MXPA05000046A - Derivados de 3-guadinocarbonil-1-heteroaril-pirrol, procedimiento de preparacion e intermediarios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Derivados de 3-guadinocarbonil-1-heteroaril-pirrol, procedimiento de preparacion e intermediarios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 3- guanidinocarbonil-1-heteroaril-pirrol de formula (ver formula 1) en la que R1 a R3 y Ar presentan los significados establecidos en las reivindicaciones. Los compuestos de la invencion son adecuados, por ejemplo, como medicamentos antiarritmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho. Estos medicamentos tambien inhiben de forma preventiva los procesos patofisiologicos asociados con el desarrollo del dano inducido por la isquemia, en particular en la activacion de las arritmias cardiacas inducidas por la isquemia y en la insuficiencia cardiaca.

Description

DERIVADOS DE 3-GUANIDINOCARBONIL-1-HETEROARIL-P1RROL, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN E INTERMEDIARIOS DE ESTE PROCEDIMIENTO. SU USO COMO MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN La presente Invención se refiere a derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-pirrol de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y su uso como inhibidores de NHE, especialmente inhibidores de NHE1. Los compuestos de la invención son adecuados, por ejemplo, como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profiláxis del infarto y tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho. Estos medicamentos también inhiben de forma preventiva los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por la isquemia, en particular -en la activación de las arritmias cardiacas inducidas por la isquemia y en la insuficiencia cardiaca.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que presenta 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxialquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquil-NRaRb con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NRaRb, S(0)nR4 o polifluoroalquilo que presenta 1, 2, 3 ,4, 5 ó 6 átomos de carbono, n = 0, 1 Ó 2 Ar es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 10 miembros que presenta uno o dos átomos de nitrógeno, los cuales pueden estar unidos mediante cualquiera de sus posiciones y que pueden estar sustituidos en todas sus posiciones restantes con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1, 2 ,3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, ó 2, Ra y Rb son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N. R4 es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4 5, ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1 , 2, 3 ,4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2, NRaRb en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, R4 en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, y las mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, íautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presentan 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que presenta 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxialquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquil-NRaRb con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NRaRb, S(0)nR4 o polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, n = 0, 1 ó 2, Ar es quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina o cinolina, elcual puede estar unido mediante cualquiera de sus posiciones y el cual puede estar sustituido en todas sus posiciones con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener de forma opcional otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N, R4 es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de car-bono o NH2, NRaRb en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, R4 en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se da más preferencia a los compuestos de fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 0 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o CF3, Ar es quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina o cinolina, el cual puede estar unido mediante cualquiera de sus posiciones y el cual puede estar sustituido en todas sus posiciones restantes con alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1, 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener de forma opcional otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N, R4 es alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2, y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de ios mismos.
En una realización se definen los compuestos de fórmula I como anteriormente y R1 representa un hidrógeno o metilo. En otra realización se definen los compuestos de fórmula I como anteriormente y R2 representa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno. En otra realización se definen los compuestos de fórmula I como anteriormente y R3 representa hidrógeno, alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, ciclopropilo, isopropilo, dimetilamino o CF3, preferiblemente hidrógeno, metilo, ciclopropilo o CF3, por ejemplo metilo. En otra realización se definen los compuestos de fórmula I como anteriormente y Ar está no sustituido o sustituido, por ejemplo por uno o dos sustituyentes, preferiblemente un sustituyente, seleccionado del grupo de metilo, etilo, F, Cl, Br, hidroxi, metoxi, etoxi o CF3, preferiblemente el sustituyente se selecciona del grupo de metilo, F, Cl, metoxi o CF3. Se da preferencia específica a los compuestos de fórmula I, caracterizados porque se seleccionan del grupo de: 3-guanidinocarbonil-1 -(quinoI-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanid¡nocarbonil-1-{quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1 -(qu¡nol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-{quinol-2-il)-1H-pirrol, 3-guanid¡nocarbonil-1-(isoquinoI-1-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoqu¡nol-1-il)-2-metil-1H-pirroI, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-4-ll)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il>-4-metil-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4,5-dimetil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-ciclopropil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-isopropil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-trifluorometil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-dimetilamino-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-cloro-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guan¡dinocarbonil-1 -(2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(6-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-clorquinol-4-íl)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(8-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-cloro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbon??- -met??-1-(7-cloGO-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(8-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-meíil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guan¡dinocarbonil-1-(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(6-metoxiquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(6-hidroxiquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-metoxiquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-hidroxiquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-trifluorometilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-trifluorometilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1-il)-4-trifluorometil-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(1 -cinolin-4-il)-1 H-pirrol, S-guanidinocarboniM-metil-l-ipirimidin^-ilJ- H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -<piridin-3-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(pirim¡din-5-il)-1 H-pirrol, y 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirfol, y sales y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y de forma más particular los siguientes compuestos: 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-{quinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -<isoquinol-1-il)-2-met¡l-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -<quinol-S-il)-1 H-pirFol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1*(quinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-ciclopropil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-triflorometil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-trifluorometil-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metiI-1-(2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -<2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-cloroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(7-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(8-fluoroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guandinocarbonil-1-(1-cinolin-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(pirimidin-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrol, y 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 - quinolin-3-il)-1 H-pirrol, y sales y tautomeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Si los compuestos de la invención contienen uno o más centros de asimetría, estos pueden presentar, independientemente uno del otro, la configuración S y la configuración R. Los compuestos puede estar en la forma de isómeros ópticos, de diastereómeros, de racematos o de mezclas de los mismos en cualquier proporción. La presente invención comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también aplica si portan sustituyentes o se trata de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alquilamino, alquilcarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, polifluoroalquilo o polifluoroalcoxi. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilprop¡lo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), pentilo o hexilo. Los radicales alquilo preferidos son el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo e isobutilo. Pueden reemplazarse uno o más, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, átomos de hidrógeno en los radicales alquilo por átomos de flúor para formar radicales polifluoroalquilo. Los ejemplos de los mencionados radicales son el difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Los radicales de polifluoroalcoxi son radicales alcoxi de 1 a 3 carbonos sustituidos por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de flúor, de forma particular trifluorometoxi.
Los ejemplos de radicales cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Se pueden reemplazar uno o más, por ejemplo 1 ó 2, átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, en particular por átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los ejemplos del grupo NRaRb en el que Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, son el piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Los radicales heteroarilo monicíclicos de 6 miembros o bicíclicos de 10 miembros, que presentan uno o dos átomos de nitrógeno, pueden estar unidos por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1, posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 ó posición 8. Los ejemplos de estos radicales heteroarilo son el piridilo, pirimidina, quinolina, piridazina, pirazina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, isoquinolina o cinolina, preferiblemente el piridilo, pirimidina., quinolina, isoquinolina o cinolina. Los radicales heteroarilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales halógeno son cloro, bromo, flúor o yodo. Los compuestos de fórmula I inhiben el antiportador sodio-protón celular (intercambiador de Na+/H+-, NHE), inhiben en particular el subtipo NHE1. Debido a las propiedades inhibitorias de NHE, los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades provocadas por la activación de o por el NHE activado, y de enfermedades provocadas de forma secundaria por el daño relacionado con el NHE. La patente EP0676395 describe derivados de heteroaroilguanidina como inhibidores de NHE, incluyendo de forma genérica los derivados de 3-guanidinocarbon¡l-1-heteroar¡l-pirrol de fórmula (I). Los compuestos de la invención de fórmula I muestran una actividad sorprendentemente alta como inhibidores de NHE1 junto con una buena selectividad entre el NHE1 y NHE2. Los compuestos de fórmula (I) se pueden emplear como medicamentos nuevos en el tratamiento de enfermedades como inhibidores de NHE y de forma particular de NHE1 con buena selectividad por el NHE-1 respecto al NHE-2. Esta buena selectividad hace posible el reducir los efectos secundarios gastrointestinales potenciales respecto a los existentes con moléculas que presentan una selectividad inadecuada <J. Clin. Invest., 1998, 101(6), 1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 5 1. Debido a que los inhibidores de NHE actúan de forma predominante mediante su efecto sobre la regulación del pH celular, pueden combinarse por lo general de forma beneficiosa -con otros compuestos que regulan el pH intracelular, con parejas de combinación adecuadas que son por ejemplo inhibidores del grupo enzimático del carbonatodeshidratasa, inhibidores de sistemas que transportan iones bicarbonato, tales como del cotransportador de bicarbonato de sodio (N6C) o el intercambiador de cloruro- bicarbonato dependiente del sodio (NCBE), e inhibidores de NHE -con efecto inhibitorio sobre otros subtipos de NHE, debido a que es posible a través de ellos el mejorar o modular los efectos de regulación del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores de NHE descritos en el presente documento. El uso de los compuestos de la invención está relacionado con la prevención y el tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana, de forma particular en la medicina humana. Así pues, los inhibidores de NHE de la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades provocadas por la isquemia y por repercusión. Los compuestos descritos en el presente documento son adecuados debido a sus propiedades farmacológicas como medicamentos antiarrítmicos. En base a su componente cardioprotector, los inhibidores de NHE de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son primordialmente adecuadas para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho, en estos casos inhiben preventivamente o reducen en gran medida los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por la isquemia, de forma particular en la activación de las arritmias cardiacas inducidas por la isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a las situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos empleados de acuerdo con la invención pueden, debido a la inhibición del mecanismo de intercambio de Na+/H+ celular, emplearse como medicamentos para el tratamiento de todos los daños inducidos por la isquemia agudos o crónicos o enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por los mismos. Esto también se refiere a su uso como medicamentos para las intervenciones quirúrgicas. Así pues, los compuestos se pueden emplear durante los trasplantes de órganos, siendo posible el uso de compuestos para proteger los órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger órganos extraídos por ejemplo durante el tratamiento con o durante el almacenamiento de los mismos en líquidos de baño fisiológicos, y durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos de la invención son igualmente medicamentos valiosos con un efecto protector cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplástlcas, por ejemplo en el corazón, así como también en órganos y vasos periféricos. Se ha revelado que los compuestos de la invención son medicamentos excepcionalmente efectivos para las arritmias con peligro para la vida. La fibrilación ventricular finaliza y se restablece el ritmo del sinus fisiológico del corazón. Puesto que los inhibidores del NHE1 de los tejidos y órganos humanos, especialmente el corazón, protegen de forma efectiva no solo contra el daño provocado por la isquemia y reperfusión sino también contra el efecto citotóxico de medicamentos como aquellos empleados en particular en la terapia del cáncer y en la terapia de las enfermedades autoinmunes, la administración combinada con compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es adecuada para la inhibición de los efectos secundarios citotóxicos, especialmente los cardlotoxicos de los mencionados compuestos. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, resultante de la comedicación -con inhibidores de NHE1 hace posible adicionalmente el aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con los mencionados medicamentos. Los beneficios terapéuticos de la mencionada terapia citotóxica se puede aumentar de forma considerable por combinación con los inhibidores de NHE. Además, los inhibidores de NHE1 de la invención de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden emplear cuando exista sobreproducción de hormonas del tiroides, tirotoxicosis o por suministro externo de las hormonas del tiroides que dañen al corazón. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto adecuados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos. De acuerdo con su efecto protector contra el daño inducido por la isquemia, los compuestos de la invención son también adecuados «orno medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo adecuados por ejemplo para el tratamiento de la apoplejía o de edema cerebral. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son también adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por la sobreexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos centralmente inducidos, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos es posible el uso de inhibidores de NHE descritos en el presente documento, solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de carbonatodeshidratasa, por ejemplo con acetazolamida, y con otros inhibidores de NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente del sodio (NCBE). Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son además igualmente adecuados para el tratamiento de tipos de choque tales como, por ejemplo, choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos pueden emplearse igualmente para la prevención y tratamiento de trastornos trombóticos debido a que estos, como inhibidores de NHE, son capaces de inhibir por si mismos la agregación de las plaquetas.
Estos son capaces adicionalmente de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que tiene lugar tras la isquemia y repercusión, de mediadores de inflamación y coagulación, especialmente del factor de Willebrand y de proteínas de selectina trombogénicas. Es por tanto posible el reducir y eliminar el efecto patogénico de los factores trombogénicos significativos. Los inhibidores de NHE de la presente invención pueden combinarse por tanto con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, el activador del plasminogen de tejido recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina etc. Es particularmente beneficioso el uso combinado de estos inhibidores de NHE con inhibidores de NCBE y/o con inhibidores de carbonatodeshidratasa, tal como, por ejemplo, con acetazolamida,. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mimos empleados de acuerdo con la invención ¾e distinguen adicionalmente por un efecto inhibitorio fuerte sobre la proliferación de las células, por ejemplo la proliferación de los fibroblastos y la proliferación de las células del músculo vascular liso. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto adecuados como agentes terapéuticos de valor para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y pueden por tanto ser empleados como artiarterioescleróticos, agentes para insuficiencia renal crónica, cánceres.
Fue posible el mostrar que la migración celular es inhibida por los inhibidores de NHE. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto adecuados como agentes terapéuticos de valor para enfermedades en la que la migración celular representa una causa primaria o secundaria, tal como, por ejemplo, cánceres con una tendencia pronunciada a la metástasis. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se distinguen además por un retardo o prevención de los trastornos fibróticos. Son por tanto adecuados como excelentes agentes para el tratamiento de la fibrosis cardiaca, y de fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Se pueden emplear por tanto para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias en órganos, por ejemplo, del corazón y de la próstata. Estos son por tanto adecuados para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva = CHF) y para el tratamiento y la prevención de la hiperplastia prostética o hipertrofia prostética. Debido a que hay una elevación significativa en el NHE en hipertensivos esenciales, los compuestos de fórmula i y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados para la prevención y el tratamiento de la presión sanguínea elevada y de trastornos cardiovasculares. En estos casos se pueden emplear solos o con un compañerote combinación y formulación adecuados para el tratamiento de la presión sanguínea elevada y de trastornos cardiovasculares. Así pues, por ejemplo, pueden combinarse con uno o más diuréticos con una acción tipo tiazida, diréticos con acción sobre el asa de Henle, aidosterona y antagonistas de pseudoaldosterona, tales como clorhidrotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona. Los inhibidores de NHE de la presente invención pueden emplearse además en combinación con bloqueadores del canal de calcio tal como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de ACE tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Otros compañeros de combinación beneficiosos son también los bloqueadores beta tales como metoprolol, albuterol etc., antagonistas del receptor de la angiotensina y sus subtipos de receptores, tales como losartán, irbesartán, valsarían, omapatrilato, gemopatrilato, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, agonistas del receptor de la adenosina, inhibidores y activadores de ios canales de potasio tal como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromakalima, minoxidilo y derivado de los mismos, activadores del canal de potasio sensible al ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1 ,5 etc. Se ha revelado que los inhibidores de NHE1 de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan un efecto antiinfiamatorio significativo y pueden emplearse por tanto como fármacos antiinflamatorios. Referente a esto es notable la inhibición de la liberación de los mediadores de la inflamación. De esta forma los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con un fármaco antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los compañeros de combinación que se emplean de forma ventajosa son fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Los compuestos de la invención también se pueden emplear para el tratamiento de trastornos provocados por protozoos, de malaria y de coccidiosisen volatería. Se ha encontrado adicionalmente que los compuestos de fórmula 1 y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas del suero. Se conoce por lo general que los niveles de grasas en sangre que son demasiado altos, denominados hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de las lesiones vasculares arterioescleróticas, en especial la enfermedad coronaria. La reducción de los niveles lipoproteína en suero elevados tiene por tanto una importancia excepcional para la profilaxis y regresión de las lesiones arteroescleróticas. Además de la reducción de colestorol en suero total, es particularmente importante el reducir la proporción de fracciones de lípidos arterogénicas específicas de este colesterol total, en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), debido a que estas fracciones de lípidos representan un factor de riesgo arterogénico. Por el contrario, se achaca una función protectora contra la enfermedad coronaria a las lipoproteínas dé alta densidad. De acuerdo con lo anterior, los hipolipidémicos deberían ser capaces de reducir no solo el colesterol total sino, de forma particular, las fracciones VDLD y el LDL de colesterol en suero. Se ha -encontrado ahora que los inhibidores de NHE1 muestran propiedades terapéuticamente valiosas que se pueden utilizar en relación con la influencia sobre los niveles de lípidos en suero. Así pues, estos reducen de forma significativa las concentraciones en suero elevadas de LDL y VLDL tal como se han de observar, por ejemplo, con una ingestión dietética rica en colesterol y lípidos o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipidemias relacionadas con la genética. Estos compuestos pueden por tanto emplearse para la profilaxis y regresión de las lesiones arterioescleróticas mediante la eliminación de un factor de riesgo causal. No se incluyen en esto solo las hiperlipidemias primarias sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que tienen lugar, por ejemplo, junto con la diabetes. Además, los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos llevan a una marcada reducción en los infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, de forma particular, a una reducción significativa en la extensión del infarto inducido y en la gravedad del mismo. Los mencionados compuestos son por tanto empleados de forma ventajosa para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterolemia; para la producción de un medicamento para la prevención de la arterogénesis; para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la arteroesclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por niveles de colesterol elevados, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por la disfunción del endotelio, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducida por la arteroesclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de la trombosis inducida por la arteroesclerosis, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento del daño isquémico inducido por hipercolesterolemia e inducido por disfunción del endotelio y daño por reperfusión post-isquémica, para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de las hipertrofias cardiacas y cardiomiopatías inducidas por la hipercolesterolemia e inducida por la disfunción endotelial y de la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF), para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de los vasoespasmos coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por la disfunción del endotelio, para la producción de un medicamento para el tratamiento de los mencionados trastornos en combinaciones con sustancias hipotensivas, preferiblemente con angiotensinas que transforman los inhibidores (ACE) enzimáticos y los antagonistas del receptor de la angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ingrediente activo que disminuye los niveles de grasa en sangre, preferiblemente con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA -(por ejemplo tovastatina o pravastatina), presentando el último aproximadamente un efecto hipolipidémico y por tanto aumentando las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, demuestra ser una combinación favorable con un efecto potenciado y uso reducido de ingredientes activos. Así pues, los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos llevan a una protección efectiva contra el daño del endotelio de orígenes variados. Esta protección de los vasos contra el síndrome de la disfunción del endotelio significa que los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son medicamentos valiosos para la prevención y el tratamiento de los vasospasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, de forma particular cojera intermitente, arterogénesis y arteroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada y trastornos trombóticos. Se ha encontrado adicionalmente que los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados en el tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina (NIDDM), con restricción de la resistencia a la insulina. Puede ser beneficioso a este respecto el mejorar la actividad y calidad antidiabética del efecto de los compuestos de la invención, para combinarlos con una biguanida tal como la metformina, con una sulfonilurea antidiabética tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida etc., con un inhibidor de lá glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como la rosiglitazona, pioglitazona etc., con un producto de insulina de diferentes formas de administración, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de la insulina o con meglitinida.
Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de fórmula l y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos contrarrestan el desarrollo de las complicaciones tardías de la diabetes y puede emplearse por tanto como medicamentos para la prevención y el tratamiento del daño tardío de la diabetes, tal como la nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que tienen lugar como consecuencia de la diabetes. Estos compuestos pueden, a este respecto, combinarse de forma ventajosa con los medicamentos antidiabéticos descritos bajo el tratamiento de la NIDDM. La combinación con una forma de dosificación beneficiosa de la insulina debería ser particularmente importante a este respecto. Los inhibidores de NHE de la invención de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran, además de los efectos protectores contra los episodios de isquemia aguda y los consiguientes episodios de referfusión igualmente agudos, también efectos directamente terapéuticamente útiles contra enfermedades y trastornos de todo el organismo del mamífero que están asociados con las manifestaciones del proceso de envejecimiento crónicamente progresivo y que tienen lugar independientemente de los estados de hipoperfusión agudos y bajo condiciones no isquémicas normales. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad inducidas durante un periodo de envejecimiento largo, tal como enfermedades, Invalidez y muerte, se pueden hacer ahora tratables con inhibidores de NHE, son enfermedades y trastornos que están provocadas esencialmente por cambios relacionados con la edad en órganos vitales y la función de los mismos y que llegan a ser importantes de forma creciente en el organismo en envejecimiento. Los trastornos relacionados con un empeoramiento funcional relacionado con la edad o con manifestaciones relacionadas con la edad del mantenimiento de los órganos son, por ejemplo, la respuesta y reactividad inadecuada de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. Este declive relacionado con la edad en la reactividad de los vasos a estímulos de constricción y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y por tanto de la vida y salud, se puede eliminar o reducir de forma significativa mediante los inhibidores de NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o retardo de la progresión relacionada con la edad en la disfunción del endotelio, la cual se puede eliminar de forma muy significa mediante los inhibidores de NHE. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto extraordinariamente adecuados para el tratamiento y la prevención de la progresión relacionada con la edad en la disfunción del -endotelio, en especial de la cojera intermitente. Un ejemplo de otra variable que caracteriza los procesos de envejecimiento es el declive en la contractibilidad del corazón y el declive en la adaptación del corazón a un bombeo de salida del corazón requerido. Esta eficiencia del corazón disminuida como consecuencia del proceso de envejecimiento está, en la mayoría de los casos, relacionada con una disfunción del corazón, la cual es provocada, entre otros, por la deposición de tejido conectivo en el tejido del miocardio. Esta deposición de tejido conectivo se caracteriza por un aumento en el peso del corazón, por un agrandamiento del corazón y por una función cardiaca restringida. Fue sorprendente que fuese posible el inhibir casi completamente tal envejecimiento del corazón. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto extraordinariamente adecuados para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardiaca, de la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). Mientras que las patentes y solicitudes de patente precedentes han reivindicado el tratamiento de varias formas de cáncer que ya han tenido lugar, es ahora extremadamente sorprendente que no solo sea posible el curar un cáncer que ya ha tenido lugar mediante la inhibición de la proliferación, sino que también tiene lugar la prevención y el retardo altamente significativos de la incidencia relacionada con la edad del cáncer mediante los inhibidores de NHE. Un descubrimiento particularmente notable es que los trastornos, que tienen lugar como una consecuencia del envejecimiento, de todos los órganos y no sólo de ciertos tipos de cáncer son suprimidos o tienen lugar con un retardo altamente significativo. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto extraordinariamente adecuados para el tratamiento y, en particular, para la prevención de los tipos de cáncer relacionados con la edad. Se ha encontrado ahora no sólo un retardo, desplazado de forma muy significativa en el tiempo y más allá de la extensión estadísticamente normal, en la ocurrencia de los trastornos relacionados con la edad de todos los órganos investigados, incluyendo el corazón, los vasos, el hígado etc., y un retardo altamente significativo en el cáncer de las personas de la tercera edad. Por el contrario, hay también sorprendentemente una prolongación de la vida en una extensión no conseguida hasta la fecha por ningún otro grupo de medicamentos o por cualquier otro producto de origen natural. Este efecto único de los inhibidores de NHE también hace posible además del uso de los ingredientes activos solo en humanos y animales, el combinar estos inhibidores de NHE con otros principios activos, medidas, sustancias y productos naturales que se emplean en gerontología y que se basan en un mecanismo diferente de acción. Las mencionadas clases de ingredientes activos empleadas en la terapia gerontológica son: en particular las vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Debido a que existe una correlación entre la carga calórica o ingestión de alimentos y los procesos de envejecimiento, la combinación con medidas dietéticas puede realizarse por ejemplo con supresores del apetito. Es igualmente posible el considerar una combinación con medicamentos hipotensivos tales como con inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca2+ etc. o con medicamentos de normalización del metabolismo tales como agentes de disminución del colesterol. Los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son por tanto extraordinariamente adecuados para la prevención de los cambios en tejidos relacionados con la edad y para la prolongación de la vida en tanto se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores efectivos de los antiportadores del protón de sodio celular (intercambiador Na/H), el cual en un gran número de trastornos aumenta en las células que son fácilmente sometibles a medida, tales como, por ejemplo en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos de acuerdo con la invención son por tanto adecuados como herramientas científicas extraordinarias y simples, por ejemplo en su uso como agentes de diagnosis para la determinación y distinción de diferentes tipos de hipertensión, pero también de la arteroesclerosis, diabetes y complicaciones tardías de la diabetes, trastornos proliferativos etc. La presente invención se refiere también a procedimientos para la síntesis de los derivados de 3-gunidinocarbonil-1-heteroaril-pirrol de fórmula Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar partir de 3-carboxi-1 H-pirroles de fórmula general (II) de acuerdo con esquema de síntésis general siguiente: Ei esquema de síntesis general es como sigue: a) un haluro de heteroanlo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con un 3-alcoxicarbonil-1 H-pirrol de fórmula (II) b) se saponifica el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1 H-pirrol de fórmula (III) obtenido c) se convierte el 3-carboxi-1-heteroaril-1 H-pirrol de fórmula (IV) en el cloruro de ácido de fórmula (V) d) el producto obtenido de fórmula (V) se hace reaccionar con guanidina, de forma alternativa el compuesto de fórmula I se puede obtener como sigue a) un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con un 3-alcoxicarbonil-1 H-pirrol de fórmula (II) b') el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1 H-pirrol (III) obtenido se hace reaccionar con guanidina, donde en los compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI Ar y R1 a R3 se definen como en los compuestos de fórmula I, X es F, Cl, Br o l y, R es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Se aisla el producto y se convierte opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas generales (II) y (VI) que no están comercialmente disponibles se pueden obtener por aplicación o adaptación de los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo por Leusen A. M. y col., Tetrahedron Lett, (1972), (52), 5337-40, o Korte F. y col., Chem. Ber., (1962), (95), 307-18. La reacción a) entre un 3-alcoxicarbonil-1 H-pirrol de fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX adecuado de fórmula (VI) se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de hidruro de sodio, y opcionalmente de polvo de cobre, en un disolvente inerte, tal como d'imetilformamida, a una temperatura de entre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de los 140° C. De forma alternativa, la reacción a) entre un 3-alcoxicarbonil-1 H-pirrol adecuado de fórmula (II) y un haluro de heteroarilo ArX adecuado de fórmula (VI) se puede llevar a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de carbonato de potasio, en un disolvente inerte, tal como el dimetilsulfóxido a una temperatura de entre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de 100° C. La reacción a) entre un 3-alcoxicarbonil-1H-pirrol de fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX adecuado de fórmula (VI) se puede llevar a cabo también preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de ortofosfato de potasio, yoduro de cobre y trans-1 ,2-ciclohexanodiamina, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1,4-dioxano y n-dodecano, a una temperatura de entre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de los 100° C. La reacción b) se lleva a cabo por lo general de acuerdo con procedimientos usuales que no afectan al resto de la molécula, en particular mediante la aplicación de los procedimientos descritos por T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2a edición), A. Wiley, Interscience Publication (1991), o por McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), o por Bradford P. Mundy y Michael<G. Ellerd, ame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción b) de saponificación de un 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1H-pirrol adecuado de fórmula (III) se lleva a cabo en un medio básico, por ejemplo en presencia del monohidrato de hidróxido de litio, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura de entre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente la temperatura de reflujo del medio de reacción. La reacción c) se lleva a cabo por lo general de acuerdo con procedimientos usuales que no afectan al resto de la molécula, en particular mediante la aplicación de los procedimientos descritos por Bradford P. undy y ichael G. Ellerd, ame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción c) para la formación del cloruro de ácido de un 3-carboxi-1-heteroaril-1 H-pirrol de fórmula (IV) adecuado se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en presencia de cloruro de oxalHo en un disolvente inerte, tal como el diclorometano, a una temperatura de «ntre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de los 20° C, o en presencia de cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte, tal como cloroformo, a una temperatura de entre 20° -C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente la temperatura de reflujo del medio de reacción.
La reacción d) entre un 3-clorocarbonil-1-heteroaril-1 H-pirrol de fórmula (V) adecuado y guanidina se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en un disolvente inerte, tal como el 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o diclorometano, a una temperatura en la reglón de 20° C. La reacción b') entre un 3-alcoxicarbon¡l-1-heteroaril-1 H-p¡rrol de fórmula (III) adecuado y el clorhidrato de guanidina se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno o en argón) en presencia de una base, tal como el terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte, tal como la dimetilformamída, a una temperatura de entre 20° C y el punto de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura en la región de los 100° C. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y se pueden purificar mediante procedimientos conocidos usuales, por ejemplo mediante cristalización, cromatografía o extracción. Los compuestos de fórmula I se pueden convertir de forma opcional en sales de adición con un ácido inorgánico u orgánico, mediante reacción con el mencionado ácido en un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales también forman parte de la invención. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, acetato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleaío, isetionato, metanosulfonato, metilenbis(P-oxinaftoato), nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato. Si los compuestos contienen un grupo ácido, estos son capaces de formar sales con bases, por ejemplo sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o de potasio, o sales de amonio, por ejemplo sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Pueden estar presentes también como sales de ion bipolar. Ejemplo 1 : a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol QH Se añaden 1 ,57 g (14 mmol) de terc-butóxido de potasio a 20° C en atmósfera de argón a 1 ,6 g (16,8 mmol) de clorhidrato de guanidina disuelto en 35 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a 20° C durante 1 hora, se añaden 0,7 g (2,8 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol, disuelto en 7 cm3 de dimetilformamida. Una vez agitado a 100° C durante 11 horas, se enfría la mezcla de reacción y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite que se deja cristalizar a partir de 10 cm3 de agua durante una hora. Después de separar por filtración y secar al aire el residuo sólido, se obtienen 0,84 g de un sólido de color beige, que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90/5/5 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida se obtiene un sólido blanco, el cual se recristaliza en caliente a partir de 30 cm3 de metanol para dar 0,352 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en la forma de un sólido blanco que funde a 258° . Espectro de masas (DCI): m/e 280 (M+H)+. b) 3-Metox¡carbonil-1-(qu¡nol-2-il)-1 H-pirrol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmol) de carbonato de potasio a 20° C en una atmósfera de argón a 0,625 g (5 mmol) de 3-metoxicarboniI-1 H-pirrol y 0,82 g (5 mmol) de 2-cloroquinolina disueltos en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Tras la agitación a 100° C durante 23 horas, se vierte la mezcla de reacción en 30 cm3 de agua y luego se deja cristalizar a 20° C durante 1 hora. Una vez separado por filtración y secado al aire el residuo sólido, se obtienen 0,83 g de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que funde a 136° C. c) Se puede preparar 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol como describe Leusen, A. M. y col., Tetrahedron Letters (1972), {52), 5337 - 5340.
Ejemplo 2 a) Diclorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 1,4 g (12,5 mmol) de terc-butóxido de potasio a 20° C en una atmósfera de argón a 1,43 g (15 mmol) de clorhidrato de guanidina disuelto en 37,5 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a 20° C durante 1 hora, se añaden 0,64 g (2,5 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol. Tras agitar a 100° C durante 8 horas, se enfría la mezcla de reacción y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite que se deja cristalizar a partir de 10 cm3 de agua durante 0,5 horas. Tras separar por filtración y secar al aire el residuo sólido, se obtienen 0,72 g de un sólido de color beige, que se purifica por cromatografía ultrarrápida {eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90/5/5 en volumen) y luego cloroformo / metanol / amoniaco acuoso al 20% (24/6/0,5 en volumen]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida se obtienen 0,72 g de un sólido blanco que se tritura en 30 cm3 de ácido clorhídrico N. Una vez concentrado hasta la sequedad a presión reducida (2,7 kPa) se recristaliza el residuo en caliente a partir de 20 cm3 de metanol para dar 0,515 g de diclorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco que funde a 244° C. Espectro IR (KBr): 3303, 3108, 1694 1697, 1597, 1498, 1285, 1255 y 753 cm-1. b) 3-Metox¡carbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmol) de carbonato de potasio a 20° C en una atmósfera de argón a 0,625 g (5 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol y 0,82 g (5 mmol) de 4-cloroquinolina disueltos en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Tras agitar a 100° C durante 23 horas se vierte la mezcla de reacción en 30 cm3 de agua y luego se deja cristalizar a 20° C durante una hora. Tras separar por filtración y secar al aire el residuo sólido se obtienen 0,75 g de 3-metoxicarbonil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que funde a 156° C. c) Se puede preparar 3-metoxicarboniI-1 H-pirrol tal como describen Leusen, A.M. y col., Tetrahedron Letters (1972), (52), 5337 - 5340. Ejemplo 3: a) Diclorhidrato de 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol 2 CIH Se añaden 0,882 g (38,4 mmol) de sodio a 20° C en una atmósfera de argón a 50 cm3 de metanol. Una vez completada la disolución se añade 3,45 g de (36,2 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a 20° C durante 0,5 horas se filtra la mezcla de reacción en una atmósfera de argón. Se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 40 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Se añaden luego 2,2 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-2-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol disueltos en 10 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano a 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar a 20° C durante 7 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua durante 15 horas. Tras separar por filtración y secar a presión reducida (2,7 kPa) a 40° C, se obtienen 2,1 g de un sólido de color beige, el cual se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (86/7/7 en volumen) y luego diclorometano / metanol / amoniaco acuoso al 20% (96/24/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida se obtienen 1,62 g de un sólido de color beige, el cual se tritura en 50 cm3 de ácido clorhídrico N durante dos horas. Una vez filtrado, se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recristaliza en caliente a partir de 40 cm3 de metanol para dar ,32 g de diclorhidrato de 3-guanid¡nocarbonil-2-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol en forma de un sólido amarillo que funde a 240° C. Espectro IR (KBr): 3382, 3084, 2484, 1686, 1597, 1559, 1494, 1425, 1312, 1284, 1191 y 856 cm-1. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-2-metil-1-(quinoI-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 11 ,8 cm3 (134,8 mmol) de cloruro de oxalilo a 20° C en una atmósfera de argón a 2,09 g (7,24 mmol) de 3-carboxi-2-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol disueltos en 150 cm3 de diclorometano. Tras agitar a 20° C durante 16 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,2 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-2-metiI-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido color naranja que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-2-metil-1-(qulnol-4-il)-1H-pirrol Se añaden 2,226 g (53 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio, en porciones de 0,742 g cada 24 horas a 20° C a 2,48 g (8,4 mmol) de 3-etoxicarbonii-2-metil-1-(quinol-4-il)- H-pirrol disuelto en 75 cm3 de tetrahidrofurano y 75 cm3 de agua. Tras agitar a reflujo durante 72 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 40 cm3 de agua y luego se tritura con 10 cm3 de ácido clorhídrico 5 N durante 0,2 horas. Tras separar por filtración y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40° C, se obtienen 2,09 g de 3-carboxi-2-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol en forma de un sólido rosado. Espectro de masas (El): m/e 252 ( +), m/e 207. d) 3-Etoxicarbonil-2-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 2,75 g (17,9 mmol) de 3-etoxicarbonil-2-metil-1H-pirrol a 20° C en una atmósfera de argón a 0,756 g (18,9 mmol) de hidruro de sodio al 60% en peso en vaselina líquida, suspendidos en 12 -cm3 de dimetilformamida. Una vez agitado a 20° C durante 0,2 horas, se añaden 0,114 g (1 ,79 mmol) de polvo de cobre y 2,35 cm3 (17,9 mmol) de 4-cloroquinolina. Tras agitar a 140° C durante 48 horas se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 100 cm3 de agua y se extrae luego 3 veces con 70 cm3 de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y luego se concentran hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 5,2 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano / acetato de etilo (97/3 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 3 g de 3-etoxicarbonil-2-metil-1-(quinoI~4-H)-1 H-pirrol en forma de un aceite de color naranja. Espectro de masas (El): m/e 251 , m/e 235. Ejemplo 4: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarboníl-2-metil-1-(quinoI-2-il)-1H-pirrol Se añaden 0,795 g (33,1 mmol) de sodio a 20° C en una atmósfera de argón a 30 cm3 de metanol. Tras completarse la disolución se añaden 2,97 g (31 ,2 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a 20° C durante 0,5 horas se filtra la mezcla de reacción en una atmósfera de argón.
Se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 15 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Se añaden luego 2 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1H-pirrol, suspendidos en 15 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 20° C en una atmósfera de argón. Una vez agitada a 20° C durante 8 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua durante 16 horas. Una vez separado por filtración y secado al aire el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) se obtiene un residuo, el cual se purifica por cromatografía ultrarrápida [eiuyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (86/7/7 en volumen) y luego diclorometano / metanol / amoniaco acuoso al 20% (96/24/2 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida se obtiene un sólido de color beige, el cual se tritura en 100 cm3 de ácido clorhídrico N durante 15 horas. Tras la filtración se recristaliza el residuo sólido en caliente a partir de 30 cm3 de metanol para dar 0,82 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido rosado que funde a 250° C. Espectro de masas (El): m/e 293 ( +), m/e 206 (pico base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1H-pirrol Se añaden 10 cm3 (114,2 mmol) de cloruro de oxalilo a 20° C en una atmósfera de argón a 1 ,8 -g (6,25 mmol) de 3-carboxi-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol disuelto en 120 cm3 de diclorometano. Una vez agitada a 20° C durante 16 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-2- metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-2-metil-1 -(quinol-2-il)-1 H-pirrol Se añaden 3,9 g (93 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio, en porciones cada 24 horas, a 20° C a 1 ,9 g (6,78 mmol) de 3-etoxicarbonil-2-metil-1-(quimol-2-il)-1 H-pirrol disuelto en 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua. Una vez agitada a reflujo durante 72 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 75 cm3 de agua. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. Una vez agitado durante una hora, se filtra la fase acuosa y se seca el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40° C para dar 1 ,9 g de 3-carboxi-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige. d) 3-Etoxicarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol Se añaden 2,75 g (17,9 mmol) de 3-etoxicarbonil-2-metil-1 H-pirrol a 20° C en una atmósfera de argón a 0,756 g (18,9 mmol) de hidruro de sodio, al 60% en peso en vaselina líquida, suspendido en 12 cm3 de dimetílformamida. Una vez agitado a 20° C durante 0,2 horas, se añaden 0,114 g (1 ,79 mmol) de polvo de cobre y 2,93 g (17,9 mmol) de 2-cloroquinolina. Tras agitar a 140° C durante 48 horas se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 100 cm3 de agua y luego se extrae cuatro veces con 50 cm3 de acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y luego se concentran hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 6 g de un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (8/2 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 2,2 g de 3-etoxicarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-pirrol en forma de un aceite amarillo. Espectro de masas (El): míe 280 (M+), m/e 251 , míe 206. Ejemplo 5 a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinil-1-il)-1 H-pirroi Se añaden 0,255 g (11 mmol) de sodio a 20° C en una atmósfera de argón a 50 cm3 de metanol. Tras completarse la disolución se añaden 1,05 g (11 mmol) de clorhidrato de guanidina. Después de agitar a 20° C durante 0,25 horas se filtra la mezcla de reacción en una atmósfera de argón. Se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida 2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 10 cm3 de tetrahidrofurano. Se añaden luego 0,650 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1H-pirrol, disueltos en 20 cm3 de tetrahidrofurano, a 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar a 20° C durante 17 horas se filtra la mezcla de reacción y se -concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 10 cm3 de agua durante una hora. Una vez separado por filtración, se seca al aire el residuo sólido para dar 0,4 g de un sólido de color beige que se tritura en 25 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Tras concentrar hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) se lava el residuo sólido 3 veces con 5 cm3 de metanol y dos veces con 10 cm3 de pentano y luego se seca al aire. Se obtienen así 0,25 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1H-pirrol en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 250° C. Espectro IR (KBr): 3356, 3127, 1686, 1626, 1497, 1411 , 1330, 1274, 752 y 669 cm-1. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-<isoquinol-1-il)-1 H-pirrol Se añade 0,4 cm3 (4,5 mmol) de cloruro de oxalilo a 20° C en una atmósfera de argón a 0,58 g (2,2 mmol) de 3-carboxi-1-{isoquinoI-1-il)- H-pirrol disuelto en 45 cm3 de diclorometano. Una vez agitado a 20° C durante 0,5 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,65 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(¡soquinol- -il)-1 H-pirroí en forma de un sólido de color beige -que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1 -(isoquinol- -il)-1 H-pirrol Se añaden 0,237 g (5,65 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a 20° C a 0,57 g (2,26 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 -{isoquinol-1 -il)-1H-pirrol disueltos en 15 cm3 de tetrahidrofurano y 15 cm3 de agua. Una vez agitado a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 5 cm3 de agua y luego se tritura con 5,65 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Se filtra la fase acuosa y se lava el residuo sólido dos veces con 5 cm3 de agua y luego se seca al aire para dar 0,58 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-1-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 238 (M+), m/e 193. d) 3-Metoxicarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-pirrol Se añaden 1 ,04 g (7,5 mmol) de carbonato de potasio a 20° C en una atmósfera de argón a 0,376 g (3 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol y 0,49 g (3 mmol) de 1-cloroisoquinolina disueltos en 6 cm3 de dimetilsulfóxido. Una vez agitado a 100° C durante 22 horas se vierte la mezcla de reacción en 15 cm3 de agua y se deja luego cristalizar durante 1 hora a 20° C. Tras la filtración de la mezcla de reacción y secado al aire el residuo sólido, se obtienen 0,67 g de 3-metoxicarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que funde a 86° C. Espectro de masas (El): m/e 252 ( +), m/e 221. Ejemplo 6 a) 3-Guanidinocarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,9 g (9,42 mmol) de clorhidrato de guanidina a una solución de 0,51 g (9,44 mmol) de metóxido de sodio en 15 cm3 de metanol a una temperatura en la región de 22° C en una atmósfera de argón. Tras agitar a una temperatura en la región de los 22° C durante 2 horas, se separa el disolvente por evaporación a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo, bajo una atmósfera de argón, en 20 cm3 de una mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano (1/1 en volumen) y luego se añade a esto 0,55 g (1 ,88 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol, disuelto en 5 cm3 de la misma mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano. Tras agitar a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el residuo con agua, se filtra y se recoge en caliente en 7 cm3 de etanol. Se separa luego el material no soluble por filtración y se descarga, se enfría el filtrado a una temperatura en la región de 22° C. Se separan por filtración los cristales formados y se secan a vacío (2,7 kPa), para dar 0,165 g de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-5-il)-1H-pirrol en forma de un sólido blanco que funde a 260° C. Espectro de masas (El): m/e 279 (M+), m/e 221. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinoI-5-il)-1H-pirrol Se añade 0,5 cm3 (5,73 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución, enfriada a una temperatura en la región de 5° C, de 0,42 g (1 ,76 mmol) de 3-carboxi-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol en 10 cm3 de diclorometano en una atmósfera de argón. Una vez agitado a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,55 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,36 g (8,58 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio y 20 cm3 de agua a una solución, a una temperatura en la región de 22° C, de 0,5 g (1 ,98 mmol) de 3-metoxicarbon¡l-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Una vez agitado a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y se recoge el residuo en agua. Se ajusta la solución resultante a un pH de 7 empleando ácido clorhídrico N y luego se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución de -cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen así 0,42 g de 3-carboxi-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco. Espectro IR (KBr): 3423, 3 05, 1665, 1536, 1275, 1188, 1107, 965 y 796 cm-1. d) 3-Metoxicarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol Se añaden 10 cm3 de 1 ,4-dioxano, 0,32 cm3 de n-dodecano, 2,2 g (8,63 mmol) de 5-yodoquinolina y 0,770 cm3 <6,41 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina a una temperatura en la región de 22 0 C en una atmósfera de argón a 0,8 g (6,39 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol, 2¿85 g (13,43 mmol) de ortofosfato de potasio y 0,08 g (0,42 mmol) de yoduro de cobre. Una vez agitado a una temperatura en la región de 100° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se diluye el residuo con 100 cm3 de acetato de etilo y se lava la solución obtenida dos veces con 100 cm3 de agua y luego con 25 cm3 de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Tras separar las fases por sedimentación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,2 g de un aceite de color naranja que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (80/20 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,4 g de 3-metoxicarboniI-1-(quinol-5-il)-1H-pirrol en forma de un sólido amarillo. Espectro de masas (El): m/e 252 (M+), m/e 221. e) Se puede preparar 5-yodoquinolina de acuerdo con el procedimiento descrito por . Istrati, C.R. Hebd. Séances Acad. Sci. (1898), 127, 521. Ejemplo 7 a) 3-Guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1H-pirrol Se añaden 0,681 g (7,13 mmol) de clorhidrato de guanidina a una solución de 0,385 g (7,13 mmol) de metóxido de sodio en 25 cm3 de metanol a una temperatura en la región de 22° C en una atmósfera de argón. Una vez agitado a una temperatura en la región de 22° C durante 2 horas, se separa el disolvente por evaporación a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo, situado bajo atmósfera de argón, en 25 cm3 de una mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano (1/1 en volumen) y luego se añade a esto 0,418 g (1 ,43 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinol-8-il)-1H-pirrol, disuelto en 5 cm3 de la misma mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano. Tras agitar a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el residuo con diclorometano y se separa por filtración, dando un sólido S1. Se concentra el filtrado a presión reducida (2,7 kPa), dando como resultado 0,085 g de una espuma S2. El sólido S1 se suspende en agua y se filtra. Se obtienen así 0,09 g de un sólido S3. Se extrae el filtrado con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,045 g de un residuo S4. Las fracciones S2, S3 y S4 se combinan y purifican por cromatografía ultrarrápida feluyente: acetato de etilo / metanol (8/2 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida, se obtiene un sólido, el cual se tritura en éter dlisopropílico y luego se separa por filtración y se seca a presión reducida (2,7 kPa), dando 0,176 g de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1H-pirrol en forma de un sólido de color crema que funde a 155° C. Espectro de masas (El): m/e 279 (M+), m/e 221. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinol-8-il)-1H-pirrol Se añaden 0,45 cm3 (5,16 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución, enfriada a una temperatura en la región de 5° C, de 0,45 g (1 ,64 mmol) de clorhidrato de 3-carboxi-1-(quinol-8-il)- H-pirroI en 20 cm3 de diclorometano en una atmósfera de argón. Tras agitar a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), luego se coloca esto bajo una atmósfera de argón y se añade sucesivamente 20 cm3 de diclorometano y 0,45 cm3 (5,16 mmol) de cloruro de oxalilo. Una vez agitado a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas, se concentra el medio de reacción hasta sequedada presión reducida (2,7 kPa) dando 0,418 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) Clorhidrato de 3-carboxi-1-(quinol-8-il)- H-pirrol Se añaden 0,53 g (12,63 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio y 10 cm3 de agua a una solución, a una temperatura en la región de 22° C, de 0,8 g de una mezcla 1/1 (evaluada por RMN) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol y de 8-bromoquinolina en 10 cm3 de tetrahidrofurano. Tras agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y se disuelve el residuo en agua. Se añaden luego 12 cm3 de ácido clorhídrico N a la solución. Aparece un precipitado. Tras agitar a una temperatura en la región de 5o C durante 2 horas se separa el sólido por filtración en un rack, dando 0,45 g de clorhidrato de 3-carboxi-1-(quinoI-8-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco. Espectro IR (KBr): 3043, 2613, 1673, 1548, 1508, 1278, 1196, 827, 788 y 751 cm-1. d) 3-Metoxicarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol Se añaden 20 cm3 de 1 ,4-dioxano, 0,32 cm3 de n-dodecano, 1 ,5 g (7,21 mmol) de 8-bromoquinolina y 0,77 cm3 (6,41 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina a una temperatura en la región de 22 0 C en una atmósfera de argón a 0,8 g (6,39 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol, 3 g (14,13 mmol) de ortofosfato de potasio y 0,09 g (0,47 mmol) de yoduro de cobre. Tras agitar a una temperatura en la región de 100° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se diluye el residuo con 100 cm3 de acetato de etilo y se lava la solución obtenida dos veces con 100 cm3 de agua y luego con 25 cm3 de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Tras separar las fases por sedimentación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (80/20 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,8 g de una mezcla 1/1 (evaluada por RMN) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol y de 8- bromoquinolina, esta mezcla se emplea sin más purificación en la siguiente etapa. Ejemplo 8: a) 3-Guanidinocarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1H-pirrol Se añaden 1,46 g (15,58 mmol) de clorhidrato de guanidina a una solución de 0,83 g (15,36 mmol) de metóxido de sodio en 25 cm3 de metanol a una temperatura en la región de 22° C en una atmósfera de argón. Tras agitar a una temperatura en la región de 22° C durante 2 horas se separa el disolvente por evaporación a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo, bajo una atmósfera de argón, en 25 cm3 de una mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano (1/1 en volumen) y luego se añade a esto 0,9 g (3,07 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1H-pirrol, disuelto en 5 cm3 de la misma mezcla de tetrahidrofurano / diclorometano. Tras dos horas a una temperatura en la región de 60° C y luego 15 horas a una temperatura en la región de 22° C se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida {2,7 kPa). Se tritura el residuo con agua y se filtra. Se descarga el sólido obtenido. Se lleva el filtrado a pH 14 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio N y se extrae -con diclorometano (extracto E1), luego se ajusta el pH de la fase acuosa a pH 6 mediante la adición de ácido clorhídrico N y se extrae de nuevo con diclorometano (E2). Se reúnen las fases orgánicas (extractos E1 y E2), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo / metano! (85 / 25 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones a presión reducida se obtiene un sólido (0,16 g), se añade el sólido a otro lote obtenido de acuerdo con un protocolo idéntico (0,18 g). Se tritura este sólido en caliente en éter diisopropílico y luego se filtra y seca a presión reducida (2,7 kPa), dando 0,28 g de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema que se descompone a 209 - 210° C. Espectro de masas (El): m/e 279 (M+), m/e 221. Espectro IR <KBr): 3122, 1701, 1625, 1585, 1508, 1491, 1374, 1308, 1274, 853, 781 , 753 y 596 cm-1. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol Se añade 0,82 cm3 (9,4 mmol) de cloruro de oxalilo a una solución, enfriada a una temperatura en la región de 5o C, de 0,75 g <3,15 mmol) de 3-carboxi-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol «en 25 cm3 de diclorometano en una atmósfera de argón. Tras agitar a una temperatura en la región de 22° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), dando como resultado 0,9 g de clorhidrato de 3-clorocarbonil-1-(¡soqu¡nol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido color crema que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,63 g (15,02 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio y 20 cm3 de agua a una solución, a una temperatura en la región de 22° C, de 0,95 g (3,76 mmol) de 3-metoxicarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Tras agitar a la temeperatura de reflujo del disolvente durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y se disuelve el residuo en agua. Se extrae la solución con acetato de etilo y se descarga la fase orgánica. Se ajusta la fase acuosa a pH 6 con ácido clorhídrico N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica de forma sucesiva con agua y con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), dando como resultado 0,75 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige. Espectro IR (KBr): 3153, 2518, 1855, 1690, 1495, 1276, 1188, 933, 808, 783, 757, 712 y 675 cm-1. d) 3-Metoxicarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 20 cm3 de 1 ,4-dioxano, 0,32 cm3 de n-dodecano, 1 ,5 g (7,21 mmol) de 4-bromoisoquinolina y 0,77 cm3 (6,41 mmol) de trans-1 ,2-ciclohexanodiamina a una temperatura en la región de 22 0 C en una atmósfera de argón a 0,8 g (6,39 mmol) de 3-metoxicarbonil-1 H-pirrol, 3 g (14,13 mmol) de ortofosfato de potasio y 0,09 g (0,47 mmol) de yoduro de cobre. Tras agitar a una temperatura en la región de 100° C durante 15 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se diluye el residuo con 100 cm3 de acetato de etilo y se lava la solución obtenida dos veces con 100 cm3 de agua y luego con 25 cm3 de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Tras separar las fases por sedimentación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (75/25 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,95 g de 3-metoxicarbonil-1-(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un aceite amarillo. Espectro IR (CCI4): 2950, 1722, 1547, 1495, 1273, 1196, 1178, 1143, 1003, 927 y 633 cm-1. Ejemplo 9: a) 3-Guanidinocarbonil-4-metiI-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añade 1,4 g (25,5 mmol) de metóxido de sodio a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 25 cm3 de metanol. Una vez completada la disolución, se añaden 2,5 g (26,2 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 1 hora se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se suspende en 25 cm3 de 1,2-dimetoxietano y luego se concentra de nuevo hasta sequedad. Se suspende el residuo en una mezcla de 75 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de diclorometano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón, y luego se añade a esto 1 ,07 g (3,97 mmol) de 3-clorocarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol, disuelto en25 cm3 de cloroformo. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 18 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida <2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua. Tras filtrar, se obtiene una goma, la cual se tritura en 50 mi de metanol y se filtra. El filtrado se concentra en parte hasta un volumen de 5 a 10 mi y se purifica luego por cromatografía en gel de sílice [eluyente: cloroformo / metanol (75/25 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida y triturar en éter etílico se obtienen 0,64 g de 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol en forma de un sólido blanquecino que funde a 215° C. Espectro de masas (El): m/e 293 <M+), m/e 234. b) 3-Clorocarbonil-4-metil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 10 cm3 (137 mmol) de cloruro de sulfinilo a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 1 g (3,97 mmol) de 3-carboxi-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol disuelto en 20 cm3 de cloroformo. Tras agitación en el punto de reflujo del disolvente durante 1 horas se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida {2,7 kPa). Se disuelve el residuo en 20 cm3 de cloroformo y luego se retorna hasta sequedad para dar 1 ,07 g (3,97 mmol) de 3-clorocarbonil-4-metil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,63 g (15 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a una temperatura en la región de 20° C a 1 ,21 g (4,54 mmol) de 3- -metoxicarbonil-4-metil-1-(quimol-4-il)-1 H-pirrol disuelto en 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua. Una vez agitada a reflujo durante 72 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua y luego se tritura con 15 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de separar por filtración y secar el residuo sólido a presión ambiental a una temperatura en la región de 50° C, se obtienen 1 ,05 g de 3-carboxi-4-metil-1-(quinol-4-il)- H-pirroI en forma de un sólido blanquecino. Espectro de masas (El)-" El: m/e 252 (M+), m/e 207. d) 3- etoxicarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añade 0,208 g (6,5 mmol) de hidruro de sodio, al 75% en peso en vaselina líquida, a una temperatura en la región de 20° C, en una atmósfera de argón a una solución de 0,903 g (6,5 mmol) de 3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol en 20 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 40° C durante 0,3 horas, se añaden 1 ,07 g (6,5 mmol) de 4-cloroquinolina y 10 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 120° C durante 4 horas, se vierte la mezcla de reacción en 200 cm3 de salmuera y se extrae luego con 100 cm3 de acetato de etilo. Se concentra parcialmente la fase orgánica a presión reducida. Se añade 100 cm3 de salmuera al residuo, el cual se extrae luego con 50 cm3 de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,8 g de un sólido que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano / acetato de etilo (75/25 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,23 g de 3-metoxicarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 266 (M+), m/e 235. e) Se puede obtener 3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol mediante el procedimiento descrito por A. M. Leusen y col., Tetrahedron Lett, 52, 5337 (1972). Ejemplo 10: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-iI)-4-metil- 1 H-pirrol Se aflade 1 ,37 g (25,37 mmol) de metóxido de sodio a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 25 cm3 de metanol. Una vez completada la disolución, se añaden 2,5 g (26,2 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 1 hora, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se suspende en 25 cm3 de 1,2-dimetoxietano y luego se concentra de nuevo hasta sequedad. Se suspende el residuo en una mezcla de 50 cm3 de tetrahidrofurano y 25 cm3 de acetonitrilo y 50 cm3 diclorometano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón, y luego se añade a esto 1 ,18 g (4,36 mmol) de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol, disuelto en 20 cm3 de cloroformo. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 18 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua. Tras filtrar, se obtiene una goma, la cual se disuelve en 50 mi de metanol. Las solución obtenida se concentra en parte hasta un volumen de 5 a 10 mi y se purifica luego por cromatografía en gel de sílice [eluyente: cloroformo / metanol (75/25 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida y triturar en éter etílico se obtienen 0,62 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol en forma de un sólido blanco que funde a 247° C. Espectro de masas (El): m/e 293 (M+), m/e 234. b) 3-Clorocarbonil-(1-isoquinoM-il)-4-metil-1 H-pirrol Se añade 10 cm3 (137 mmol) de cloruro de sulfinilo a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 1 ,1 g 4,36 mmol) de 3-carboxi-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol disueltos en 20 cm3 de cloroformo. Tras agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se disuelve el residuo en 20 cm3 de cloroformo y se lleva de nuevo hasta sequedad para dar 1 ,18 g (4,36 mmol) de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1 H-pirrol Se añaden 0,63 g (15 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a una temperatura en la región de 20° C a 1 ,35 g (5 mmol) de 1-(isoquinol-1-il)-3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol disuelto en 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua. Una vez agitada a reflujo durante 25 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua y luego se tritura con 15 cm3 de ácido clorhídrico 1 N. Después de separar por filtración y secar el residuo sólido a presión ambiental a una temperatura en la región de 50° C, se obtienen 1 ,1 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-1-iI)-4-metil-1 H-pirrol en forma de un sólido blanquecino que funde a 245° C. d) 1-(lsoquinol-1-il)-3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol Se añade 0,208 g (6,5 mmol) de hidruro de sodio, al 75% en peso en vaselina líquida, a una temperatura en la región de 20° C, en una atmósfera de argón, a una solución de 0,903 g (6,5 mmol) de 3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol en 20 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 40° C durante 0,3 horas, se añaden 1 ,07 g (6,5 mmol) de 1-cloroisoquinolina y 10 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 120° C durante 4 horas, se vierte la mezcla de reacción en 200 cm3 de salmuera y se extrae luego con 100 cm3 de acetato de etilo. Se concentra parcialmente la fase orgánica a presión reducida. Se añaden 100 cm3 de salmuera al residuo, el cual se extrae luego con 50 cm3 de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: ciclohexano / diclorometano / acetato de «tilo (60/36/4 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,5 g de 1-(isoquinol-1-il)-3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol. Espectro de masas (El): m/e 266 (M+), m/e 235. e) Se puede obtener 3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol mediante el procedimiento descrito por A. M. Leusen y col., Tetrahedron Lett., 52, 5337 (1972). Ejemplo 11: a) Diclorhidrato de 3-guanidinocarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)- Se añade 1 ,78 g (33 mmol) de metóxido de sodio a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 20 cm3 de metanol. Una vez completada la disolución, se añaden 3,34 g (35 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° G durante 0,5 hora, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se suspende en 25 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano y luego se concentra de nuevo hasta sequedad. Se suspende el residuo en una mezcla de 75 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de diclorometano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón, y luego se añade a esto 1 ,17 g (4,1 mmol) de 3-clorocarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)- H-pirrol, disuelto en 25 cm3 de cloroformo. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 18 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua. Tras filtrar, se obtiene una goma, la cual se tritura en 50 mi de metanol y se filtra. Las solución obtenida se concentra parcialmente hasta un volumen de 5 a 10 mi y se purifica luego por cromatografía en gel de sílice [eluyente: cloroformo / metanol (90/10 y luego 70/30 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida se obtiene un aceite, el cual se disuelve en etanol y se añade al mismo 4 cm3 de una solución de ácido clorhídrico 5,3 N en dioxano. Se concentra la solución obtenida hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en una mezcla de isopropanol y acetato de ¡sopropilo. Se obtiene así 0,96 g de diclorhidrato de 3-guanidinocarbonil-4,5-dimetil-1- (quinol-4-il)-1 H-pírrol en forma de un sólido amarillo que se descompone a una temperatura superior a 260° C. Espectro de masas (El): m/e 307 ( +.), m/e 248. Espectro IR (KBr): 3371 , 3103, 2622, 1694, 1599, 1495, 1423, 1308, 1251, 1194, 1093 y 754 cm-1. b) 3-Clorocarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1H-p¡rrol Se añade 10 cm3 (137 mmol) de cloruro de sulfinilo a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón a 1 ,1 g (4,1 mmol) de 3-carboxi-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol disueltos en 20 cm3 de cloroformo. Tras agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 1,5 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se disuelve el residuo en 20 cm3 de cloroformo y se lleva de nuevo hasta sequedad para dar 1,17 g (4,1 mmol) de 3-clorocarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-¡l)-1 H-pirrol en forma de un sólido marrón-amarillo que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-4,5-dimetil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 1 ,89 g (45 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a una temperatura en la región de 20° C a 1,3 g (4,42 mmol) de 3-etoxicarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol disuelto en 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua. Una vez agitada a reflujo durante 42 horas, se concentra la mezcla de reacción virtualmente hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 41 cm3 de ácido clorhídrico 1 . Después de separar por filtración y secar el residuo sólido a presión ambiental a una temperatura en la región de 50° C, se obtienen 1 ,1 g de 3-carboxi-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol en forma de un sólido blanquecino que funde a aproximadamente 238° C. d) 3-Etoxicarbonil-4,5-dimetil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol Se añade 0,285 g (8,9 mmol) de hidruro de sodio, al 75% en peso en vaselina líquida, a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón, a una solución de 1,35 g (8,1 mmol) de 3-etoxicarbonil-4,5-dimetil-1 H-pirrol en 8 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 40° C durante 0,3 horas, se añaden 1 ,45 g (8,9 mmol) de 4-cloroisoquinolina y 2 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar a una temperatura en la región de 140° C durante 6 horas, se vierte la mezcla de reacción en 100 cm3 de salmuera y se extrae luego dos veces con 50 cm3 de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 15 cm3 de agua, se separan cuidadosamente por filtración y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un aceite marrón que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (75/25 en volumen)]. Tras concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,32 g de 3-etoxicarbonil-4,5-dimetil-1 quinol-4-il)-1H-pirrol en forma de un aceite amarillento. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO-d6, d en ppm): 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1 ,87 <s, 3H), 2,27 <s, 3H), 4,21 (mt, 2H), 7,37 (dd, J = 8, 7 y 1 Hz), 7,89 (ddd, J = 8, 7 y 1 Hz, 1H), 8,19 (ancho d, J = 8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 5 Hz, 1H). e) Se puede obtener 3-etoxicarbonil-4,5-dimetil-1 H-pirrol mediante el procedimiento descrito por F. Korte y col., Chem. Ber., 95, 307 -318 (1962). Ejemplo 12 : a) Diclorhidrato de 4-ciclopropil-3-guanidinocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol Se añade 1 ,19 g (22 mmol) de metóxido de sodio a 25 cm3 de metanol a una temperatura en la región de 20° C en atmósfera de argón. Tras la disolución total, se añaden 2,2 g (23 mmol) de clorhidrato de guanidina. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 0,5 hora, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo, el cual se suspende en 50 cm3 de 1 ,2-dimeíoxietano y luego se concentra de nuevo hasta sequedad. Se suspende el residuo en una mezcla de 100 cm3 de tetrahidrofurano y 100 cm3 de diclorometano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón, y luego se añade a esto 1 ,12 g (3,78 mmol) de 3-clorocarbonil-4-ciclopropil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol, disuelto en 25 cm3 de cloroformo. Tras agitar a una temperatura en la región de 20° C durante 17 horas, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo, el cual se tritura en 100 cm3 de agua. Tras filtrar, se obtiene una goma, la cual se disuelve en 50 mi de metanol. La solución obtenida se concentra parcialmente hasta un volumen de 5 a 10 mi y se purifica luego por cromatografía en gel de sílice [eluyente: cloroformo / metanol (75/25 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida, se disuelve el residuo en 20 cm3 de metanol, y se añade 2 cm3 de dioxano clorhídrico 6 N. Se concentra la solución obtenida hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) y se tritura luego el residuo en una mezcla de diclorometano y éter dietílico y se filtra, se obtiene 0,77 g de 4-ciclopropil-3-guanidinocarbonil-1-(quinolin-4-¡l)-1H-p¡rrol en forma de un sólido amarillo que funde a 185° C. Espectro de masas (El): m/e 319 (M+.) (pico base), m/e 260, m/e 231. b) 3-Clorocarbonil-4-ciclopropil-1 -(quinolin-4-il)-1 H-pirrol Se añade 10 cm3 (137 mmol) de cloruro de sulfinilo a 1,05 g (3,78 mmol) de 3-carboxi-4-ciclopropil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol disueltos en 20 cm3 de cloroformo a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante una hora, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se disuelve el residuo en 20 cm3 de cloroformo y luego se concentra de nuevo hasta sequedad, para dar 1,12 g (3,78 mmol) de 3-clorocarbonil-4-ciclopropil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido amarillo, el cual se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-4-ciclopropil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,63 g (15 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a una temperatura en la región de 20° C, a 1 ,3 g (4,4 mmol) de 4-ciclopropil-3-metoxicarbonil-1-(qu¡nolin-4-il)-1 H-pirrol disuelto en 50 cm3 de tetrahidrofurano y 50 cm3 de agua. Tras agitar durante 26 horas - a la temperatura de reflujo del disolvente, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 20 cm3 de agua y luego se tritura con 15 cm3 de ácido clorhídrico 1N. Después de separar por filtración y secar el residuo sólido a una temperatura en la región de 50° C a presión atmosférica, se obtienen 1 ,05 g de 3-carboxi-4-ciclopropil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema que funde a 195° C. d) 4-Ciclopropil-3-metoxicarbonil-1 -(quinolin-4-il)-1 H-pirrol Se añade 0,208 g (6,5 mmol) de hidruro de sodio, al 75% en peso en vaselina líquida, a una solución de 1 ,07 g (6,5 mmol) de 4-ciclopropil-3-metoxicarbonil-1 H-pirrol en 20 cm3 de dimetilformamida a una temperatura en la región de 20° C, en una atmósfera de argón. Tras haber agitado la mezcla de reacción a una temperatura en la región de 40° C durante 0,3 horas, se añaden 1 ,07 g (6,5 mmol) de 1-cloroquinolina y 10 cm3 de dimetilformamida. Tras agitar durante 6 horas a una temperatura en la región de 120° C, se vierte la mezcla de reacción en 200 cm3 de salmuera y se extrae luego con 100 cm3 y luego con 50 cm3 de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos y se concentran luego hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se purifica el residuo aceitoso por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano / acetato de etilo (75/25 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,2 g de 4-ciclopropil-3-metoxicarbonil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol en forma de un fino aceite claro, el cual se emplea directamente en la siguiente etapa. e) 4-Ciclopropil-3-metoxicarbonil-1 H-pirrol Se añade gota a gota una solución de 8,77 g de isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo y 5,67 g de 3-ciclopropilacrilato de metilo en 72 cm3 de dimetilsulfóxido y 145 cm3 de éter etílico durante 1,5 horas y en atmósfera de argón a una suspensión de 1 ,73 g (54 mmol) de hidruro de sodio (al 75% en peso en vaselina líquida) en 90 cm3 de éter dietílico. La reacción es exotérmica. Después de haber agitado la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,75 horas, se añaden cuidadosamente 180 cm3 de salmuera, y se extrae la mezcla dos veces con 100 cm3 de éter dietílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), dando 6,39 g de 4-ciclopropil-3-metoxicarbonil-1 H-pirrol en forma de un sólido amarillo que funde a 107° C. f) Se puede preparar 3-ciclopropilacrilato de metilo por el procedimiento descrito por L Blackburn y col., Chem. Commun., 1999, 1337 - 1338.
Ejemplo 13: a) Clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirrol Se añaden 1 ,06 (11 ,18 mmol) de clorhidrato de guanidina a una solución de 0,604 g (11 ,18 mmol) de meíóxido de sodio en 50 cm3 de metanol a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 2 horas a esta temperatura, se concentra la mezcla hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 25 cm3 de 1,2-dimetoxietano, y se añaden 0,57 (1,86 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol. Una vez agitado durante 2 horas a una temperatura en la región de 20° C se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el residuo en 25 cm3 de agua y luego se filtra, dando una goma que se tritura de nuevo «n 20 cm3 de agua y se filtra. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice [eluyente: cloroformo / metanol (80/20 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida se disuelve el residuo en acetato de etilo y se añade éter clorhídrico 4 M en exceso. Tras haber agitado la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora se aisla el precipitado formado por filtración, dando 0,25 g de clorhidrato de 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(quinolin — 5-H)-1 H-pirrol en forma de un sólido amarillo que funde a 240° C. Espectro de masas (El): m/e 293 (M+) (pico base). b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol Se añade 8 cm3 (110 mmol) de cloruro de sulfinilo a 0,47 g (1 ,86 mmol) de 3-carboxi-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol disueltos en 25 cm3 de cloroformo a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 1,5 horas a la temperatura de reflujo del disolvente, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida {2,7 kPa). Se disuelve el residuo en 25 cm3 de cloroformo y luego se concentra de nuevo hasta sequedad, para dar 0,58 g (1 ,86 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color beige, el cual se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol Se añaden 0,504 g (12,2 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio a 0,8 g (3,04 mmol) de 3-metoxicarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol disuelto en 25 cm3 de tetrahidrofurano y 25 cm3 de agua a una temperatura en la región de 20° C. Tras agitar durante 30 horas a la temperatura de reflujo del disolvente, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se recoge el residuo en 20 cm3 de agua y luego se tritura con ácido clorhídrico 1N. Se filtra la mezcla y se seca el residuo sólido obtenido, dando 0,5 g de 3-carboxi-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema, que funde a 260° C, el cual se emplea directamente en la siguiente etapa. d) 3-Metoxicarbonil-4-metil-1-(quinoHn-5-il)-1 H-pirrol Se añaden 12 cm3 de 1 ,4-dioxano, 0,27 cm3 de n-dodecano, 2,3 g (9,017 mmol) de 5-yodoquinolina y 0,863 cm3 (7,19 mmol) de trans-1,2-ciclohexanodiamina a 1 g (7,18 mmol) de 3-metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol, 3,2 g (15,09 mmol) de ortofosfato de potasio y 0,1 g (0,47 mmol) de yoduro de cobre a una temperatura en la región de 22 0 C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 24 horas a una temperatura en la región de 110° C, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se diluye el residuo con 300 cm3 de acetato de etilo y se lava la solución obtenida tres veces con 100 cm3 de agua y luego con 100 cm3 de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Tras separar las fases por sedimentación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,5 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: ciclohexano / acetato de etilo (80/20 en volumen)]. Tras haber concentrado las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida, se obtienen 0,85 g de 3-metoxicarbonil-4-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color ámbar que funde a 73° C. e) 3-Metoxicarbonil-4-metil-1 H-pirrol se puede obtener por el procedimiento descrito por A. M. Leusen y col., Tetrahedron Lett., 52, 5337 (1972). La 5-yodoquinolina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por M. Istrati, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci. (1898), 127, 521. Ejemplo 14: a) 4-Trifluorometil-3-guan¡dinocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirrol Se añaden 0,841 g (7,5 mmol) de terc-butóxido de potasio a 0,86 g (9 mmol) de clorhidrato de guanidina disueltos en 20 cm3 de dimetilformamida a una temperatura en la región de 20° C en atmósfera de argón. Una vez agitada la mezcla de reacción a una temperatura en la región de 20° C durante una hora, se añaden 0,501 g (1 ,5 mmol) de 3-etoxicarbonil-4-trifluorometil-1-(quinolin-4-il)- H-pirrol. Tras agitar durante 65 horas a una temperatura en la región de 60° C, se enfría la mezcla de reacción y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1 ,9 g de un aceite amarillo, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano / metanol / acetonitrilo (90/5/5 en volumen) y luego cloroformo / metanol / amoniaco aucoso al 28% (120 / 5 / 5 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida, se obtiene 0,21 g de 4-triflurometil-3- guanid¡nocarbonil-1-(quinoIin-4-¡l)-1 H-pirrol en forma de una espuma blanca. Espectro IR (KBr): 3412, 1595, 1556, 1539, 1511 , 1349, 1323, 1123, 1034, 870, 812 y 766 cm-1. Espectro de masas (El): m/e 347 (M+), m/e 289. b) 3-Etoxicarbonil-4-trifluorometil-1-(qu¡nol¡n-4-il)-1 H-p¡rrol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmol) de carbonato de potasio a 1 ,036 g (5 mmol) de 3-etoxicarboniI-4-trifluorometil-1 H-pirrol y 0,82 g (5 mmol) de 2-cloroquinolina disueltos en 10 cm3 de dimetiisulfoxido a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 18 horas a una temperatura en la región de 110° C, se vierte la mezcla de reacción en 30 cm3 de agua y luego se deja cristalizar durante una hora a 20° C. Una vez separado por filtración y secado al aire el residuo sólido, se obtienen ,48 g de 3-etoxicarbonil-4-trifluorometil-1-(quinolin-4-il)-1 H-pirrol en forma de cristales de color beige que funden a 108° C. Espectro IR (KBr): 3139, 1718, 1564, 1537, 1511 , 1306, 1281 , 1249, 1169, 1146, 123, 036, 846 y 773 cm-1. c) 3-Etoxicarbonil-4-trifluorometil-1 H-pirrol se puede preparar tal como describe Leusen, A. M. y col., Tetrahedron Lett. (1972), (52), 5337 -5340. Ejemplo 15: a) Clorhidrato de 4-trifluorometil-3-guanidinocarboníl-1-(¡soquinoIin- H-pirrol Se añaden 0,388 g (16,89 mmol) de sodio a 40 m3 de metanol a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras la disolución total, se añaden 1 ,61 g (16,89 mmol) de clorhidrato de guanidina. Después de agitar durante 0,5 horas a una temperatura en la región de 20° C, se filtra la mezcla de reacción en una atmósfera de argón. Se concentra el filtrado hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), dando un residuo que se disuelve en 70 cm3 de tetrahidrofurano. Se añaden luego 1,22 g (3,38 mmol) de clorhidrato de 3-clorocarbonil-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1-il)-1 H-pirrol en 30 cm3 de tetrahidrofurano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Una vez agitado durante 16 horas a una temperatura en la región de 20° C se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa). Se tritura el residuo en 13 cm3 de agua durante 17 horas y luego se filtra y seca a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 40° C. Se purifica el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice [eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco acuoso al 20% (120/10/1 en volumen)]. Una vez concentradas las fracciones que contienen el producto esperado hasta sequedad a presión reducida, se obtienen 0,57 g de un sólido blanco, el cual se tritura en 10 cm3 de ácido clorhídrico 1 N. Una vez separado por filtración y secado a estufa a presión reducida (2,7 kPa) se obtienen 0,52 g de clorhidrato de 4-trifluorometil-3-guanid¡nocarbonil-1-(isoqüinolin-1-il)-1 H-pirrol en forma de cristales blancos que funden a 260° C. Espectro IR (KBr), 3340, 3245, 3169, 3101 , 1713, 1698, 1616, 1576, 1560, 1533, 1500, 1400, 1342, 1293, 1271 , 1210, 1176, 1145, 1133, 1111 , 1046, 1038, 871 y 752 cm-1. b) Clorhidrato de 3-clorocarbonil-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1- H-pirrol Se añaden 0,62 cm3 (7,18 mmol) de cloruro de oxalilo a 1 ,1 g (3,59 mmol) de 3-carboxi-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1-il)-1 H-pirrol disueltos en 30 cm3 de diclorometano a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 2 horas a una temperatura en la región de 20° C, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa), dando 1 ,22 g de clorhidrato de 3-cIorocarbonil-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1-il)-1 H-pirrol en forma de un sólido de color crema que se emplea directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-2-il)-1 H-pirrol Se añaden 1 ,76 g (41 ,88 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en porciones de 0,44 g cada 18 horas a 1 ,4 g (4,19 mmol) de 3-etoxicarbonil-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1-il)-1 H-pirrol disueltos en 35 cm3 de tetrahidrofurano y 35 cm3 de agua a una temperatura en la región de 20° C. Tras agitar durante 72 horas a la temperatura de reflujo del disolvente, se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad a presión reducida (2,7 kPa).
Se disuelve el residuo en 20 cm3 de agua, y se acidifica la solución con 3,4 cm3 de ácido clorhídrico 12 N. Tras separar por filtración el residuo sólido, se lava y se seca a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura en la región de 40° C, se obtienen 1 ,2 g de 3-carboxi-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-4-il)-1H-pirrol en forma de cristales de color crema que funden a 234° C. Espectro IR (KBr): 3158, 3079, 2966, 2652, 2544, 1725, 1696, 1628, 1568, 1535, 1501 , 1405, 1339, 1317, 1287, 1275, 1243, 1219, 1174, 1155, 1148, 1113, 1022, 828, 808, 765, 731 , 684 y 677 cm-1. d) 3-Etoxicarbonil-4-trifluorometil-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirrol Se añaden 1 ,04 g (5 mmol) de 3-etoxicarbonil-4-trifluorometil-1 H-pirrol y 0,818 g (5 mmol) de 1-cloroisoquinolina a 1,73 g 812,5 mmol) de carbonato de potasio suspendidos en 10 cm3 de dimetilsulfóxido a una temperatura en la región de 20° C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 17 horas a una temperatura en la región de 110° C, se enfría la mezcla de reacción y luego se diluye con 30 cm3 de agua. Se separa por filtración el sólido formado y se lava con agua y luego se seca en estufa a presión reducida 2,7 kPa), dando 1 ,46 g de 3-etoxicarbonil-4-triflurometil-1-(isoquinolin-1-il)- H-pirrol en forma de cristales de color crema. Espectro IR (KBr), 3159, 2983, 2937, 1721 , 1628, 1555, 1502, 1405, 1343, 1290, 1272, 1215, 1179, 1151 , 1135, 1120 1035, 831 , 809, 755 y 674 cm-1. Espectro de masas (El) m/e 334 ( +), m/e 289. e) Se puede preparar 3-etoxicarbonil-4-tr¡flurometil-1 H-pirrol tal como describe Leusen, A. . y col., Tetrahedron Lett. (1972), (52), 5337 -5340. Ejemplo 16 : a) Trifluoroacetato de N-[4-metil-1-(2-metil-quinolin-4-ü)-1H-p¡rrol- 3-carbonil]-guanidina Se prepara una solución de guanidina agitando 5 mmol (560 mg) de terc-butóxido de potasio y 5,5 mmol (525 mg) de clorhidrato de guanidina en 5 mi de DMF seca durante 30 minutos a temperatura ambiente exento de humedad. A la suspensión resultante se añade el éster metílico obtenido más adelante, se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente en argón. Se filtra la mezcla y se somete el filtrado directamente a purificación mediante HPLC preparativa para dar trifluoroacetato de N-[4-metil-1-(2-metil-quinolin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonil]-guanidina como una espuma. Se caracteriza el producto por HPLC / EM analítica (HPLC Waters 1525 con detector para EM Micromass MUX-LCT ; columna Merck-Purospher 55 * 2 mm, 3 µ RP18; temperatura de la columna: RT; gradiente (H20 + ácido fórmico al 0,1 %) : (acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%) de 95 : 5 (0 minutos) a 5 : 95 (5 minutos) a 5 : 95 (7 minutos)). Tiempo de retención: 1 ,72 min, pico molar 308 ( +H, ionización por electropulverización). b) Ester metílico del ácido 4-metil-1-(2-metil-quinolin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxílico Se suspende 1 mmol (139 mg) de éster metílico del ácido 4-metilpirrol-3-carboxílico, 1 ,1 mmol (195 mg) de 4-cloro-2-metil-quinolina y 1 ,2 mmol (390 mg) de Cs2C03 en 3 mi de DMF seca. Se agita la mezcla durante 60 h a 80° C en argón, se deja enfriar hasta temperatura ambiente, y se diluye con agua (20 mi). Precipita parte del producto y se separa por filtración. Se extrae el filtrado dos veces con acetato de etilo (porciones de 20 mi). Se secan los extractos combinados sobre Na2S04 anhidro y se evaporan. Se combina el residuo con el precipitado y se purifica por HPLC preparativa para dar el éster metílico del ácido 4-metil-1-(2-metil-quinolin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (pico molar 281 (M+H, ionización por electropulverización)) como una espuma blanquecina tras secar por liofilización. Se preparan los compuestos siguientes de forma análoga al ejemplo 16: Trifluoroacetato de N-[1-(6-fluoro- quinolin-4-il)-1H-pirrol-3-carbonil]- guanidina Tiempo de retención: 1,93 min, EM: 298 (M+H) 5 Trifluoroacetato de N-[1-(8-fluoro- quinolin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3- carbonill-guanidína Tiempo de retención: 2,12 min, EM: 312 (M+H) 10 Trifluoroacetato de N-[1-(8-fluoro- quinolin- -il)-1H-p¡rrol-3-carbonil]- guanidina Tiempo de retención: 1,88 min, EM: 298 (M+H) 15 Trifluoroacetato de N-(1-cinolin-4-il-1H- pirrol-3-carbonil)-guanidina Tiempo de retención: 1,66 min, EM: 281 (M+H) 20 Ejemplo 25: a) N-(4-metil-1-p¡rimidin-2-¡l-1 H-p¡rrol-3-carbon¡l)-guan¡dirta Se disuelven 250 mg de éster metílico del ácido 4-metil-1-pirimid¡n-2-il-1H-pirrol-3-carboxílico en 0,3 mi de NMP. Tras la adición de 1 g de guanidina (preparación de acuerdo con la bibliografía conocida) se calienta la mezcla en argón durante una hora a 90° C. Se comprueba que se completa la reacción mediante CL-EM (cromatografía líquida - espectrometría de masas). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua (dos veces), se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Tras filtrar se separa el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol = 5/1) para obtener 150 mg de N-(4-metil-1-pirimidin-2-il-1H-pirrol-3-carbonil)-guanidina. Punto de fusión: 208,5° C IC5o = 29 n . b) Éster metílico del ácido 4-metil-1-pirimidin-2-il-1H-p¡rrol-3-carboxílico.
Se suspenden 333,9 mg (2,4 mmol) de éster metílico del ácido 4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico, 891,5 mg (4,2 mmol) de fosfato de tripotasio, 4 mg (0,02 mmol) de Cul, 22 mg (0,2 mmol) de 1 ,2-diaminociclohexano y 317,9 mg (2 mmol) de 2-bromopirimidina en 3 mi de dioxano. Tras la adición de 90 µ? de dodecano se calienta la mezcla en un tubo sellado en argón durante 12 horas a 00° C. Se enfría la mezcla a tempertura ambiente y se diluye luego con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua (dos veces), se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Tras filtrar se separa el disolvente por destilación a presión reducida se purifica el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (eluyente: heptano / diclorometano / metanol = 25/2/1) para obtener 300 mg de éster metílico del ácido 4-metil-1-pirimidin-2-il-1 H-pirrol-3-carboxílico como un sólido blanco. Punto de fusión: 107,7° C Se sintetizan los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Hidrogenoacetato de N-(4-metil-1- quinolin-3-il-1H-p¡rro!-3-carbonil)- guanidina Purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / ácido acético = 50 / 10 /1) Punto de fusión 279,5° C Procedimiento de inhibición del NHE Se determinan las actividades inhibitorias del NHE (valores IC50) de los compuestos de acuerdo con la invención mediante un ensayo FLIPR. El ensayo se lleva a cabo en el FLIPR (lector de placa de imagen fluorescente) equipado con placas de microvaloración de 96 pocilios de fondo claro y pared oscura. Las líneas celulares transfectadas que expresan los diferentes subtipos de NHE (la línea celular parental LAP-1 no muestra actividad de NHE endógena como consecuencia de la mutagénesis y la consiguiente selección) se siembran el día anterior a una densidad de aprox. 25 000 células / pocilio. El medio de crecimiento para las células transfectadas (Iscove + suero bovino fetal al 10%) comprende también G418 como antibiótico de selección para asegurar la presencia de las secuencias transfectadas. El ensayo real comienza mediante la retirada del medio de crecimiento y adición de 100 µ? de tampón de carga por pocilio (5 µ? de BCECF-AM [éster acetoximetílico de 2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(6)- carboxifluoresceína] en 20 mM de NH4CI, 115 mM de cloruro de colina, 1 mM de CaCI2, 5 mM de KCI, 20 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH). Se incuban luego las células durante 20 minutos a 37° C. Esta incubación da lugar a la carga del tinte fluorescente en el interior de las células, cuya intensidad fluorescente depende del pHi y del NH4CI, el cual da lugar a una ligera basificación de las células. El precursor BCECF-AM, un tinte no fluorescente, es, como éster, capaz de cruzar la membrana. El tinte real, el cual no es capaz de cruzar la membrana se libera en el interior de la célula mediante esterasas. Tras 20 minutos de incubación, el tampón de carga, el cual comprende NH4CI y BCECF-AM libre, se elimina lavando tres veces en el dispositivo de lavado de células (Tecan Columbus), se lleva a cabo cada lavado con 400 pl de tampón de lavado (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCI, 1 ,25 mM de MgCI2, 1 ,25 mM de CaCI2, 0,97 mM de K2HP04, 0,23 mM de KH2P04, 5 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con KOH)). El volumen residual que permanece en los pocilios es de 90 µ? (posiblemente entre 50 y 125 µ?). Esta etapa de lavado elimina el BCECF-AM libre y da lugar a una acidificación intracelular (pHi de 6,3 a 6,4) debida a la eliminación de iones de amonio externos. Debido a que el equilibrio del amonio intracelular con el amonio acuoso y los protones se distorsiona mediante la eliminación del amonio extracelular y el cruce inmediato consiguiente del amonio acuoso a través de la membrana, el proceso de lavado da lugar a protones intracelulares que permanecen, lo cual es la causa de la acidificación intracelular. Esta acidificación puede dar lugar finalmente a la muerte de las células si se prolonga lo suficiente. En esto es importante que el tampón de lavado esté libre de sodio (< 1 mM), de otra forma los iones de sodio extracelulares darían lugar a un incremento inmediato del pHi teniendo en cuenta la actividad de las isoformas del NHE clonado. Es también importante para todos los tampones empleados (tampón de carga, tampón de lavado y tampón de regeneración) que no contengan ion HC03 alguno, de otra forma la presencia de bicarbonato podría dar lugar a la activación de sistemas dependientes del bicarbonato que distorsionan la regulación del pHi, cuyos sistemas están contenidos en la línea celular parenteral LAP-1. Las placas de microtitulación que contienen células acificadas se transfectan luego (hasta 20 minutos tras la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, se activa el tinte de fluorescencia intracelular con luz de una longitud de onda de 488 nm, la cual es generada mediante un láser de argón, y se escogen los parámetros de la medida (potencia del láser, tiempo de iluminación y diafragma de la cámara CDD integrada en el FLIPR) de modo que el valor medio de la señal fluorescente por pocilio está entre 30.000 y 35.000 respecto a las unidades de florescencia. La medida real en el FLIPR comienza con una fotografía que se toma mediante la cámara CCD cada dos segundos -con un control mediante soporte lógico. Tras 10 segundos se inicia el aumento en el pH intracelular mediante la adición de 90 µ? tampón de regeneración (133,8 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 1 ,25 mM de MgCI2, 1 ,25 mM de CaCI2, 0,97 mM de K2PO4,-0,23 mM de KH2P04, 10 mM de HEPES y 5 mM de glucosa; pH 7,4 (ajustado con NaOH)) empleando un dispositivo de pipeta para 96 pocilios incorporado al FLIPR. Algunos pocilios, aquellos a los que se añade tampón de regeneración puro, sirven como controles positivos (actividad de NHE del 100%). Los controles negativos (actividad de NHE del 0%) contienen tampón de lavado. Se añade tampón de regeneración con dos veces la concentración de la sustancia de ensayo a todos los pocilios restantes. La medida en el FLIPR finaliza tras 60 medidas (dos minutos). Los datos experimentales permiten que sean calculadas las actividades de NHE para cada una de las concentraciones de la sustancia de ensayo y, de estas, los vales IC50 de las sustancias. Para el subtipo NHE-1 se obtienen los siguientes resultados.
N° de ejemplo IC50{NHE1) / nM 1 49 2 22 3 67 4 96 5 51 5 6 44 7 90 8 121 9 0,25 10 0,16 11 19 10 12 0,5 13 0,1 14 2,3 15 2,6 16 3,1 17 10,7 18 1 ,6 15 19 42,9 20 0,8 21 29 22 0,2 23 97,7 24 222 20 25 29 26 3,6 27 0,6 28 192 29 4,3 30 17 La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas como inhibidores del NHE. Se reivindica una medicina para su uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con otros ingredientes o medicamentos farmacéuticos activos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención consisten en un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en forma pura o en forma de una composición en la que se combinan con cualquier producto farmacéuticamente compatible, el cual puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar, por ejemplo, de forma oral, parenteral, intravenosa, rectal, transdermal, tópica o por inhalación. Los medicamentos comprenden por lo general ingredientes activos de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad que va de 0,001 mg a 1 g por unidad de dosis. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para los especialistas en la técnica en base a su conocimiento de experto. Junto con disolventes, formadores de gel, bases de supositorio, excipientes de comprimidos y otros vehículos para ingrediente activo, es posible el emplear, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, aromatizantes, conservantes, solubilizantes o colores. Para una formulación farmacéutica para administración oral se mezclan los compuestos activos con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizadores o diluyentes inertes y se transforman mediante procedimientos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Los ejemplos de vehículos inertes que se pueden emplear son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Es además posible para la preparación el manejar tanto gránulos en seco como gránulos húmedos. Los ejemplos de vehículos o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Se pueden emplear comprimidos, pildoras, polvos (cápsulas de gelatina o parches) o gránulos como composiciones sólidas para la administración oral. En estas composiciones se mezclan el principio activo de acuerdo con la invención con uno o más diluyentes inertes, tal como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en una corriente de argón. Estas composicones pueden comprender también otras sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Las soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que comprenden diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites de plantas o parafina líquida, se pueden emplear como composiciones líquidas para la administración oral. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizadores. Las composiciones estériles para la administración parenteral pueden ser preferiblemente soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Los disoloventes o vehículos que se pueden emplear incluyen agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites de plantas, en particular aciete de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden comprender también adyuvantes, en particular agentes de humecatación, agentes de tonicidad, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede llevarse a cabo de diferentes formas, por ejemplo por filtración aséptica, por incorporación de agentes de esterilización en la composición, por irradiación o por calentamiento. Se pueden preparar también en forma de composicones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro meido estéril inyectable. Las composiciones para la administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que pueden comprender, junto con el producto activo, excipientes, tales como manteca cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles. Las composiciones para la administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, gotas de ojos, enjuagues bucales, gotas nasales o aerosoles. Para la administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos empleados se transforman, si se desea con las sustancias adecuadas para este propósito, tales como solubilizantes, emulsificantes u otros excipientes, en una solución, suspensión o emulsión. Los ejemplos de disolventes adecuados son: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como también soluciones de azúcar tales como solucuines de glucosa o de manitol o también una mezcla de varios disolventes mencionados. Son adeucadas como formulación farmacéutica para la administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones, por ejemplo, las soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de los mencionados disolventes. La formulación puede, si se requiere, contener también otros excipientes farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsificantes y estabilizantes, y un gas propelente. La mencionada preparación contiene, por ejemplo, el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente un 0,1 a un 10, en particular de aproximadamente un 0,3 a un 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de fórmula I a administrar, y la frecuencia de administración dependen del efecto deseado, de la potencia y de la duración de la acción de los compuestos empleados; de forma adicional también de la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a tratar. Por lo general, el doctor determinará la dosificación adecuada en función de la edad y peso y de todos los demás factores específicos del individuo a tratar. Como media, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para un paciente que pese aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, hasta un máximo de 1000 mg/kg, preferiblemente 100 mg/kg de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, pueden también ser necesarias dosificacines superiores y, en particular, más frecuentes, por ejemplo de hasta 4 dosis únicas al día. Puede ser necesario hasta 2000 mg al día, en particular en la administración intravenosa, por ejemplo para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, pudiéndose administrar los compuestos de la invención por infusión. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones de acuerdo con la invención: EJEMPLO A Se pueden preparar cápsulas de gel que contienen una dosis de mg de producto activo, que presenta la composición siguiente, de acuerdo la técnica usual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa - 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón de sodio 10 mg - Talco 0 mg - Estearato de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se pueden preparar comprimidos que comprenden una dosis de mg de producto activo, que presenta la composición siguiente, de acuerdo la técnica usual: - Compuesto de fórmula <l) 50 mg - Lacosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón de sodio 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilceluosa, glicerol y óxido de titanio (72/3,5/24,5) hasta un comprimido recubierto con película acabado que pesa 245 mg EJEMPLO C Se puede preparar una solución inyectable que comprende 10 mg de producto activo, que presenta la composición siguiente: - Compuesto de fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico....- 80 mg - Alcohol benzílico 0,06 mi - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95% 0,4 mi - Hidróxido de sodio 24 mg - Propilenglicol 1 ,6 mi - Agua hasta 4 mi

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de fórmula (I) en la que, R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que presenta 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxialquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquil-NRaRb con alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NRaRb, S(0)nR4 o polifluoroalquilo que presenta 1, 2, 3 ,4, 5 ó 6 átomos de carbono, n = 0, 1 ó 2 Ar es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 10 miembros que presenta uno o dos átomos de nitrógeno, los cuales pueden estar unidos mediante cualquiera de sus posiciones y que pueden estar sustituidos en todas sus posiciones restantes con alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1, 2 ,3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N. R4es alquilo que presenta 1, 2, 3, 4 5, ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1 , 2, 3 ,4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2, NRaRb en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, R4 en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, y las mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- Compuestos de fórmula I tal como se reivindica en la reivindicación 1 , en la que R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presentan 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo que presenta 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxialquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquil-NRaRb con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, NRaRb, S(0)nR4 o polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, n = 0, 1 ó 2, Ar es quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina o cinolina, el cual puede estar unido mediante cualquiera de sus posiciones y el cual puede estar sustituido en todas sus posiciones con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S{0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener de forma opcional otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N, R4 es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2, NRaRb en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, R4 en las definiciones de R3 y Ar se seleccionan independientemente uno de otro, y mezclas racémicas, enantiomeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3.- Compuestos de fórmula I tal como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno o alquilo que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R3 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o CF3, Ar es quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina o cinolina, el cual puede estar unido mediante cualquiera de sus posiciones y el cual puede estar sustituido en todas sus posiciones restantes con alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, NRaRb, alquilcarbonilamino que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, S(0)nR4, C02H, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, CONRaRb, CN, polifluoroalquilo que presenta 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, polifluoroalcoxi que presenta 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o S03H, n = 0, 1 ó 2, Ra y Rb son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener de forma opcional otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N, R4 es alquilo que presenta , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquilamino que presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o NH2, y mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de los mismos y mezclas de los mismos, tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4.- Compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizado porque se selecciona entre: 3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-2-metil-1-(quinol-2-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-2-metil-1H-pirroI, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-5-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-pirrol, 3-guani'dinocarbonil-1 -(isoquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-4-metil-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4,5-dimetil-1 -(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-5-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(quinol-2-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-ciclopropil-1 - quinoI-4-H)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarboniI-4-isopropil-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-trifluorometil-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-dimetilamino-1-(quinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-cloro-1-(quinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(6-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(6-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(7-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-clorquinol-4-il)-1H-pirroI, 3-guanidinocarbonil-1 -(8-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(8-cloroquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(7-cloro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(7-cloro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guani'dinocarbonil-4-metil-1-(6-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(8-fluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H 3-guanidinocarbonil-1-(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(7-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(8-fluoro-2-metilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6,8-difluoroquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-metoxiquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-hidroxiquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(7-metoxiquinol-4-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-hidroxiquinol-4-il}-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(6-trifluorometilquinol-4-il)-1H- 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(7-trifluorometilquinol-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1 -il)-4-trifluorometil-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-1-(1-cinolin-4-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(pirimidin-2-il)-1H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(piridin-3-il)-1 H-pirrol, 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(pirimidin-5-il)-1 H-pirrol, y 3-guanidinocarbonil-4-metil-1 -(quinolin-3-il)-1 H-pirrol, y sales y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.- Un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.
6. Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un medio farmacéuticamente aceptable.
7.- Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un meido farmacéuticamente aceptable en combinación con otros ingredientes o medicamentos farmacológicamente activos.
8.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profiláxis de las enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades cancerosas o enfermedades fibróticas.
9.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocados por episodios de isquemia o repercusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca con peligro para la vida, de infarto de miocardio, de la angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados de isquemia de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, o enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética y de hiperplastia prostética, de la arteroesclerosis o de perturbaciones del metabolismo de los lípidos, de presión sanguínea elevada, en particular de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de una sobreexcitabilidad del sistema nervioso central (SNC), tal como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, en especial de los estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) o del daño tardío de la diabetes, de trombosis, de trastornos resultantes de la disfunción del endotelio, de cojera intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos interno, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o del la insuficiencia cardiaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos provocados por protozoos, de la malaria y de la coccidosis en volatería, y para el uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para preservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir los cambios en tejidos relacionados con la edad, para la producción de un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para la prolongación de la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en la tirotoxicosis o para la realizar una ayuda al diagnóstico.
10.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocados por episodios de isquemia o repercusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca con peligro para la vida, de infarto de miocardio, de la angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central o de apoplejía, ataque de edema cerebral o de estados de isquemia de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, o enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia prostética y de hiperplastia prostética, de la arteroesclerosis o de perturbaciones del metabolismo de los lípidos, de la presión sanguínea elevada, en particular de la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de una sobreexcitabilidad del sistema nervioso central (SNC), tal como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, en especial de los estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) o del daño tardío de la diabetes, de trombosis, de trastornos resultantes de la disfunción del endotelio, de la cojera intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o de la insuficiencia cardiaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos provocados por protozoos, de la malaria y de la coccidosis en volatería, y para el uso para operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para preservar y almacenar transplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir los cambios en tejidos relacionados con la edad, para la producción de un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para la prolongación de la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en la tirotoxicosis o para la realizar una ayuda al diagnóstico.
11.- El uso de un compuesto de fórmula I y/op las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en la reivindicación 10 en combinación con medicamentos o ingredientes activos cariotoxicos o citotóxicos para la producción de un medicamento con propiedades cardiotóxicas y citotóxicas reducidas.
12. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingedientes activos tal como se reivindica en la reivindicación 9 y/o 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos provocadas por episodios de isquemia o repercusión.
13. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingedientes activos tal como se reivindica en la reivindicación 9 y/o 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la fibrilaclón ventricular cardiaca con peligro para la vida.
14 - El uso de un compuesto de fórmula l y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación ;on otros medicamentos o ingedientes activos tal como se reivindica en la reivindicación 9 y/o 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la metástasis.
15. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo solo o en combinación con otros medicamentos o ingedientes activos tal como se reivindica en la reivindicación 9 y/o 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos del corazón o insuficiencia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.
16. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE.
17. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tal como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE .
18.- Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I tal como se definen en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con 3-alcox¡carbonil-1 H-pirroI de fórmula (II), el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1H-pirrol de fórmula (III) se saponifica, el 3-carboxi-1-heteroaril-1H-pirrol de fórmula (IV) se transforma en el cloruro de ácido de fórmula (V), el producto obtenido de fórmula (V) se hace reaccionar con guanidina, se aisla el producto y se transforma opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable, donde en los compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI Ar y R1 a R3 son como se definen en la reivindicación 1 a 4, X es F, Cl, Br o I y, R es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
19.- Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I tal como se definen en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con 3-alcox¡carbonil-1 H-pirrol de fórmula (II), b') el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1 H-pirrol de fórmula (III) se hace reaccionar con guanidina, se aisla el producto y se transforma opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable, donde en los compuestos de fórmulas II, III, y VI Ar y R1 a R3son como se definen en la reivindicación 1 a 4, X es F, Cl, Br o I y, R es alquilo que presenta 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
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