TW200413348A - Derivatives of 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

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200413348 A7 B7 五、發明說明 本發明係有關式(1)3-胍基羰基_丨_雜芳基_吡咯衍生物 5

0) 10 15 20 消 或其醫藥上可接受之鹽及其作為刪抑制劑之用途，尤 指作為臓1抑_卜本發明化合物適用為例如：且有保 護心臟成分之心律不整醫#，供預防梗塞及治療梗塞， 及供治療，續痛。其亦可預防性抑制與缺血誘 之發 展有關之病理生理财，特U找均叙#及 心臟衰竭。 本發明係有關式⑴化合物，其中 R1為氫或曱基， R2為，或具有卜^^或“固唉原子之烧基， R3為氣具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基、具 有3、4、5或6個碳原子之環烷基、南素、具有1、 2、3、4、5或ό個碳原子之羥烷基、烷基_NRaRb(其 中院基具有1、2、3、4、5或6個碳原子）、NRaRb、 S(〇)nR4或具有！、2、3、4、5或6個碳原子之多氣 烧基， n=0、1 或 2， Ar為具有1或2個氮原子之6員單環或1〇員雙環雜芳 基，其可利用其中任何一個位置連接，而其他所有位 L本纸張尺度適用中國國家^(CNSW 297公釐）

92312A 200413348 A7 B7 五、發明說明（2 ) 置則可經下列基團取代：具有1、2、3、4、5或6個 碳原子之烷基、鹵素、硝基、NRaRb、具有1、2、3或 4個碳原子之烷羰胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或 6個碳原子之烷氧基、s(〇)nR4、C02H、具有1、2、 5 3、4、5或6個碳原子之烷氧羰基、具有1、2、3、 4、5或6個碳原子之烷羰基、c〇NRaRb、CN、具有 1、2、3或4個碳原子之多氟烷基、具有1、2或3個 碳原子之多氟烷氧基或S03H， n=〇、1 或 2， 10 Ra 與 Rb 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 直鏈或分支烷基或Ra與Rb與其所附接之氮原子共同 形成5-或6員雜環，其可視需要另含一個選自〇、s 與N之雜原子， 15 R4為具有丨、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有 1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷胺基或NH2， R3與Ar定義中之NRaRb係分別獨立選出， R3與Ar定義中之R4係分別獨立選出， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 及其消旋混合物、對映異構物與非對映異構物及其混合 20物、其互變異構物與其醫藥上可接受之鹽。 較佳式I化合物為式中 R1為氫或曱基， ' R2為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基， R3為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之炫基、具 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規K 210 x 29T^17 200413348 A7 r—______B7 五、發明說明（3 ) ~ 有3、4、5或6個碳原子之環烧基、鹵素、具有丄、 2、3、4、5或6個碳原子之羥烷基、烷基_NRaRb(其 中烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子），NRaRb、 S(0)nR4或具有i、2、3、4、5或6個碳原子之多氟 5 烷基， iv=0、1 或 2，

Ar為4 π林、異啥嘴、π比咬、嘴唆或增咐，其可利用其中 任何一個位置連接，而其他所有位置則可經下列基團 取代·具有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烧基、鹵 素、确基、NRaRb、具有1、2、3或4個碳原子之炫 羰胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或ό個碳原子之 烧氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、5 威 6 個碳原子之烷氧羰基、具有1、2、3、4、5或6個碳 原子之烷羰基、CONRaRb、CN、具有1、2、3或4 15 個碳原子之多氟烷基、具有1、2或3個碳原子之多 氟烷氧基或so3h， n=〇、1 或 2， 1^與 Rb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原孑之 2〇 直鏈或分支烷基或Ra與Rb與其所附接之氮原子麩同 形成5-或6員雜環，其可視需要另含一個選自〇、S 與N之雜原子， R4為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具有 1、2、3、4、5或6個碳原子之烷胺基或NH2， -5- 本紙張^度適用7^®^(CNS)A4規^ (210x297公爱7 200413348 A7

五、發明說明（4) R3與Ar定義中之NRaRb係分別獨立選出， R3與Ar定義中之R4係分別獨立選出， 及其消旋混合物、對映異構物與非對映異構物及其混合 物、其互變異構物與其醫藥上可接受之鹽。 / 口 5 更佳式I化合物為式中 R1為氫或甲基， R2為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R3為氳、甲基、環丙基或cf3，

Ar為喳啩、異喳啩、吡啶、嘧啶或噌啡，其可利用其中 1〇 任何一個位置連接，而其他所有位置則可經下列基團 取代：具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、鹵 素、硝基、NRaRb、具有1、2、3或4個碳原子之烷 羰胺基、羥基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 烷氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、5 或 6 5 個兔原子之烧氧戴基、具有1、2、3、4、5或6個碳 原子之烷羰基、CONRaRb、CN、具有！、2、3或4 經濟部智慧財產局員Η消費合作'社印製 個碳原子之多氟烷基、具有1、2或3個碳原子之多 氟烷氧基或S03H， n=〇、1 或 2， 20 Ra 與 Rb 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 直鏈或分支烷基或Ra與Rb與其所附接之氮原子兵同 化成5 -或6貝雜j辰’其可視需要另含一個選自〇、S 與N之雜原子， -6· 200413348 Λ7

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R4為具有l、2、3、4、s々< 3或6個碳原子之烷基、具有 4 5或6個碳原子之烷胺基或NH2， 及其消紅混合物、對映里姓^ t u 異構物與非對映異構物及其混合 物、其互變異構物與其醫藥切接受之鹽。 一項具體實施例中，式 ^ ^ ^ Λ I化合物如上述定義且R1代 表鼠或甲基。 另一項具體實施例中，式 u主-斗、田Α γ 人1化合物如上述定義且R2 代表風或甲基，以氫較佳。 另一項具體實施例中，式τ , 〇 。 式1化合物如上述定義且R3 ^ g - A m 或6個碳原子之烷基、環丙 基、異丙基、二甲胺基或cF CF3較佳，例如：甲基。 ％ H環丙基或 另一項具體實施例中，式I 為未經取代或經取代，例如：經5物如上述定義且Ar 自下列之取代基取代：甲基、£、個(較佳為1個)選 ΙΪΪ:氧基或CF3 ’取代基最好選F自甲:B;、:基、 明確較佳式I化合物之特徵為選自下 3-胍基羰基小(啥咁-2-基)-1Η-吡u各， 3-胍基幾基-1_(4咐-4-基)-1Η-吡哈， 3-胍基羰基-2-甲基咁冰基^心比略， 3-胍基羰基-2_甲基小奎咁-2-基卜出^比哈 3_胍基羰基小(異喳咁-1-基)-ΙΗ-比,各， 3-胍基羰基小(異喳咁_丨_基)_2_甲基、丨乩吡咯， 甲 計 線 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210x29^公^ 200413348 A7 B7 五、發明說明（6) 3-胍基羰基-1-(喳咁-5-基)-1Η-吡咯， 3-脈基叛基-1-(啥17林-8-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基獄基-1 -(異啥啡-4-基)-lH-ntb洛’ 3-脈基幾基-4-甲基-1-(咬吨-4-基)-1Η-π比洛， 5 3-脈基幾基-1-(異11 奎嘴-1-基)-4-曱基-1Η_Π比洛， 3-脈基被基-4,5-二甲基-1-(咬咐-4-基)-lH-nit^ ’ 3-脈基幾基-4-曱基-1-(啥啡-5-基)-1Η-σ比嘻， 3-脈基魏基-4-甲基-1-(啥咐-2-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基獄基-4_ί^丙基-1-(啥咐-4-基)-1Η_σ比洛， 10 3-脈基被基-4-異丙基· 1奎吨-4-基)-1Η-Π比洛， 3-脈基被基-4-二亂甲基-1-(吟咐-4-基)-1Η-σ比洛， 言， 3-脈基戴基-4·二甲胺基-1-(咬咐-4-基)-111-11比洛， 3-脈基辕基-4-氣-1-(咬咐-4-基)-111-11比洛， 3-脈基被基-1-(2-甲基13奎啡-4-基)-1Η-π比洛， 15 3-脈基被基-4-甲基-1-(2-甲基啥咐-4-基)-lH-atb^ ’ 3-脈基幾基-1-(6-氣啥咐-4-基)-lH-atb^ ’ 3-胍基羰基-4-曱基-1-(6-氣喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3_胍基羰基-1-(7-氣喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基癸炭基-4-甲基-1-(7-亂峻咐-4-基)-111-。比洛’ 20 3-脈基被基-1-(8-氧啥咐-4·-基)-1 Η-σ比洛， 3-胍基羰基-4-甲基-1-(8·氯喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-1-(7_氣-2-甲基喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-脈基獄基-4-甲基-1-(7-氣-2-曱基啥口林-4-基)-111-17比洛’ 3-脈基_炭基-1-(6-氣11奎咐-4-基)-111-17比洛， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 Α7 Β7 五、發明說明（7) 3-脈基幾基-4-甲基-1-(6-氣〇奎〇林-4-基)-111-11比嘻， 3-脈基搂基-1-(8-氣咬1:7林-4-基)-1H-11比洛， 3-脈基幾基-4-甲基 3-脈基幾基-1-(6-氣-2-甲基啥11林-4-基)-1Η-σ比略’ 5 3-脈基緩基-4-甲基-1-(6-氣-2-甲基啥嘴-4-基)-1 Η-σ比洛’ 3-脈基幾基-1-(7-氣-2-甲基啥π林-4-基’ 3-脈基壤基-4-曱基-1-(7-亂-2-甲基u奎ϋ林-4-基)-1Η-π比洛’ 3-脈基幾基-1_(8-氣-2-甲基啥咐-4-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基幾基-4-甲基-1-(8-氣-2-甲基11 奎吨-4-基)-lH-°fcb洛’ 10 3-脈基幾基-l-(6,8-二氣ϋ奎咐-4-基)-1Η-π比洛’ 3-脈基戴基-4-甲基-1-(6,8-二氣唆啡-4-基)-111-11比嘻，

X 3-脈基幾基-4-甲基-1_(6-甲氧基ϋ奎咐-4-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基被基-4-甲基-1-(6-經基啥咐-4-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基幾基-4-甲基-1-(7-甲氧基〇奎嘴-4-基)-111-11比洛， 15 3-脈基讓基-4-甲基-1-(7-控基啥喷-4-基)-ΙΗ-^比嘻’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基幾基-4-甲基-1-(6-二敦甲基啥喷-4-基)-lH-ntb嘻’ 3-脈基被基-4-曱基-1-(7-二說甲基啥嘴-4·基)-1Η-ϋ比洛’ 3-脈基夢炭基-1-(異啥°林-1-基)-4-二氣甲基-lH-0tb洛， 3-脈基|^炭基-l-(l-σ¾咐-4-基)-lH-σ比t^, 20 3-脈基^炭基-4-甲基-1-(嘴咬-2-基)-1Η-ϋ比嘻’ 3-胍基羰基-4-曱基-1-(吡啶-2-基)-1Η-吡咯， 3-脈基讓基-4-甲基-1-(π比咬-3-基)-1Η-ϋ比嘻， 3-胍基羰基-4-曱基·1-(嘧啶-5_基)-1Η-吡咯， 與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（8) 3-脈基_炭基-4-甲基-1-(峰咐-3-基)-1Η-σ比洛， 及其醫藥上可接受之鹽與互變異構物， 且更特定言之下列化合物： 3-脈基戴基-1_(11奎咐-2-基)-11^-11比洛’ 5 3-脈基被基-1-(啥咐-4-基)-lH-^tb洛’ 3-脈基幾基-2-甲基-1-(σ奎咐-4-基’ 3-脈基戴基-2-甲基-1-(ϋ奎咐-2·基’ 3-胍基羰基·1-(異喳啉-1-基)-1Η-吡咯， 3-脈基戴基-1-(異啥咐-1-基)-2-甲基-lH-ntb^ ’ 10 3-脈基戴基-1-(啥咐-5-基)-1Η·σ比嘻， 3-脈基幾基-1-(啥咐-8-基)-1Η-σ比洛，

X 3-脈基獄基-1-(異啥咐-4-基yiH-11比洛， 3-脈基讓基-4-曱基-1-(啥。林-4-基)-1Η-ϋ比洛， 3-脈基幾基-1-(異啥喷-1-基)-4-甲基-1Η-σ比洛， 15 3-脈基碳基-4,5-二曱基-1-(口奎啡-4-基)-1 H-ntb洛’ 3-脈基幾基-4-¾丙基-1-(啥咐-4-基)-1Η-π比洛’ 3-脈基戴基-4-曱基-1-(唆咐-5-基)-lH-nfcb洛， 3-脈基幾基-4-二氣曱基-1-(啥啡-4-基)-1Η-σ比洛’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基幾基-1 -(異啥σ林-1 -基)-4-二氣甲基-1Η-Π比洛， 20 3-脈基獄基-4-曱基-1-(2-甲基σ奎咐-4-基)-lH-ntb嘻’ 3-脈基搂基-1-(2-甲基啥σ林-4-基)-1Η-11比洛， 3-脈基被基-4-甲基-1-(7-氣啥。林-4-基)-lH-ntb^ ’ 3-胍基羰基-1-(7-氣喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-4-甲基-1-(6-氟喳咁-4-基)-1Η-吡咯， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 _ B7 五、發明說明（9) ;---- 3脈基.基]_(6_貌啥咐冰基)_ΐΗ_η^各， 弘胍基羰基甲基-1-(8-氟喳唯-4-基)-m_吡咯， 3-胍基羰基-1-(8_氟喳咁_4_基)_1Η_吡咯， 胍基羰基]-(1-噌咁-4-基)-1Η-η比口各 5弘胍基羰基甲基-1-(嘧啶-2-基)qH_吡咯， 3_脈基羰基-4_甲基]十比啶士基)_1H_吡咯， 3-脈基羰基冰曱基小(吼啶-3-基)qH_吡咯， 3-脈基羰基-4-甲基+㈣啶-5-基)_1H_吡咯， 與 1〇 3-胍基羰基_4_甲基咁_3_基)_旧·吡咯， 及其醫藥上可接受之鹽與互變異構物。 、若本發明化合物包含一個或多個不對稱中心時，其可 刀別獨立呈S與R兩種組態。該等化合物可呈光學異構 物、非對映異構物、消旋物或其任何比例之混合物。 15 本發明化合物包括式Ϊ化合物之所有互變異構型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基可為直鏈或分支。若其帶有取代基或作為其他基 團之取代基時，例如：烷胺基、烷羰胺基、烷氧基、烷氧 戴基、烧羰基、多氟烷基或多氟烷氧基，此點亦適用。燒 基實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基(=1-甲基乙基）、正 20 丁基、異丁基(=2-甲基丙基）、第二丁基(=1-甲基丙基）、第 一-丁基(一 i，i-一甲基乙基）、戊基或己基。較佳炫基為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基與異丁基。烷基中 一個或多個（例如：1、2、3、4、5、6、7、8或9個）氫原 子可被氟原子置換’形成多貌烧基。此等基團實例為二氣 -11- —本纸張尺度適时賴家標準(CNS)A4規;fi·· (ilG X 297公羞7 200413348 A7

氟甲基、五氟乙基、2,2,2_三氟乙基；3,3,3' 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 基夕氟烧氧基為烧氧基中1-3個後經ι、2 5、6或7個氟原子取代，特定言之三氟甲氧基。 、環烧基實例為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環 =基中一個或多個(例如：1或2個）氫原子可被氣、氯、 /、或峨原子置換，特定言之I原子。峰代之環烧基可於 任何位置上經取代。 NRaRb基團中Ra與Rb與其所附接之氮原子共同形 成之飽和或不飽和5-或6-員雜環實例為六氫吡啶_丨_基、 吡咯啶基、嗎咁_4_基、硫嗎啩基或六氫吡啡基。 具有1或2個氮原子之6-員單環或1〇員雙環系雜芳 土可利用所有位置連接，例如：1_位置、2_位置、3_位 ，、‘位置、5_位置、6_位置、7_位置或8_位置。此等雜 芳基實例為吡啶基、嘧啶、喹唯、嗒畊、咣σ井、4唾嘴' 喳哼啩、酞啡、異喳咁或噌唯，較佳為吡啶基、嘧啶、唼 唯、異喳咁或噌咁。經取代之雜芳基可於任何位置上 代。 鹵素基團指氯、溴、氟或碘。 式I化合物可抑制細胞鈉-質子反向共同運輪劑 (>^7η+交換劑，ΝΗΕ)，特定言之其抑制亞型NHm。由二 具有抑制NHE之性質，因此，式I化合物與/或其醫藥 可接受之鹽適用於預防及治療因NHE之活化作用或因活 化之NHE所引起之疾病及因NHE之相關傷害二次引起之 疾病。 3、4 上 活 •12-

