT (1) | ATE354586T1 (es) |
| AU (1) | AU2004295132B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0416746B1 (es) |
| CA (1) | CA2546506C (es) |
| CY (1) | CY1106544T1 (es) |
| DE (1) | DE60311942T2 (es) |
| DK (1) | DK1420028T3 (es) |
| EA (1) | EA010102B1 (es) |
| EG (1) | EG26629A (es) |
| ES (1) | ES2282586T3 (es) |
| GE (1) | GEP20084547B (es) |
| HK (1) | HK1096689A1 (es) |
| MA (1) | MA28144A1 (es) |
| MX (1) | MXPA06005607A (es) |
| MY (1) | MY138550A (es) |
| NO (1) | NO336349B1 (es) |
| NZ (1) | NZ546931A (es) |
| PL (1) | PL210769B1 (es) |
| PT (1) | PT1420028E (es) |
| SI (1) | SI1420028T1 (es) |
| UA (1) | UA83269C2 (es) |
| WO (1) | WO2005054276A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603675B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1380591T3 (da) * | 2003-08-29 | 2006-01-23 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutiske acceptable salte heraf |
| US7488747B2 (en) | 2003-12-29 | 2009-02-10 | Sepracor Inc. | Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors |
| MX2008000250A (es) | 2005-07-06 | 2008-03-19 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y |
| CN101394847B (zh) | 2006-01-06 | 2017-05-24 | 塞普拉柯公司 | 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类 |
| CN101426372A (zh) | 2006-01-06 | 2009-05-06 | 塞普拉柯公司 | 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂 |
| CA2648121C (en) | 2006-03-31 | 2013-08-06 | Sepracor Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| CN101686672A (zh) | 2007-05-31 | 2010-03-31 | 塞普拉柯公司 | 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂 |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| CN112047869B (zh) * | 2020-08-20 | 2021-12-21 | 华南理工大学 | 一种氮杂5,6-并环化合物的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2003
- 2003-11-19 ES ES03292864T patent/ES2282586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 PT PT03292864T patent/PT1420028E/pt unknown
- 2003-11-19 DK DK03292864T patent/DK1420028T3/da active
- 2003-11-19 SI SI200330702T patent/SI1420028T1/sl unknown
- 2003-11-19 AT AT03292864T patent/ATE354586T1/de active
- 2003-11-19 DE DE60311942T patent/DE60311942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 EP EP03292864A patent/EP1420028B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-18 MY MYPI20044785A patent/MY138550A/en unknown
- 2004-11-18 AR ARP040104252A patent/AR047312A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-11-18 CN CNB2004800336869A patent/CN100447152C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 US US10/580,148 patent/US7208607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 GE GEAP20049463A patent/GEP20084547B/en unknown
- 2004-11-18 UA UAA200606747A patent/UA83269C2/uk unknown
- 2004-11-18 AU AU2004295132A patent/AU2004295132B2/en not_active Ceased
- 2004-11-18 EA EA200600898A patent/EA010102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 KR KR1020067011929A patent/KR100863394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 ZA ZA200603675A patent/ZA200603675B/en unknown
- 2004-11-18 JP JP2006540515A patent/JP4377412B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 BR BRPI0416746-5A patent/BRPI0416746B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 NZ NZ546931A patent/NZ546931A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-18 PL PL380409A patent/PL210769B1/pl unknown
- 2004-11-18 MX MXPA06005607A patent/MXPA06005607A/es active IP Right Grant
- 2004-11-18 CA CA2546506A patent/CA2546506C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-18 WO PCT/FR2004/002936 patent/WO2005054276A1/fr active Application Filing
-
2006
- 2006-05-02 MA MA28993A patent/MA28144A1/fr unknown
- 2006-05-16 EG EGPCTNA2006000459A patent/EG26629A/en active
- 2006-06-06 NO NO20062599A patent/NO336349B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101194.5A patent/HK1096689A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-04-26 CY CY20071100562T patent/CY1106544T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336349B1 (no) | Mellomproduktet og fremgangsmåte for syntese av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav | |
| US7183308B1 (en) | Metod for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US7223872B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US7534896B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US7368580B2 (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO333957B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter | |
| PT1422236E (pt) | Processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |