DE2166456A1

DE2166456A1 - Verfahren zur herstellung von benzamiden

Info

Publication number: DE2166456A1
Application number: DE19712166456
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1971-01-21
Publication date: 1974-04-11
Also published as: DE2166456C3; DE2166456B2

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z eine tertiär-Aminoalkylgruppe bedeuten.
Die Benzamide sind basisch und können in ihre nichttoxischen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Benzamide, wie etwa die der allgemeinen Formel I, werden in den US-Patentschriften 3 177 252 und 3 357 978 beschrieben.
Nach der erstgenannten Schrift werden die Benzamide allgemein durch Umsetzung eines substituierten Acylchlorids mit einem geeigneten asymmetrischen disubstituierten Diamin in einem inerten Reaktionsmedium hergestellt, aus dem die Benzamide in der Form von Hydrochioriden durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen werden können. Nach der letztgenannten Patentschrift werden die Benzamide aus p-Aminosalicylsäure, der Ausgangsverbindung, in einer sechsstufigen Reaktionsfolge hergestellt: zunächst Veresterung der freien Säure, Acylierung der Aminogruppe, Alkylierung des phenolischen Hydroxylrestes, Halogenierung unter Einführung des gewünschten Kernsubstituenten, z.B. Chlor, in 5-Stellung, Aminolyse der Esterfunktion durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel ZNH2, worin Z die voranstehende Bedeutung hat, unter Bildung eines Amids und schließlich Desacetylierung der aromatischen Acetamidofunktion durch Hydrolyse, wobei das freie Amin freigesetzt wird.
Es ist bekannt, daß Benzamide der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksam sind und daß einige davon, insbesondere N- ( 2-Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, in der Chemotherapie verwendet werden können, und zwar allgemein als Regulatoren des Verdauungssystems und insbesondere als Antiemetika, die zur Behandlung von Ubelkeit verwendet werden können, die mit verschiedenen Krankheiten wie Reise- oder Seekrankheit oder auf Schwangerschaft beruhendes Unwohlsein einhergeht. Hierfür werden die Benzamide oder deren nichttoxischen Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen in pharmazeutisch zulässige organische oder anorganische flUssXge oder feste Träger einverleibt.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Benzamiden der'voranstehenden allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen, das in der Regel einfacher und bequemer als Jene in den vorgenannten US-Patentschriften beschriebenen Verfahren ist und die gewünschten Benzamide, insbesondere das bevorzugte N- ( 2-Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, in hohen Ausbeuten liefert.
Der Ausdruck "niedrig" bedeutet hier im Zusammenhang mit Alkyl und Alkanol Alkylgruppen und Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck unbekannt" in Verbindung mit Verfahren zur Durchführung verschiedener Reaktionsstufen weist auf Verfahren hin, die tatsächlich angewendet werden und/oder in der diesbezüglichen Literatur beschrieben sind.

Bei der Herstellung der gewünschten N-(Dialkylaminoalkyl)-2-alkoxy-4-amino-5-chlor(brom)-benzamide aus einer p-Aminosalicylsäure als Ausgangsverbindung können verschiedene Stufen durchlaufen werden, wie sie in folgendem Fließschema veranschaulicht sind: Fließschema I

grNHt

OH

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\1 1iÜ!

OH

OH c cÄr;INHtcÜFIH/\ItiDi$I

ORL OH

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II

0

OR, VIII

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II

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x OR, ?

NIl1 Le ende

Y R1 -un R2=Niedrig-

alkyl

C XS A NHL w R2=Niedrig~

ORX X ffi / t X = Chlor oder Brom

e »> l Z = tertinr-Amino-

ZNH aIkyl

ORt

(Io)

Bei der derartigen Verwendung der neuen Phthalimidoverbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VIII und IIa als Zwischenprodukte können die'gewünschten Benzamide der allgemeinen Formel Ia in vier oder fünf Verfahrensstufen anstelle der sechs der genannten US-Patentschrift erhalten werden.

Bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jene, bei denen X ein Chloratom, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z eine N,N-Dimethylaminoäthyl- oder N,N-Dimethylaminopropylgruppe oder insbesondere eine N,N-Diäthylaminaäthylgruppe ist. Gewunschtenfalls können die so hergestellten basischen Benzamide nach geeigneten Verfahren in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder in nichttoxische Säureadditionssalze oder quartäre Ammoniumsalze übergeführt werden, Die verschiedenen Stufen eines sehr bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer bevorzugten Verbindung, N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, werden in folgendem Fließschema II veranschaulicht: Fließschema II

NIlL ~ NHL

Stufe 1 t Veresterung

C w z.B.R,O- C F

QH OX C&)

Q

0

II

Phthalsäureanhydrid / c -

Stufe 2 sCU

'1L Ib-"

Ccbi CP 0

O C 2R lt

01$

o O

Stufe ist

Stufe 3 II 1

0 ZB4O4 N - II

Cvrt')

OH O - 6nc (YIIII)

cEZ,

) o

II Kernchlo- CI

c cl'

rierun w,I

Stufe 4 CC(L'.