裝 計 線 200413348 A7 B7 五、發明說明（η 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 &案EP0676395揭示雜芳醯基胍衍生物類作為 臓抑侧，包㈣式1 < 3·胍絲基捕絲·轉衍 生物，、本發明式I化合物作為抑制劑時，展現驚 人之冋/錄’同4在NHE1與NHE2之間具有良好選擇 性。 、式(I)化合物可作為治療疾病之新顆藥物使用 ，其係作 為NHE抑制劑，特定言之相對於順，其對麵具 有良好k擇性。讀&好鄉丨續得其可狀降低分子因 ^〇 (j ci.n inyestj i998j 101(6), 1243, Comparative Medicine,2000,50(5), 511) 〇 _ 2於NHE抑制劑主要經由其對細胞P H調節作用之影 響發揮效應’其通常可與其他可調節細胞内pH之化合物 Γί!"利合1適#之組合對象為碳酸S旨脫水酶類酵素之 二’ η石认氫根離子運輪系統之抑制劑，如 ^==咖）或依_之氣離子韻氫根交= (侧’及可抑财他職亞叙麵抑制 NHE 芡樂理上相關之pH-調節效應。 本發明化合物之用途係有關於獸 性與慢性疾病之預防及治療，特定言之人類^醫予上心 ::之::明NHE抑制劑適用於治療因缺血及再灌流所 整醫ί文所說明化合物基於其藥理性f，適用為抗心律不 -13- t] 度適用中關 規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基於其為保4、臟之成分，式丨化合物與/或1醫 可接受之鹽之NHE抑制劑極適用於預防梗塞及治療梗 ，及供/ 口療Ά痛，此時其亦可預防性抑制或大幅降低 :、缺血誘發傷害之發展有關之病理生理過程，尤其指絕血 誘發之心律不整。由於其對病理性缺氧與缺血情形具有保 護效應，S此根據本發用之式W合物與/或其醫藥上 可接觉之鹽基於其抑制細胞Na + /H+l_之補，可 治療所有紐或慢性缺血㈣發傷钱其初:欠或二次誘 之疾病之醫藥。 Λ 其亦有關作為外科手術用醫藥之用途。因此，化合物 可用於器官移植期間’可在器官摘除之前及期間保護供給 者體内之器官，供保護已摘除之器官，例如:處理期間或 保存時，以生理浴液體處理，並用於移植至接受者體 時。 當於例如··心臟及周邊器官與血管上進行血管造形手 術時，本發明化合物同樣為具有保護效應之有價值藥。 首 已發現，本發明化合物為對威脅生命之心律不整特別 有效之醫藥。其可停止心室纖維顫動及恢復心臟之生理性 竇節律。 由於人類組織與器官（尤指心臟)之ΝΗΕ1抑制劑不僅 有效保護缺血與再灌流所誘發之傷害，而且可對抗特別在 如：癌症療法與自體免疫疾病療法所使用之彼等醫藥之細 胞毒性效應，因此與式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽 -14-

t a B €i?(CNS)A4 (210 x 297 ^1T 訂 200413348 A7 B7 五、發明說明（13) 組合投藥時，適合抑制該等化合物之細胞毒性副作用，尤 指心臟毒性。與NHE1抑制劑之組合所產生降低細胞毒性 (尤指心臟毒性）之效應可使細胞毒性醫療劑之劑量進一步 提高及/或延長此等醫藥之藥效。此等細胞毒性療法之醫 5 療效益可藉由與NHE抑制劑組合而大幅提高。 此外，式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之本發明 NHE1抑制劑可用於會傷害心臟之甲狀腺激素過度產生、 甲狀腺中毒或自外部供應甲狀腺激素時。式j化合物與/或 其醫藥上可接受之鹽因此適用於改善併用心臟毒性醫藥之 10 療法。 基於本發明化合物對絕血所誘發之傷害具有保護效 果，因此亦適用為治療神經系統(特定言之中樞神經系統) 絕血之藥劑，且適合例如：治療中風或腦水腫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適合預防及治 15療中樞神經系統過度激發所引起之疾病與病變，特定言之 用於治療癲癇病變、中樞誘發之陣攣與強直性痙攣、心理 性抑鬱症、焦慮症及精神病。此等情況下，可使用本文所 述之NHE抑制劑單獨或併用其他具有抗癲癇活性之物質 或抗精神病活性成分、或碳酸酯脫水酶抑制劑，例如：併 20用乙唑醯胺(acetazolamide)，及併用其他NHE抑制劑或依 賴鈉之氣離子-碳酸氫根交換劑(NCBE)之抑制劑。 根據本發明式1化合物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適 用於冶療各種休克形式，如，例如，過敏性休克、心臟性 休克、容積減少性休克及細菌性休克。 -15- 本纸張尺度適用T圏國豕稞準(CNS)A4規格_(210 χ297公釐）--- 200413348 A7 五、發明說明（Η) 式I化a物與/或其醫藥上可接受之鹽亦適用於預防及 治療血栓性病變，因為其作為咖抑制劑，可抑制血小 板自行凝集。其亦可抑制或預防缺血與再灌流後之發炎與 凝血之調節劑過度釋出，尤指威布朗德因子（v〇n 5 Willebrand factor)及血拴形成選擇性蛋白質之釋出。因 此，可能降低及消除重要血栓形成因子之病理效應。因 此，本發明NHE抑制劑可與其他抗凝血劑與/或溶血栓性 活性成分組合，如，例如：重組或天然之組織血纖維蛋白 溶酶原活化劑、鏈激酶、尿激酶、乙醯水揚酸、凝血酶拮 ίο抗劑、Xa因子擷抗劑、具有溶解血纖維蛋白活性之醫藥 物質、刖列凝素受體拮抗劑、鱗酸二酯酶抑制劑、因 子拮抗劑、克吡朵（copidogrei)、狄克啶(ticl〇pidine)，等 等。本發明NHE抑制劑與NCBE抑制劑與/或碳酸酯脫水 酶抑制劑，如’例如：與乙^坐醯胺（acetaz〇lamide)之組合 15 特別有利。 根據本發明所使用之式I化合物與/或其醫藥上可接受 之鹽之另一項特色為對細胞增殖作用具有強烈抑制效果， 例如··對抗纖維母細胞之增殖及血管平滑肌細胞之增殖。 因此式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽為以細胞增殖代 20表原發性或續發性病因之疾病之有價值醫療劑，且因此作 為抗動脈粥瘤硬化劑，及作為慢性腎衰竭與癌症之藥劑。 已顯示’ NHE抑制劑抑制細胞移動。式I化合物與/ 或其醫藥上可接受之鹽因此適用為以細胞移動代表原發性 或續發性病因之疾病之有價值醫療劑，如，例如：出現顯 -16- 碎^張尺度適財關家標準(CNS)A4祕（21G X 297公髮）

經濟部智慧財產局員工消費合作、社 200413348 A7 B7 五、發明說明（15) 著細胞轉移之癌症。 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之另一項特色為 延滯或預防纖維變性病變。因此適用為治療心臟纖維變性 及肺纖維變性、肝纖維變性、腎纖維變性及其他纖維變性 5病變之優良藥劑。因此其可用於治療器官肥大及器官增殖 性肥大（例如：心臟與攝護腺）。因此其適用於預防及治療 心臟衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)及供治療與預防攝護腺之 肥大或增殖性肥大。 由於本態性高血壓中之NHE會顯著提高，因此式]； 10化合物與/或其醫藥上可接受之鹽適用於預防及治療高血 壓及心血管病變。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此時，可單獨使用或與治療高血壓及心血管病變之適 當組合及調配對象共同使用。因此，例如：可併用一種或 多種具有類似氯苯並噻二畊磺醯胺二氧化物(thiazide)作用 15 之利尿劑、環形利尿劑、醛固酮與假醛固酮拮抗劑，如： 氣苯並嗟二σ井續酼胺二氧化物鹽酸鹽、，普醯胺 (indapamide)、聚氯苯並噻二畊績醯胺二氧化物 (polythiazide)、吱喃醯胺（furosemide)、皮丹奈 (piretanide)、特斯醯胺(torasemide)、布丹奈(bumetanide)、 20 艾莫來德(amiloride)、奇安特靈（triamterene)、螺旋内酯固 醇(spironolactone)或抑比龍(eplerone)。本發明NHE抑制 劑可進一步併用鈣通道阻斷劑，如：異博停(verapamil)、 地特辛（diltiazem)、安地平（amlodipine)或尼芬定 (nifedipine)，及併用ACE抑制劑，如，例如··阮皮爾 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348A7------ B7 五、發明說明（16 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (ramipril)女皮爾（enaiapHi)、利諾皮爾（Hsinophi)、弗皮 爾（fosinopril)或卡皮爾（capt〇pHi)。其他有利之組合對象為 万-阻斷片’丨’如：美多心安（metoprolol)、舒端寧 (albuterol) ’等等’血管收縮素受體及其受體亞型之拮抗 劑’如·樂赛丹（l〇sartan)、抑赛丹（irbesartan)、瓦賽丹 (valsartan) ^ 麻奇烈（omapatrilat)、金帕奇烈 (gemopatxilat)、内皮素拮抗劑、腎活素抑制劑、腺苷受體 促效劑、卸通道之抑制劑與活化劑，如：優降糖 (glibenclamide)、葛普來德（giim印μ如）、二氮 口井(diazoxide)克麻卡靈扣⑽心此）、米希狄㈣η〇χ細)及 其知生物，粒線體Ατρ_敏感性鈣通道(mit〇K(ATp)通道)之 活化劑，Κνί.5之抑制劑，等等。 式1化合物與7或其醫藥上可接受之鹽之NHE1抑制劑 具有顯著之消炎效應，因此可用為消炎藥物。在此方面應 注意抑制發炎調節劑之釋出。因此該化合物可單獨使用或 併用消炎藥，供預防或治療慢性及急性發炎病症。適合使 用之組合對象為類固醇與非類固醇消炎藥。本發明化合物 可用於治療因原生蟲引起之疾病、癔疾及禽類之球蟲病。 此外並發現式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽對血 清脂蛋白具有有利效果。咸了解血脂肪過高，即所謂高血 脂蛋白症，為形成動脈粥瘤硬化血管傷害，特定言之冠狀 動脈心臟病之基本危險因子。為了預防及消退動脈粥瘤硬 化傷害，降低所提高之血清脂蛋白因此極為重要。除了降 低總血清膽固醇外，降低此總膽固醇中形成粥瘤之特定脂 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 訂 200413348 A7 五、發明說明（17) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質部份’特定言之低密度脂蛋白（LDL)及極低密度脂蛋白 (VLDL)之比例亦特別重$，@為此等脂質部份為形成粥瘤 之危險因子。反之，高密度脂蛋白則有對抗冠狀動脈心臟 病之保濩功能。因此，降低血脂不僅可降低總膽固醇，而 5且特別降低VLDL與LDL血清膽固醇部份。現已發現， NHE1抑制劑對影響血清脂質含量之作用方面具有有價值 之醫療彻性f。因此其可顯著降低血清巾提高之LDL 與VLDL濃度，此提高之濃度可因例如:增加攝取富含膽 固醇及高脂質之膳食或因病理性代謝變化，例如··與遺傳 10有關之尚血脂症等之結果所造成。因此該等化合物可用於 消除該致病之危險因素而預防及消退動脈粥瘤硬化傷害。 此4病症不僅包括原發性高血脂症，亦包括某些續發性高 血脂症，例如：發生在糖尿病者。此外，式〗化合物與/或 其醫藥上可接受之鹽可顯著減少因代謝異常所誘發之梗 15基，特定言之顯著降低所誘發之梗塞大小及其嚴重程度。 因此，該化合物有利於生產供治療高血膽固醇之醫藥；供 製造預防動脈粥瘤形成之醫藥；供製造預防及治療動脈粥 瘤硬化之醫藥；供製造預防及治療因膽固醇濃度提高所誘 發疾病之醫藥·，供製造預防及治療内皮功能障礙所誘發疾 20病之醫藥；供製造預防及治療動脈粥瘤硬化所誘發高血壓 之醫藥；供製造預防及治療動脈粥瘤硬化所誘發血栓塞之 醫藥，供製造預防及治療高血膽固醇所誘發及内皮功能障 礙所誘發之絕血傷害及缺血後再灌流傷害之醫藥；供製造 預防及治療高血膽固醇所誘發及内皮功能障礙所誘發心臟 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7

肥大及心肌病變之醫藥及充血性心臟衰竭（CHF)之醫藥； 供製造預防及治療高血膽固醇所誘發及内皮功能障礙所誘 發冠狀動脈血管痙攣與心肌梗塞之醫藥；供製造預防及治 療該等疾病之醫藥，用於與降血壓物質組合，較佳為與血 5官收縮素轉化酶(ACE)抑制劑及血管收縮素受體擷抗劑組 合。式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之NHE抑制劑 併用降低血脂濃度之活性成分(較佳為HMG_C0A還原酶抑 制劑，例如：洛瓦斯汀（lovastatin)或普瓦斯汀 (pravastatin))，後者可產生降血脂效應，因此可提高式工 10化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之NHE抑制劑之降血脂 性質’已證實為具有加強效應及減少使用活性成分之有利 組合。 因此式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽可有效保護 各種原因造成之内皮傷害。這種保護血管對抗内皮功能障 15礙症候群之作用表示該式！化合物與/或其醫藥上可接受之 鹽為預防及治療冠狀血管痙攣、周邊血管疾病（特定言之 間歇跛）、動脈粥瘤形成與動脈粥瘤硬化、左心室肥大及 擴大性心肌病變及血拴性病變之有價值之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦已發現，式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽適用 20於治療非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)，可壓制膜島素抗 性。故方面可能有利於併用雙胍類（如··二曱雙胍 (metf〇rmin))、抗糖尿病性磺醯基脲（如：蓋布來德 (glybunde)、葛林普德（glimepinde)、特普醯胺 (tolbutamide)，等等）、糖苦酶抑制劑、ppAR促效劑 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413348 Α7 五、發明說明（19) 各斯β合松(rosiglitazone)、皮克塔松(pi〇gHtazone)，等等）、 不同投藥型式之胰島素產品、DB4抑制劑、胰島素敏化劑 或美格太（meglitinide)，以加強本發明化合物之抗糖尿病 活性與效應品質。 5 除了急性抗糖尿病效果外，式I化合物與/或其醫藥上 可接受之鹽可阻抗糖尿病後期併發症之發展，因此適用為 預防及治療糖尿病後期傷害之醫藥，如：糖尿病性腎臟病 變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病變、及其他因 糖尿病引起之病變。其因此宜與前述NIDDM治療法處方 1〇之抗糖尿病醫藥組合。此時，與胰島素之有利劑型之組合 特別重要。 ° σ 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之本發明νηε 抑制劑除了可提供保護防止發生急性缺血及隨後同樣急性 之壓力下再灌流外，亦對整個哺乳動物生物體中與出現慢 15性漸進性老化過程及在正常非絕血情況下發生，但與急性 灌流不足狀態無關之疾病與病變具有直接醫療效果。此等 隨著長期老化過程出現與老化有關之病理性病症，如：生 病、虛弱及死亡，為基本上由活器官與其功能上因老化相 關變化所引起，因此在老化之生物體中重要性提高，而此 20等與老化有關之病理性病症現在已可使用ΝΗΕ抑制劑治 療。 與老化有關之功能受損或出現與老化有關之器官耗損 之2變為例如：血管對收縮及放鬆反應之回應與反應性不 適田這種因老化而降低血管對收縮與放鬆刺激之反應性 •21-

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10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 可藉由刪抑制讎著消除麵輕， 管系統之必要過程，進而為生命與健康之= =血管反應性之重要功能之—及維持方法為阻斷或延滞 ^化有關之内皮功能障礙發展，其發展即可利用順£ P制劑極顯著消除。式〗化合物與/或其醫藥上可接受之睡 =此極適用於治療及預防與老化有關之内皮功 ς 展’尤指間歇跋。 另一種老化過程之變化特徵為心臟收縮力下降及心臟 對所要求之心臟泵壓輸出之適應性下降。這種因老化造成 心臟效率下降之現象大多與特別因心肌組織中結締組織沉 積而致〜臟功能障礙有關。$種結缔組、織沉積之特徵為心 臟重^増加、心臟擴大及心、臟功能受關。現已驚人地發 見歲乎可能完全抑制這種心臟器官之老化。式I化合物 或其醫藥上可接受之鹽因此極適用於治療及預防心臟 衰竭，充血性心臟衰竭(CHF)。 雖然過去之專利案與專利申請案已主張治療已發生之 各種癌症之專利權，但現已驚人地發現，其不僅可透過抑 制增生來治癒癌症，亦可透過ΝΗΕ抑制劑來預防及極顯 著延滯與老化有關之癌症發生。一項特別重要之發現為因 老化而發生之所有器官病變及不僅某些型態之癌症均可受 到壓制或極顯著地受到延滯。式I化合物與/或其醫藥上可 接受之鹽因此極適用於治療及特定言之用於預防與老化有 關之癌症型態。 現已發現，所有探討與老化有關之器官病變之發生， 訂 -22- 200413348 Α7 Β7 五、發明說明（21 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 25 包括心臟、血管、肝，等等，不僅可延滯，而且可在時間 上顯著延後及超過正常統計程度，且極顯著延緩老年人之 癌症。反之，亦驚人地發現，其所延長生命之程度尚無其 他醫藥種類或任何天然產品可比擬。NHE抑制劑之這種獨 特效力亦使彳于NHE抑制劑除了單獨用為人類與動物之活 性成为外，亦可併用其他用於老人學且作用機制不同之活 性成分、方法、物質及天然產品。此等用於老人學療法之 活性成分為：特定言之維生素及具有抗氧化活性之物質。 由於熱量吸收或食物攝取與老化過程之間有相關性，因此 可併用膳食療法，例如：壓抑食慾劑。同樣地，可考慮併 用降血壓S藥，如：ACE抑糊、血管收縮素受體拮抗 劑、利尿劑、Ca2拮抗劑，等等，或併用使代謝作用正常 化之醫藥，如：降膽固醇劑。 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽因此極適用於預 防與老化有關之組織變化及延長生命，同時保持高品質之 生活。 本發明化合物為出現在許多種病變中（本態性高血 壓，動脈粥瘤硬化，糖尿病，等等）之細胞鈉_質子反向乒 同運輸劑(Na/H交換劑）之有效抑制劑，Na/H交換劑在 如，例如：紅血球，血小板或白血球等細胞中之含量會增 加，很容易測得。因此根據本發明化合物 ^ 便之科學工具’例如:可用為判斷及分辨特定=以 之診斷劑’亦可輯動脈粥瘤硬化、糖尿病與糖尿病後期 併發症、增瘦性病變，等等。 本發明尚有關一種合成式(I”-胍基羰基雜芳基_吡 -23- 本^張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公董^ 200413348 A7 B7 五、發明說明（22 咯衍生物類之方法

(I) R2 通式⑴化合物可依據下列一般合成反應圖，由式(II) 3-羧基-1H-吡咯製備： ο 11

a R2VII)

R2III) b· b Η

15

R2 ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ο

該一般合成反應圖如下： a) 由式(VI)雜芳基鹵化物ArX與式(II) 3-烷氧羰基-1H-。比 σ各反應 b) 使所得式(111)3-烷氧羰基小雜芳基-1Η-吡咯皂化 -24-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（23 c) 使式(IV) 3-羧基-1-雜芳基-lH-η比π各轉化成式(V)醯基氯 d) 由所得式(V)產物與胍反應， 或式(I)化合物之製法如下： a)由式(VI)雜芳基鹵化物ArX與式(η) 3-烷氧羰基]H_D比 5 咯反應 b’）由所得3-烧氧羰基_1_雜芳基-iH-n比洛(in)與脈反應， 其中式II、III、IV、V與VI化合物中，

Ar與R1至R3如式(I)化合物中之定義， X 為 F、cn、Br 或 I，且 10 R為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基。 單離產物，可視需要轉化成醫藥上可接受之鹽。 無法自商品取得之通式(II)與(\q)化合物可採用或擷用 文獻中說明之方法製得，例如：Leusen AM. et al.， Tetrahedron Lett”（1972)，（52)，5337_4〇，或 K〇rte F 扣 ^ 15 Chem· Ber·，（1962)，（95)，307-18。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 &適之式(11)3-烧乳Ik基洛與合適之式(vi)雜芳 基鹵化物ArX之間之反應a)最好於惰性蒙氣下(例如：氮 或氬氣下），於鹼性介質中（例如：於氫化鈉之存在下）及可 視需要於銅粉之存在下，於惰性溶劑中（如：二甲基甲醯 胺），於20°C至反應介質之沸點之間進行，以14〇<t之溫 度範圍較佳。 ^ 或者，合適之式（Π)3-烷氧羰基·1Η_吡咯盥合適之式 W雜芳基鹵化物ArX之間之反應a)最好於惰性蒙氣; (例如：氮或氬氣下）’於鹼性介質中（例如：於碳酸鉀之存 -25- 本紙張尺度適用1P國國家標準(CNS)A4 ϋΓϋ 297公爱 1------ 200413348 A7 B7 五、發明說明（24 在下）’於惰性溶劑中（如·一甲亞;5風），於2〇。〇至反應介質 之沸點之間進行，以100°C之溫度範圍較佳。 ' 合適之式（11)3-烧氧魏基-ΙΗ-吨咯與合適之式(VI)雜芳 基鹵化物Αι:Χ之間之反應a)亦最好於惰性蒙氣下(例如： 5氮或氬氣下）’於驗性介質中（例如：於正鱗酸卸、峨化銅 與反式-1，2-環己二胺之存在下），於惰性溶劑中（如：丨，4_二 畤烷與正十二碳烧之混合物），於20。(：至反應介質之沸點 之間進行，以l〇〇°C之溫度範圍較佳。 反應(b)通常依據不會影響其餘分子之一般方法進行， 10特定言之採用下列文獻所說明之方法：T.W. Greene and P.G.M· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (第 2 版），A· Wiley，Interscience Publication (1991)，或 McOmie,

Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)，或 Bradford P· Mundy and Michael G· Ellerd，Name 麟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988)。例如：合適之式(III) 3-烧 氧羰基-1-雜芳基-1H-吡咯之皂化反應b)係於鹼性介質中 (例如：於氫氧化链單水合物之存在下），於惰性溶劑中 (如：四氫呋喃與水之混合物），於20°C至反應介質之沸點 20 之溫度間進行，以反應介質之回流點較佳。 反應(c)通常依據不會影響其餘分子之一般方法進行， 特定言之採用下列文獻所說明之方法：Bradford P· Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 ____________ ______ B7 五、發明說明（25 ) (1988)。例如··由合適之式(IV)3_羧基小雜芳基-丨心比咯形 成醯基氣之反應c)最好於惰性蒙氣下（例如：氮或氬氣 下），於草醯氯之存在下，於惰性溶劑中（如：二氯甲烷）， 於20C至反應介質之沸點之間進行，以2〇。0之溫度範圍 5杈佳，或於亞硫醯氯之存在下，於惰性溶劑中（如：氯 仿），於20°C至反應介質之沸點之溫度間進行，以反應介 質之回流點較佳。 合適之式(V) 3-氯幾基小雜芳基_ih-u比σ各與脈之反靡 d)最好於惰性蒙氣下（例如：氮或氬氣下），於惰性溶劑中 10 (如·丨，2-二甲氧乙烷、四氫呋喃或二氯甲烷），於加^之 溫度範圍下進行。 合適之式(III) 3-烧氧羰基_丨_雜芳基_1H_吡咯與胍鹽酸 鹽之間之反應b，)最好於惰性蒙氣下(例如：氮或氬氣下）， 於鹼之存在下（如：第三丁醇鉀），於惰性溶劑中（如：二甲 15基曱醯胺），於20°C至反應介質之沸點之間進行，以1〇〇 C之溫度範圍較佳。 式(I)化合物可採用一般已知方法單離及純化，例如： 結晶、層析或萃取。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物可視需要使用無機或有機酸轉化成加成 20鹽，其係與此等酸於溶劑（例如：有機溶劑如：醇、酮、 醚或氯化溶劑）中反應。此等鹽類亦形成本發明之一部 份。可述及之醫藥上可接受之鹽類實例包括下列鹽類：苯 磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸 鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、馬來酸鹽、羥乙磺酸 -27-

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鹽 、曱石黃酸鹽、亞曱基雙氧蔡f酸鹽）、雜鹽、草酸 2、雙經萘酸鹽、鱗酸鹽、水楊酸鹽、心白酸鹽、硫酸 鹽、酒石Μ、茶該乙料與對曱苯絡酸睡。 ^化合物含《性基團時，可無形成赌，例如： ^金屬鹽類，以納或卸鹽較佳，或錄鹽類，例如：與氨或 有機胺或胺基酸形成之鹽類。其亦可呈兩性離子。 實例 10 a) 3-脈基幾基小(α奎咐_2_基)-ΐΗ“比洛趟 酸鹽 4

it 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

QH 於氬蒙氣與20°C下，添加L57g(14mmol)第 三丁醇鉀 至含1.6g(16.8mmol)脈鹽酸鹽之35cm3二甲基甲醯胺溶液 中於C下擾拌1小時後，添加含〇 7g(2.gmm〇i)3-甲 氧幾基小(喳啉-2-基>1H-吡咯之7cm3二曱基曱醯胺溶 液。於100°C下攪拌11小時後，反應混合物冷卻後，減壓 /辰縮至乾(2.71^)，使產生之油狀物自i〇cm3水中結晶1 小時。過濾後，固體殘質風乾，得到〇 84g米色固體，該 固體經急驟層析純化[溶離液：二氣曱烷/曱醇/乙腈(90/5/5 體積比)]。濃縮後，溶離份減壓濃縮，得到白色固體，該 固體於加熱條件下自30cm3曱醇中再結晶，產生0.352g3--28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200413348 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) 脈基幾基_1十奎咐-2-基)-1Η-°比洛鹽酸鹽之白色固體，溶點 258 C。質譜(DCI) : m/e 280 (M+H)+。 b) 3-甲氧基羰基(喳咁_2_基)_1Η_σ比咯 於2〇c與氬蒙氣下添加L73g(125mm〇1)破酸鉀至含 〇.625g(5mm〇1)3_ 甲氧羰基吡咯與 〇.82g(5mmol)2-氣喳 咁之10cm3二甲亞颯溶液中。於1〇〇〇c下攪拌23小時後， 反應混合物倒至30cm3水中，然後使之於20艺下結晶i小 時。過濾後，固體殘質風乾，得到〇·83 g 甲氧羰基一i — 〇奎啉-2-基)_1H-吡咯之米色固體，熔點136^。 c) 3-曱氧幾基-1H- η比洛可依Leusen，Α·Μ·等人說明於

Tetrahedron Letters (1972)，（52)，5337_5340 之方法製 備。 實例2 : a) 3-胍基幾基-1-(π奎吨-4-基)-1Η-σΛ洛二鹽酸®! 20

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 Α7 五、發明說明（28) 於20°C與氬蒙氣下添加i.4g (12·5 mm〇1)第三丁醇鉀 至含1.43g(15mm〇l)胍鹽酸鹽之37 5cm3二曱基曱醯胺溶液 中。於_下攪拌1小時，添加0均(2.5_〇阶甲氧幾 基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯。於1〇(rc下攪拌8小時後，反 5應混合物冷卻，然後減壓濃縮（2.7kPa)，使產生之油狀物 自l〇cm3水中結晶0.5小時。過濾後，風乾固體殘質，得 到〇.72g米色固體，該固體經急驟層析純化[溶離液：二氯 曱烷/曱醇/乙腈(90/5/5體積比），然後氯仿/甲醇/2〇%氨水 (24/6/0.5體積比)]。溶離份減壓濃縮後，得到〇 72g白色 1〇固體，該固體於30cm3 N鹽酸中研磨。減壓濃縮至乾 (2.7kPa)後’殘質於熱條件下自2〇cm3甲醇中再結晶，產 生〇.515g 3-胍基羰基小(。奎啩_4-基)-1Η-吡咯二鹽酸鹽之白 色固體，溶點 244 C。IR 光譜(KBr) : 33〇3，3108，1694, 1697, 1597, 1498, 1285, 1255 與 753 cm.1。 15 b) 3-甲氧羰基-1-(π奎κ基比洛 於20C與氬蒙氣下添加ij3g(i2.5mmol)碳酸鉀至含 0.625g(5mmol) 3-曱氧羰基-1H』比咯與 0.82g(5inm〇1)4-氯喳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉之10cm3二曱亞颯溶液中。於1〇(rc下攪拌23小時後， 20反應混合物倒至30cm3水中，然後使之於2〇。〇下結晶1小 時。過濾後，風乾固體殘質，得到〇75g 3_甲氧羰基-p(喳 啉-4-基)-1Η-咄咯之米色固體，熔點。 c) 3-甲氧‘基_111-°比略可類似Leusen，Α·Μ·等人說明於 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4__規格（210 X 297公爱') 200413348 A7 B7 五、發明說明（29 )

Tetrahedron Letters (1972)，（52)，5337-5340 中之方法製 備。 實例3 : 5 a) 3-脈基羰基-2-曱基-1-(喳咁_4_基)_ih-吼洛二鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20C與氬蒙氣下’添加〇』82g(38.4mmol)納至 50cm3甲醇中。完全溶解後.，添加3 45g(362mm〇1)胍鹽酸 15鹽。於2〇 C下攪拌0·5小時後，反應混合物於氬蒙氣下過 渡。渡液減壓7辰縮至乾（2.7kPa)，產生之殘質溶於 40cm3l，2-二曱氧乙烷中。取2e2g 3_氯羰基_2_曱基小(喳 咁冰基)-1Η-吼咯鹽酸鹽溶於i〇cm3 L2-二曱氧乙烧中，然 後於20°C與氬蒙氣下添加。於20°C下攪拌7小時後，反 20應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質於100cm3水 中研磨15小時。過濾及於4〇°C下減壓乾燥(2.7kPa)後，得 到2.1g米色固體，該固體經急驟層析純化[溶離液：二氯 曱烷/曱醇/乙腈（86/7/7體積比），然後二氣曱烷/甲醇/20% 氨水(96/24/2體積比)]。溶離份減壓濃縮，得到162g米色 -31- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（30) 固體，該固體於50cm3 N鹽酸中研磨2小時。過渡後，渡 液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質於熱條件下自40cm3 曱醇中再結晶，產生1.32g 3-胍基羰基-2-曱基-1-(喳吨-4-基)_1H-吡咯二鹽酸鹽之黃色固體，熔點240°C。IR光譜 5 (KBr) : 3382, 3084, 2484，1686，1634，1597，1559，1494, 1425, 1312, 1284, 1191 與 856 cm·1 〇 b) 3-氯羰基-2-甲基-1-(喳咁-4-基)-1Η_吡咯鹽酸鹽 於20°C與氬蒙氣下添加11.8cm3(134.8mmol)草醯氯至 10 含2.〇9g(7.24mmol) 3_羧基_2·曱基小(喳啉_4_基)_1H-吡咯 之150cm3二氯曱烷溶液中。於20°C下攪拌16小時後，反 應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生2.2g 3-氯羰基-2-甲 基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯鹽酸鹽之橙色固體，直接用於下 一個步驟。 15 c) 3-羧基-2-甲基_1_(喳啉-4-基)_1H-吡咯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20 C下，每24小時分批添加〇.742g(共 2.226g(53mmol))氫氧化鐘單水合物至含 2.48g(8.4mmol) 3-乙乳幾基-2-甲基_1_(σ奎咐·4·基)_1Η-^σ各之75cm3四氫σ夫喃 20 與75cm3水溶液中。回流攪拌72小時後，反應混合物減 壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質溶於40cm3水中，然後 於10cm3 5N鹽酸中研磨〇·2小時。過濾後，固體殘質於 40°C下減壓乾燥(2.7kPa)，得到2.09g 3-羧基-2-曱基小(喳 啉-4-基)-1Η-吡咯之粉紅色固體。質譜(EI) : m/e 252 (M+·)， -32- 本紙張尺度適用中國國冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 200413348 A7 B7 五、發明說明（31) m/e 207 〇 d) 3-乙氧羰基-2-甲基-1-(喳啩-4-基)_1H_吡咯 於20°C與氬蒙氣下添加2.75g(17.9mmol)3-乙氧羰基-5 2-曱基-1Η-αΛϋ各至含0.756g(18.9mmol)氫化鈉(60重量％含 於液態凡士林中）之12cm3二甲基甲醯胺懸浮液中。於20 C下攪:拌0.2小時後，添加〇.114g(1.79mmol)銅粉與 2.35cm3(17.9mmol) 4-氯喳啡。於140°C下授拌48小時 後，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生 10 之殘質溶於l〇〇cm3水中後，以70cm3乙酸乙酯萃取3 次。合併有機相，經無水硫酸鎂脫水，過濾，然後減壓濃 縮至乾(2.7kPa) ’產生5.2g褐色油狀物，經急驟層析純化 [溶離液：二氣曱烷/乙酸乙酯（97/3體積比)]。溶離份減壓 濃縮（2.7kPa)後，得到3g 3-乙氧羰基-2-甲基-1-(喳咁-4-15 基)-1Η_吡咯之燈色油狀物。質譜(El) : m/e 280 (M+.)，m/e 251，m/e 235 〇 實例4 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 3-脈基幾基-2-甲基-ΐ-(σ奎咐-2-基)-1Η-σ比洛鹽酸鹽

於20°C與氬蒙氣下，添加〇.795g(33.1mmol)鈉至 -33- 張尺度適用中國家標準(CNS)A4規格（210x297公董）---- 200413348 A7 B7 五、發明說明（32 ) 30cm3甲醇中。完全溶解後，添加2.97g(31.2mmol)胍鹽酸 鹽。於20°C下攪拌0.5小時後，反應混合物於氬蒙氣下過 渡。濾液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質溶於15cm3 1，2-一《曱氧乙烧中。取2g 3-氣缓基-2-曱基-1-(13¾啡-2-基)-5 1H-吡咯鹽酸鹽懸浮於15cm3 1，2-二曱氧乙烷中，然後於 2〇°C與氬蒙氣下添加。於20°C下攪拌8小時後，反應混合 物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質於100cm3水中研磨 16小時。固體過濾及減壓濃縮至乾(2.7kPa)，得到殘質， 該殘質經急驟層析純化[溶離液：二氯甲烷/甲醇/乙腈 10 (86/7/7體積比），然後二氯曱烷/曱醇/20%氨水(96/24/2體 積比）]。溶離份減壓濃縮後，得到米色固體，該固體於 100cm3 N鹽酸中研磨15小時。過濾後，固體殘質於熱條 件下自30cm3甲醇中再結晶，產生0.82g 3-胍基羰基-2-甲 基-1-(喳啉_2_基)-1沁吡咯鹽酸鹽之粉紅色固體，熔點250 15 °C。質譜(El) : m/e 293 (M+·)，m/e 206 (基底波峰）。 b) 3-氣羰基-2-甲基-1_(喳啉-2-基>1Η-吡咯鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20°C與氬蒙氣下添加10cm3(114.2mmol)草醯氯至含 1.8g(6.25mmol) 3-羧基-2-甲基-1 -(喳啉-2-基）-1H-吡咯之 20 120cm3二氣曱烷溶液中。於20°C下攪拌16小時後，反應 混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生2g 3-氯羰基-2-曱基-1-(喳啉-2-基)-1Η-吡咯鹽酸鹽之米色固體，直接用於下一個 步驟。 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7

c) 3-羧基-2-甲基-1-(喳咁-2-基)-1Η-吡咯 於2(TC下，每24小時分批添加共3.9g(93mmol)氫氧 化裡單水合物至含1.9g(6.78mmol) 3-乙氧幾基-2-甲基小 (喳咁-2-基）-1Η-吡咯之50cm3四氫呋喃與50cm3水溶液 中。回流攪拌72小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)，產生之殘質溶於75cm3水中，添力u濃鹽酸調整 水相至pH2。攪拌1小時後，水相過濾，固體殘質於4(rc 下減壓乾燥(2.7kPa)，得到1.9g 3-羧基-2-曱基-1-(喳咐_2_ 基)-1Η-吡咯之米色固體。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 d) 3-乙氧羰基_2-曱基小(喳啉-2_基)-1Η·-比咯 於20°C與氬蒙氣下添加2.75g(17.9mmol)3-乙氧羰基· 2-甲基比嘻至含0.756g(18.9mmol)氫化納（60重量％含 於液態凡士林中）之12cm3二甲基甲醯胺懸浮液中。於2〇 C下授掉0·2小時後’添加〇.ll4g(1.79mmol)銅粉與 2.93cm3(17.9mmol)2-氯喳啉。於i4〇°C下攪拌48小時後， 反應混合物過濾，濾液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘 質溶於100cm3水中後，以50cm3乙酸乙酯萃取4次。合 併有機相，經無水硫酸鎂脫水，過濾，然後減壓濃縮至乾 (2.7kPa)，產生6g油狀物，該油狀物經急驟層析純化[溶 離液：環己烷/乙酸乙酯（8/2體積比）]。溶離份減壓濃縮 (2.7kPa)後，得到2.2g 3-乙氧羰基-2-曱基_1七奎咁-2-基)-1H』比咯之黃色油狀物。質譜(Ei) : m/e 280 (M+.)，m/e 251， m/e 206 〇 •35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200413348 A7 五、發明說明（34 實例 a) 3«·胍基羰基_1-(異喳啉小基)_m-吡咯鹽酸鹽

QH 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於20C與氬蒙氣下，添加〇 255g(llmmol)納多5〇cm 甲醇中。完全溶解後，添加105g(llmm〇l)胍鹽酸鹽。於 2〇°C下攪拌0·25小時後，反應混合物於氬蒙氣下過濾。濾 液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質溶於i〇cm3四氫呋 喃中。取0.650g 3·氯羰基-1-(異喳咁小基)-iH-吡咯鹽酸鹽 溶於20cm3四氫呋喃中，然後於20°C與氬蒙氣下添加。於 2〇°C下攪拌17小時後，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮 至乾(2.7kPa) ’得到殘質，該殘質於i〇cm3水中研磨1小 時。過濾後，固體殘質風乾，得到〇.4g米色固體，該固體 於25cm3 N鹽酸中研磨！小時。減壓濃縮至乾(2.7kPa) 後，固體殘質使用5cm3甲醇洗滌3次，使用l〇cm3戊烷 洗滌2次，然後風乾。得到0·25§ 3_胍基羰基小(異喳咐_ 1-基)-1Η-吡咯鹽酸鹽之白色固體，熔點超過25〇。〔。IR光譜(KBr) : 3356, 3127, 1686, 1626, 1497, 1411，1330, 1274, 752 與 669 cm**1。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 200413348 Η? A7

b) 3-氯羰基小(異喳啉-1_基)-ih-吡咯鹽酸鹽 於20 C與鼠蒙氣下添加（X4cm3(4.5mmol)草醯氯至含 0.58g(2.2mmol) 3-羧基_1-(異喳啉小基)_1H-吡，各之 45cm3 5二氯曱烧溶液中。於20 C下授拌0.5小時後，反應混合物 減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生〇.65g 3_氯羰基小(異4咐七 基)-1Η-吡咯鹽酸鹽之米色固體，直接用於下一個步驟。 c) 3-竣基-1-(異°奎咐-1-基)_1Η_σ比口各 10 於20 C下添加〇.237g(5.65mm〇i)氫氧化鐘單水合物至 含0.57g(2.26mmol) 3-甲氧羰基小(異喳啉―[基)]^吡嘻 之15cm3四氫呋喃與15cm3水溶液中。回流攪拌2小時 後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質溶於 5cm3水中，然後於5.65cm3 N鹽酸中研磨1小時。水相過 15濾，固體殘質經5cm3水洗滌2次，然後風乾，產生 0.58g3-叛基·1-(異。奎喷-l-基嘻之白色固體。質譜 (El) ： m/e 238 (M+.), m/e 193. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 3-曱氧羰基小(異喳咁小基)-1Η_吡咯 20 於20 C與氬蒙氣下添加l.〇4g(7.5mmol)碳酸鉀至含 0.376g(3mmol) 3-曱氧羰基-1H-吡咯與 〇.49g(3mmol)l-氯異 喳咁之6cm3二曱亞石風溶液中。於1〇〇。〇下授拌22小時 後，反應混合物倒至15cm2水中，然後於2〇。〇下結晶1小 時。反應混合物過濾，固體殘質風乾後，得到0 67g 3-甲 -37- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413348 A7 B7 五、發明說明（36) 氧幾基_1-(異°奎啡-1-基)-1Η-σΛσ各之米色固體，溶點。 質譜(El) : m/e 252 (Μ+·)，m/e 221。 實例6 : 5 a) 3-脈基戴基-1十奎咐^^基)-〗!!-17比洛

10 於22C之溫度範圍與氬蒙氣下添加〇 9g(9 42mm〇1)脈 鹽酸鹽至含0.51g(9.44mmol)甲醇鈉之i5cm3甲醇溶液中。 於22°C之溫度範圍下攪拌2小時後，減壓蒸發溶劑 (2.7kPa)。殘質置於氬蒙氣下，溶於2〇cm3四氫呋喃/二氯 15曱烷（1/:l體積比）混合物中，然後添加含〇.55g(1.88mmol) 3-氯羰基-1_(4咁-5-基)_1Η-Π比洛鹽酸鹽之5cm3相同之四氫 咬σ南一氣甲烧混合物溶液。於22°C之溫度範圍下授掉15 小時後’反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質與水研 磨’過渡及在熱條件下溶於7cm3乙醇中。濾、出不可溶 20物，棄置不要，濾液冷卻至22°C之溫度範圍。過濾所形成 之晶體，真空乾燥(2.7kPa)，產生〇.i65g 3_胍基羰基_1_(喳 啉-5-基)-1Η-吡咯之白色固體，熔點26〇cc。質譜(m) ·· m/e 279 (M+·)，m/e 22卜 -38- 本紙張尺度通用T國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200413348 A7 發明說明 b) 3_氯羰基-1_(喳唯冬基卜丨沁吡咯鹽酸鹽 添加〇.5cm3(5.73mmol)草醯氣至已冷卻至5°C溫度範 圍與氬蒙氣下之含〇.42g(1.76mmol) 3-羧基-1-(喳咁-5-基)- lH-u比洛之i〇cm3二氯曱烧溶液中。於22。〔之溫度範圍下 搜拌15小時後，減壓濃縮反應混合物至乾(2.7kPa)，產生 〇.55g 3-氣羰基_1十奎咁_5-基)-iH-吡咯鹽酸鹽之乳色固體， 直接用於下一個步驟。 c) 3_羧基小(。奎啩_5-基)-1Η-吡咯 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於20°C下添加〇.36g(8.58mmol)氫氧化鐘單水合物與 20cm3水至22°C溫度範圍下之含0.5g(1.98mmol) 3-甲氧羰 基-1-(唼咁-5-基)-1Η-吼洛之20cm3四氳呋喃溶液中。於溶 劑之回流溫度下攪拌15小時後，反應混合物減壓濃縮至 乾(2.7kPa)，殘質溶於水中。所得溶液使用N鹽酸調至 PH7，然後以乙酸乙酯萃取。有機相經飽和氣化鈉水溶液 洗滌後，經無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮至乾 (2.7kPa)。得到〇.42g 3-羧基-1-(喳咁-5-基)-1Η-吡咯之白色 固體。IR 光譜(ΚΒι〇 ·· 3423, 3105，1665，1536,1275，1188, 1107, 965 與 796 cm.1。 d) 3-甲氧羰基小(喳咁-5-基)-1Η-吡咯 於22°C溫度範圍與氬蒙氣下添加10cm3丨，4-二啐烷、 0.32cm3 正十二碳烷、2.2g(8.63mmol) 5_ 碘喳咁與 0.770cm3(6.41mmol)反式-1，2-環己二胺至 〇.8g(6.39mmol) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（38) 3-甲氧幾基_1Η- σ比略、2.85g(13.43mmol)正磷酸鉀與 0.08g(0.42mmol)碘化銅中。於10(rc溫度範圍下授拌15小 時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質經i00cm3 乙酸乙酯稀釋，所得溶液經l〇〇cm3水洗滌2次，然後以 5 25cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌。經沉降分相後，有機相經 無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮至乾（2.7kPa)，產生 2.2g橙色油狀物，經急驟層析純化[溶離液：環己烧/乙酸 乙酯（80/20體積比)]。溶離份減壓濃縮後，得到〇4g 3_甲 乳数基-1-(°奎啡-5-基）-1Η-°比略之黃色固體。質譜（Ei): 10 El ·· m/e 252 (M+·)，m/e 221 〇 e)依據 Μ· Istrati，C.R· Hebd· Seances Acad· Sci· (1898)，127, 521中說明之方法製備5_碘喳啉。 15 實例7 : a) 3-胍基羰基-!_(喳咁-8-基)-ih-吡咯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於22。(：之溫度範圍與氬蒙氣下添加〇681g(7 13mm〇1) 脈鹽酸鹽至含〇.385g(7.13mmol)甲醇鈉之25cm3甲醇溶液 中於22 C之溫度範圍下擾摔2小時後，減塵蒸發溶劑 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNQAA規格（210x297公釐） 200413348 Α7 Β7 五、發明說明（39 (2.7kPa)。殘質置於氬蒙氣下，溶於25cm3四氫吱喃/二氯 甲烷（1/1體積比）混合物中，然後添加含0.418g(；M3mm〇l> 3-氯羰基小(喧咐-8-基)_1Η-σ比洛鹽酸鹽之5cm3相同之四氣 呋喃/二氣甲烷混合物溶液。於22°C之溫度範圍下授掉15 5 小時後’反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質鱼-氯 甲烷研磨，過濾，產生固體si。濾液減壓濃縮(2 7kPa)， 產生0.085g泡沫狀物S2。固體S1懸浮於水中，過遽。得 到0.09g固體S3。濾液經乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫 酸鎂脫水，減壓蒸發(2.7kPa)，產生〇.〇45g殘質S4。合併 10溶離份S2、S3與S4，經急驟層析純化[溶離液：乙酸乙酯/ 甲醇(8/2體積比)]。溶離份減壓濃縮後，得到固體，該固 體於二異丙醚中研磨，然後過濾及減壓乾燥（27kPa)，產 生0.176g 3-脈基k基-1-(啥咐-8-基比洛之乳色固體， 熔點 155°C。質譜(El) : m/e 279 (M+·)，m/e 221。 15 b)3-乳幾基-1-(啥咐-8-基)-1Η-σ比洛鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加0.45cm3(5.16mmol)草醯氯至冷卻至5它溫度範圍 與氬蒙氣下之含0.45g(1.64 mmol) 3_羧基-l_(n奎啡各基)_ 1Η-吼咯鹽酸鹽之20cm3二氯甲烷溶液中。於22t之溫度 20範圍下攪拌15小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)，然後置於氬氣下，依序添加2〇cm3二氯甲烧與 0.45cm3(5.16mmol)草醯氣。於22°C溫度範圍下攪拌15小 時，反應介質減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生〇.418g弘氣羰 基小(喳唯_8_基)_1Η-σ比洛鹽酸鹽之乳色固體，直接用於下 -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚)--—----- 200413348

一個步驟。 c) 3-魏基-1-(〇奎咐-8-基)_na比嘻鹽酸鹽 押於22C之溫度範圍下添加〇.53g(12.63mmol)氫氧化鋰 5單水合物與i0cm3水至含〇 8g μ(經nmr分析）甲氧幾 基-1·(喳咁-8-基)_1H-吡咯與8-溴喳咁混合物之1〇cm3四氫 咬喃溶液中。於溶劑回流點下授拌15小時後，反應混合 物減壓濃縮(2.7kPa)，殘質溶於水中，添加12cm3 N鹽酸 至〉谷液中。有沉澱出現。於5。〇溫度範圍下攪拌2小時， 10過濾固體，於網架上乾燥，產生〇.45g 3-羧基-1-(喳咁-8-基）-1Η-咄咯鹽酸鹽之白色固體。IR光譜（KBr) : 3〇43, 2613, 1673, 1548, 1508, 1278, 1196, 827, 788 與 751 cm-1。 d) 3-甲氧羰基_1十奎啩_8_基)-1Η-σ比咯 15 於22°C溫度範圍與氬蒙氣下添加20cm3 1，4-二噚烷、 〇.32cm 正十二碳烧、l.5g(7.21mmol)8-漠 _ σ奎咐與 0.77cm3(6.41mmol)反式-L2-環己二胺至 0 8g(639mm〇1) > 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧羰基-1H-吡咯、3g(14.13mmol)正磷酸鉀與 0.09g(0.47mmol)峨化銅中。於1〇〇。〇溫度範圍下授拌15小 20時，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質經i00cm3乙 酸乙酯稀釋，所得溶液經l〇〇cm3水洗滌2次後，經25cm3 飽和氯化鈉水溶液洗滌。經沉降分相後，有機相經無水硫 酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生2g褐色油 狀物，經急驟層析純化[溶離液：環己烷/乙酸乙酯（8〇/2〇 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（4〇 體積比）]。溶離份減壓濃縮，得到〇8g y NMR分 析）3-甲W基钟奎各與8-漠㈣之混合 物’此混合物直接用於下一個步驟。 5 實例8 ·· a) 3-脈基羰基-1 -(異σ奎嘴-4-基各

於22°C之溫度範圍與氬蒙氣下添加146g(15.28mm〇1) 脈鹽酸鹽至含0.83g(15.36inmol)甲醇鈉之25cm3甲醇溶液 中。於22°C之溫度範圍下攪拌2小時後，減壓蒸發溶劑 15 (2.7kPa)。殘質置於氬蒙氣下，溶於25cm3四氫呋喃/二氣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 曱烧（1/1體積比）混合物中，然後添加含0 9g(3 07mm〇i)3_ 氣羰基-1-(異喳唯-4-基)-1Η_咄咯鹽酸鹽之5cm3相同之相 同四氫呋喃/二氯曱烷混合物溶液。於6〇。〇之溫度範圍下 攪拌2小時後，再於22°C之溫度範圍下攪拌15小時，反 2〇應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質與水研磨，過濾。 所得固體棄置不要。濾液經添加N氫氧化鈉溶液調整至 pH14，以二氯甲烷萃取（萃液E1)，然後添加N鹽酸調至 pH6 ’再以二氯甲烧萃取一次(萃液E2)。收集有機相（萃液 E1與E2)，經硫酸鎂脫水及濃縮至乾。殘質經急驟層析純 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297 $釐） —-* ---- 200413348 A7 B7 五、發明說明（42) 化[溶離液：乙酸乙酯/曱醇（85/25體積比）]。溶離份減壓濃 縮後，得到固體(〇.16g)，添加該固體至另一批依據相同方 法製得之產物（0.18g)中。此固體於熱條件下與二異丙醚研 磨，然後過濾及減壓乾燥（2.7kPa)，產生0.28g 3-胍基羰 5 基-1-(異喳咁-4-基)-1Η-吡咯之乳色固體，於209-210°C下 分解。質譜（El) : m/e 279 (M+·)，m/e 221。IR 光譜 (KBr) : 3122,1701,1625, 1585, 1508, 1491，1374, 1308, 1274, 853,781，753 與 596。111-1。 10 b) 3-氯羰基-1-(異喳咁-4-基)-1Η-吡咯鹽酸鹽 添加0.82cm3(9.4mmol)草酸氣至於氬蒙氣下冷卻至5 C溫度範圍下之含〇.75g(3.15mmol) 3_魏基-1-(異π奎咐-4-基MH-吡咯之25cm3二氯曱烷溶液中。於22°C溫度範圍 下攪拌15小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產 15 生0.9g 3-氯幾基-1_(異啥咐基)-1Η-σ比洛鹽酸鹽之乳色固 體，直接用於下一個步驟。 c) 3-羧基小(異喳咁冰基)_1Η-吡咯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加0.63g(15.02mmol)氫氧化經單水合物與20cm3水 20 至22 C溫度範圍下，含〇.95g(3.76mmol) 3-曱氧幾基小(異 口奎咁-4-基HH-吡咯之20cm3四氫呋喃溶液中。於溶劑回 流點下攪拌15小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)，殘質溶於水中。溶液經乙酸乙酯萃取，有機相 棄置不要。水相經N鹽酸調至pH6，以乙酸乙酯萃取。有 -44- 本紙張尺度適用宁國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（43 ) 機相依序經水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水， 減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生〇.75g 3-羧基-1-(異喳咁-4-基)-1Η-σ比咯之米色固體。IR光譜(KBr) : 3153, 2518, 1855, 1690, 1495, 1276, 1188,933,808,783,757,712 與 675 cm.1。 5 d) 3-曱氧羰基_1-(異唼啉-4-基)-1Η-吼咯 於22°C溫度範圍與氬蒙氣下添加20cm3 1，4-二今烷、 0.32cm3正十二破烷、1.5g(7.21mmol)4-溴-異喳咁與 0.77cm3(6.41mmol)反式-1，2-環己二胺至 〇.8g(6.39mmol) 3- 10曱氧魏基-1H-吼嘻、3g(14.13mmol)正麟酸卸與 0.09g(0.47mmol)碘化銅中。於l〇〇°c溫度範圍下攪拌15小 時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質經i〇〇cm3 乙酸乙酯稀釋，所得溶液經l〇〇cm3水洗條2次後，經 25cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌。經沉降分相後，有機相經 15 無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生2g 褐色油狀物，經急驟層析純化[溶離液：環己烷/乙酸乙酉旨 (75/25體積比）]。溶離份減壓濃縮，得到〇.95g 3-甲氧幾 基-1-(異喳咁-4-基）-1Η-吡咯之黃色油狀物。汉光譜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CC14): 2950, 1722, 1547, 1495, 1273, 1196, 1178, 1143, 20 1003, 927 與 633 cm·1。 實例9 : a) 3-脈基罗炭基-4-曱基-1-(〇奎咐-4-基)-111-0比洛 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 五、發明說明（44

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20 °C之溫度範圍與於氬蒙氣下，添加 1.4g(25.5mmol)曱醇鈉至25cm3甲醇中。完全溶解後，添 加2.5g(26.2mmol)胍鹽酸鹽。於2〇t：之溫度範圍下攪拌1 小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質 懸浮於25cm3l，2-二甲氧乙烷中，再濃縮至乾。殘質於二 C之溫度範圍與氛蒙氣下懸浮於75cm3四氫σ夫味與50cm3 —氯曱烧之混合物中，然後添加含1.07g(3.97mmol) 3-氯 幾基-4-甲基-1_(4咐-4-基洛之25cm3氣仿溶液。於 2(TC溫度範圍下攪拌18小時後，反應混合物減壓濃縮至 乾(2.7kPa)，產生之殘質於100cm3水中研磨。過濾後，得 到膠狀物，該膠狀物於50ml甲醇中研磨，過濾。濾液部 份濃縮至體積為5至l〇ml，然後經矽膠層析純化[溶離 液：氣仿/曱醇(75/25體積比)]。溶離份減壓濃縮後，於乙 20 醚中研磨，得到0.64g 3-胍基羰基-4-曱基-1-(喳咁-4-基)-1H-吡咯之灰白色固體，熔點215°C。質譜(El) : m/e 293 (M+·)，m/e 234 〇 b) 3-氯羰基-4-甲基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（45) 於20°C溫度範圍與氬蒙氣下添加l〇cm3(137mmol)亞 硫醯氯至lg(3.97mmol) 3-羧基冬曱基小(喳唯_4_基)-1Η_吼 咯之20cm3氯仿溶液中。於溶劑之回流點下攪拌1小時 後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質溶於20cm3 5 氯仿中，然後再濃縮至乾，產生1.07g(3.97mmol) 3-氯裁 基-4-曱基小(喳啉-4-基)-1Η_吡咯之米色固體，直接用於下 一個步驟。 c) 3-羧基-4_甲基小(喳咁冬基比洛 10 添加〇.63g(15mmol)氫氧化鋰單水合物至2〇°c溫度範 圍下，含1.21g(4.54mmol) 3-曱氧羰基-4-甲基_1_(4咁-4- 基)-1Η-吡咯之50cm3四氫呋喃與50cm3水溶液中。於回流 下攪拌22小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2 7kpa)，產 生之殘質溶於20cm3水中，然後與i5cm3 in鹽酸研磨。 15過濾後固體殘質於常壓與50°C之溫度範圍下乾燥，得到 1.05g 3-緩基-4-甲基小（喳啡-4-基）-111_。比嘻之似白色固 體。質譜(El) : El : m/e 252 (M+·)，m/e 207。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) 3-甲氧幾基—4-甲基小(π奎咐_4_基)比洛 20 於20 C與氬蒙氣下添加〇.208g(6.5mmol)氫化納(75重 量°/〇含於液態凡士林中）至含（X9〇3g(6.5mmol)3-甲氧羰基-4-曱基-1H-。比咯之20cm3二甲基甲醯胺溶液中。於4(rc下 授拌0·3小時後，添加l.〇7g(6.5mmol)4-氯喳啉與i〇cm3二 曱基甲醯胺。於120°C之溫度範圍下攪拌4小時後，反應 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規七（210 X 297公爱） 200413348 A7 B7 發明說明（46) 混,物倒至2(W鹽水中，然後以1〇w乙酸乙醋萃 取。有機相部份減壓濃縮。添加職m3鹽水至殘質中， 然^以乙酸乙醋萃取。有機相經無水硫酸鎂脫水， 過渡，然後減麼濃縮至乾(2.7kPa)，產生^固體，經石夕 5膠層析純化[溶離液：二氯甲燒/乙酸乙醋（75/25體積比)]。 溶離份減壓濃縮(2.7kPa)後，得到123g 3_甲氧羰基_4_甲 基-H料-4-基HH-料之白色固體。質譜⑽：二e施 (M+·)，m/e 235。 10 e) 3_甲氧幾基_4_曱基-lH-鱗可依據A M乂⑽如等人說 明於 Tetrahedron Lett·，52, 5337 (1972)中之方法製備。 實例10 : a) 3_脈基幾基_1-(異。奎咐_1 基)_4_甲基比嘻鹽酸鹽 15

ΝΗ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於20°C之溫度範圍與氬蒙氣下添加137g(25.37mrn〇i) 甲醇鈉至25cm3曱醇中。完全溶解後，添加 2.5g(26.2mmol)胍鹽酸鹽。於20°C溫度範圍下攪拌1小時 後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質懸浮 於25cm31，2-二曱氧乙烧中，然後再濃縮至乾。殘質懸浮 -48- ^紙張尺度i用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200413348 A7 ______ B7 五、發明說明（47) 於20C溫度範圍與氬蒙氣下之含5〇cm3四氫呋喃、25cm3 乙腈與50cm3二氣甲烷之混合物中，然後添加含 l.l8g(4.36mmol) 3_氯羰基+(異喳啉]基)_4_甲基_m_吡咯 之20cm氣仿溶液。於2〇。(3之溫度範圍下攪拌18小時 5後，反應混合物減壓濃縮至乾（2.7kPa)，產生之殘質於 100cm3水中研磨。過濾後，得到膠狀物，該膠狀物溶於 50ml甲醇中。所得溶液部份濃縮至體積5_1〇ml，然後經 矽膠層析純化[溶離液：氣仿/甲醇(75/25體積比)]。溶離份 減壓濃縮，於乙醚中研磨，得到〇 62g 3_胍基羰基(異喹 10咁-1·基甲基吡咯鹽酸鹽之白色固體，熔點24? C ° 質譜(El) : El : m/e 293 (M+·)，m/e 234。 b) 3_氯羰基小(異喳咁_1_基)冰甲基_1Η_α比口各 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於20C溫度範圍與氬蒙氣下添加1〇cm3(137mm〇1)亞 15硫醯氯至l.lg(4.36mmol) 3-羧基(異喳咁-^基分冬甲基 1H-吡咯之20cm3氯仿溶液中。於溶劑之回流點下授拌2 小時後，反應混合物減壓濃縮至乾（27kpa)。殘質溶於 20cm3氯仿中，然後再濃縮至乾，產生i 18g(4 36mm〇1) > 氯羰基-1-(異喳咁-1_基)-4-、曱基-1H_吡咯之米色固體，直接 20 用於下一個步驟。 c) 3_竣基_1-(異4咐小基)_4_曱基比口各 於20°C之溫度範圍下添加0 63g(15mm〇1)氫氧化鋰單 水合物至含1.35g(5mm〇l) 1-(異喳啉-^基卜孓曱氧羰基_4_ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 -----— 200413348 五、發明說明（μ ) 甲基-1H-吡咯之50cm3四氫呋喃與50cm3水溶液中。於回 流下攪拌25小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2 7kpa)， 產生之殘質溶於20cm3水中，然後與15cm3 IN鹽酸研 磨。過濾後，固體殘質於常壓與5〇°c之溫度範圍下乾燥， 5知到Llg 3_綾基異喳咁-1-基)-4-甲基-m-吡咯之白色固 體，熔點245°C。 d) Μ異喳啉-1-基)-3-甲氧羰基斗甲基_1H•吡咯 於20C與氬蒙氣下添加〇.2〇8g(6.5mmol)氫化鈉（75重 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10夏％含於液態凡士林中）至含〇.903g(6.5mmol)3-甲氧羰基_ 4-甲基-1H-吡咯之20cm3二甲基甲醯胺溶液中。於4〇。〇温 度範圍下授掉〇·3小時後，添加i 〇7g(6.5mmol)l-氯異σ奎 啩與10cm3二甲基甲醯胺。於12〇。〇之溫度範圍下攪拌4 小時後，反應混合物倒至20〇cm3鹽水中，然後以1〇〇cm3 15乙酸乙酯萃取。有機相部份減壓濃縮。添加100cm3鹽水 至殘質中，然後以50cm3乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫 酸鎂脫水，過濾，然後減壓濃縮至乾(27kPa)，產生之固 體經石夕膠層析純化[溶離液：環己烧/二氣曱烧/乙酸乙西旨 (60/36/4體積比）]。溶離份減壓濃縮（2 7kpa)後，得到 20 Ugl-(異。奎啡-l-基)-3-曱氧幾基·4-甲基比洛。質譜 (El)，： m/e 266 (Μ+.)，m/e 235 〇 e) 3-曱氧羰基-4-甲基K咯可依據α·Μ· Leusen等人說 明於 Tetrahedron Left.，52, 5337 (1972)中之方法製備。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复y 200413348 A7 B7 五、發明說明（49 ) 直蓋H :— a) 3-脈基幾基-4,5-二曱基-1基各二鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 於20°C之溫度範圍與氬蒙氣下添加l.78g(33mmol)甲 醇納至20cm甲醇中。完全溶解後’添加3.34g(35mmol) 胍鹽酸鹽。於20°C溫度範圍下攪拌0.5小時後，反應混合 物減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質懸浮於25cm3l，2·二 15甲氧乙烷中，然後再濃縮至乾。殘質懸浮於20。(：溫度範圍 與氬蒙氣下之含75cm3四氫呋喃與50cm3二氯曱烷之混合 物中’然後添加含1.17g(4.1mmol) 3_氯羰基-4,5—二甲基-1十奎啩·4-基)-1Η-吡咯之25cm3氣仿溶液。於2〇°C之溫度 範圍下攪拌18小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 20 (2.7kPa)，產生之殘質於100cm3水中研磨。過濾後，得到 膠狀物，該膠狀物溶於50ml甲醇中，過濾。所得溶液部 伤/辰‘至體積5-10ml，然後經石夕踢層析純化[溶離液：氯 仿/甲醇（90/10，然後70/30體積比）]。溶離份減壓濃縮 後，得到之油狀物溶於乙醇中，添加4cm3 5·3Ν鹽酸之二 -51- 本紙張尺度迥用甲國國家標準(CNS)A4規格（21(^297公釐)--------------- 200413348 A7 _____________ B7 五、發明說明（5〇 ) 啐烷溶液。所得溶液減壓濃縮至乾(2.7kpa)，產生之殘質 於異丙醇與乙酸異丙酯之混合物中研磨。得到0.96g 3_胍 基羰基-4,5-二甲基-1-(喳唯-4-基)_1H-吡咯二鹽酸鹽之黃色 固體，於260°C以上之溫度分解。質譜(m) : m/e 3〇7 (M+·)， 5 m/e 248· IR 光譜(KBr) : 3371，31〇3, 2622, 1694, 1599, 1495, 1423, 1308, 1251，1194, 1093 與 754 cm*1。 b) 3-氣幾基_4,5_二甲基_1_(4咐_4_基)比口各 於20°C温度範圍與氬蒙氣下添加1〇cm3(137inm〇1)亞 10硫蕴氯至1·1§(4·1ιηπιο1)弘羧基_4,5_二甲基小(啥咁冰基^ 1Η-吡咯之20cm3氯仿溶液中。於溶劑之回流點下攪拌 小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(27kpa)。殘質溶於 2〇Cin氯仿中，然後再濃縮至乾，產生i.i7g(4.1mmol) 3-乳Ik基-4,5-二甲基_ι·(4啡_4_基)-iH-n比洛之黃褐色固體， 15 直接用於下一個步驟。 c) 3_裂基_4,5_二甲基小(喳啉冰基)_m_吡咯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於2〇C之溫度範圍下添加1.89g(45mmol)氫氧化鐘單 水合物至含13g(4.42mm〇1) >乙氧羰基_4,5二甲基 20咐冰基>1Η_°比洛之50cm3四氫吱喃與50cm3水溶液中。於 回流下授拌42小時後，反應混合物實質上減壓濃縮至乾 (2-7kPa) ’產生之殘質溶於41cm31N鹽酸中。過濾後，固 體殘質於常壓與50°C之溫度範圍下乾燥，得到l.lg 3_竣 基_4’5·二甲基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯之似白色固體，溶點 -52- 本紙張尺度適用中國規格公楚— - 200413348

