KR20070094916A - 치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법,약물로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 함유하는 약제는 각종 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 특히, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신부전증과 같은 신장 질환, 담 기능 이상, 및 코골이 또는 수면 무호흡증과 같은 호흡기 이상에서 사용할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R8, W, X 및 Z는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
페닐테트라하이드로이소퀴놀린, 신장, 신부전증, 담 기능, 호흡기, 코골이, 수면 무호흡증
Description
본 발명은 치환된 4-페닐테트라하이드로이소퀴놀린에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 포함하는 약제는 각종 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 예를 들면, 당해 화합물은, 특히, 신잘 질환, 예를 들면, 급성 또는 만성 신부전증의 경우, 담 기능 이상의 경우 및 호흡기 이상, 예를 들면, 코골이 또는 수면 무호흡증의 경우에 사용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-{여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q이다(여기서, p는 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이다)}이고,
R5는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-{여기서, R12는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환의 하나의 CH2 그룹은 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, B는 산소 또는 S(O)qq(여기서, pp는 1, 2 또는 3이고, qq는 0, 1 또는 2이다)이다}이고,
W는 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다}이고,
X는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z는 -C(O)- 또는 결합이다.
한 가지 양태에서,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-{여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다)이다}이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-{여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로 알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환의 하나의 CH2 그룹은 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, B는 산소 또는 S(O)qq(여기서, pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2이다)이다}이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리 플루오로아세테이트가 바람직하다.
R1 및 R3이 각각 수소이고,
R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 수소이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소 또는 메틸이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리 플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
추가의 양태에서,
R1 및 R3이 각각 수소이고,
R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 수소이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소 또는 메틸이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
다음의 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 매우 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]모르폴린-3,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]티아졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,5-디메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피 롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이 미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,4-디메틸피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤-2,5-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
3-[3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-이소부틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
(R 및 S)-3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-(2-메틸설파닐에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-티아졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((S)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3,4,4-테트라-메틸피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸피페리딘-2,6-디온,
1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]- 4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온 및
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온.
다음의 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 매우 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]모르폴린-3,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]티아졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,5-디메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-3,4-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-피롤-2,5-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-피페리딘-2,6-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-(6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-피페리딘-2,6-디온 및
3-[3-(6,8-디클로르-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온.
다음의 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 매우 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4- 일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,
4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]모르폴린-3,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2,4-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]티아졸리딘-2,4-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온,
(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,5-디메틸-피페리딘-2,6-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온,
1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,
3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 및
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온.
추가의 양태로는,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-{여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다)이다}이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-{여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환에서 하나의 CH2 그룹은 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, B는 산소 또는 S(O)qq(여기서, pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2이다)이다}이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 결합인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플 루오로아세테이트가 포함된다.
R1 및 R3이 각각 수소이고,
R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 수소이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹이 NR17(여기서, R17은 수소 또는 메틸이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 결합인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플 루오로아세테이트가 바람직하다.
R1 및 R3이 각각 수소이고,
R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R6이 수소 또는 메틸이고,
R7 및 R8이 각각 수소이고,
W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소 또는 메틸이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이다}이고,
X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
Z가 결합인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
다음의 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
(R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온 및
6,8-디클로로-4-[4-(1,1-디옥소-1-λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
다음의 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
(R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]피롤리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온 및
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온.
다음의 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 특히 바람직하다.
1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
(R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온,
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온 및
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온.
추가의 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 라디칼이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-{여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p+1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q(여기서, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다)이다}인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R1 및 R3이 각각 수소이고, R2 및 R4 가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, Cl 또는 Br 인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 한 가지 양태에서, R1 및 R3이 각각 수소이고, R2 및 R4가 각각 독립적으로 F, Cl, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, Cl인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R5가 수소, 메틸 또는 사이클로프로필, 예를 들면, 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R6이 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, R7 및 R8 라디칼이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-{여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환에서 하나의 CH2 그룹은 NR15(여기서, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이다), S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp+1이고, B는 산소 또는 S(O)qq(여기서, pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2이다)이다}인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R7 및 R8이 각각 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, W가 CrH2r 또는 CsH2s -2{여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17(여기서, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬, 특히 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소이다), 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6이다}인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 양태에서, Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또 다른 양태에서, Z가 결합인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 각각 독립적으로 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 모든 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 회전형 이성체 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 수화물 및 알코올 부가물과 같은 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 다른 화학식 I의 화합물의 다른 생리학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형체(crystal modification)를 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 알킬 라디칼은, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에서 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 작용하는 경우도 있다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급-부 틸(= 1-메틸프로필), 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸이다. 알킬 라디칼에서, 수소 원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개가 불소 원자로 치환될 수 있다. 플루오로알킬 라디칼의 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로이소프로필이 있다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알킬렌 라디칼, 예를 들면, CmH2m, CmmH2mm 또는 CrH2r은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 알킬렌 라디칼은, 예를 들면, 플루오로알킬렌 라디칼, 예를 들면, CpF2p 및 CppF2pp에서 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 작용할 수 있다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸메틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-에틸-1-메틸메틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디메틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 1-부틸메틸렌, 1-프로필에틸렌, 1-메틸-2-에틸에틸렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 헥실렌 및 1-메틸펜틸렌이 있다. 알킬렌 라디칼에서, 수소 원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개가 불소 원자로 치환될 수 있다. 치환된 알킬렌 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌 라디칼에서, 하나 이상의 CH2 그룹은 산소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬에 의해 대체될 수 있다. 직쇄 및 측쇄인 알킬렌 쇄에서, CH2 그룹은 산 소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬, 예를 들면, 1-하이드록시-에틸렌 라디칼로서의 N-사이클로알킬에 의해 대체될 수 있다.
알케닐렌 라디칼, 예를 들면, CsH2s -2는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 알케닐렌 라디칼은, 예를 들면, 플루오로알케닐렌 라디칼에서 치환체를 함유할 수 있다. 알케닐렌 라디칼은 상이한 위치에서 포화되지 않을 수 있다. 알케닐렌 라디칼의 예로는 에테닐렌, 1-메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 부트-1-에닐렌, 부트-2-에닐렌, 1-메틸프로프-1-에닐렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜테닐렌 또는 헥세닐렌이 있다. 알케닐렌 라디칼에서, 수소 원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 불소 원자로 치환될 수 있다. 치환된 알케닐렌 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알케닐렌 라디칼에서, 하나 이상의 CH2 그룹은 산소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬에 의해 대체될 수 있다. 직쇄 및 측쇄인 알케닐렌 쇄에서, CH2 그룹은 산소, S, NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬에 의해 대체될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 있다. 사이클로알킬 라디칼에서, 수소 원자 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12가 불소 원자로 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 라디칼은 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬로서 측쇄 형태로, 예를 들면, 메틸사이클로헥실 또는 사이클로헥실-메틸로 존재할 수 있다.
NR13R14(여기서, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원 환을 형성한다)의 환의 예로는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 N-메틸피페라진이 있다.
또한, 알킬 라디칼의 말단 CH3 그룹은 CH2 단위로서 간주되며, 본원에서 CH2-H 잔기로서 해석되기도 한다. 알킬 라디칼의 말단 CH3 그룹은 측쇄 알킬렌 라디칼, 예를 들면, CmH2m, CmmH2mm 또는 CrH2r에도 적용된다.
변수, 예를 들면, 사이클로알킬 또는 R1이 성분으로서 1회 이상 발생하는 경우, 이들 변수의 정의는 각각의 경우 서로 독립적이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이 본 발명에 포함될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 산성 그룹에서 탈양자화될 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염의 형태로 사용되거나, 암모늄 염의 형태로, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노 산을 갖는 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 항상 하나 이상의 염기성 그룹을 함유하기 때문에, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산과 같은 유기산을 갖는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 형태로 제조할 수도 있다. 유용한 산 부가 염으로는 모든 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 염산염, 락테이 트, 황산염, 시트레이트, 타르타르산염, 아세테이트, 인산염, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말리에이트 및 파모에이트(당해 그룹은 생리학적으로 허용되는 음이온에도 상응한다); 및 트리플루오로아세테이트가 포함된다
또한, 본 발명은 아래에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 문헌에 기재된 바와 같은, 화학식 VIII의 아닐린 유도체로부터 출발하는 방법에 따라 또는 당해 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 아닐린은, 예를 들면, 폴리인산(PPA: polyphosphoric acid) 중에서 화학식 XXII의 상응하는 산과 함께 가열함으로써 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: Tetrahedron Letters 2003, 44, 2133].
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 W는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이다.
그렇지 않으면, 화학식 VIII의 아닐린을 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서 화학식 XXIX의 무수물과 반응시켜 중간체 아미드 산을 제공함으로써, 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 당해 중간체를 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서 휘니그 염기(Hunigs base)와 같은 염기의 존재하에 당해 중간체를 EDC와 같은 적합한 환형화 시약(cyclizing reagent)으로 폐환반응시켜, 화학식 Ia의 목적하는 이미드를 수득한다. 그렇지 않으면, 당해 중간체를 디페닐 에테르와 같은 고비점 용매에서 또는 용매 없이 가열하여, 물의 손실 없이 폐환 제형을 수득할 수도 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 W는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이다.
화학식 Ib의 화합물은, 예를 들면, 화학식 XII의 이소시아네이토카복실 에스테르로부터 출발하는 2개 스테이지 반응에서 제조될 수 있다. 당해 경우, 아닐린 질소를 이소시아네이트 그룹과 반응시켜 중간체로서의 우레아를 제조하고, 산성 촉매하에 후속적으로 폐환반응시켰다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이고,
R22는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, -VN-NH-는 말단 CH2 그룹이 NH에 의해 대체된 W 라디칼이고,
-V'-NCO는 말단 CH2 그룹이 이소시아네이트 그룹에 의해 대체된 W 라디칼이다.
후속적으로, 화학식 Ib의 화합물 염, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드의 존재하에 화학식 Ib의 화합물 염을 화학식 XIII의 알킬화제로 알킬화시켜, 라디칼의 변이체(variation)를 수득할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 R17은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이고,
-VN-NH-는 말단 CH2 그룹이 NH에 의해 대체된 W 라디칼이고,
-VN-NR17-은 말단 CH2 그룹이 NR17에 의해 대체된 W 라디칼이고,
LG는 알킬화에서 통상적인 이탈그룹, 예를 들면, 브롬화물, 염화물, 토실레이트 또는 메실레이트에 상응한다.
그렇지 않으면, 3개 스테이지 배열에서 환을 제조할 수도 있다. 이어서, 카보닐 그룹 아닐린성 질소로 우선 옮겨진다. 이는, 예를 들면, 화학식 XIV의 클로로포름산 유도체 또는 카보닐디이미다졸과 함께 수행된다. 화학식 XV의 아미노 에스테르와 후속 반응시키고, 바람직하게는 염산 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드로 산 또는 염기가 촉매로 작용하는 사이클화(cyclization)를 수행하여, 화학식 Ic 의 화합물을 수득한다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, R17 및 -VN-NR17-은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
R23은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이며,
R24는 임의로 치환된 페닐 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 4-니트로페닐이다.
카바메이트를 화학식 XVI의 아민과 반응시키고, 염기, 예를 들면, 수소화 나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드의 존재하에 사이클화 단계를 거쳐, 화학식 XIV의 클로로포름산 유도체를 갖는 화학식 VIII의 아닐린으로 이루어진 제품으로부터 화학식 Id의 사이클릭 우레아를 수득할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, R17, R24, -VN-NR17- 및 -VN-NHR17는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
Y는 이탈 그룹, 예를 들면, 염소이거나, 이탈 그룹에 대한 전구체, 예를 들면, 하이드록실이고, 이는, 예를 들면, 메실 클로라이드에 의해 이탈 그룹으로 전환된다.
중간체로서 제조된 하이드록시 아미드 중에서, 예를 들면, 설포닐 클로라이드, 무수물 또는 강산과의 반응을 통해 하이드록실 그룹으로부터 양호한 이탈 그룹을 제조하고, 이어서 당해 이탈 그룹을 아닐린성 질소, 바람직하게는 염기성 화합물, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드의 존재하에 아닐린성 질소에 의해 후속적으로 치환함으로써, 화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XVII의 락톤과 반응시켜, 화학식 Ie의 락탐을 제조할 수 있다[참조: Synlett 2001, 1485].
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 W는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X는 -C(O)-이고, Z는 결합이다.
그렇지 않으면, 촉매, 예를 들면, 요오드화구리의 존재하에 화학식 XVIII의 할로방향족을 화학식 XIX의 락탐과 직접 반응시켜, 화학식 Ie의 화합물을 제조할 수 있다[참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 7727, ibid. 2002, 7421].
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 W는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X는 -C(O)-이고, Z는 결합이고,
Hal은 Cl, Br, I 또는 -O-트리플레이트이다.
화학식 XVIII의 할로방향족은 화학식 VI의 카보닐 유도체로부터 출발하여, 아래에 기재되어 있는 화학식 VIII의 아닐린 유도체의 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.
그렇지 않으면, 화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XXV의 산 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 제공한다. 이어서, 중간체로서 수득된 아미드를, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기성 화합물의 존재하에 THF, DMSO 및 DMF와 같은 용매 중에서 사이클화시킨다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, LG 및 W 라디칼은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 결합이고,
X는 -C(O)-이다.
화학식 XX의 클로로알킬 설파밀 클로라이드로 반응시킴으로써, 화학식 If의 설폰아미드는 화학식 VIII의 아닐린으로부터 출발하여 제조할 수 있다[참조: Tetrahedron Letters 44, 5483 (2003)].
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, R17 및 -VN-NR17-는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
T는 Cl 또는 Br이고,
X는 -SO2-이고,
Z는 결합이다.
화학식 Ig의 화합물은 산이 촉매 작용을 하는 사이클화 반응을 통해 제조할 수 있다. 위에서 언급한 방법들 중의 하나의 방법으로 제조할 수 있는 화학식 XXI의 우레아로부터 출발하여, 화학식 Ig의 화합물을 산, 예를 들면, 염산 또는 포름산의 존재하에, 케탈 또는 아세탈을 배제시키서 제조한다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 R17는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
X는 -C(O)-이고,
Z는 결합이고,
-NR17-V"-CV*HCV"'(ORa)2는 CrH2r에 관한 정의를 갖는 W 라디칼에 상응하고(여기서, 말단 CH2 그룹은 NR17에 의해 대체되고 추가의 CH2 그룹은 아세탈/케탈 잔기에 의해 대체되고, V* 및 V"'은 알킬렌 라디칼의 가능한 측쇄이고, Ra는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이거나, 2개의 Ra 라디칼은 함께 에틸렌 라디칼을 형성한다),
-NR17-V"-CV*=CV"'-은 CsH2s -2에 관한 정의를 갖는 W 라디칼에 상응한다(여기서, 말단 CH2 그룹은 NR17에 의해 대체되고, V* 및 V"'은 알케닐 라디칼의 가능한 특쇄에 상응한다).
화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XXVI의 클로로티오포르메이트, 예를 들면, 페닐 클로로티오포르메이트와 반응시킨 후에, 생성된 중간체 티오카바메이트를, 나트륨 메톡사이드 용액으로 처리한 후에, 화학식 XXVII의 산 클로라이드와 반응시켜, 화학식 Ih의 화합물을 수득할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, R24 및 LG 라디칼은 각각 위에서 정의한 바와 같고.
VK는 하나의 CH2 그룹에 의해 단축된 W 그룹이고,
VS-S-는 하나의 CH2 그룹이 황에 의해 대체된 W 그룹이고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이다.
다음과 같은 3개 스테이지 배열에 의해, 화학식 Ii의 화합물을 합성할 수 있다. 우선, THF와 같은 비양자성 용매 중에서 나트륨 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기성 화합물의 존재하에, 화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XXVIII의 산 클로라이드와 반응시켜 중간체 아미드를 수득한다. 후속적으로, 탄산칼륨과 같은 염기성 화합물 및 친핵체의 존재하에 메탄올 중에서, 보호 그룹 P를 산소로부터 제거한다. 마지막으로, 나트륨 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기성 화합물의 존재하에, 생성된 알코올을 THF와 같은 비양자성 용매 중에서 1,1-카보닐디이미다졸 또는 포스겐과 같은 카보닐 등가물과 반응시킨다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 라디칼은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
VO-O-는 하나의 CH2 그룹이 산소에 의해 대체된 W 그룹이고,
P는 아세틸, 벤조일, 벤족시카보닐 또는 트리틸과 같은 보호 그룹이고,
X 및 Z는 각각 -C(O)-이다.
화학식 Ij의 화합물 THF와 같은 비양자성 용매 중에서 화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XXX의 클로로포르메이트와 반응시킨 후에, THF와 같은 비양자성 용매 중에서 형성된 중간체 카바메이트를 수소화나트륨과 같은 염기성 화합물의 존재하에 폐환 반응시켜 제조할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8, LG 및 VO-O- 라디칼은 각각 위에서 정의한 바와 같고
Z는 결합이고,
X는 -C(O)-이다.
나트륨 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기성 화합물의 존재하에 THF와 같은 비양자성 용매 중에서 화학식 VIII의 아닐린을 화학식 XXXI의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 Ik의 화합물을 제조할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1, R2, T 및 W 라디칼은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 결합이고,
X는 -SO2-이다.
화학식 XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX 및 XXXI의 화합물은 시판중이며, 문헌에 기재되어 있고 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 또는 이들과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 출발 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 카보닐 잔기를 환원시키고, 후속적으로, 화학식 VII의 상응하는 알코올을 산이 촉매 작용을 하는 사이클화 반응시켜[참조: Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513], 화학식 VIIIa의 테트라하이드로이소퀴놀린(여기서, R1 내지 R8는 각각 위에서 정의한 바와 같고, R20은 당해 기술분야의 숙련가들에게 친숙한 질소 보호 그룹, 예를 들면, 아세틸 라디칼이다)을 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
후속적으로, 화학식 VIIIa의 화합물로부터 출발하여 보호 그룹 R20을 제거함으로써, 화학식 VIII의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 수득한다. 당해 반응은 물 또는 저급 알코올고 같은 양자 용매 중에서, 바람직하게는 산 촉매하에, 예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 함께, 또는 염기 촉매하에, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드의 존재하에 수행한다.
그렇지 않으면, 환원의 완결하에, 보호 그룹 R20을 사이클화 이전에 분리시킬 수 있으며, 사이클화는 강염기, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드 의 존재하에 메탄올 또는 에탄올 중에서 유리하게 성공한다. 그러나, 유리하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 존재하에 염산과 같은 산에 의해 R20을 제거할 수도 있다. R20을 제거하는 과정은, 오르토-아미노 유도체의 경우 특히 권장된다. 따라서, 비보호된 화학식 VIII의 아닐린을 직접 수득할 수 있다.
R6이 수소가 아닌 알킬-측쇄 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 IX의 상응하는 디페닐아세트산 에스테르를, 공지된 방법으로 알파 위치에서 R6에 의해 알킬화시킬 수 있다. 유리하게는, 아닐린성 수소 원자는 보호 그룹 R21, 예를 들면, 알릴 또는 벤질에 의해 대체된다. 화학식 X의 화합물은 표준 방법에 의해 화학식 XI의 상응하는 아미드로 전환될 수 있으며, 화학식 XI의 아미드는 픽텟-슈펭글러 반응(Pictet-Spengler-like reaction)에서 목적하는 화학식 VIIIb의 테트라하이드로이소퀴놀린으로 전환된다 [참조: Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340].
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 R20는 각각 위에서 정의한 바와 같고,
R21은 보호 그룹, 예를 들면, 알릴 또는 벤질이고,
LG는 알킬화에서 통상적인 이탈 그룹, 예를 들면, 염화물, 브롬화물, 토실레이트 또는 메실레이트이다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 화학식 VIIIb의 화합물을 탈보호시켜, 화학식 VIII의 자유 아닐린을 수득한다. 보호 그룹의 형태에 따라, 카보닐 보호 그룹, 예를 들면, 아세틸은 유리하게는 산성 촉매(예를 들면, 수성 HCl) 또는 염기성 촉매(예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드에 의해)하에서 유리하게 제거되며, 벤질 또는 알릴 보호 그룹은 수소화에 의해 가장 양호하게 분리된다.
화학식 IX의 화합물은 구입하거나, 문헌에 기재되어 있고 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
위에서 사용되는 화학식 VI의 화합물은 바람직하게는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 화학식 IV의 벤질아민과 화학식 V의 적절한 아미노-치환된 알파-브로모아세토페논 화합물로부터 제조한다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R8 및 R20는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 알파-브로모아세토페논 화합물은 문헌에 기재된 방법으로 상응하는 아세토페논 전구체로부터의 브롬화에 의해 수득할 수 있다.
시판되지 않는 경우, 화학식 IV의 벤질아민 전구체는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 표준 방법으로 화학식 III의 상응하는 벤질 클로라이드 또는 브로마이드와 상응하는 아민으로부터 합성할 수 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같고
X는 F, Cl, Br 또는 I, 특히 Cl 또는 Br이다.
그렇지 않으면, 화학식 IV의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 표준 방법에 의해 화학식 IIIa의 알데히드의 환원 아미노화에 의해 수득할 수도 있다.
당해 반응식에서,
R1 내지 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 III 및 IIIa의 화합물 및 R5-NH2는 구입하거나, 문헝에 기재되어 있으며 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
생성물 및/또는 중간체는 후처리하고, 필요한 경우, 추출, 크로마토그래피 또는 결정화 및 통상의 건조 단계와 같은 통상의 방법으로 정제한다.
화학식 I의 화합물은 나트륨-수소 교환통로(NHE), 특히 서브타입 3의 나트륨-수소 교환통로(NHE3)의 뛰어난 억제제인 것을 알 수 있다.
현재 알려진 NHE3 억제제는, 예를 들면, 아실구아니딘 타입[참조: EP 제825178호], 노보닐아민 타입[참조: WO 제0144164호], 2-구아니디노퀴나졸린 타입[참조: WO 제0179186호] 또는 벤즈아미딘 타입[참조: WO 제0121582호 및 WO 제0172742호]의 화합물로부터 유래된다. NHE3 억제제로서 마찬가지로 기재되어 있는 스퀄라민(squalamine)[참조: M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 - C144]은, 현재의 지식 수준에 따라, 화학식 I의 화합물같이 즉시 작용하지 않고 간접적인 메커니즘으로 작용하므로, 이의 최대 작용 강도는 1시간 후에나 달성된다.
서브타입 3의 나트륨-수소 교환통로(NHE3)의 억제제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린은 WO 제03048129호, WO 제2004085404호, 독일 특허원 제102004046492.8호에 이미 기재되어 있다. WO 제03055880호에는 테트라하이드로이소퀴놀리늄 염의 관련된 화합물이 NHE3 억제제로서 기재되어 있다. 놀랍게도, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 마찬가지로 NHE3의 효능있는 억제제를 구성하며, 유리한 약리학적 및 약물동력학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
NHE3는 각종 동물의 신체에서, 우선적으로 쓸개, 장 및 신장에서 발견되지만[참조: Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998], 뇌에서도 발견된다[참조: E. Ma et al., Neuroscience 79: 591 - 603].
화학식 I의 화합물의 NHE-억제 특성 때문에, 화학식 I의 화합물은 활성화된 NHE의 활성화에 의해 또는 활성화된 NHE에 의해 유발되는 장애의 예방 및 치료에 적합하며, NHE-연관된 손상을 2차 원인으로서 갖는 장애의 예방 및 치료에도 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 더욱 낮은 투여량을 사용함으로써, NHE가 부분적으로만 억제된 장애의 치료 및 예방에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학 및 사람 의학에서의 급성 또는 만성 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
이의 약리학적 작용의 결과로서, 화학식 I의 화합물은 호흡 구동의 향상에 특히 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 복잡한 호흡 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들면, 복잡한 중추성 호흡 구동 (예를 들면, 중추성 수면 무호흡증, 영아 돌연사, 수술후 저산소증), 근관련 호흡기 이상, 장기간 환기 후의 호흡기 이상, 고산지대에서의 적응 과정에서 발생하는 호흡기 이상, 수면 무호흡증의 폐색성 및 혼합된 형태, 저산소증 및 과탄소증을 동반한 급성 및 만성 호흡 질환을 포함하는 임상학적 상태 및 질환의 경우에 사용될 수 있다.
또한, 당해 화합물은 상기도의 근긴장을 증가시켜, 코골이를 억제시킨다. 따라서, 위에서 언급한 화합물은 유리하게는 수면 무호흡증 및 근관련 호흡기 이상의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조, 및 코골이의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
화학식 I의 NHE 억제제와 탄산 탈수 효소 억제제와의 배합(예를 들면, 아세트아졸아미드)은 유리한 것으로 밝혀질 수 있으며, 탄산 탈수 효소 억제제는 대사 성 산증을 초래하여 그 자체가 호흡 활성을 증가시켜, 활성 성분의 작용이 증대되고 사용이 감소할 수 있다.
이의 NHE3-억제 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 독성 및 병원성 경우에서 급속히 열화되어 세포 손상 또는 세포 사멸을 초래하는 세포 에너지 보존을 방지한다. 인접한 관에서의 에너지 집약적 ATP 소모성 나트륨 흡수는 NHE3 억제제의 영향하에 일시적으로 정지되므로, 세포는 급성 병원성, 허혈 또는 독성 상태를 견딜 수 있다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들면, 허혈 유해(허혈성 noxae), 예를 들면, 급성 신부전증 치료용 약제로서 적합하다. 또한, 당해 화합물은, 증가된 단백질 적층의 결과로서 만성 신장 질환을 일으키는, 모든 만성 신부전증 및 신염(nephritis) 형태의 치료에 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 후기당뇨병성 손상, 당뇨병성 신증 및 만성 신부전증, 특히, 증가된 단백질/알부민 적층과 연관된 모든 신장 염증(nephritide)의 치료용 약제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 온화한 완하(laxative) 효과를 갖기 때문에 유리하게는 극심한 변비의 경우 완하제로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 장 부위의 허혈 상태 및/또는 후속적인 재관류(재관류) 또는 염증 상태 및 상황에 의해 유도될 수 있는 급성 및 만성 장관 질환의 예방 및 치료에 유리하게 사용할 수 있다. 이와 같은 합병증은, 예를 들면, 부적절한 창자 연동운동의 결과로서 나타날 수 있는데, 이는, 예를 들면, 변비 또는 창자 활성의 상당한 감소의 경우 외과적 수술 후에 종종 관찰되기 때문이다.
본 발명의 화합물로 인하여, 담석 형성이 방지될 가능성이 있다. 본 발명의 NHE 억제제는 허혈 및 재관류에 의한 질환의 치료에 일반적으로 적합하다. 이의 약리학적 특성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 항부정맥 약제로서 적합하다.
이의 심장보호 성분의 결과로서, NHE 억제제는 경색증 예방 및 경색증 치료에 매우 적합하고, 협심증의 치료에도 적합하며, 이 경우 NHE 억제제는 허혈 유도된 상태의 발전, 특히 허혈 유도된 심장 부정맥의 발병시 병태생리학적 과정을 억제하거나 상당히 감소시킨다. 병리학적 저산소 및 허혈 상태에 대항하는 보호 작용 때문에, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물은, 세포 Na+/H+ 교환 메커니즘의 억제의 결과로서, 허혈 또는 질환에 의해 1차 또는 2차로 유도되는 모든 급성 또는 만성 손상 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 외과적 수술을 위한 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 장기 이식에 사용될 수 있으며; 이 경우 당해 화합물은 제거 전 또는 제거 과정에서 공여자의 장기를 보호하는 데 사용하고, 예를 들면, 생리학적 욕(bath)의 액체로 처리하거나 저장하는 경우에 제거된 장기의 보호에 사용하며, 화학식 I의 화합물로 전처리된 수혜자 유기체에 옮기는 과정에서도 사용할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 심장, 및 말초 기관 및 말초 혈관에서,혈관성형을 위한 외과적 수술의 수행시 중요한 보호 약제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 우회술, 예를 들면, 관상 동맥에서의 우회술 및 관상동맥 우회로 이식술(CABG: coronary artery bypass graft)에서 우회술의 수행 에 사용할 수 있다.
허혈 유도된 순상에 대한 작용에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 정지 이후의 소생술에 사용할 수 있다
허혈 유도된 손상에 대한 보호 작용에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 신경계의 허혈 치료용, 특히 CNS의 치료용 약제로서도 적합하며, 이 경우 이들 화합물은, 예를 들면, 발작 또는 뇌부종의 치료에 적합하다.
NHE 억제제는 사람의 조직 및 장기가 허혈 및 재관류에 의해 손상되는 것을 방지할 뿐만 아니라, 특히 암 치료 및 자가면역 질환 치료에 사용되는 바와 같이, 약제의 세포독성 작용을 효과적으로 방지하기 때문에, NHE 억제제를 화학식 I의 화합물과 합하여 투여하는 것은 치료시 세포독성 효과를 감소 또는 억제시키는 데 적합하다. 또한, NHE 억제제와 합한 약제로 인한 세포독성 효과, 특히 심장독성(cardiotoxicity)의 감소에 의해, 세포독성 치료제의 투여량이 증가하고/증가하거나 이와 같은 약제의 투약이 지연된다. 이와 같은 세포독성 치료의 치료학적 효과는, NHE 억제제와의 배합에 의해 상당히 증대될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 원치않는 심장독성 성분을 갖는 약제를 사용하는 치료를 개선시키는 데 특히 적합하다.
일반적으로, 본원에 기재된 NHE 억제제는 세포내 pH를 조절하는 다른 성분들과 바람직하게 합할 수 있고, 당해 경우, 가능한 배합 성분은 탄산 탈수 효소로 이루어진 효소 그룹의 억제제, 중탄산염 이온을 운반하는 시스템의 억제제, 예를 들면, 중탄산나트륨 공동전달체(NBC: sodium bicarbonate cotransporter) 또는 나트 륨-의존성 염화물-비카보네이트 교환체(NCBE: sodium-dependent chloride bicarbonate exchanger)가 있으며, NHE 억제제는 다른 NHE 서브타입의 억제 활성을 갖는 다른 NHE 억제제와도 바람직하게 합할 수 있는데, 그 이유는 본원에 기재된 NHE 억제제의 약리학적으로 연관된 pH-조절 효과를 증대 또는 조절할 수 있기 때문이다.
허혈 유도된 손상에 대한 본 발명의 화합물의 보호 작용에 따라, 본 발명의 화합물은 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈 치료용 약제로서 적합하며, 이 경우 당해 화합물은, 예를 들면, 발작 또는 뇌부종의 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 과도흥분성에 의해 유발되는 질환 및 장애의 치료 및 예방, 특히 간질, 중추 유발된 간대성 강직성 연축, 심리학적 우울증 상태, 불안 장애 및 정신병의 치료에 적합하다. 이러한 경우, 본 발명의 NHE 억제제는 단독으로 사용하거나 다른 항간질 활성 물질 또는 항정신병 활성 물질과 합하여 사용하거나, 탄산 탈수 효소 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드와 합하여 사용하거나, NHE 또는 나트륨-의존성 염화물-비카보네이트 교환체(NCBE)의 추가의 억제제와 합하여 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 각종 형태의 쇼크, 예를 들면, 알레르기성 쇼크, 심장성 쇼크, 저혈량성 쇼크 및 박테리아성 쇼크의 치료에 적합하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물은 혈전 질환의 예방 및 치료에 적합할 수 있는데, 그 이유는, NHE 억제제로서의 화학식 I의 화합물은 혈소판 응집을 자체적으로 억제할 수 있기 때문이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 허혈 및 재관류 후에 나 타나는 염증 및 응고 매개체의 과도한 방출, 특히 반 빌레브란트 인자(von Willebrand factor) 및 혈전성 셀렉틴 단백질의 과도한 방출을 억제 또는 예방할 수 있다. 혈전성 및 염증-연관 인자의 병원성 작용이 감소 또는 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제를 추가의 항응집 및/또는 혈전용해 활성 성분, 예를 들면, 재배합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나아제(streptokinase), 우로키나아제(urokinase), 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유소분해성 활성 약제, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제(phosphodiesterase) 억제제, 인자 VIIa 길항제, clopidogrel, 티클로피딘(ticlopidin) 등과 합할 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제를 NCBE 억제제 및/또는 탄산 탈수 효소, 예를 들면, 아세트아졸아미드와 합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명의 NHE 억제제는 세포의 증식, 예를 들면, 섬유아세포 증식 및 평활근 세포 증식을 강하게 억제하는 작용을 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 중요한 치료제로 유용하기 때문에, 항동맥경화제, 만성 신부전증, 암에 대한 제제로서 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 , 예를 들면, 심장 및 전립선의 기관 이상발달 과형성의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심부전증[울혈성 심부전증(CHF: congestive heart failure)]의 예방 및 치료 및 전립선 비대증(prostate hyperplasia or prostate hypertrophy)의 치료 및 예방에 적합하다.
또한, NHE 억제제는 섬유소성 질환의 지연 또는 예방을 특징으로 한다. 따 라서, NHE 억제제는 심장의 섬유증의 치료 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 섬유소성 질환의 치료를 위한 뛰어난 제제로 적합하다.
본태성 고혈압(essential hypertensive)에서 NHE가 상당히 증가하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 고혈압(high blood pressure) 및 심혈관 장애의 예방 및 치료에 적합하다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나, 고혈압 치료 또는 심혈관 장애 치료용 배합 물질과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 티아지드형 작용, 루프(loop) 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테론(pseudoaldosterone) 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 부메타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에플레론(eplerone)를 갖는 하나 이상의 이뇨제를 화학식 I의 화합물과 합할 수 있다. 또한, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀과 합할 수 있으며, ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 캅토프릴과 합할 수 있다. 추가로 바람직한 배합 물질로는 베타-차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등; 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 서브타입의 길항제, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄, 오마파트릴레이트(omapatrilat), 게노파트릴레이트(gemopatrilat), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 작용제(agonist), 칼륨 채널의 억제제 및 활성제, 예를 들면, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 디아족사이드, 크로마칼림(cromakalim), 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(미토K(ATP) 채널)의 활성제, 추가의 칼륨 채널의 억제제, 예를 들면, Kv1.5 등이 있다.
이의 항염증 효과로 인하여, 본 발명의 NHE 억제제는 항염증제로 사용할 수 있다. 기계학적 용어에서, 염증의 매개체의 방출의 억제는 이의 접속에 중요하다. 따라서, 만성 및 급성 염증성 질환의 예방 또는 치료에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용하거나 항염증제와 합하여 사용할 수 있다. 사용되는 배합 성분은 유리하게는 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제이다.
추가로, NHE 억제제가 혈청 리포단백질에 유리한 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다. 따라서, NHE 억제제는, 인과율적 위험 인자(causal risk factor)를 제거함으로써, 죽상동맥경화성 병변의 예방 및 퇴행에 사용할 수 있다. 예를 들면, 당뇨병의 경우, 1차 고지혈증 및 특정한 2차 고지혈증이 포함된다. 또한, NHE 억제제에 의해 대사 이상에 의해 유발되는 경색증이 눈에 띄게 감소하고, 특히 유발된 경색증 크기 및 이의 중증도가 상당히 감소한다. 따라서, 화학식 I의 NHE 억제제는 유리하게는 고콜레스테롤혈증 치료용 약제의 제조, 죽종발생(atherogenesis) 예방용 약제의 제조, 아테롬성동맥경화증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 콜레스테롤 수치의 상승으로 인한 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 내피세포 기능이상에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 아테롬성동맥경화증-유발된 고혈압의 예방 및 치료용 약제의 제조, 아테롬성동맥경화증-유발된 혈전증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 고콜레스테롤혈증-유발된 및 내피세포 기능이상-유발된 허혈성 손상 및 후-허혈성 재관류 손상의 예방 및 치료용 약제의 제조, 심장 이상발달 및 심근증(cardiomyopathies)의 예방 및 치료 및 울혈성 심부전증(CHF)의 예방 및 치료용 약제의 제조, 고콜레스테롤혈증-유발된 및 내피세포 기능이상-유발된 관상동맥 혈관경련(vasospasm) 및 심근 경색증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 및 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합된, 상기 질환들의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 NHE 억제제를 혈중 지방(blood fat) 수준을 저하시키는 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)과 배합하는 것(HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 배합은 지질저하 효과(hypolipidemic effect)가 있어서, 화학식 I의 NHE 억제제의 지질저하 특성을 증가시킨다)는, 효과를 증대시키고 활성 성분의 사용량을 감소시키는 바람직한 배합을 구성한다.
따라서, NHE 억제제는 상이한 기관의 내피 손상에 대해 효과적으로 보호한다. 내피세포 기능이상의 증후군에 대한 혈관의 보호는, NHE 억제제가 관상동맥 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐성 파행증, 죽종발생 및 아테롬성동맥경화증, 좌심실 비대증 및 확장성 심근증 및 혈정성 장애의 예방 및 치료를 위한 중요한 약제임을 의미한다.
NHE 억제제가 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM: non-insulin-dependent diabets)의 치료에 적합하며, 이러한 경우, 예를 들면, 인슐린 내성이 억제된다는 것이 추가로 밝혀졌다. 이와 같은 경우, 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드, 글리부리드, 글리메피리드, 톨부타미드 등과 같은 항당뇨병 설포닐우레아, 글루코시다아제 억제제, 로지글리타존, 피오글리타존 등과 같은 PPAR 작용제, 상이한 투 여 형태의 인슐린 제품, DB4 억제제, 인슐린 민감제 또는 메그리티니드와 배합함으로써, 항당뇨병 활성 및 본 발명의 화합물의 효과의 질을 증대시키는 것이 바람직할 수 있다.
급성 항당뇨병 활성 이외에도, NHE 억제제는 당뇨병의 늦은 합병증의 발병을 방해하기 때문에, 당뇨병으로 인한 늦은 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 심근증 및 당뇨병으로 인해 발생하는 다른 장애의 예방 및 치료를 위한 약제로서 사용할 수 있다. NHE 억제제는 유리하게는 NIDDM 치료하에 위에서 기술한 항당뇨병 약제와 배합할 수 있다. 인슐린의 유리한 투여량과의 배합은, 이와 관련하여 매우 중요할 수 있다.
급성 허혈성 발생 및 후속적인 동일한 급성 스트레스성 재관류 발생에 대한 보호 효과 이외에도, NHE 억제제는 전체 포유류 유기체의 질환 및 장애에 대한 직접적으로 치료학적으로 유용한 효과를 나타낼 수도 있으며, 이는 만성적으로 진행되는 노화 과정의 소견과 관련되고, 급성 허혈성 상태 및 정상적인 비허혈 상태와 독립적으로 발생할 수 있다. NHE 억제제로 인한 치료를 수용할 수 있으며, 장기간에 걸쳐 유발되는 이들 노화와 관련 병리학적 징후들, 예를 들면, 병(illness), 병약(invalidity) 및 사망은, 노화와 관련된 생체 기관의 변화 및 이들의 작용에 의해 필수적으로 유발되고 노화 유기체에 점점 더 중요해지는 질환 및 장애이다. 노화 관련된 작용성 장애 또는 노화 관련된 기관 노후 징후와 연계된 질환은, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 부적절한 반응 및 반응성이다. 심혈관 시스템의 필수적인 과정이고 따라서 생존 및 건강의 필수적인 과정인 수축 및 이완 자극에 대한 혈관의 반응성에 있어서, 이와 같은 노화와 관련된 퇴행은 NHE 억제제에 의해 현저하게 제거 또는 감소될 수 있다. 혈관의 반응성의 유지의 측정 및 하나의 중요한 작용은 내피세포 기능이상에서의 노화와 관련된 진행의 차단 또는 지연이며, 이는 NHE 억제제에 의해 상당히 현저하게 제거될 수 있다. 따라서, NHE 억제제는 내피세포 기능이상에서의 노화와 관련된 진행의 치료 및 예방, 특히 간헐성 파행증의 치료 및 예방에 매우 적합하다. 특히, NHE 억제제는 심근 경색증 및 울혈성 심부전증(CHF)의 예방 및 치료에 적합하고, 노화와 관련된 암 형태의 치료 및 특히 예방에 적합하다.
본 명세서에서, 유용한 배합은, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2 + 길항제 등과 같은 저혈압 약제와의 배합, 또는 콜레스테롤 저하제와 같은 대사 평준화 약제와의 배합을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 노화와 관련된 조직 변화의 예방에 적합하고, 높은 삶의 질을 유지하면서 건강의 유지 및 생명 연장에 적합하다.
본 발명의 화합물은, 용이하게 수용하는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서도 다수의 장애(본태성 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 등)에서 높아지는 세포 나트륨-양자 역운반체(antiporter)(Na/H 교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 우수하고 간편한 과학적 도구로서 적합하며, 예를 들면, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 당뇨병성 후기 합병증, 증식성 질환 등의 상이한 형태의 결정 및 분화에 대한 이의 진단학적 제제로서의 용도에 있어서 적합하다.
또한, NHE 억제제는 박태리아 및 원생동물에 의해 유발된 (사람 및 동물의) 질환의 치료에 적합하다. 원생동물에 의해 유발된 질환은 특히 사람의 말라리아 질환 및 가금류의 콕시디아증(coccidiosis)이다. 또한, 당해 화합물은 사람 의학과 수의학 뿐만 아니라 작물 방역 분야에서 흡인 기생충의 조절을 위한 제제로서 유용하다. 사람과 동물 의약 중에 혈액 흡인 기생충에 대한 제제로서 사용되는 것이 바람직하다.
따라서, 위에서 언급된 화합물은 유리하게는 단독으로 사용하거나 약제 또는 활성 성분와 배합하여, 호흡기 구동 장애, 호흡기 이상, 수면 관련 호흡기 이상, 수면 무호흡증, 코골이, 급성 및 만성 신장 질환, 급성 신부전증 및 만성 신부전증, 장 기능 이상, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분, 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯된 장애, 또는 불안, 우울증 및 정신병 상태, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 급성 및 만성 손상 및 허혈성 상태 또는 재관류 상태로 인한 말초 기관 또는 수족의 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 이상, 체외 기생충의 체내 침입, 내피세포 기능이상으로 인한 장애, 원생동물 질환, 말라리아의 치료 및 예방용; 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장용; 외과 수술 및 장기 이식용; 또는 쇼크 또는 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 후기 손상 상태, 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환 치료용; 및 건강 유지 및 생명 연장용으로 사용하는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 사람용, 수의용 또는 식물보호용 용도를 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약에 관한 것이며, 사람용, 수의용 또는 식물보호용 용도를 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합하여 포함하는 의약에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구, 비경구, 근육내, 정맥내, 직장내, 비강내, 흡인에 의해, 피하에 또는 적합한 경피 투여 형태에 의해 투여할 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 질환의 특수한 특성에 좌우된다. 수의학 및 사람 의학 뿐만 아니라 작물 방역 분야에서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나 약제학적 부형제와 함께 사용할 수 있다. 당해 약제는 화학식 I 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 활성 성분을 일반적으로 투여 단위당 0.01mg 내지 1g 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 기술분야의 숙련가들이 이들의 전문 지식에 근거하여 알 수 있는 부형제다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 부형제 및 다른 활성 성분 캐리어 이외에도, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향료, 보존제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여 형태를 위해, 활성 화합물은 당해 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 캐리어, 안정제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법을 사용하여 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올성 용액 또는 유성 용액으로 전환시킨다. 유용한 불활성 캐리어의 예로는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오지 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 포함된다. 건조 분말 형태 또는 습윤 분말 형태로 제조할 수 있다. 유용한 유성 캐리어 또는 유용한 용매의 예로는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 대구 간유가 있다.
피하, 경피 또는 정맥내 투여에 있어서, 사용되는 활성 성분은, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 같이 당해 목적에서 통상적인 물질을 갖는 것이 바람직한 경우, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제로 전환된다. 유용한 용매의 예로는 물, 생리학적 식염수 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤이 있으며, 추가로 글루코오즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액도 있고, 또는 언급된 상이한 용매들의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여를 위한 적합한 약제학적 제형의 예로는 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올, 물 또는 이들 용매의 혼합물 중의 화학식 I의 활성 성분의 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제가 있다. 요구되는 경우, 제형은 다른 약제학적 부형제, 예를 들면, 표면활성제, 유화제 및 안정제를 포함할 수 있고, 분사 가스(propellant gas)를 포함할 수도 있다. 이와 같은 제제는 활성 성분을 통상적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
화학식 I의 활성 성분의 투여량은 및 투여 주기는 사용되는 화합물의 효능 및 지속시간에 좌우되며, 치료 대상 질환의 성질 및 중증도, 및 치료 대상 포유류의 성별, 연령, 체중 및 반응도에도 좌우된다.
평균적으로, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은, 환자의 체중이 약 75kg인 경우, 체중의 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1mg/kg 이상 및 30mg/kg 이하, 바람직하게는 1mg/kg 이하이다. 급성 상태에서, 예를 들면, 높은 산에서의 무호흡 상태 이후에 즉시, 더 많은 투여량이 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우, 예를 들면, 중환자실의 심장 발작 환자에 있어서, 1일 300mg/kg 이하의 투여량이 필요할 수 있다. 1일 투여량을 1회 이상, 예를 들면, 4회 미만으로 나누어 투여할 수 있다.
사용된 약어 정리:
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
Rt 체류 시간
THF 테트라하이드로푸란
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMF 디메틸포름아미드
ACN 아세토니트릴
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
AiBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
NBS N-브로모석신이미드
CI 화학적 이온화(Chemical ionization)
ESI 전자분사 이온화(Electrospray ionization)
m 다중항(multiplet)
d 이중항(doublet)
s 단일항(singlet)
일반적인 방법:
화학식 I의 C-4의 에피머(epimer)에서, 하나의 에피머는 종종 나머지 에피머보다 더욱 반응성이다.
따라서, WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이, 사용되는 오르토-아민, 메타-아민 및 파라-아민의 에난티오머 중의 일부, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민, 3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 또는 4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민, 예를 들면, 2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민), 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민) 또는 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민)을 키랄 상에서 분리시켰다.
화학식 VIII의 라세미체 아민, 예를 들면, 라세미체 파라-아민: 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 1, 중간체 6); 메타-아민: 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 2, 중간체 1), 오르토-아민: 2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 3, 중간체 5)을 WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 후속적으로, WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이, 이의 에난티오머, 예를 들면, 에난티오머적으로 순수한 파라-아민: (S)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 42, 중간체 1, 에난티오머 B); 메타-아민: (S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 20, 중간체, 에난티오머 B); 오르토-아민: (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 41, 중간체 1, 에난티오머 B)로 분리할 수 있다.
2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 및 이의 상응하는 (R)-에난티오머 및 (S)-에난티오머를 실시예 41 b)에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
기재된 합성방법은, 별도의 언급이 없는 한, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로, 아르곤과 같은 보호기체하에, 필요한 경우, 교반기, 냉각기, 적가 깔때기 등이 장착되는 1구, 2구 또는 3구 플라스크와 같은 표준 반응 용기에서 수행하였다. 용매는, 별도의 언급이 없는 한, 적합한 진공 및 적합한 온도의 회전 반응기에서 제거하였다.
조건:
제조용 HPLC:
제조용 HPLC를 다음의 조건하에 조작하였다.
고정상: Merck Purospher RP18 (10μM) 250 x 25mm
이동상: 90% H2O (0.05% TFA) →90% 아세토니트릴, 40분 이내; 25㎖/min
분석용 HPLC/MS:
HPLC법
방법 A:
고정상: YMC J'sphere ODS H80 20 x 2.1mm
이동상: 90% H2O (0.05% TFA) →95% 아세토니트릴, 1.9분 이내; 95%
아세토니트릴 0.5분 →10% 아세토니트릴, 0.05분 이내; 1㎖/min
방법 B:
고정상: YMC J'sphere ODS H80 20 x 2.1 mm
이동상: 96% H2O (0.05% TFA) →95% 아세토니트릴, 2.0분 이내; 95%
아세토니트릴 0.4분 →4% 아세토니트릴, 0.05분 이내; 1㎖/min
질량 분석기:
질량 분석기를 HPLC (LC-MS)와 직접 연결하였다. 사용된 이온화방법은, 별도의 언급이 없는 한, 전기분무기(electrospray)(ESI+)였습니다. 기록된 체류 시간은 적절한 화합물의 이온 전하의 최대 신호에 관한 것이며, 상기한 HPLC 조건과 연결된 LC-MS에서 수득한 바와 같다.
실시예 1: 3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온
a) 에틸 {3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]우레이도}-아세테이트 하이드로클로라이드
4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(95mg)(WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이 제조하였다)을 아세토니트릴(2㎖)에 용해시키고, 에틸 이소시아네이토아세테이트(30mg)를 교반하에 적가하였다. 4시간 후에, 당해 용액을 농축시키고, 잔류물 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조에 의해 농축시켰다. 잔류물을 수성 염산으로 취하고 동결건조시켰다. 목적하는 화합물(107mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (A): 1.14분
[M+H+]: 436.5
b) 3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]이미다졸리딘- 2,4-디온
에틸 {3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]우레이도}-아세테이트 하이드로클로라이드(30mg)를 우선 충전시켰다. 물(3㎖)과 10% 염산(231㎕)을 가하고, 후속적으로 3시간 동안 교반하에 환류시켰다. 냉각시키고 반응 용액을 동결 건조시킨 후에, 백색 고형물을 수득하였다.
LC-MS Rt (A): 0.98분
[M+H+]: 390.4
실시예 2: 3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 2를 실시예 1과 유사한 방법으로 합성하였다. 당해 목적에 필요한 (S)-4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을, 키랄상의 분리에 의해 라세미체로부터 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.89분
[M+H+]: 390.1
실시예 3: 3-[3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 3을 실시예 1과 유사한 방법으로 합성하였다. 당해 목적에 필요한 3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민을 WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
LC-MS Rt (A): 0.96분
[M+H+]: 390.3
실시예 4: 3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 4을 실시예 1과 유사한 방법으로 합성하였다. 당해 목적에 필요한 (S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을, 키랄상의 분리에 의해 라세미체로부터 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.90분
[M+H+]: 390.0
실시예 5: 3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 5을 실시예 1과 유사한 방법으로 합성하였다. 당해 목적에 필요한 2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민을 WO 제2004085404호에 기재된 바와 같이 수득하였다.
LC-MS Rt (A): 1.04분
[M+H+]: 390.4
실시예 6: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 6을 실시예 1과 유사한 방법으로 합성하였다. 당해 목적에 필요한 (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 키랄상의 분리에 의해 라세미체로부터 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.98분
[M+H+]: 390.0
실시예 7: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
우선, (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(100mg; 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 석신산(58mg)과 함께 플라스크에 충전시켰다. 여기에 폴리인산(약 2㎖)을 가하였다. 당해 반응 혼합물을 135℃에서 후속적으로 교반하였다. 4시간 후에, 소량의 석신산(약 9mg)을 가하였다. 135℃에서 추가로 2시간 정치시킨 후에, 당해 혼합물을 밤새 실온에 두었다. 후처리하기 위해, 당해 혼합물을 빙수에 붓고, 산성 상을 탄산칼륨 포화용액을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 수성 염산을 사용하여 취하고, 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.03분
[M+H+]: 389.0
실시예 8: 6,8-디클로로-4-[4-(1,1-디옥소-1-λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(75mg)를 아세토니트릴(10㎖) 중의 설푸릴 클로라이드(0.32㎖)와 함께 75 내지 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 무수 에테르(1㎖)로 취하였다. -70℃에서, 클로로설폰아미드를 함유하는 에테르상을 4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(110mg)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다), 무수 디에틸 에테르(1㎖) 및 트리에틸아민(85㎕) 용액에 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 당해 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 2.5시간 동안 추가로 교반하였다. 후속적으로, 이를 물과 탄산수소나트륨 포화용액의 혼합물(3:1)과 혼합하고, 소량의 에테르를 가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 에테르 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 수득된 생성물 일부(20mg)를 DMSO(0.5㎖)에 용해시키고, 탄 산칼륨(6.2mg)과 혼합하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 냉동고에서 밤새 저장한 후에, DMSO를 고압하에 제거하고, 잔류물을 소량의 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 에테르와 혼합하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 이상 추출하였다. 합한 에테르 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 수성 염산으로 취하고 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.02분
[M+H+]: 412.1
에난티오머적으로 순수한 형태로 일부 사용되는 상응하는 아민들, 및 상응하는 디카복실산으로부터 출발하여, 다음의 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 35: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
a) N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-4-하이드록시부티르아미드
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(100mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 THF(8㎖) 중의 감마-부티롤아세톤(84mg)과 우선 충전시키고, 0℃에서 15분 이내에, 나트륨 헥사메틸디실라자이드(NaHMDS; 2M/THF; 0.65㎖)을 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 빙욕을 제거하고, 당해 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화용액(0.6㎖), 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상들을 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이를 여과하고 농축시켜 건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 0.98분
[M+H+]: 393.1
b) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트
N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-4-하이드록시-부티르아미드(100mg)를 무수 THF(4㎖)에 용해시키고, THF(0.5㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(44㎕) 용액 및 트리에틸아민(77㎕)을 적가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, THF를 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후에, 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물의 일부(44mg)를 무수 THF(2㎖)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 해당 온도에서, 나트륨 헥사메틸디실라자이드(96㎕)을 10분 이내에 적가하였다. 후속적으로, 당해 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하였다. 1.5시간 후에, 반응물을 염화암모늄 포화용액(0.2㎖)과 물과 혼합하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.04분
[M+H+]: 375.1
실시예 36: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
a) 4-클로로-N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-부티르아미드
2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(250mg)를 무수 THF(20㎖)에 용해시켰다. 4-클로로부티릴 클로라이드(115mg) 및 트리에틸아민(208㎕)을 교반하에 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 밤새 정치시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 유성 생성물(290mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.14분
[M+H+]: 411.0
b) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
4-클로로-N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-부티르아미드(249mg)를 무수 DMSO(10㎖)에 용해시키고, 미분된 건조 탄산칼륨(250mg)을 가하였다. 습기를 제거하면서, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 밤새 정치시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키고, 0.1N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 밤새 동결건조시킨 후에, 목적하는 생성물(116mg)을 백색 분말로서 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.06분
[M+H+]: 375.1
실시예 37: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]피롤리딘-2-온
표제 화합물을, 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 41b)로부터 출발하여 실시예 36과 유사한 방법으로 합성하였다.
LC-MS Rt (B): 1.12분
[M+H+]: 401.0
실시예 38: 1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피페리딘-2-온
(S)-3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다) 및 δ-발 레롤아세톤, 1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]피페리딘-2-온으로부터 출발하여, 실시예 35와 유사한 방법으로 합성하였다.
LC-MS Rt (B): 1.05분
[M+H+]: 389.1
실시예 39: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
a) 1-(2-클로로에틸)-3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]우레아
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(100mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 교반하에 4-니트로페닐 클로로포르메이 트(79mg)과 혼합하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 밤새 정치시켰다. 다음날, 추가의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(10mg)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 감압하에 건조시켜 농축시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(180㎕)을 가한 후에, 무수 디클로로메탄(3㎖) 중의 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(61mg) 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 당해 혼합물을 추가의 메틸렌 클로라이드 및 탄산칼륨 희석 용액과 혼합하고 유기상을 탄산칼륨 희석 용액으로 3회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후에 유기상을 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 목적하는 생성물(50mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.05분;
[M+H+]: 412.1
b) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드
1-(2-클로로에틸)-3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-- 페닐]우레아(40mg)를 무수 DMSO(1㎖)에 용해시키고, 교반하에 탄산칼륨(14mg)과 혼합하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 소량의 탄산칼 륨(7mg)을 가하였다. 밤새 정치시킨 후에, DMSO를 감압하에 제거하고, 잔류물을 소량의 물과 탄산수소나트륨 포화용액과 혼합하고, 생성된 혼합물을 후속적으로 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 하나의 불순물로 제거하는 것은 불가능하지만, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하고, 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(100/0 내지 88/12 디클로로메탄/메탄올/ 80분 이내)로 정제하였다. 투명한 분획을 합하고, 건조시켜 농축하고, 잔류물을 후속적으로 물 및 소량의 염산과 함께 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.00분
[M+H+]: 376.0
실시예 40: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온 하이드로클로라이드
a) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-(2,2-디에톡시에틸)-우레아
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(75mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을, 실시예 25 a)에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(64mg)과 반응시키고, 후속적으로 2,2-디에톡시에틸아민(46mg)과 반응시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.14분
[M+H+]: 466.1
b) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온 하이드로클로라이드
1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-(2,2-디에톡시에틸)우레아(65mg)를 포름산(0.4㎖)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 당해 혼합물을 물과 혼합하고, 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후에, 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 수성 HCl로 취하고 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.05분
[M+H+]: 374.0
실시예 41: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]티아졸리딘-2,4-디온
a) 1-(2-아미노페닐)-2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]에탄올 및 2-{2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]-1-메톡시에틸}페닐아민
N-(2-{2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]-1-하이드록시에틸}페닐)아세트아미드(46g)(WO 제03 48129호의 실시예 15에 기재된 바와 유사한 방법으로 수득하였다)를 메탄올(250㎖)에 용해시켰다. 30% 나트륨 메톡사이드 용액을 교반하에 가하고, 당해 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 반응을 완결시키기 위해, 고형 나트륨 메톡사이드(10g)를 가하고, 당해 혼합물을 추가로 4시간 동안 환류시켰다. 후처리하기 위해, 당해 반응 혼합물을 후속적으로 빙수(1.5리터)에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 용리시켰다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔에서 크로마토그래피 정제한 후에, 1-(2-아미노페닐)-2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(14g)(LC-MS Rt (B): 1.03분, [M+H+]: 351.0), 2-{2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]-1-메톡시에틸}페닐아민(13.8g)(LC-MS Rt (B):1.18분, [M+H+]: 365.0) 및 2개 생성물의 혼합된 분획(5.5g)을 수득하였다.
b)에서 아래에 1-(2-아미노페닐)-2-[사이클로프로필-(2,4-디클로로벤질)아미노]에탄올에 대해 기재된 바와 같이, 이들 3개의 분획은 모두 황산으로 사이클화되어, 2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민이 제공될 수 있다.
b) 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 및 2-((S)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민
1-(2-아미노페닐)-2-[사이클로프로필(2,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(14g)을 디클로로메탄(250㎖)에 용해시키고, 교반하에 0℃로 냉각시켰다. 차가운 조건하에, 농축 황산(50㎖)를 적가하였다. 첨가를 완료하면, 당해 혼합물을 실온에서 약 7시간 동안 교반하고, 45℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 경우, 디클로로메탄을 천천히 증발시켰다. 실온에서 밤새 정치시킨 후에, 황산(5㎖)을 다시 가하고 12시간 동안 온도를 65℃로 유지시켜 반응을 완결시켰다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 10N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정하였다. 물 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물(12.3g)을 실리카 겔(1:1 내지 4:1 에틸 아세테이트/n-헵탄)에서 크로마토그래피 분리하였다. 키랄 HPLC(Chiralpak ADH/45, 용리액: 20:1:1 헵탄/아소프로판올/메탄올 +0.1% TFA)를 사용하여, 정제된 라세미 생성물(10.7g)을 이의 에난티오머로 후속적으로 분리시켰다.
처음에 용리된 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐아민 P1(7g)과 더욱 늦게 분리된 2-((S)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 P2(6g)를 이들의 2중 TFA 염의 형태로 수득하였다.
키랄 HPLC:
칼럼: Chiralpak ADH/45, 250 x 4.6mm;
용리액: 20/1/1 헵탄/아소프로판올/메탄올 + 0.1 % TFA
유속: 30℃에서 1㎖/min
P1: Rt: 7.27분
P2: Rt: 12.81분
c) 페닐 [2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-티오카바메이트
2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(300mg)를 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 무수 THF(1㎖)에 용해된 페닐 클로로티오포르메이트(75㎕)를 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.87분
[M+H+]: 469.0
d) 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-티아졸리딘-2,4-디온
페닐 [2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-티오카바메이트(50mg)를 메탄올(5㎖) 중의 30% 나트륨 메톡사이드 용액에 용해시켰다. 용해시키기 위해, 당해 혼합물을 핫-에어 건(hot-air gun)으로 온화하게 가열하였다. 투명한 용액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 후속적으로, 당해 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물(45mg)을 무수 메틸렌 클로라이드(3.5㎖)에 용해시키고, 브로모아세틸 클로라이드(16.5mg)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 습기를 제거하면서 3시간 동안 교반하였다. 냉동고에 밤새 정치시킨 후에, 용매와 과량의 산 클로라이드를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물(15mg)의 일부(12mg)를 물/아세토니트릴에 용해시키고, 소량의 염산을 가하고, 투명한 용액을 밤새 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.40분
[M+H+]: 433.0
실시예 42: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-4-일)페닐]-티아졸리딘-2,4-디온
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 실시예 41과 유사한 방법으로 반응시켰다. 조 생성물은 LC-MS에서 동일한 질량의 2중 피크를 나타내었으며, 2개 생성물은 제조용 HPLC로 분리시키고, 후속적으로 확인하였다. 오염된 분획 이외에도, 2개의 회전 이성체 P1 및 P2가 분리되었다.
P1:
LC-MS Rt (B): 1.09분
[M+H+]: 407.0
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 7.51-7.28(m,4H), 7.11(m,1H), 6.72(s,1H), 4.51(d,15Hz,1H), 4.34(d,15Hz,1H), 4.18(m,1H), 3.64(d,15Hz,1H), 3.50(d,15Hz,1H), 2.70(m,1H), 2.49(m, DMSO), 2.33(s,3H) [ppm]
P2:
LC-MS Rt (B): 1.14분
[M+H+]: 407.0
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 7.52-7.26(m,4H), 7.19-7.09(m,1H), 6.72(s,1H), 4.49(d,15Hz,1H), 4.35(d,15Hz,1H), 4.12(m,1H), 3.65(d,15Hz,1H), 3.50(d,15Hz,1H), 2.72(m,1H), 2.48(m,with DMSO), 2.33(s,3H) [ppm]
또 다른 합성방법:
클로로아세틸 클로라이드를 브로모아세틸 클로라이드 대신 사용하는 경우, P2을 주로 수득하였으며, 제조용 HPLC에 따르면, 이는 P1로 아주 약간 오염되었을 뿐이었다(1H NMR에 따르면, 10% 미만).
실시예 43: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온
a) [2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐-카바모일]메틸 아세테이트
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(300mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 THF(10㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반하에 나트륨 헥사메틸-디실라자이드 용액(0.5㎖)(THF 중의 2M 용액)과 혼합하였다. 30분 후에, 아세톡시아세틸 클로라이드(77㎕)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 목적하는 생성물(380mg)을 수득하였다. 이 중 40mg을 아세토니트릴/물에 용해시키고, 0.1N 염산으로 산성화시키고, 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.02분
[M+H+]: 407.0
b) N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-2-하이드록시아세트아미드
[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐-카바모일]메틸 아세테이트(180mg)를 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. 교반하에, 탄산칼 륨(305mg, 미분된 형태)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 효과적으로 교반하였다. 후속적으로, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 목적하는 생성물(160mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.94분
[M+H+]: 365.0
c) 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온
N-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-2-하이드록시-아세트아미드(20mg)를 무수 THF(2㎖)에 용해시키고, 실온에서 나트륨 헥사메틸디실라자이드 용액(0.5 ㎖)(THF 중의 2M 용액)과 교반하에 반응시켰다. 이어서, 1,1-카보닐디이미다졸(13mg)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 밤새 정치시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴에 용해시키 고, 투명한 용액을 밤새 동결건조시켰다. 목적하는 생성물(10mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.09분
[M+H+]: 391.0
실시예 43a: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]옥사졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 43과 유사한 방법으로, 표제 화합물(25mg)을 합성하였다. 사이클화 단계에서,트리클로로메틸 클로로포르메이트를 1,1-카보닐디이미다졸 대신 사용하였으며, 염산의 존재하에 동결건조시켰다.
LCMS-Rt (B): 1.31분
[M+H+]: 417.0
실시예 44: 4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-모르폴린-3,5-디온 트리플루오로아세트산 염
a) 4-{[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐-카바모일]메톡시}아세트산 트리플루오로아세트산 염
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(70mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 교반하에 용해시키고, 디글리콜산 무수물(27mg)와 혼합하였다. 당해 혼합물을 실온에서 여러 시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 추가의 디글리콜산 무수물(26mg)을 가한 후에, 당해 혼합물을 10시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 0.93분
[M+H+]: 423.1
b) 4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-모르폴린-3,5-디온 트리플루오로아세트산 염
4-{[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐카바모일]-메톡시}아세트산 트리플루오로아세트산 염(50mg)을 무수 디클로로메탄(2㎖)에 교반하에 용해시키고, 휘니그 염기(46㎕)와 혼합하였다. EDC(22mg)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 여러 시간 동안 교반하였다. 밤새 정치시킨 후에, 추가의 EDC(22mg)와 휘니그 염기(46㎕)를 가하였다. 24시간 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 분획들을 함유한 생성물을 합하고, 아세토니트릴을 제거하고, 동결건조시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.07분
[M+H+]: 405.0
실시예 45: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]옥사졸리딘-2-온
a) 2-클로로에틸 [2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]카바메이트
2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(400mg)를 무수 THF(25㎖)에 용해시키고, 2-클로로에틸 클로로포르메이트(102mg)를 교반하에 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 밤새 정치시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 목적하는 생성물(380mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.66분
[M+H+]: 439.0
b) 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온
2-클로로에틸 [2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]카바메이트(320mg)를 무수 THF(20㎖)에 용해시켰다. 교반하에, 수소화나트륨(35mg)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세 척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 회전 증발기에서 아세토니트릴을 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해시키고, 0.1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 동결건조시켰다. 목적하는 생성물(176mg)을 염산염으로서 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.16분
[M+H+]: 403.0
실시예 46: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온
a) 2-클로로에틸[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]카바메이트
실시예 45a)와 유사한 방법으로, (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(300mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 2-클로로에틸 클로로포르메이트(140mg)와 반응시켰다. 목적하는 생성물(400mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.15분
[M+H+]: 413.0
b) 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온
실시예 45b)와 유사한 방법으로, 2-클로로에틸[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]카바메이트(340mg)를 수소화나트륨(39mg)과 반응시켰다. 목적하는 생성물(230mg)을 염산염으로서 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.01분
[M+H+]: 377.0
실시예 47: (S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온
((S)-5-옥소-2-트리클로로메틸[1,3]디옥솔란-4-일)아세트산(171mg)[참조: Synthesis 2002, 2165]과 티오닐 클로라이드(2㎖)를 우선 충전시키고, 교반하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 후속적으로, 과량의 티오닐 클로라이드를 로타베이퍼(Rotavapor)에서 증류 제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(14㎖)에 용해시키고, (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 및 트리에틸아민(0.91㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 밤새 정치시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물과 혼합하고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정하고, 염화나트륨 포화용액으로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하 고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켰다. 목적하는 화합물(65mg)을 수득하였으며, 이는 회전 이성체 형태(rotational isomerism)를 나타낸다. 그러나, 일주일만에, 정량적이지 않은 분할(unquantifiable splitting)이 LC-MS에서 발견되었다.
LC-MS Rt (B): 1.02분
[M+H+]: 405.0
실시예 48: (R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온
((R)-5-옥소-2-트리클로로메틸[1,3]디옥솔란-4-일)아세트산(214mg)[참조: Synthesis 2002, 2165] 및 티오닐 클로라이드(2.5㎖)를 우선 충전시키고, 교반하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 후속적으로, 과량의 티오닐 클로라이드를 로타베이퍼에서 증류제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(18㎖)에 용해시키고, (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(250mg)과 트리에틸아민(1.13㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 후속적으로, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물과 합하고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정하고, 염화나트륨 포화용액으로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 후속적으로 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화시켜 목적하는 생성물(240mg)을 수득하고, 이는 회전 이성체 형태를 나타내어, 동일한 질량의 신호가 LC-MS에서 발견되었다.
LC-MS Rt (B): 0.99분 및 1.04분
[M+H+]: 405.0
실시예 49: (R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하 이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온
((R)-5-옥소-2-트리클로로메틸[1,3]디옥솔란-4-일)아세트산(94mg)[참조: Synthesis 2002, 2165] 및 티오닐 클로라이드(2㎖)를 우선 충전시키고, 교반하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 로타베이퍼에서 증류제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(15㎖)에 용해시켰다. 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 트리플루오로아세트산 염(200mg)을 고체 형태에서 가하고, 이어서 트리에틸아민(0.5㎖)을 가하였다. 후속적으로, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 마지막으로 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 용매를 제거한 후에, 당해 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 동결건조시켰다. 추가의 후처리를 위해, 당해 혼합물을 실리카 겔(100:0 내지 90:10의 디클로로메탄/메탄올)에서 추가로 정제하였다. 투명한 분획을 합하고, 용매를 제거하였다. 물/아세토니트릴로부터 동결건조시켜, 목적하는 생성물(20mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.15분
[M+H+]: 431.0
실시예 50: (S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온
실시예 49와 유사한 방법으로, ((R)-5-옥소-2-트리클로로메틸[1,3]디옥솔란-4-일)아세트산(94mg)[참조: Synthesis 2002, 2165], 티오닐 클로라이드(2㎖) 및 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민 트리플루오로아세트산 염(200mg)을 반응시켰다. 물/아세토니트릴로부터 동결건조시켜, 목적하는 생성물(31mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.13분
[M+H+]: 413.0
실시예 51: (R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(100mg)를 우선 무수 THF(8㎖)에 충전시키고, 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(116mg)(무수 THF(1.5㎖)에 용해됨)을 실온에서 적가하고, 당해 반응 혼합물을 후속적으로 16시간 동안 환류시켰다. 반응을 완결시키기 위해, 클로로프로판설포닐 클로라이드(8mg)를 한번 더 가하고, 나트륨 헥사메틸디실라자이드 용액(0.2 ㎖)(THF 중의 2M 용액)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고 환류시킨 후에, 추가의 당량의 나트륨 헥사메틸디실라자이드 용액을 가하고 재환류시켜, 반응을 완결시켰다. 후속적으로, 당해 혼합물을 실온에서 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 후속적으로 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물/염산으로 취하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물(12mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.05분
[M+H+]: 411.0
실시예 52: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온 트리플루오로아세트산 염
a) N-{2-[2-(2,4-디클로로벤질아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드
2,4-디클로로벤질아민(2.1㎖)을 무수 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 무수 에탄올(50㎖)에 용해된 N-[2-(2-브로모아세틸)페닐]아세트아미드(2g)를 실온에서 교반하에 적가하였다. 30분 후에, 얼음으로 냉각시키면서, 수소화붕소나트륨(600mg)을 가하고 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 후속적으로, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물 혼합물에서 취하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼 슘으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 표제 화합물(720mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.93분
[M+H+]: 353.0
b) 1-(2-아미노페닐)-2-(2,4-디클로로벤질아미노)에탄올
N-{2-[2-(2,4-디클로로벤질아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드(100mg)를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 용액(0.3㎖)(메탄올 중의 30% 용액)과 혼합하였다. 6시간 동안 환류시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 목적하는 화합물(34mg)을 수득하였으며, 이를 직접 추가로 반응시켰다.
LC-MS Rt (B): 0.90분
[M+H+]: 311.0
c) 2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민
1-(2-아미노페닐)-2-(2,4-디클로로벤질아미노)에탄올(34mg)를 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키고 교반하면서, 농축 황산과 혼합하였다. 후속적으로, 빙욕을 제거하고, 디클로로메탄을 증발 제거하면서, 당해 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 얼음으로 냉각시키면서, 당해 반응 혼합물을 빙수와 혼합하고, 10M 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하였다. 목적하는 화합물(22mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.99분
[M+H+]: 293.0
d) 1-[2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온 트리플루오로아세트산 염
폐쇄된 스크류탑 시험 튜브(screwtop test tube) 속에서, 2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(22mg)를 석신산(10mg) 및 폴 리인산(2㎖)과 함께 3시간 동안 150℃로 가열하였다. 후처리하기 위해, 아직 뜨거운 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 탄산칼륨 포화용액으로 알칼리화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 동결건조시켰다. 표제 화합물(7mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.04분
[M+H+]: 375.0
실시예 53: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(실시예 41b) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트로부터 표제 화합물(39mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.14분
[M+H+]: 416.0
실시예 54: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
a) 4-니트로페닐 [2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]카바메이트
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(200mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 디클로로메탄(6㎖)에 용해시키고, 교반하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트(157mg)와 혼합하였다. 4시간 후에, 추가의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.1당량)를 가하였다. 밤새 정치시킨 후에, 디클로로메탄을 제거하고, 사용한 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS Rt (B):1.29분
[M+H+]: 472.0
b) 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
4-니트로페닐 [2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]카바메이트(125mg)를 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 사르코신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 트리에틸아민을 교반하에 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 당해 반응 혼합물에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 2N 염산과 혼합하고, 2시간 동안 환류시켰다. 밤새 정치시킨 후에, 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물과 탄산칼륨 포화용액. 상들을 분리시킨 후에, 유기상을 탄산칼륨 포화용액으로 5회 세척하고, 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축에 의해 여과하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물/염산으로 취하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물(60mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.02분
[M+H+]: 404.0
실시예 55: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
실시예 54와 유사한 방법으로, 2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐아민(실시예 41b)으로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였으며, 표제 화합물(55mg)을 염산염으로서 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.17분
[M+H+]: 430.0
실시예 56: 3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아 민(50mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시키고, 메틸 2-이소시아네이토-2-메틸프로피오네이트를 교반하에 적가하였다. 3시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨 후에, 당해 혼합물을 물과 혼합하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 정제하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(1㎖)에 용해시키고, 10% 염산과 혼합하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 물(3㎖)로 희석시키고 동결건조시켰다. 표제 화합물(68mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.08분
[M+H+]: 418.0
실시예 57: (R 및 S)-3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-(2-메틸설파닐에틸)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
실시예 56과 유사하게, (R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(50mg, 에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다)을 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 2-이소시아네이토-4-(메틸티오)부티레이트(33mg)와 반응시키고, 정제하고, 폐환시켰다. 수득된 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였고, 이의 부분입체이성체로 분리시킬 수 있으며, 더 극성인 P1과 덜 극성인 P2를 수득하였다.
P1:
LC-MS Rt (B): 1.11분
[M+H+]: 464.0
P2:
LC-MS Rt (B): 1.16분
[M+H+]: 464.0
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다) 및 상응하 는 이소시아네이트로부터 출발하여, 다음의 화합물들을 실시예 56과 유사한 방법으로 부분입체이성체 혼합물로서 수득하였다.
실시예 61: 1-[2-((R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
수소화 장치에서, 활성화 탄소상의 팔라듐(5%)(스페츌라팁(spatula-tip) 1회분)을 메탄올(15㎖) 중의 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온(68mg, 실시예 7) 용액에 가하고, 수소 대기를 가한 후에, 2시간 동안 진탕시켰다. 수소를 제거한 후에, 당해 장치를 아르곤하에 밤새 정치시키고, 촉매를 여과하여 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 건조시켜 농축하였다. 조 생성물(10mg)을 물과 10% 염산으로 취하고, 동결건조시켰다. 표제 화합물(10mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.87분
[M+H+]: 312.1
실시예 62: 1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온 하이드로클로라이드
(R)-2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(에난티오머 B)(WO 제2004085404호이 기재된 바에 따라 제조하였다), 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈을 실시예 40과 유사한 방법으로 반응시키고, 물(1㎖) 및 10% 염산(3.2㎖)의 혼합물과 함께, 생성 된 중간체 (85mg)를 후속적으로 사이클화시켰다. 후처리 및 정제를 실시예 40과 유사한 방법으로 수행하였다. 표제 화합물(65mg)을 분리시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.02분
[M+H+]: 388.0
실시예 63: 1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
a) 2-브로모-1-브로모메틸-4-클로로벤젠
2-브로모-4-클로로톨루엔(5g)을 우선 삼염화탄소(120㎖)에 충전시키고, AIBN(400mg) 및 NBS(4.8g)를 교반하에 연속적으로 도입시켰다. 후속적으로, 당해 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하고, 추가의 NBS(0.6g)를 실온에서 가하였다. 환류하의 추가의 2시간 후에, 가열기를 제거하고 당해 혼합물을 밤새 정치시켰다. 침강물을 여과하여 제거한 후에, 당해 혼합물을 삼염화탄소로 세척하고, 여액을 0.5N 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고, 세척액의 pH가 중성이 될때까지 물로 여러 번 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후에, 표제 화합물(3.57g)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.85분
[M+H+]: 202.6 (Cl+)
b) (2-브로모-4-클로로벤질)메틸아민
33% 에탄올 메틸아민 용액(13㎖)을 우선 충전시키고, 무수 에탄올(20㎖)에 용해된 2-브로모-1-브로모메틸-4-클로로벤젠(3g)을 교반하에 30분 이내에 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 당해 혼합물을 밤새 정치시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 1N 염산으로 1회 추출하였다. 수성 상을 10N 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성 상의 pH를 11로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 목적하는 화합물(1.7g)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.76분
[M+H+]: 233.9
c) N-(2-{2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]아세틸}페닐)아세트아미드
(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아민(1.7g)을 우선 무수 에탄올(5㎖)에 충전시켰다. 탄산수소나트륨(1.2g)을 가한 후에, 에탄올(80㎖)에 용해된 N-[2-(2-브로모아세틸)-페닐]아세트아미드(2g)를 교반하에 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 밤새 정치시켰다. 후처리하기 위해, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물과 합하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 분획을 후속적으로 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 당해 혼합물을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 목적하는 생성물(1.5g)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.07분
[M+H+]: 409.0
d) N-(2-{2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]-1-하이드록시에틸}페닐)아세트아미드
N-(2-{2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]아세틸}페닐)아세트아미드(1.5g)를 우선 메탄올(45㎖)에 충전시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(266mg)을 분획씩 도입시킨 후에, 당해 혼합물을 실온이 되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물 에틸 아세테이트/물과 합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 표제 화합물(1.44g)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.94분
[M+H+]: 411.0
e) 1-(2-아미노페닐)-2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]에탄올
N-(2-{2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]-1-하이드록시에틸}페닐)아세트아미드(1.4g)를 무수 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드 용액(3.5㎖)과 혼합하고, 8시간 동안 환류가열하였다. 나트륨 메톡사이드 용액(1.5㎖)을 다시 가한 후에, 당해 혼합물을 추가로 4시간 동안 환류가열하였다. 당해 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상들을 황산마 그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 표제 화합물(801mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 0.92분
[M+H+]: 369.0
f) 2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민
1-(2-아미노페닐)-2-[(2-브로모-4-클로로벤질)메틸아미노]에탄올(800mg)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서, 농축 황산(8㎖)과 혼합하였다. 후속적으로, 당해 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 당해 반응 혼합물을 빙수에 가하고, 10N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 합하고, 아세토니트릴을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물 을 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 이들을 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 목적하는 화합물(438mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.03분
[M+H+]: 351.0
g) 1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드
실시예 7과 유사한 방법으로, 2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(60mg)를 석신산(22mg)과 혼합하고 폴리인산 중에서 반응시켰다. 표제 화합물(47mg)을 수득하였다.