- lt 0

o o

0* tv -

(W1 ) CI )

0 Et\

11 N(CH3tNH,

Stufe 5 N(CH02N2 Cl

1 - - und Dephthal,ayli

CO1R - II rung

0 Et\H.L)LNHoc

CVOH EV 0K'

Legende R1 = Niedrigalkyl Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsverbindung, nämlich p-Aminosalicylsäure, ist im Handel leicht erhältlich in der Form eines weißen, kristallinen Pulvers.

Diese Verbindung enthält drei funktionelle Gruppen, nämlich eine Carbonsäuregruppe, eine Hydroxylgruppe und eine Aminogruppe; sie sind alle bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei irgendeiner Stufe Reaktionszentrum. So wird die Carbonsäuregruppe verestert, die Hydroxylgruppe alkyliert und die Aminogruppe durch Phthaloylierung geschützt, obwohl dies nicht in dieser Reihenfolge erfolgen muß.
Die Veresterung erfolgt nach einem beliebigen, zweckmäßigen, bekannten Veresterungsverfahren, z.B. durch Erhitzen von p-Aminosalicylsäure mit einem Uberschuß eines niedrigen Alkohols, z.B. von Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in Gegenwart einer Mineralsäure wie konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator. Der Methylester, der beispielsweise durch Erhitzen der p-Aminosalicylsäure mit überschüssigem Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure hergestellt ist, ist der bevorzugte Ester, da er im allgemeinen die glatteste Umsetzung und die besten Ausbeuten in den nachfolgenden Reaktionsstufen ergibt. Doch können auch andere Ester, z.B.
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester, bei dieser Reaktionsstufe z.B. durch Reaktion der Säure mit dem entsprechenden niedrigen Alkohol hergestellt werden.
Die Alkylierung der. phenolischen Hydroxylgruppe wird durch jedes einfache bekannte Alkylierungsverfahren erzielt, z.B.
durch eine Williamson-Synthese unter Verwendung eines Alkylhalogenids, zweckmäßigerweise eines Niedrigalkylhalogenids, oder durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Dialkylsulfat, zweckmäßigerweise einem Niedrigalkyl- oder H1edrigdialtylsulfat, einem Alkylbenzol, zweckmäßigerweise einem Niedrlgalkylbenzol, oder einem Alkyltoluolaulfonat, zweckmEßigerweise einem Niedrigalkyltoluolsulfonat.
Den Schutz der reaktiven Aminogruppe erzielt man durch Umsetzung des Esters mit dem leicht zugänglichen Phthalsäureanhydrid unter Bildung eines p-Phthalimidosalicylsäureesters.
Diese Umsetzung führt man zweckmäßigerweise durch, indem man die Reaktionspartner zusammen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Toluol oder Xylol, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge eines basischen Kondensationskatalysators, z.B. Tiäthylamin, erhitzt.
Veresterung der Carbonsäuregruppe und Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe kann man in einer einzigen Verfahrensstufe erzielen, indem man eine p-Phthalimidosalicylsäure mit Dimethylsulfat oder einem ähnlichen Alkylierungsmittel wie Monomethylsulfat unter wasserfreien und alkalischen Bedingungen umsetzt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Aceton, Methyläthylketon oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxyds, Kaliumhydroxyds, Natriumcarbonats oder Kaliumcarbonats, durch. Man führt die Umsetzung zweckmäßigerweise ungefähr bei Raumtemperatur oder darüber unter wasserfreien Bedingungen durch. Es ist wünschenswert, Wasser vom Reaktionsmedium auszuschließen, da sonst Nebenreaktionen ablaufen können.
Nach Erhalt des gewünschten 2-Alkoxy-4-phthaloylamidobenzoesäureesters wird der Kernsubstituent, Chlor oder Brom, in die 5-Stellung des Benzolringes nach irgendeinem zweckmäßigen bekannten Kernsubstituierungsverfahren eingeführt.
Zweckmäßigerweise werden diese 5-Chlor- und 5-Bromverbindungen durch direkte Chlorierung bzw. Bromierung des 2-Alkoxy-4-phthaloylamido-benzoesäureesters in einem inerten Lösungsmittel wie Essigsäure, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators, erhalten. Gewöhnlich wird die Halogenierung bei etwa Raumtemperatur oder unter leichter Kühlung durchgeführt.
Die Benzamide der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, z.B. in nichttoxische Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze, die leicht aus den basischen Amiden hergestellt werden. So stellt man Säureadditionssalze durch Umsetzung der basischen Amide mit einer Säure her, z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure und Weinsäure die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Lactate, Citrate und Tartrate. Die quartären Ammoniumsalze können durch Behandlung der basischen Amide mit Niedrigalkyl- und Aralkyl- -estern starker anorganischer Säuren und organischen Schwefelsäuren hergestellt werden, z.B. mit Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Propyljodid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat die entsprechenden Methochloride, Methobromide, Methojodide, Äthobromide, Propobromide, Propojodide, Benzochloride, Benzobromide, Methosulfate, Methobenzolsulfate und Metho-p-toluolsulfonate.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden nach dem Kapillarrohrverfahren bestimmt.
Beispiel 1 N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methox;r-4-amino-5-chlorbenzamid Teil A p-Aminosalicylsäure-methylester 330 ml absolutes Methanol wurden in einem 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler vorgelegt; es wurden 136 g konzentrierte Schwefelsäure (98) in kleinen Anteilen unter Kühlung des Kolbens hinzugefügt. Schließlich wurden 45,9 g (0,3 Mol) p-Aminosalicylsäure hinzugegeben und die so erhaltene Suspension wurde unter Rückfluß und unter fortwährendem Rühren 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (250C) abgekühlt und dann unter fortwährendem Rühren in eine Lösung von 136,5 g trockenem Natriumcarbonat in 1,3 1 Wasser gegossen. Der dabei gebildete p-Aminosalicylsäure-methylester fiel aus der Lösung aus; er wurde abfiltriert, mit Wasser bis zum Verschwinden von Sulfationen gewaschen, in einem Vakuumexsikkator bei 600C getrocknet. Es wurden 44,2 g weißliche Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 114 bis 117°C, Ausbeute 88%.