約 238°C d) 3-乙氧幾基《4 5 —« -田甘，/ —甲基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯 於20°C與惫榮# τ 私豕虱下添加〇.285g(8.9mmol)氫化鈉（75重 量％含於液態凡士妓士 林中）至a 1.35g(8.1mmol)3-乙氧羰基· 4,5-^—曱基-1Η_ϋ比來夕q 3 合之8cm二甲基甲醯胺溶液中。於4〇γ 溫度範圍下攪拌〇1 ^ 見干υ·3小時後，添加i 45g(8.9min〇1)4_t 咐與2cm3二甲基ψ航^ 、蛋 丞甲醯胺。於140°C之溫度範圍下攪拌6小 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 時後，^應混合物倒至l〇(W鹽水中，然後以50cm/乙 &乙酉曰萃取2 ’人。合併之有機相經15em3 7]c洗滌，小心 沉降分離後，減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之褐色油狀 經矽膠層析純化[溶離液：環己烷/乙酸乙酯（75/25體 比)]。溶離份減壓濃縮(2.7kPa)後，得到1.3¾ of弘乙氧幾 基-4,5-二甲基-：!·(喳唯_4-基>;1沁吡咯之似黃色油狀物。g NMR 光譜(300MHz，d6-(CD3)2SO, 5 ppm) : 1·27 (t，卜 7 H 3H)，1.87 (s，3H)，2·27 (s，3H)，4·21 (mt，2Η)，7·37 (dd，J 與 1 Hz，1HX 7.55 (s，1H)，7·62 (d，J = 5 Hz，1H)，7·7〇 (_8 J = 8, 7 與 1 Hz，1H)，7·89 (ddd，J = 8, 7 與 1 Hz，1H)，8 19’ (寬 d，J = 8 Hz，1H)，9·07 (d，J=5 Hz，1H)。 e) 3-乙氧羰基-4,5-二曱基-1H-吡咯可依據F· Korte等人…、 明於 Chem· Ber” 95, 307-318 (1962)中之方法製得。。 f 例 12 : -53· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（52 ) 料環丙基-3-胍基裁基小(匈|基)想鱗二鹽酸鹽

HN

Η .Cl 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於2〇C之溫度範圍與氬蒙氣下添加^卿讓叫甲 醇納至2W甲醇中。完全溶解後，添加2.2g(23mm〇1)脈 鹽酸鹽。於2(TC溫度範圍下授拌〇·5小時後，反應混合物 減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘質懸浮於5〇cm3u_二甲 氧乙烧中，然後再濃縮至乾。殘„浮於贼溫度範圍與 氬蒙氣下之含100cm3四氫呋喃與1〇〇cm3二氯甲烷之混^ 物中，然後添加含1.12g(3.78mm〇l) 3-氯羧基_4—環丙某 Η啥咐冰基洛之Μ—氯仿溶液。於2代之、:产 範圍下攪拌π小時後，反應混合物減壓濃縮ζς (2.7kPa)，產生之殘質於1〇〇cm3水中研磨。過據後，得^ 膠狀物，該膠狀物溶於甲醇巾。所得溶液部份濃縮 至體積5-10ml，然後經矽膠層析純化[溶離液：氯仿/醇 (75/25體積比)]。取含有所需產物之溶離份減壓濃縮後^ 殘質溶於20cm3甲醇中，添加2cm3 6N鹽酸之二嘮烷、容 液。所得溶液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之殘 甲烧與乙_之混合物中研磨，過濾、，得到〇 心學;丙其 -54- 本紙張尺度適用T國國家標準(CNS)A4規;(21G X 297公爱）

200413348 A7 B7 五、發明說明（53) 3-脈基魏基-1十奎。林-4-基)-1Η-吼咯之黃色固體，熔點185 °C。質譜(EI) : m/e 319 (Μ+)(基底波峰)，We 26〇, 23卜 5 b) 3-氯幾基-4-環丙基-1-(σ奎咐-4-基)-ΐΗ-ϋ比π各 於20°C溫度範圍與氬蒙氣下添加1〇cm3(137mm〇1)亞 硫醯氯至1.05g(3.78mmol) 3-羧基-4-環丙基-μ(喳咁 1Η-吡咯之20cm3氣仿溶液中。於溶劑之回流點下挽拌丄 小時後，反應混合物減壓濃縮至乾（2 7kPa)。殘質溶於 10 20cm3氣仿中’然後再濃縮至乾，產生LpgpJSmmol) 3- 氯Ik基-4_環丙基-1-(σ奎咐冰基)-im洛之黃色固體，直接 用於下一個步驟。 c) 3-羧基-4_環丙基小(喳啉-4_基)_1!1-吡洛 15 添加0.63g(15mmol)氫氧化鋰單水合物至2(Tc之溫度 範圍下含1.3g(4.42mmol)4-環丙基-3-曱氧羰基]-(喳咐-4- 基)-1Η-咣咯之50cm3四氫呋喃與50cm3水溶液中。於溶劑 之回流溫度下攪拌26小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2.7kPa)。殘質溶於20cm3水中，然後與15cm3 1N鹽酸研 20磨。過濾固體殘質後，於常壓與50°C之溫度範圍下乾燥， 付到1.05g3-竣基-4-環丙基-1-(π奎嘴-4-基η各之乳色 固體，熔點195°C。 d) 4-環丙基-3-曱氧羰基小(喳啩冰基)-1Η-吡咯 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 200413348 A7 ---B7 五、發明說明（54) 於20C與氬蒙氣下添加〇 2〇8g(6 5mm〇1)氫化鈉(75重 量％含於液怨凡士林中）至含丨〇7g(6 5mm〇1)4-環丙基_3_曱 氧魏基-1H-吼洛之2〇cm3二甲基曱醯胺溶液中。反應混合 物於40 °C溫度範圍下攪拌〇·3小時後，添加 5 杳啉與 i〇cm3 二甲基甲醯胺。於 12〇。〇 之溫度範圍下攪拌6小時後，反應混合物倒至2〇〇cm3鹽 水中，然後以100cm3與50cm3乙酸乙酯依序萃取。合併 之有機举液減壓〉辰縮至乾(2.7kPa)。產生之油狀殘質經石夕 膠層析純化[溶離液:二氣曱烷/乙酸乙酯（75/25體積比)]。 10含有所需產物之溶離份減壓濃縮至乾（27kPa)後，得到 1.2g 4-環丙基-3-甲氧羰基小(喳啉_4-基)-1Η-吡咯之濃稠透 明油狀物，直接用於下一個步驟。 e) 4_ί哀丙基-3 -甲氧幾基_111-°比口各 15 於氬蒙氣下，以1·5小時時間，滴加含877g對甲苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 石頁醯曱基異亂化物與5.67g 3-環丙基丙稀酸曱g旨之72cm3 二曱亞砜與145cm3乙醚溶液至含L73g(54mmol)氫化鈉(75 重量％含於液態凡士林中）之90cm3乙醚懸浮液中。該反應 ，放熱。反應混合物於室溫下攪拌2·75小時後，小心添加 20 180cm3鹽水，混合物經100cm3乙醚萃取2次。有機相經 水洗滌，脫水，然後減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生6.39g 4-環丙基_3_曱氧魏基各之黃色固體，溶點。 f) 3-環丙基丙烯酸曱酯可依L· Blackburn等人說明於Chem. -56_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（55 )

Commun·，1999, 1337-1338 中之方法製得。 實例13 : a) 3-胍基魏基-4-曱基-1-(417林-5-基各鹽酸鹽 ΗΧ

CIH 10 於20°C與氬蒙氣下添加l.〇6g(11.18mmol)胍鹽酸鹽至 含0.604g(11.18mmol)甲醇納之50cm3甲醇溶液中。於此溫 度下擾拌2小時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。 殘貝》谷於25cm 1，2·^ —甲氧乙烧中’添加0.57g(l.86rnmol) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3- 氣1¾基_4—曱基-1-(ϋ奎咐-5-基)-1Η-σ比嘻鹽酸鹽。於20°C 之溫度範圍下攪拌2小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)，殘質於25cm3水中研磨。過濾後，得到膠狀 物，該膠狀物再於20cm3水中研磨，然後過濾。殘質經石夕 膠層析純化[溶離液：氣仿/甲醇(80/20體積比)]。取含有所 需產物之溶離份減壓濃縮至乾後，殘質溶於乙酸乙醋中， 添加過量4M鹽酸之醚溶液。反應混合物於室溫下授掉i 小時後，過濾分離所形成之沉澱，產生〇.25g 3-胍基緩基 4- 甲基-1-(喳啉-5-基）-1Η-吡咯鹽酸鹽之黃色固體，嫁點 240°C。質譜(El) : m/e 293 (Μ+)(基底波峰）。 -57· 本紙張尺度通用中國國家秦準(CNS)A4規格（21G X 297公爱） 200413348 A7 B7 五、發明說明（56 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b) 3-氯羰基-4-曱基-1七奎啉-5-基比洛鹽酸鹽 於20°C溫度範圍與氬蒙氣下添加8cm3(n〇mm〇1)亞硫 醯氯至含〇.47g(1.86mmol) 3-羧基-4_甲基喳啩_5_基)_ lH-n比n各之25cm3氯仿溶液中。於溶劑之回流點下授拌15 小時後，反應混合物減壓濃縮至乾（2 7kPa)。殘質溶於 25cm3氣仿中，然後再濃縮至乾，產生〇 58g(186mm〇1) 3_ 氯羰基-4-甲基-1-(喳啉-5-基)-1Η-吡咯鹽酸鹽之米色固體， 直接用於下一個步驟9 c) 3_緩基-4-曱基小(口奎咐-5-基)_1Η-σ比嘻 於20°C之溫度範圍下添加〇.504g(12.2mmol)氫氧化鋰 單水合物至含0.8g(3.04mmol)3-甲氧羰基-4-曱基小(喳啉_ 5-基)-1Η-β比洛之25cm3四氫吱喃與25cm3水溶液中。於溶 劑之回流溫度下攪拌30小時後，反應混合物減壓濃縮至 乾(2.7kPa)。殘質溶於20cm3水中，經1N鹽酸中和。混合 物過濾，所得固體殘質乾燥，得到〇.5g 3-羧基-4:甲基-1-(喳咁-5-基)-1Η-吡咯之乳色固體，熔點超過260°C，直接 用於下一個步驟。 d) 3-甲氧羰基冬甲基-1·(喳咁_5_基)_1H-吡咯 於22°C溫度範圍與氬蒙氣下添加12cm3 1，‘二畤烷、 0.27cm3 正十二碳烷、2.3g(9.〇17mmol) 5-碘喳咁與 0.863cm3(7.19mmol)反式-1，2-環己二胺至1g(7.18mmol)3-曱 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 200413348 A7 B7

氧羰基-4-甲基-1H_吡咯、3.2g(15.09mm〇l)正磷酸鉀與 0.1g(0.47mmol)碘化銅中。於11(rc溫度範圍下攪拌μ ’、 時後，反應混合物減壓濃縮至乾(2.7kPa)。殘質經3〇如\ 乙酸乙酯稀釋，所得溶液經l00cm3水洗滌3次後，= 5 l〇〇cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌。經沉降分相後，有機相經 無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓濃縮至乾（2jkPa)，產生 2.5g黃色油狀物，經急驟層析純化[溶離液：環己烷/乙酸 乙酯（80/20體積比)]。取含有所需產物之溶離份減壓濃縮 至乾後，得到〇.85g 3-曱氧羰基-4-甲基_1十奎咁-5-基)-iH- 10 吡咯之琥珀色固體，熔點73°C。 e) 3·曱氧羰基-4-甲基-1H-吡咯可依A. M. Leusen等人說明 於 Tetrahedron Lett·，52, 5337 (1972)中之方法製得。5-碘 15 tj (1898)，127,521中說明之方法製得。 實例14 : a) 4-三氟甲基-3-胍基羰基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

NH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 發明說明（58 5 10 一於2〇r溫度範圍與氬蒙氣下添加0 841g(75inm〇1)第 一丁醇钾至含〇.86g(9mmol)脈鹽酸鹽之2〇cm3二甲基甲醢 胺溶液中。反應混合物於2(TC溫度範圍下攪拌丨小日^，添 加0.50lg(i.5mmol) 3-乙氧羰基-4-三氟曱基(喳咁基)_ 1Η-吡咯。於6(TC溫度範圍下攪拌65小時後，反應混合 物冷卻，然後減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生h9g黃色油狀 物，經石夕膠急驟層析純化[溶離液：二氯甲烧/甲醇/乙腈 (9〇/5/5體積比），然後氯仿/曱醇/28%氨水(120/30/2.5體積 比）]。取含有所需產物之溶離份減壓濃縮至乾後，得到 〇.21g 4_三氟甲基-3-脈基魏基小(π奎咐_4-基)-1Η·°比洛之白 色泡沫狀物。IR 光譜(KBr) : 3412 : 1595; 1556;1539; 1511; 1349 : 1323; 1123; 1034 ; 870; 812 與 766 cm-1。質譜 (El) : m/e347 (M+)，m/e 289。 言 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b) 3·乙氧羰基-4-三氟曱基-1-(4啡_4_基)-1Η_ϋ比洛 添加1.73g(12.5mmol)碳酸鉀至於20°C溫度範圍與氬 蒙氣下，含1.036g(5mmol) 3-乙氧羰基冰三氟甲基-1H-吡 咯與0.82g(5mmol) 4-氣喳咁之l〇cm3二甲亞颯溶液中。於 110 C溫度範圍下攪拌18小時後，反應混合物倒至30cm3 水中，然後於20°C下靜置結晶1小時。濾出固體殘質後， 風乾，得到1.48g 3-乙氧羰基-4-三氟甲基-1-(喳咁-4-基)· 1H-吡咯之米色晶體，熔點i〇8°c。IR光譜(KBr) : 3139; 1718 : 1564; 1537;1511; 1306 : 1281; 1249 : 1169 : 1146; 1123 : 1036; 846 與 773 cm·1。 -60- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 ___ B7 五、發明說明（59) C) 3-乙氧羰基+三氟曱基_1]9[-咄咯可依據Leusen，A. Μ·等 人說明於 Tetrahedron Lett. (1972)，（52)，5337-5340 中之 方法製得。 5 a) 4-三氟甲基-3-胍基羰基-1-(異喳咁-1·基)-iH-吡咯鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於2〇C溫度範圍與氬蒙氣下，添加〇.388g(16.89mmol) 納至4〇cm3甲醇中。完全溶解後，添加j 61g(16 89mm〇1) 脈鹽酸鹽。於20°C溫度範圍下攪拌0.5小時後，反應混合 物於氬蒙氣下過濾。濾液減壓濃縮至乾(2.7kPa)，產生之 殘質溶於70cm3四氫呋喃中。然後於20°C溫度範圍與氬蒙 20 氣下添加1.22g(3.38mmol) 3-氯羰基-4-三氟甲基-1-(異喳 啡-1-基)_1H-吡咯鹽酸鹽之30cm3四氫呋味溶液。於20°c 溫度範圍下攪拌16小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)。殘質於13cm3水中研磨17小時，然後過渡，於 40 C溫度範圍下減壓乾燥（2.7kPa)。殘質經矽膠急驟層析 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) 純化[溶離液:二氣甲烷/甲醇/20%氨水（120/10/1體積比)]。 取含所需產物之溶離份減壓濃縮至乾後，得到〇.57g白色 固體，於10cm3 1N鹽酸中研磨。過濾後，減壓烘乾 (2.7kPa)，得到0.52g 4-三氟甲基-3-胍基羰基-1-(異喳咁-μ 5 基）-1Η-吡咯鹽酸鹽之白色晶體，熔點260°C。IR光譜 (KBr)，3340; 3245 ; 3169; 3101 ； 1713 ； 1698; 1616 ； 1576; 1560; 1533; 1500; 1400;1342; 1293; 1271 ； 1210; 1176; 1145; 1133 ; 1111 ; 1046; 1038 ; 871 與 752cm-l. 10 b) 3-氯羰基-4-三氟甲基-1-(異喳啉-1_基)-1Η-吡咯鹽酸鹽 添加0.62cm3(7.l8mmol)草醯氯至於2〇°C溫度範圍與 氛蒙氣下，含l.lg(3_59mmol)3-繞基-4-三氟曱基-1-(異σ奎 啉小基)-1Η·吡咯之30cm3二氣甲烧溶液中。於20°C溫度 範圍下攪拌2小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 15 (2.7kPa)，產生1.22g 3-氯幾基-4-三氟甲基小(異喳唯小 基洛鹽酸鹽之乳色固體，直接用於下一個步驟。 c) 3-羧基-4-三氟甲基-1-(異喳啉-2-基)-1Η-吡咯 於20 °C之溫度範圍下，每18小時，分批添加 20 〇.44g(共1.76g(41.88mmol))氫氧化鋰單水合物至含 1.4g(4.19mmol) 3-乙氧羰基-4-三氟曱基-1 -(異喳唯_丨_基)_ 1Η-σΛσ各之35cm3四氫咬咕與35cm3水溶液中。於溶劑之 回流溫度下攪拌72小時後，反應混合物減壓濃縮至乾 (2.7kPa)。殘質溶於20cm3水中，經3.4cm3 12N鹽酸酸化 -62- 本紙張尺度通用1f國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） %