LC-MS Rt (B): 1.04분
[M+H+]: 433.0
실시예 64: 1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]피롤리딘-2-온
실시예 36과 유사한 방법으로, 2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐아민(80mg)을 4-클로로부티릴 클로라이드(35mg)와 반응시키고, DMSO 중에서 탄산칼륨을 사용하여, 생성된 아미드를 후속적으로 폐환시켰다.
LC-MS Rt (B): 1.05분
[M+H+]: 419.0
약리학적 데이터:
시험방법:
당해 시험에서, 산성화 후에 나트륨-양자 교환체 서브타입 3(NHE3)을 안정하게 발현시키는, LAP1 세포의 세포내 pH(pHi)에서의 회복(recovery)를 측정하였다. 당해 회복은 중탄산염이 부재한 조건하에서도 기능성 NHE3의 경우에 설정한다. 이어서, pHi를 pH-민감성 형광 염료 BCECF[미국 오리건주 유진에 소재한 몰레큘라 프루브즈(Molecular Probes) 제조](전구체 BCECF-AM을 사용함)를 사용하여 측정하였다. 세포를 우선 NH4Cl 완충액(NH4Cl 완충액: 115mM 콜린Cl, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 20mM Hepes, 5mM 글루코오스)(1M KOH를 사용하여 pH를 7.4로 하였다) 중의 BCECF(5μM BCECF-AM)에서 항온배양시켰다. NH4Cl 완충액에서 항온배양된 세포를 NH4Cl이 부재한 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 글루코오스)(1M KOH를 사용하여 pH를 7.4로 하였다)으로 세척함으로써, 세포내 산성화를 유발시켰다. 세척 조작 후에, NH4Cl이 부재한 완충액 90㎕를 세포 위에 두었다. 분석 장 비[미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)에서 제조한 FLIPR, "형광 영상 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader)]에서, Na+-함유 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, 10mM Hepes, 5mM 글루코오스)(1M KOH를 사용하여 pH를 7.4로 하였다) 90㎕를 가함으로써 pH 회복을 개시하였다. BCECF 형광을 여기 파장 498nm 및 FLIPR 발광 필터 1(밴드 갭: 510 내지 570nm)에서 측정하였다. 형광의 후속적인 변화는 2분 동안 pH 회복의 측정으로서 등록하였다. 시험된 물질의 NHE3-억제 가능성의 계산을 위해, 완전한 pH 회복이 발생하거나 전혀 발생하지 않은 완충액 중에서 세포를 우선 시험하였다. 완전한 pH 회복(100%)을 위해 세포를 Na+-함유 완충액(see above)에서 항온배양시키고, 0%(see above)의 측정을 위해 세포를 Na+-부재한 완충액에서 항온배양시켰다. 시험 대상 물질을 Na+-함유 완충액 중에서 제조하였다. 물질의 각각의 시험 농도에서 세포내 pH가 회복되는 것은 최대 회복률(%)로 나타내었다. pH 회복률(%)로부터, 프로그램 XLFit(영국 서리에 소재한 idbs)을 사용하여, 특정 물질의 NHE3에 대한 IC50 값을 계산하였다.
NHE3에서의 실시예 화합물들의 억제 활성(IC50 값)을 정리하면 다음과 같다.
Claims (18)
- 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NH, N(CH3) 또는 S(O)q이고, p는 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이고,R5는 수소, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,R6은 수소, OH, F, CF3, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고,R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-이고, 여기서, R12는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환의 하나의 CH2 그룹은 NR15, S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, mm은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, B는 산소 또는 S(O)qq이고, pp는 1, 2 또는 3이고, qq는 0, 1 또는 2이고,W는 CrH2r 또는 CsH2s -2이고, 여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17, 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,X는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,Z는 -C(O)- 또는 결합이다. - 제1항에 있어서,R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p+1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q이고, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다이고,R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,R6이 수소 또는 메틸이고,R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-이고, 여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환의 하나의 CH2 그룹은 NR15, S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp+1이고, B는 산소 또는 S(O)qq이고, pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2이고,W가 CrH2r 또는 CsH2s -2이고, 여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17, 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항 및/또는 제2항에 있어서,R1 및 R3이 각각 수소이고,R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,R6이 수소 또는 메틸이고,R7 및 R8이 각각 수소이고,W가 CrH2r 또는 CsH2s -2이고, 여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17, 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, R17은 수소 또는 메틸이고, r은 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이고,X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]모르폴린-3,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]옥사졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]티아졸리딘-2,4-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온,(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,5-디메틸-피페리딘-2,6-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,4-디메틸피롤리딘-2,5-디온,1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤-2,5-디온,1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,3-[3-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,1-[2-((R)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘- 2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-이소부틸-이미다졸리딘-2,4-디온,(R 및 S)-3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5-(2-메틸설파닐에틸)이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-티아졸리딘-2,4-디온,1-[2-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((S)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3,4,4-테트라-메틸피롤리딘-2,5-디온,(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸피페리딘-2,6-디온,1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온 및1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-2,5-디온,4-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]모르폴린-3,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2,4-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]티아졸리딘-2,4-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2,5-디온,(S)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,(R)-1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피페리딘-2,6-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,5-디메틸-피페리딘-2,6-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3,3-디메틸-피롤리딘-2,5-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2,6-디온,1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤-2,5-디온,1-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[2-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[4-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온,3-[4-(6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 및3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2,4-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항에 있어서,R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN 또는 R11-(CmH2m)-An-이고, 여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, R11은 수소, 메틸 또는 CpF2p +1이고, A는 산소, NCH3 또는 S(O)q이고, p는 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이고,R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,R6이 수소 또는 메틸이고,R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 또는 R16-(CmmH2mm)-Bnn-이고, 여기서, R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이거나, R13 및 R14가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 5, 6 또는 7원 환을 형성하고, 당해 환에서 하나의 CH2 그룹은 NR15, S 또는 산소에 의해 대체될 수 있고, R15는 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, mm은 0, 1 또는 2이고, nn은 0 또는 1이고, R16은 수소, 메틸 또는 CppF2pp +1이고, B는 산소 또는 S(O)qq이고, pp는 1 또는 2이고, qq는 0, 1 또는 2이고,W가 CrH2r 또는 CsH2s -2이고, 여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹은 NR17, 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, R17은 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소수 3, 4, 5 또는 6의 사이클로알킬이고, r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고, s는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,Z가 결합인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플 루오로아세테이트.
- 제1항 및/또는 제6항에 있어서,R1 및 R3이 각각 수소이고,R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 또는 N(CH3)2이고,R5가 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고,R6이 수소 또는 메틸이고,R7 및 R8이 각각 수소이고,W가 CrH2r 또는 CsH2s -2이고, 여기서, CrH2r 및 CsH2s -2의 하나 이상의 CH2 그룹이 NR17, 산소 또는 S에 의해 대체될 수 있고, R17은 수소 또는 메틸이고, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, s는 2, 3, 4, 5 또는 6이고,X가 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,Z가 결합인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항, 제6항 또는 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페 닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,(R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,1-[3-((S)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피페리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-피롤리딘-2-온,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-옥사졸리딘-2-온 및6,8-디클로로-4-[4-(1,1-디옥소-1-λ6-[1,2,5]티아디아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 제1항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,1-[2-(8-브로모-6-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,(R)-6,8-디클로로-4-[2-(1,1-디옥소-1-λ6-이소티아졸리딘-2-일)페닐]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,3-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]옥사졸리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]-1,3-디하이드로이미다졸-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온,1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온 및1-[2-((R)-6,8-디클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)페닐]피롤리딘-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
- 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 호흡기 구동 장애, 호흡기 이상, 수면 관련 호흡기 이상, 수면 무호흡증, 코골이, 급성 및 만성 신장 질환, 급성 신부전증 및 만성 신부전증, 장 기능 이상, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분과 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯된 장애, 불안, 우울증 및 정신병 상태, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 허혈성 상태 또는 재관류 상태로 인한 급성 및 만성 손상 및 말초 기관 또는 수족의 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 이상, 체외 기생충의 체내 침입, 내피세포 기능이상으로 인한 장애, 원생동물 질환, 말라리아의 치료 및 예방용 약제; 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장용 약제; 외과 수술 및 장기 이식, 바이페스 수술, 심장마미 후의 심폐 소생시에 사용하기 위한 약제; 쇼크 상태 또는 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 후기 손상, 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환 치료용 약제; 및 건강 유지 및 생명 연장용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 호흡기 구동 장애, 호흡기 이상, 수면 관련 호흡기 이상, 수면 무호흡증, 코골이, 급성 및 만성 신장 질환, 급성 신부전증 및 만성 신부전증, 장 기능 이상, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분과 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯된 장애, 불안, 우울증 및 정신병 상태, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 허혈성 상태 또는 재관류 상태로 인한 급성 및 만성 손상 및 말초 기관 또는 수족의 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 이상, 체외 기생충의 체내 침입, 내피세포 기능이상으로 인한 장애, 원생동물 질환, 말라리아의 치료 및 예방용 약제; 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장용 약제; 외과 수술 및 장기 이식, 바이페스 수술, 심장마미 후의 심폐 소생시에 사용하기 위한 약제; 쇼크 상태 또는 당뇨병 및 당뇨병으로부터의 후기 손상, 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환 치료용 약제; 및 건강 유지 및 생명 연장용 약제의 제조에 있어서의, 다른 약제 또는 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 호흡 구동 이상 및/또는 수면 관련 호흡기 이상, 예를 들면, 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되어 사용되는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 코골이의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되어 사용되는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 급성 또는 만성 신장 질환, 급성 신부전증 또는 만성 신부전증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되어 사용되는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 장 기능의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되어 사용되는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 사람용, 수의용 또는 식물보호용 약제학적 제제.
- 다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합된, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 량으로 포함하는, 사람용, 수의용 또는 식물보호용 약제학적 제제.
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