Teil B p-Phthaloylamidosalicylsäure-methylester 93,4 g (0,2 Mol) des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen p-Aminosalicylsäure-methylesters, 29,6 g (0,2 Mol) Phthalsäureanhydrid und 2,02 g Triäthylamin (als starker Kondensationskatalysator) wurden zu 400 ml wasserfreiem Toluol als Lösungsmittel in einem 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler mit Wasserfalle gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 1/2 Stunden unter fortwährendem Rühren unter Rückfluß gekocht. Es wurde dann auf OOC auf einem Eisbad abgekühlt, wobei der gewünschte p-Phthaloylamidosalicalsäure-methylester in Form eines kristallinen Festkörpers ausfiel. Dieser Festkörper wurde von der Lösung durch Filtration abgetrennt, in 200 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der gereinigte p-Phthaloylamidosalicylsäure-methylester abfiltriert und bei 80°C in einem Vakuumexsikkator getrocknet; es wurden 49 g (Ausbeute 83%) Produkt in Form von weißen, nadeligen Kristallen erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 215 bis 2170C Elementaranalyse: C1 6H11 NO5 berechnet: C 64,64% H 3,73% N 4,71% gefunden : 64,75 3,70 4,56 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in NuJol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei den folgenden Wellenlängen: Y CO (Phthaloyl) 1788 1770 1710 cm 1 y CO (Ester) 1675 cm 1 Teil C 2-Methoxy-4-hthaloYlamidobenzoesäure-methYlester 29,7 g (0,1 Mol) des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäure-methylesters wurden zu 550 ml wasserfreiem Aceton in einem 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler gegeben.
27,6 g (0,2 Mol) gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu der Suspension hinzugefügt; dann wurden langsam unter fortwährendem Rühren 13,86 g (0,11 Mol) Dimethylsulfat hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde die Hauptmenge Aceton abdestilliert; derdicke, teigige Rückstand wurde auf etwa 500C abgekühlt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der Festkörper, 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure-methylester, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann in einem Vakuumexsikkator bei 800C getrocknet. Es wurden 30,1 g Produkt als weiße, nadelige Kristalle erhalten (Ausbeute 97%). Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 151 bis 1530C Elementaranalyse: C1 7H1 3N05 berechnet: C 65,59% H 4,50% N 4,2% gefunden : 65,38 4,65 4,07 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in NuJol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei den folgenden Wellenlenken: y CO Phthaloyl 1775 1755 1720 cm 1 y CO Ester 1687 cm 1 Teil D 2-MethoXv-4-whthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylester 15,55 g (0,05 Mol) des nach dem Verfahren des Teils C dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäuremethylesters und 250 ml Eisessig wurden in einen 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Während das Gemisch fortwährend gerührt wurde, wurde eine Lösung von 3,9 g (0,055 Mol) Chlorgas, gelöst in 50 ml Eisessig, hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag, 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylester, wurde durch Filtration abgetrennt und zu 500 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt; anschließend wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis keine Spur von Chlorionen mehr vorhanden war, dann bei 600C in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden 16,6 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylesters erhalten (Ausbeute 96%). Eine Analyseprobe wurde aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 119 bis 120°C Elementaranalyse: C17H12ClN05 berechnet: C 59,05% H 3,50% Cl 10,25% N 4,05% gefunden : 59,14 3,41 10,42 4,26 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: r CO 1775 1755 1720 cm 1.
Teil E N- (Diäthylaminoäthvl) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid 10,36 g (0,03 Mol) des nach dem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylesters, 20,88 g (0,18 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin und 2,04 g (0,01 Mol) Aluminiumisopropoxyd als Aminolysekatalysator wurden in einem 100 ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer vorgelegt. Der große Überschuß (6 molare Äquivalente) des Amins diente als Lösungsmittel für den Benzoesäureester, der unter Rühren in Lösung ging. Das Gemisch wurde unter diesen strengen wasserfreien Bedingungen auf 130 bis 1400C 18 Stunden unter fortwährendem Rühren erhitzt. Danach wurde das überschüssige Amin bei 15 Torr abdestilliert; auf diese Weise wurden 4 molare Äquivalente des Diamins, N,N-Diäthyläthylendiamin, zurückgewonnen. Der Rückstand wurde dann auf 250C abgekühlt und das rohe N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde daraus durch übliche Säure/Base-Extraktion unter Umwandlung in das Hydrochlorid und anschließender Ausfällung in der Form der freien Base nach dem nachstehenden Verfahren extrahiert.
Ein Gemisch von 12 ml konzentrierter Salzsäure und 49 ml Wasser wurde zu dem gekühlten Rückstand gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der Rückstand löste (15 Minuten); die Lösung wurde durch Zugabe einer 20%igen Natriumhydroxydlösung bei 250 C unter fortwährendem gutem Rühren auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Das aus der Lösung ausfallende, gewünschte, gereinigte N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator bei 60°C getrocknet. So wurden 7,8 g des Benzamids in der Form von weißlichen Plättchen erhalten (Ausbeute 86%). Ein im wesentlichen reines Produkt konnte durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Methanol oder Äthanol oder durch Chromatographie erhalten werden.
Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 140 bis 1430C (Literatur 143 bis 1460C) Elementaranalyse: C14H22ClN302 berechnet: C 56,08% H 7,39% Cl 11,8296 N 14,01% gefunden : 55,90 7,57 11,86 14,00 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Kaliumbromiddispersion zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionspeaks und -banden: r NH 3400 3320 3220 cm 1 y CO 1635 cm 1 Die Gesamtausbeute, ausgehend von p-Aminosalicylsäure, über diese 5-Stufen-Reaktion betrug 58,526. Die Anwesenheit des gewünschten N- (Diäthylaminoäthyl) 2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids im Reaktionsgemisch nach der einstufigen Umsetzung Dephthaloylierung/Aminolyse wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol als mobile Phase festgestellt. Dies wurde nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins durchgeführt.
Die Gegenwart des gewünschten N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids im Reaktionsmedium nach der einstufigen Umsetzung Dephthaloylierung/Aminolyse wurde auch durch Infrarotspektralanalyse festgestellt. So war das Spektrum des Rohproduktes nach dem Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch 15-minütige Behandlung bei Raumtemperatur mit Wasser allein im wesentlichen ähnlich mit dem Spektrum des gereinigten Produktes. Insbesondere fehlte bei diesem Spektrum die der Phthalimidogruppe zugeordnete charakteristische Absorptionsbande, die alle Phthalimido-Zwischenprodukte zeigen, zwischen etwa 1760 und 1780 cm 1.
Um die Identität des anderen Produktes in dem rohen Reaktionsgemisch nach Abdestilliation des überschüssigen Amins festzustellen, wurde der Rückstand bei 25 0C mit 30 ml Wasser behandelt. Der Festkörper, der ausfiel, wurde abfiltriert und das wäßrige Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffgas behandelt und wiederum zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Festkörper wurde in 10 ml Aceton geruhrt, abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator bei'600C getrocknet. Es wurde gefunden, daß das Produkt, N-(ß-Diäthylaminoäthyl) -phthalimid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 239 bis 2430C, identisch mit einer authentischen Probe war, wie eine Mischschmelzpunktbestimmung (keine Depression) und eine Infrarotspektralanalyse zeigten; eine Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: Y NH+ 2570 2470 cm 1 y CO 1775 1710 cm BeisPiel 2 N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teil A »-Phthaloslamidosaliovlsäure 30,6 g (0,2 Mol) Salicylsäure, 29,6 g Phthalsäureanhydrid und 2,02 g Triäthylamin als basischer Kondensationskatalysa tor wurden zu 400 ml wasserfreiem Toluol als Lösungsmittel in einem 1-Liter-Rundkolben mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Wasserfalle gegeben. Das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden unter fortwährendem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann auf einem Eisbad auf OoC abgekühlt, wobei die gewünschte p-Phthaloylamidosalitylsäure in Form eines weißen kristallinen Festkörpers ausfiel. Der Festkörper wurde abfiltriert, in 200 mi wasserfreiem Methanol suspendiert und 30 Minuten bei 25 0C gerührt. Das gereinigte Produkt wurde abfiltriert und bei 600C in einem Luftofen getrocknet, wobei 43,3 g (Ausbeute 76,5%) des Pröduktes in Form von nadeligen, weißen Kristallen erhalten wurden. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 295 bis 2970C Elementaranalyse: C15HgN05 berechnet: C 63,60« H 3,18% N 4,94% gefunden : 63,34 3,21 4,95 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in einer Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: y CO (Phthaloyl) 1780 1765 1730 cm 1 Y CO (Säure) 1670 cm 1 Teil B 2-Methoxs-4-nhthaloslamidobenzoesäure-methYlester Ein Gemisch aus 22,64 g (0,08 Mol) der nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäure, 27,6 g (0,2 Mol) pulverigem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Aceton als Lösungsmittel wurden 30 Minuten bei 25°C in einem 1-Liter-Rundkolben gerührt.
22,16 g (0,176 Mol) Dimethylsulfat wurden langsam zu der fortwährend gerührten Suspension hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge Aceton wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf 25 0C abgekühlt; dann wurden 500 ml Wasser hinzugegeben. Das feste Produkt, 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure-methylester, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 600C in einem Luftofen getrocknet; es wurden 24,7 g (Ausbeute 97«) Rohprodukt in Form eines weißen Pulvers erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 151 bis 1530C Elementaranalyse: C17H1 3N05 berechnet: C 65,59« H 4,50 N 4,zu; gefunden : 65,38 4,61 4,13 IR: Das Infrarotspektrum der Verbindung in Kaliumbromiddispersion zeigte charakteristische Absorptionspeaks und -banden bei folgenden Wellenlängen: y CO (Phthaloyl) 1775 1750 1720 cm 1 y CO (Ester) 1687 cm 1 Teile C und D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylester Diese Verbindung wurde aus dem nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie es in den Teilen D und E des Beispiels 1 beschrieben ist, wobei die Verbindung in guter Ausbeute in einem 4-stufigen, einfachen, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Verfahren erhalten wurde.
Beispiel 3 N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-'phthalovlamido-5-chlorbenzoesäure-methvlester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A bis D des voranstehenden Beispiels 1 hergestellt.
Teil E 7,2 g Aluminiumisopropoxyd wurden zu 271 ml Isopropanol gegeben. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 820C am Rückfluß erhitzt. Es wurden 45 ml Isopropanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf etwa 400C wurden 35,8 g Aluminiumi 5 opropoxyd, 145 g Me thyl- 2-methoxy-4-phthalimido -5-chlorbenzoat und 145,6 g N,N-Diäthylaminoäthylamin zugesetzt. Nach 42-stündigem Kochen des Reaktionsgemisches unter Stickstoff am Rückfluß wurde das Lösungsmittel abdestilliert, bis eine dicke Suspension erhalten wurde. Zu dieser Suspension wurden 250 ml Xylol gegeben und 15 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von 225 g konzentrierter Salzsäure in 750 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, filtriert und langsam zu einer Lösung von 107 g Natriumhydroxyd in 1110 ml Wasser gegossen, wobei durch äußeres Kühlen die Temperatur zwischen 10 und 20°C gehalten wurde. Nach 15-minütigem Rühren der resultierenden Suspension wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und mit Wasser zur Entfernung sämtlicher alkalischer Bestandteile gründlich gewaschen.
Das gewaschene N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurde bei 600C getrocknet. Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von'121,7 g (96,596) erhalten. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 1 460C Beispiel 4 N- (Diäthylamino-äthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamiddihydrochlorid-monohydrat 24 g (0,08 Mol) des nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 1 erhaltenen basischen Benzamids wurden in 100 ml wasserfreiem Aceton suspendiert. Zu der gerührten Suspension wurde unter Kühlung eine Lösung von 6,6 g (0,18 Mol) gasförmigem Chlorwasserstoff in 60 ml absolutem Methanol und 1,5 ml Wasser hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann mit 3 g Tierkohle unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf 0 0C abgekühlt. 20 ml wasserfreies Aceton wurden langsam unter fortwährendem Rühren hinzugegeben; nachdem 30 Minuten bei OOC weitergerührt wurde, wurde der Niederschlag abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator bei 400C getrocknet. Es wurden 31 g N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-dihydrochlorid-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 1450C erhalten (Ausbeute 99%).
BeisPiel 5 N- (Diäthvlaminoäthvi) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenz'amid Teil A p-Aminosalicylsäure-äthylester Das Verfahren des Teils A des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle des absoluten Methanols als Veresterungsmittel 260 ml Äthanol verwendet. Es wurden 40 g des gewünschten p-Aminosalicylsäure-äthylersters in Form von weißlichen Kristallen erhalten.
Schmelzpunkt: 109 bis 111 0C; Ausbeute 73,'.
Teil B -Phthalovlamidosalicylsäure-äthvlester Das Verfahren des Teils B des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle des Methylesters -36,2 g (0,2 Mol) des nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen Äthylesters verwendet. Es wurden 50 g p-Phthaloylamidosalicylsäure-äthylester (Ausbeute 81,') in Form von weißen, nadeligen Kristallen erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 193 bis 1960C Elementaranalyse: C1 7H1 3N05 berechnet: C 65,59% H 4,21% N 4,50% gefunden : 65,79 4,41 4,37 Teil C 2-Methoxv-4-hthaloylamidobenzo esäure-äthvlester Das Verfahren des Teils C des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden 31,13 g (0,1 Mol) des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäure-äthylesters anstelle des entsprechenden Methylesters verwendet. Es wurden 31 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure-äthylesters in Form von weißlichen Kristallen erhalten (Ausbeute: 95%). Eine Analyseprobe wurde aus Aceton uskristallisiert.
Schmelzpunkt: 115 bis 1180C.
Teil D 2-Methoxv-4-hthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-äthvlester Das Verfahren des Teils D des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 16,25 g (o,os Mol) des nach dem Verfahren des Teils C dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäureäthylesters verwendet. Es wurden 17 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-äthylesters in Form von weißen, körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 95%). Eine Analyseprobe wurde aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt 120 bis 1 220C Elementaranalyse: C1 8H1 4ClN05 berechnet: C 60,09% H 3,92% Cl 9,86% N 3,89% gefunden : 60,17 4,05 9,88 3,78 Teil E N- (Diäthvlaminoäthvl ) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Das gewünschte Benzamid wurde genau nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 1 hergestellt, jedoch wurden anstelle des Methylesters 10,8 g (0,03 Mol) des nach dem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloyl-5-chlorbenzowsäure-äthylesters verwendet. Auf diese Weise wurden 3,6 g kristallines Produkt in der Form von weißlichen Plättchen erhalten' (Ausbeute 40%). Eine Analyseprobe, umkristallisiert aus Benzol, hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1430C.
Beispiel 6 N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teil A p-Aminosalicylsäure-isopropylester Das Verfahren des Teils A des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle des absoluten Methanols als Veresterungsmittel 320 ml Isopropanol verwendet. Es wurden 28,5 g des gewünschten p-Aminosalicylsäure-isopropylesters in der Form von weißlichen, körnigen Kristallen erhalten (Schmelzpunkt 72 bis 740C, Ausbeute 49%).