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413348 A7 B7 五、發明說明（61 溶液。過濾固體殘質，洗滌，於40°c溫度範圍下減壓乾燥 (2.7kPa)，得到1.2g 3-羧基-4-三氟甲基小(異喳咁-1-基)· 1H-吡咯之乳色晶體，熔點234°C。IR光譜(ΚΒι〇, 3158; 3079; 2966 ； 2652; 2544; 1725 ； 1696 ； 1628; 1568 ； 5 1535 ; 1501; 1409; 1339; 1317 ； 1287; 1275 ； 1243; 1219; 1174; 1155; 1148; 1113 ； 1022; 828; 808 ； 765; 731; 684 與 677 cmf1。 d) 3-乙氧羰基-4-三氟甲基小(異喳咁-1-基)_1H-吡咯 1〇 於20 C溫度範圍與氬蒙氣下，添加l.〇4g(5mmol) 3-乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧羰基-4-三氟曱基洛與〇.818g(5mmol) 1-氯異σ奎咐 至含1.73g(12.5mmol)碳酸鉀之l〇cm3二甲亞石風懸浮液中。 於110 C溫度範圍下授摔17小時後，反應混合物冷卻，然 後經30cm3水稀釋。濾出所形成之固體，以水洗滌，然後 15 減壓烘乾(2.7kPa)，產生1.46g 3-乙氧羰基-4-三氟曱基_1_ (異喳啉小基）-1Η-吡咯之乳色晶體。IR光譜(KBr)3159; 2983; 2937; 1721; 1628 ； 1555; 1534; 1502 ； 1405; 1343; 1290; 1272; 1215; 1179; 1151 ； 1135; 1120; 1035 ； 831; 809; 755; 679 與 674 cm.1。質譜(El) m/e 334(M+)，m/e 20 289 。 e) 3_乙氧羰基-4-三敗曱基可依據Leusen，Α· Μ·等 人說明於 Tetrahedron Lett. (1972)，（52)，5337-5340 中之 方法製得。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62 10 15 20 實例16 : a) N-[4_甲基小(2_曱基_唉唯冰基)]H-吡咯各羰基脈 乙酸鹽

氟 脈之溶液製法為取5mmol(560mg)第三丁醇鉀與 5.5mmol(525mg)脈鹽酸鹽於5ml無水DMF中，於沒有濕 氣之室溫下攪拌30分鐘。在所得懸浮液中添加下文所製 得之曱酯，混合物於室溫與氬氣下攪拌18小時。混合物 過濾，濾液直接經製備性HPLC純化，產生N-[4-甲基-1-(2-曱基-喳咁-4-基)-1Η·-比咯_3_羰基]_胍三氟乙酸鹽之泡沐 狀物。 以分析級 HPLC/MS (Waters 1525 HPLC，Micromass MUX-LCT MS 檢測器；管柱 Merck-Purospher 55*2mm，3 RP18 ;管柱溫度·· Rj ;梯度（Ηβ+ο]%甲酸）：（乙腈 +0·1°/〇 甲酸），由 95 : 5(0 分鐘）至 5 : 95(5 分鐘）至 5 : 95(7 分鐘))測量產物特性。滯留時間·· 1·72分鐘，MS分子波 峰308(M+H，電喷灑離子化）。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) b) 4-甲基-1-(2•曱基-喳咁冬基)-1Η-吡咯各羧酸曱酯 取lmmol (139mg) 4-曱基。比口各-3-羧酸甲酯、l.lmmol (195mg) 4-氯-2_曱基』奎咐與 i 2mmol (390mg)Cs2C〇3 懸浮 於3ml無水DMF中。混合物於8〇°C與氬蒙氣下攪拌 小時，使之冷卻至室溫，加水(2〇ml)稀釋。濾出部份 沉澱。濾液經乙酸乙酯萃取2次(每次20ml)。合併^勿 經無水NajO4脫水及蒸發。殘質與沉澱合併，緩 液 HPLC純化，冷柬乾燥後，產生4-曱基-1-(2-甲基、魄嘴座 基)-1Η-吡咯-3_羧酸甲酯(MS分子波峰281(M+H，電· 子化))之灰白色泡沫狀物。 W麗離 下列化合物係類似實例16製備：

N仰-甲基-唉K基)姆， 洛-3-幾基]-脈三氟己 滯留時間：1.46分讀 294(M+H) 醪籩 MS ： -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（64 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（65 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-67 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（66 )

實例25 : a) N-(4-甲基-1 - ♦咬_-2-基-1Η-σ比洛-3-援基)-脈

15 取250mg 4-甲基小嘧啶-2-基-1Η-吡咯-3-羧酸曱酯溶於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.3ml NMP中。添加lg胍(依據已知文獻製備)後，混合物 於氬氣下加熱至90°C1小時。以LCMS檢測到反應已完 成。混合物冷卻至室溫，然後加水稀釋，以乙酸乙酯萃 取。有機層以水洗滌(2次），經無水硫酸鈉脫水。過濾 20 後，減壓蒸餾排除溶劑，所得殘質經矽膠管柱急驟層析純 化（溶離液：二氯曱烷/甲醇=5/1)，得到150mg N-(4-甲 基-1-嘧啶-2-基-1H-吼咯-3-羰基)-胍。

M.p. 208.5°C IC5〇=29 nM -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A7 B7 _ 五、發明說明（67 ) b) 4-甲基小嘧啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯 取 333.9mg (2.4mmol) 4_甲基-111-°比洛-3-羧酸甲酯、 891.5mg (4.2mmol)碟酸三鉀、4mg (0.02mmol) Cul、22mg (0.2mmol) 1，2-二胺基環己烷與 317.9mg (2mmol) 2-溴嘧啶 5 懸浮於3ml二畤烷中。添加90//1十二碳烷後，混合物於 密封試管中，於氬氣與l〇〇°C下加熱12小時。混合物冷卻 至室溫，然後加水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層經水洗 滌(2次），經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾排除溶 劑，所得殘質經矽膠管柱急驟層析純化(溶離液:庚烷/二氣 10 甲烷/曱醇=25/2/1)，得到300ing 4-甲基_1_嘧啶-2-基-1H-吡咯-3-羧酸申酯之白色固體。

M.p. 107.7°C 下列化合物係依據上述方法合成： 26 〇

N N H2N N o >=

NH N-(4-甲基-1-吡啶-2-基-1H- σ比哈-3-幾基)-脈 --—

M.p. 217.3°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 〇

H.N

NH -69- N-(4-甲基-1-吡啶-3-基-1H- 吡咯-3-羰基)-胍

M.p. 230.1 °C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（68 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NHE抑制法 以FLIPR試驗法測定根據本發明化合物之NHE抑制 活性(IC5G值）： 此試驗法係於附有透明底板及黑色周邊之96孔微滴 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A7 B7 五、發明說明（69) 定板之FLIPR(螢光分析顯影板讀數器）中進行。在試驗前 一天，接種表現各種不同NHE亞型之轉感染細胞株(親代 細胞株LAP-1因經過誘變及連續選拔後未出現内因性 NHE活性），密度為約25000個細胞/孔。 5 轉感染細胞生長培養基（Iscove+l〇°/。胎牛血清）另含 G418作為選拔抗生素，以確認轉感染序列存在。 確實之分析法始自排除生長培養基及每孔添加100# 1 吸收緩衝液(5/zM BCECF-AM [2·，7’_雙（羧乙基)-5-(與-6-) 叛基螢光素乙醯氧基曱酯]之20mM NH4C1、115mM膽驗 10 氯化物、ImM CaCl2、5mM KC1、20mM HEPES、5mM 葡 萄糖；ρΗ7·4[使用KOH調整])。細胞再於37°c下培養20 分鐘。此培養造成細胞吸收螢光染料，其螢光強度隨pHi 及NH4C1而定，其中NH4C1使細胞呈微鹼性。 前體BCECF-AM(係一種非螢光性染料)為一種可通透 15 細胞膜之酯。真正之染料不可通透細胞膜，但可於細胞中 經酯酶作用而釋出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此次培養20分鐘後，於細胞洗滌機(Tecan Columbus) 中洗滌3次，以排除含有NH4C1及游離BCECF-AM之吸 收緩衝液，每次使用400μ1洗滌緩衝液(133.8mM膽鹼氯 20 化物、4.7mM KQ、1·25χηΜ MgCl2、1.25mM CaCl2、 〇·97ιηΜ K2HP04、〇.23mM KH2P04、5mM HEPES、5mM 葡萄糖；pH7.4 [使用KOH調整])。殘留在孔中之體積為90 # K可能為50-125 #1)。此洗滌步驟排除游離之BCECF-AM且由於排除外來nh4+離子，以致細胞内酸化(pHi 6.3 - -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200413348 A7 _ B7 五、發明說明（70 ) 6.4)。 由於細胞内銨與水性氨及質子之平衡受到排除細胞外 銨及隨後立即通過細胞膜之水性氨之干擾，因此，洗滌過 程使得質子留在細胞内，此點即造成細胞内酸化。若此酸 5化現象持續夠久時，最終會導致細胞死亡。此時應注意使 洗滌緩衝液中不含鈉，否則細胞外鈉離子會透過 選殖之NHE同型之活性立即提高pHi。同樣應注意使所有 使用之緩衝液（吸收緩衝液、洗滌緩衝液、回復緩衝液）不 可含有任何HCCV離子，否則含有碳酸氫根離子時，會活 10化親代LAP-1細胞株中所含依賴碳酸氫根之pHi調節系 統，而干擾pHi調節系統。 含有酸化細胞之微滴定板(至多在酸化後20分鐘)再移 至FLIPR中。FLIPR中之細胞内螢光染料被波長 488nm(由氬雷射光產生）之光源激發，選擇所測量之參數 15 (FLIPR中雷射功率、照射時間與CCD相機孔徑），使得每 孔中平均螢光訊號為30000至35000相對螢光單位。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

FLIPR之真正測定始自軟體控制下，每2秒鐘使用 CCD照相一次。1〇秒後，利用96孔定量吸管裝置添加90 回復緩衝液（133.8mM NaCl、4.7mM KC1、1.25mM 20 MgCl2、1.25mM CaCl2、〇.97mM K2HP〇4、0.23mM KH2P〇4、lOmM HEPES、5mM 葡萄糖；pH7.4[使用 NaOH 調整])至FLIPR中，使細胞内pH開始回復上升。有些陽 性對照組孔（100% NHE活性）中則添加純回復緩衝液。陰 性對照組(0% NHE活性）則包含洗滌缓衝液。其他孔則全 -72- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格Ul〇x297公髮） 200413348 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（71) 部添加含2倍濃度試驗化合物之回復缓衝液。測定60次 後(2分鐘)結束FLIPR測定法。 計算各試驗物質濃度下之NHE活性，然後由此等數 據計算IC5G值。NHE1亞型之結果如下： 實例No. IC5〇(NHEl)/nM 1 49 2 22 3 67 4 96 5 51 6 44 7 90 8 121 9 0.25 10 0.16 11 19 12 0.5 13 0.1 14 2.3 15 2.6 16 3.1 17 10.7 18 1.6 19 42.9 20 0.8 21 29 22 0.2 23 97.7 24 222 25 29 26 3.6 27 0.6 28 192 29 4.3 30 17 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 13348