Teil B p-Phthaloylamidosalicylsäure-isoroylester Das Verfahren des Teils B des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylesterverbindung 39 g (0,2 Mol) des nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen Isopropylesters verwendet. Es wurden 51 g gereinigter p-Phthaloylamidosalicylsäure-isopropylester (Ausbeute 78%) in Form von weißen, nadeligen Kristallen erhalten. Eine Analyseprobe wurde aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 139 bis 1420C Elementaranalyse: C1 8H1 5N05 berechnet: C 66,45% H 4,65% N 4,31% gefunden : 66,21 4,91 4,54 Teil C 2-Methoxs-4-phthåloYlamidobenzoesäure-isopronylester Das Verfahren des Teils C des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden 26 g (0,08 Mol) des nach dem Verfahren des Teils B dieses Beispiels erhaltenen p-Phthaloylamidosalicylsäure-isopropylesters anstelle der entsprechenden Methylverbindung verwendet. Es wurden 23,2 g des gewünschten 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure-isopropylesters in der Form von weißen Kristallen erhalten (Ausbeute 8696). Eine Analyseprobe wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 100 bis 1020C Elementaranalyse: C1gH17NO5 berechnet: C 67,2596 H 5,05% N 4,1396 gefunden : 67,51 5,23 4,01 Teil D 2-Methoxy-4-'nhthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-isopro'pvlester Das Verfahren des Teils D des Beispiels 1 wurde genau wiederholt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 16,96 g (0,05 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamidobenzoesäure-isopropylester verwendet. Es wurden 17,8 g des gewünschten2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-isopropylesters in der Form von weißen, körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 9596).
Eine Analyseprobe wurde aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C Elementaranalyse: C19H16clNo5 berechnet: C 61,0596 H 4,3296 Cl 9,49 N 3,75% gefunden : 61,21 4,14 9,65 3,77 Teil E N- (Diäthylaminoäthyl ) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Das gewünschte Benzamid wurde genau nach dem Verfahren des Teils E1des Beispiels 1 hergestellt, jedoch wurden anstelle des Methylesters 11,2 g (0,03 Mol) des nach dem Verfahren des Teils D dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-isopropylesters verwendet. Auf diese Weise wurden 3,4 g des gewünschten Benzamids erhalten. Eine Analyseprobe, die aus Benzol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1430C.
BeisPiel 7 N-(Dimethylaminonropvl3-2-methoxs-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-'ohthaloylamido- 5-chlorbenzoesäure-niethvlester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A bis D des Beispiels 1 hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-methvlester 10,35 g (0,03 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methylester und 1,56 g (0,031 Mol) 100%iges Hydrazinhydrat in 110 ml Äthanol wurden in einem 500 ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer vorgelegt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt; danach wurde das Lösungsmitteläthanol abdestilliert. Es wurden 150 ml wasserfreies Benzol aus dem Rückstand hinzugefügt, der unter fortwährendem Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das heiße Gemisch wurde abfiltriert und so der feste Rückstand, Phthalylhydrazid, abgetrennt. Das Filtrat selbst wurde zur Trockene eingedampft, wobei 6,4 g des gewünschten 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-methylesters in Form von blaßgelben Körnern erhalten wurden (Ausbeute 99%). Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 138 bis 14O0C Elementaranalyse: C9H1 0C1N03 Berechnet: C 50,13% H 4,67% Cl 16,44% N 6,49% Gefunden : 49,95 4,68 16,34 6,41 Teil F N-(DimethYlaminoProuvl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid In einem Kolben (500 ml) mit mechanischem Rührer und Destillationskolonne wurden 21,5'g (0,1 Mol) des nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhaltenen 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-methylesters, 11,2 g (0,11 Mol) N,N-Dimethylpropan -1,3-diamin und als Lösungsmittel 160 ml wasserfreies Toluol vorgelegt. Es wurden 5 g Aluminiumisopropoxyd als Atinolysekatalysator zu dem teilweise gelösten Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 120 bis 1300C 3 1/2 Stunden erhitzt, währenddessen ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eines azeotropischen Gemisches von Methanol/Toluol überdestillierte. Der Rest des Toluols wurde dann abdestilliert und ein Gemisch von 60 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser wurde zu dem gekühlten Rückstand, der die Form einer dicken Paste hatte, zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach das feste Naterial, nämlich nichtumgesetzter Benzoesäureester, durch Filtration entfernt wurde. Das saure Filtrat wurde mit 20%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht (pH 10 bis 11) und der so erhaltene Niederschlag (14,2 g), N-(Dimethylaminopropyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, durch Filtration abgetrennt (Ausbeute 50%). Dieses Produkt wurde gereinigt, indem es 10 Minuten in Aceton mit 2 g Tierkohle unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, um die umkristallisierte Verbindung zu erhalten; eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 119,5 bis 121,5°C Elementaranalyse: C13H20ClN302 berechnet: C 54,64% H 7,05% Cl 12,41% N 14,70% gefunden : 54,54 7,07 12,31 14,88 Beispiel 8 N-(DiEthYlaminoäthyl)-2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-MethoXv-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-methvlester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren der Teile A biß D des Beispiels 1 hergestellt.
Teil E 2-Methoxv-4-amino-5-chlorbenzoesäure-methvlester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren des Teils E des Beispiels 7 hergestellt.
Teil F N- (Diäthvlaminoäthvl) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid In einem 500 ml-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Destillationskolonne wurden 43,1 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-methylester, 25,6 g (0,22 Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin und als Lösungsmittel 160 ml wasserfreies Xylol vorgelegt. 9,2 g Aluminiumisopropoxyd als Aminolysekatalysator wurden zu dem teilweise gelösten Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 3 1/2 Stunden auf 120 bis 1300C erhitzt, währenddessen ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eines azeotropischen Gemisches von Methanol/Xylol überdestillierte. Der Rest des Xylols wurde dann abdestilliert und ein Gemisch von 60 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml Wasser wurde zu dem abgekühlten Rückstand hinzugegeben, der die Form einer dicken Paste hatte. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf das feste Material, nämlich nichtumgesetzter Benzoesäureester, durch Filtration entfernt wurde. Das saure Filtrat wurde mit 20%iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht (pH 10 bis 11) und der so erhaltene Niederschlag (42,9 g), N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, durch Filtration abgetrennt (Ausbeute 72%). Dieses Produkt wurde gereinigt, indem man es 10 Minuten in Aceton mit 2 g Tierkohle unter Rückfluß erhitzte. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, und man erhielt das umkristallisierte Produkt. Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1430C.
Beispiel 9 N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-äthYlester Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es in den Teilen A bis D des Beispiels 5 beschrieben ist, hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-äthylester Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es im Teil E des Beispiels 7 beschrieben ist, hergestellt, jedoch wurden anstelle des Methylesters bei der Hydrazinhydratumsetzung 10,77 g (0,03 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-äthylester verwendet. Auf diese Weise wurden 5,7 g des gewünschten 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureäthylesters in der Form von blaßgelben Kristallen erhalten (Ausbeute 839ó). Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 144 bis 1460C Elementaranalyse: C10H1 U 2C1N03 berechnet: C 52,2996 H 5,27% Cl 15,44% N 6,10% gefunden : 52,51 5,24 15,51 6,43 Teil F N- (Diäthvlaminoäthyl) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Diese Verbindung wurde genau nach dem gleichen Verfahren, wie es in Teil F des Beispiels 8 beschrieben ist, hergestellt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 22,95 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-äthylester verwendet, der nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhalten worden war. Auf diese Weise wurden 14 g des umkristallisierten Benzamids in der Form von weißen Plättchen erhalten. Eine aus Benzol umkrisallisierte Analyseprobe hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1430C.
Beispiel 10 N- (Diäthvlaminoäthyl) -2'-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D 2-MethoxY-4-Phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-isoproDylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren, wie es in den Teilen A bis D des Beispiels 6 beschrieben ist, hergestellt.
Teil E 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-isoro'pylester Diese Verbindung wurde genau nach dem Verfahren, wie es im Teil E des Beispiels 7 beschrieben ist, hergestellt, jedoch wurden anstelle des Methylesters bei der Hydrazinhydratumsetzung 11,21 g (0,03 Mol) 2-Methoxy-4-phthaloylamido-5-chlorbenzoesäure-isopropylester verwendet. Auf diese Weise wurden 5,4 g des gewünschten 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäureisopropylesters in der Form von weiBlichen, körnigen Kristallen erhalten (Ausbeute 74%). Eine Analyseprobe wurde aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 155 bis 1570C Elementaranalyse: C11 H1 4ClNO3 berechnet: C 54,21% H 5,79% Cl 14,55% N 5,75% gefunden : 54,03 6,01 14,41 5,72 Teil F N- (Diäthvlaminoäthyl) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Die Verbindung wurde genau nach dem Verfahren" wie es im Teil F des Beispiels 8 beschrieben ist, hergestelt, jedoch wurden anstelle der Methylverbindung 24,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure-isopropylester, der nach dem Verfahren des Teils E dieses Beispiels erhalten worden war, verwendet. Auf diese Weise wurden 11 g des umkristallisierten N- (Diäthylaminoäthyl) -2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids in der Form von weißlichen Plättchen erhalten. Eine aus Benzol umkristallisierte Analyseprobe hatte einen Schmelzpunkt von 140 bis 1430C.
Während sich die voranstehende Beschreibung auf die Herstellung bestimmter beispielhafter Benzamide der allgemeinen Formel I bezieht, versteht es sich, daß die Erfindung nicht darauf beschränkt ist und daß zahlreiche Modifizierungen und Variationen gemacht werden können, ohne den Rahmen der Erfindung zu überschreiten.
Beispiel II N-(DiäthvlaminoDroDsl)-2-methoxY-4-amino-5-chlorbenzamid Teile A bis D Methvl-2-methoxv-4-hthaloslamido-5-chlorbenzoat Diese Verbindung wurde genau wie in den Teilen'A bis D des Beispiels 1 hergestellt.
Teil E Methyl-2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzoat Diese Verbindung wurde genau wie in Teil E des Beispiels 7 hergestellt.
Teil F N- (Diäthvlaminoroyl ) -2-methoxv-4-amino-5-chlorbenzamid Diese Verbindung wurde genau wie in Teil F des Beispiels 7 hergestellt. Hierzu wurden 8,62 g (0,04 Mol) Methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoat, hergestellt gemäß Teil E dieses Beispiels, 5,73 g (0,044 Mol) N,N-Diäthyl-l ,3-propandiamin, 1,84 g (0,009 Mol) Aluminiumisopropoxyd und 32 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet. Auf diese Weise wurden 3,3 g des gewünschten N- (Diäthylaminopropyl) -2'-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamids als brauner Feststoff erhalten. Die Verbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie und IR-Analyse charakterisiert. Bei der letzteren wurden bei folgenden Wellenlängen Absorptionspeaks und -banden festgestellt: γ NH 3500 3420 3325 3215 cm-1 y CO 1625 cm 1

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin X ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und Z eine tertiär-Aminoalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß folgende Reaktionsfolge durchlaufen wird: (a) Veresterung einer p-Aminosalicylsäure; (b) Umsetzung des so erhaltenen Esters mit Phthalsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Esters von p-Phthalimidosalicylsäure; (c) Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe; (d) Halogenierung mit der Einführung von Chlor oder Brom in die 5-Stellung des Benzolringes und e) Uberführung des 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-chlor (brom)-benzoesäure-alkyleßters in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel 1.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5.chlorbenzamid, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Äainosalicylsäure folgender Reaktionsfolge unterwirft: (a) Veresterung von p-Aminosalicylsäure; (b) Umsetzung des so erhaltenen Esters mit Phthalsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Esters von p-Phthalimidosalicylsäure; (c) Methylierung der phenolischen Hydroxylgruppe; (d) Chlorierung mit der Einführung eines Chloratoms in die 5-Stellung des Benzolrings und (e) Umsetzung des 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure-methylesters mit mindestens 2 molaren Äquivalenten von N,N-Diäthyläthylendiamin unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit N,N-Diäthylithylendiamin in Uberschüssigem Amin als'lösungsmittel und in Gegenwart eines Aminolysekatalysators durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aminolysekatalysator Aluminiumißopropoxyd verwendet.