、發明說明 本發明亦有關心化合物與/或其醫藥上 I備作為NHE抑制劑之醫筚 又之息於 主張專利權之項目A ^ 之用途。亦 #之項目為-種用於人類、獸醫學或植物保 之醫樂，其包含有效量式I化合物與/或其醫藥上可接 受之鹽，及醫藥上可接受之載劑與添加物，可單獨使= 併用其他活性醫藥成分或醫藥。 一 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^含式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之根據本發 明醫藥組成物可呈純型或呈組成物型式，其中則與任何^ 他，性或生理活性醫藥上可相容之產品好。根據本發明 醫藥可例如：經口、非經腸式、經靜脈内、經直腸式、x穿 皮式、局部或吸入式投藥。該醫藥中式J活性成分與/戋其 醫藥上可接受之鹽之一般含量為每單位劑量含有0 001毫 克至1克。 ^ 相關技藝專豕們憑其專業知識即熟悉適合所需醫率謂 配物之賦形劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、鍵劑 賦形劑，及其他活性成分載劑外，尚可使用例如：抗氧化 劑、勻散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、溶解劑 或著色劑。 為了製備口服用醫藥調配物，活性化合物與適於此目 的之添加物混合，如：載劑、安定劑或惰性稀釋劑，且依 習知方法轉化成適合投藥之形式，如：錠劑、包衣錠劑、 硬明膠囊、水性、酒精性或油性溶液。可使用之惰性載劑 實例為··阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、鱗酸鉀、乳糖、 葡萄糖或澱粉，尤指玉米澱粉。製劑亦可製成乾性與濕性 -74- 200413348 五、發明說明（73 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適油性_或溶劑實例為植物油或動 化油或魚肝油。 、 电成::於丸劑、散劑(明膠囊或膜衣錠)或粒劑可呈固體 二料叫物中’由根據本發明活性成分=)二氬蒙氣下混合：此等組成物丄= 、、典石）例如·一種或多種潤滑劑（如：硬脂酸鎂或 y月石）、者色劑、包衣(糖衣錠）或塗料。 離石釋劑（如：水、乙醇、甘油、植物油或液 =%)之醫樂上可接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿盘 =可用為口服用液態組成物。此等組成物可包含稀釋劑 或安定劑。 甜味心稠化劑、調味劑 適合非經腸式投藥之無菌組成物包括最好呈水性 :性之溶液、懸浮液或乳液。可使用之溶劑或媒劑包括 水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特定言之撖欖油)' 可、主 ^之有機醋類（例如：油酸乙醋）或其他合適有機溶劑。此 專組成物亦可包含_丨，特定言之濕化劑、等張性劑 化劑、勻散劑與安定劑。殺菌過程可依多種方式進行，= 如··無菌過遽，添加殺g劑至組成物中，照射法或加^ 法。其亦可製成無菌固體組成物型式，使用時方溶於無二 水或任何其他可注射之無菌介質中。 ’、“、、囷 適合經直腸投藥之組成物為栓劑或直腸用膠囊，其中 除了活性產物外，尚包含賦形劑，如：可可奶、、由、人 ^ Λ平3成 -75- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 200413348 74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明 甘油酯或聚乙二醇。 局部施用之組成物可呈例如：乳霜、洗液、眼藥水、 漱口水、鼻噴液或氣霧劑型式。 經皮下、肌内或靜脈内投藥時，活性化合物若需要 5時，可使用此目的常用之物質，如：溶解劑、乳化劑或其 他賦形劑共同轉化成溶液、懸浮液或乳液。合適溶劑實例 為·水、生理食鹽水溶液或醇類，例如··乙醇、丙醇、甘 油，及糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或該等不同 >谷劑之混合物。 10 4合呈氣溶膠或噴液形式投藥之醫藥調配物實例為含 於醫藥上可接受之溶劑如，特定言之：乙醇或水，或此等 溶劑混合物中之式ί化合物與/或其醫藥上可接受之鹽所形 成之溶液，懸浮液或乳液。調配物中若需要時亦可包含其 他醫藥賦形劑，如：界面活性劑、乳化劑與安定劑，及推 15進氣體。這種製劑中之一般活性成分含量濃度為約Q1至 10，特定言之約0.3至3重量％。 式I活性成分之投藥劑量及投藥頻率依所需效力、所 使用化合物之作用強度及延續時間長短而定；此外亦依待 處理疾病之性質及嚴重性而定，及依待處理哺乳動物之性 20別、年齡、體重及個別反應程度而定。通常，醫師將依所 處理個體之年齡與體重及所有其他特定因素決定適:劑 量。 平均而言，體重約75公斤患者之式I化合物與/咬其 醫藥上可接受之鹽之每曰劑量為每公斤體重至少〇 毫 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200413348 A7 B7 五、發明說明（75 5 克，以1毫克/公斤較佳，至最多1000毫克/八 毫克/公斤較佳。若出現急性病症時，例如A ’以1〇< 後，亦可能有必要立即投與更高劑量，且特〜.心肌梗塞 繁劑量’例如··每日至高4次單獨劑量。特’更頻 投藥使用時’例如··在加護病房内之梗塞患者U靜脈内 要至高每曰投藥2000毫克’特定言之經靜脈内有必 本發明化合物可經輸液投藥。 又’、且 下列實例說明根據本發明組成物： 10 實例a 組成如下之含有5Gmg活性成分劑量之明 般技術製備： ^ 據 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -式(I)化合物 50mg -纖、維 f 18mg "乳糖 55mg -膠體矽石 img -魏曱基殿粉鈉 i〇mg -滑石 10mg -硬脂酸鎂 lmg 15 實例JB 組成如下之含有50mg活性成分劑量之錠劑可依據一 般技術製備： -77- 本纸張尺度適用中國準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200413348 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -式(I)化合物 50mg -乳糖 104mg -纖維素 40mg -聚乙烯吡咯烷酮 10mg -羧甲基澱粉鈉 22mg -滑石 lOmg -硬脂酸鎂 2mg 膠體碎石 2mg -羥甲基纖維素、甘油與 適量，加至膜衣錠終重量達 二氧化鈦(72/3.5/24.5)之 245mg 混合物 實例C 可製備組成如下之含有l〇mg活性成分劑量之注射液： -式(I)化合物 lOmg -苯甲酸 80mg -苯甲醇 0.06ml -苯甲酸鈉 80m -95%乙醇 0.4ml -氫氧化納 24mg _丙二醇 1.6ml -水 適量，加至4ml -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 200413348 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物

   其中 R1為氫或曱基， R2 為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷 10 基， R3 為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷 基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、鹵 素、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之經烧 基、烷基-NRaRb(其中烷基具有1、2、3、4、5 15 或6個碳原子）、NRaRb ' S(0)nR4或具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之多氟烷基， n=0、1 或 2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ar為具有1或2個氮原子之6員單環或10員雙環 雜芳基，其可利用其中任何一個位置連接，而其 20 他所有位置則可經下列基團取代：具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之烷基、鹵素、硝基、 NRaRb、具有1、2、3或4個碳原子之烷羰胺 基、羥基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 烷氧基、S(0)nR4、C02H、具有 1、2、3、4、5 -79 - 92312B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A8 B8 C8

   或6個碳原子之烷氧羰基、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烧羰基、CONRaRb、CN、具有 1、2、3或4個碳原子之多氟烷基、具有i、2或 3個碳原子之多氟烷氧基或S〇3H， ㈣、1或2， Ra 與 Rb 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或ό個碳原 子之直鏈或分支烷基或Ra與Rb與其所附接之氮 原子共同形成5-或6員雜環，其可視需要另含一 個選自0、S與N之雜原子， R4為具有1、2、3 ' 4、5或6個碳原子之烧基、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷胺基或 NH2， R3與Ar定義中之NRaRb係分別獨立選出， R3與Ar定義中之R4係分別獨立選出， 及其消旋混合物、對映異構物與非對映異構物及其混 合物、其互變異構物與其醫藥上可接受之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式ϊ化合物，其中 R1為氫或甲基， &2為氫或具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷 基， R3為氫、具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷 基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基、鹵 素 '具有1、2、3、4、5或6個碳原子之羥烷 -80 - 本蜮張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 六 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、烷基_NRaRb(其中烷基具有 或6個碳原子），NRaRb、S(0)nR4或具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之多氟烧基， n=0、1 或 2， Ar 為喳啡、異喳咁、α比唆、嘴咬或噌啩，其玎利用 其中任何一個位置連接，而其他所有位置則可經 下列基團取代：具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基、鹵素、硝基、NRaRb、具有j、2、3 或4個碳原子之烷羰胺基、羥基、具有1、2、 3 4、5或6個碳原子之烧氣基、jg(〇)nR4、 C02H、具有1、2、3、4、5或6個唆原子之烷氧 幾基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷羰 基、CONRaRb、CN、具有1、2、3或4個碳原 子之多氟烧基、具有1、2或3個；5炭原子之多氟 烷氧基或so3h， n=0、1 或 2， Ra 與 Rb 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之直鍵或分支烧基或Ra與Rb與其所附接之氮 原子共同形成5-或6員雜壞’其可視需要另含_ 個選自0、S與N之雜原子， 為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基、目 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷胺基或 NH，， R4 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公爱） 200413348 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R3與Ar定義中2NRaRb係分別獨立選出， R3與Ar定義中之R4係分別獨立選出， 及其消旋混合物、對映異構物與非封映異構物及其現 合物、其互變異構物與其醫藥上可接受之_。 3·根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中 R1為氮或甲基， 幻為氫或具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烧 基， R3 為氫、甲基、環丙基或CF3， Ar 為π奎啡、異4啡、。比唆、嘴咬或噌啡，其可利用 其中任何一個位置連接，而其他所有位置則可經 下列基團取代·具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基、鹵素、硝基、NRaRb、具有1、2、3 或4個碳原子之烷羰胺基、羥基、具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基、S(〇)nR4、 C02H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之境氧 羰基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之燒幾 基、CONRaRb、CN、具有卜2、3或4個碳原 子之多氟烷基、具有1、2或3個碳原子之多氣 烷氧基或S03H， n=0、1 或 2， Ra 與 Rb 分別獨立為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之直鏈或分支烷基或Ra與Rb與其所附接之氮 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 裝 計 線 200413348 A8 B8 C8 _^_D8_ 六、申請專利範圍 原子共同形成5-或6員雜環，其可視需要另含一 個選自0、S與N之雜原子， R4為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷胺基或 5 NH2， 及其消旋混合物、對映異構物與非對映異構物及其混 合物、其互變異構物與其醫藥上可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其特徵在 於其係選自下列： 10 3-胍基羰基-1-(喳啉-2-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-2-曱基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-2-甲基-1-(喳啉-2-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基小(異喳啉-1-基)-1Η-吡咯， 15 3-胍基羰基-1-(異喳啉-1-基>2-甲基-1H-吡咯， 3-胍基羰基-1-(喳咐-5-基)-1Η-吡咯， 3-脈基援基-1-(。奎11林-8-基)-111-1?比嘻’ 3-脈基$炭基-1-(異17奎咐-4-基)-111-17比洛’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-脈基魏基-4-曱基 20 3-脈基被基-1-(異11奎咐-1 -基)-4-甲基-lH-abh嘻’ 3-胍基羰基_4,5_二甲基-1-(喳啉-4-基)-1Η-吡咯， 3-脈基$炭基-4-甲基-1-(11奎咐-5-基)-111-11比11各， 3-脈基_炭基-4-曱基-l-(ΐ7奎啡-2-基)-lH-σ比鸣·， 3-胍基羰基-4-環丙基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯， -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-脈基幾基-4-異丙基-1-(σ奎咐-4-基嘻’ 3-胍基羰基-4-三氟甲基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-4-二甲胺基-1-(喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-脈基讓基-4-氣-1_(17奎咐-4-基)-111_11比洛， 5 3-脈基被基-1-(2-曱基17奎咐-4-基)-1 Η-σ比嘻， 3-脈基魏基-4-曱基-1-(2-甲基17奎咐-4-基)-lH-ntb洛， 3-脈基>炭基-1-(6-氣。奎。林-4-基)-1Η-σΛ^ ’ 3-脈基魏基-4-曱基-1-(6-氯1[1 奎咐-4-基)-1Η-σ比洛， 3-脈基幾基-1-(7-氣11 奎咐-4·基)-1Η_ϋ比嘻， 10 3-胍基羰基-4-甲基-1-(7-氯喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基·1-(8-氯喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-脈基魏基-4-甲基-1-(8-風j啥咐-4-基’ 3-胍基羰基-1-(7-氯_2_甲基喳咁-4-基)_1H-吡咯， 3 -脈基讓基-4-甲基-1 -(7-乳-2-曱基π奎咐-4-基1H- 0比 15 咯， 3-脈基魏基-1-(6_氣17奎喷-4-基’ 3-胍基羰基-4-甲基-1-(6-氟喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-胍基羰基-1-(8-氟喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-胍基羰基-4-甲基-1·(8-氟喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 20 3-胍基羰基-1-(6-氟-2-甲基喳咁-4-基)-1Η-吡咯， 3-脈基魏基-4-甲基·1-(6-氣-2-曱基啥σ林-4-基)-1Η-。比 口各， 3-脈基被基-1-(7-氣-2-曱基17奎咐-4-基)-1Η-ϋ比洛， 3-胍基羰基-4-曱基-1-(7-氟-2-曱基喳啉-4-基)_1Η-吡 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 口各， 3-脈基被基-1-(8-氣-2-甲基0奎。林-4-基嘻， 3-胍基羰基-4-曱基-1-(8-氟-2-甲基喳啉-4-基）-1Η-吡 口各， 5 3-脈基讓基-l-(6,8-二氣17奎11 林-4-基)-洛， 3-脈基讓基-4-甲基-l-(6,8-二氣咬咐-4-基)-1Η-α比洛， 3-脈基碳基-4-曱基-1-(6-甲乳基峰π林-4-基)-lH-afct*洛， 3-脈基讓基-4-曱基-1-(6-¾基啥喷-4-基)-1Η-σ比嘻， 3-脈基搂基-4-甲基-1-(7-甲氧基啥咐-4-基)-111-0比洛， 10 3_脈基讓基-4-曱基-1-(7_經基1:7奎咐-4-基)_lH-nfcb洛’ 3 -脈基被基-4-甲基-1-(6-二氣曱基11 奎咐-4-基）-1Η-σ比 口各， 3 -脈基壤基-4_甲基-1 -(7_二氣曱基17奎啡-4-基）-1Η-π比 口各， 15 3-脈基緣基-1-(異u奎啡-1-基)-4-二氣甲基’ 3-胍基羰基-1-(1-噌咁-4-基)-1Η-吼咯， 3-胍基羰基-4-甲基·1-(嘧啶-2-基)-1Η-吼咯， 3-脈基援基-4-甲基-1·(σ比咬-2-基)-11^-°比洛’ 3-胍基羰基-4-曱基_1-(吡啶-3-基)-1Η-吼咯， 20 3-脈基被基-4-甲基-1-(°¾淀-5-基)-1 H-°tb洛’ 與 3-胍基羰基-4-曱基-1-(喳咁-3-基)-1Η-。比咯， 及其醫藥上可接受之鹽與互變異構物。 5.根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I化 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   申請專利範 醫藥上可接受之鹽，其細為醫藥。 包含二:員、獸醫與/或植物保護用之醫藥組成物，其 申請專利範圍第1至4項中一項或 上可接受之介質°。與/或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥 10 8. 包含有、被醫與/或植物保護用之醫藥組成物，其 多項之^之根射請專利範圍第114項中一項或 上可接Hb合物與/或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥 _:t 質’與其他醫藥活性成分或醫藥組合。 式獅請翻範㈣1至4射-項或多項之 ^ Z物與/或其f藥上可接受之鹽於製造醫藥上之 ^、係用於治療或預防心歸疾病、代謝疾病、 癌症或纖維變性疾病。 \ 根射請專利_第1至4項中_項或多項之 式I化合物與/或其„上可接受之胁製造醫藥上之 用途’其係供治療或預防因發生缺血或再灌流所致器 官與組織之急性或慢性傷害、病變或間接後果；供治 療或預防心律不整、威脅生命之心室纖維顫動、心肌 梗塞、心絞痛；供治療或預防心臟缺血、周邊與中樞 2〇 #經系統絕血或中風、腦水腫或周邊器官與組織缺血 狀態，供治療或預防休克，例如，過敏性休克、心臟 性休克、容積減少性休克及細菌性休克，以細胞增生 代表其原發性或續發性病因之疾病、癌症、轉移、攝 護腺肥大與攝護腺增殖性肥大、動脈粥瘤硬化或脂質 -86 - 200413348 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代謝障礙、高血壓，特定言之本態性高血壓、中樞神 經系統病變，尤指因CNS過度激發所引起之病變， 如：癲癇病變或中樞誘發之陣攣、或中樞神經系統病 變，尤指焦慮症、抑鬱症或精神病；供治療或預防非 5 胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)或糖尿病引起之後期傷 害、血栓、因内皮功能障礙引起之病變、間歇跛；供 治療或預防内部器官之纖維變性病變、肝臟纖維變性 病變、腎臟纖維變性病變、血管纖維變性病變、肺臟 纖維變性病變及心臟纖維變性病變；供治療或預防心 10 臟衰竭或充血性心臟衰竭、急性或慢性發炎病變、因 原生蟲引起之病變、癔疾及禽類之球蟲病；及用於外 科手術與器官移植，供防腐及保存手術用之移植器 官；供預防與老化有關之組織變化；供製造針對老化 或延長生命之醫藥；供治療及降低曱狀腺中毒症之心 15 臟毒性效應或供製造診斷輔劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. —種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽，與其他醫藥或 活性成分組合，於製造醫藥上之用途，其係供治療或 預防因發生缺血或再灌流所致器官與組織之急性或慢 20 性傷害、病變或間接後果；供治療或預防心律不整、 威脅生命之心室纖維顫動、心肌梗塞、心絞痛；供治 療或預防心臟缺血、周邊與中樞神經系統絕金或中 風、腦水腫或周邊器官與組織缺血；供治療或預防休 克，例如，過敏性休克、心臟性休克、容積減少性休 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A8 B8 C8

   ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 克及細菌性休克，以細胞增生代表其原發性或續發性 病因之疾病、癌症、轉移、攝護腺肥大與攝護腺增殖 性肥大、動脈粥瘤硬化或脂質代謝障礙、高血壓，特 定吕之本態性高血壓、中樞神經系統病變，尤指因 CNS過度激發所引起之病變，如··癲癇病變或中極誘 發之陣攣、或中樞神經系統病變，尤指焦慮症、抑嚳 症或精神病；供治療或預防非胰島素依賴型糖尿病 (NIDDM)或糖尿病引起之後期傷害、血栓、因内皮功 能障礙引起之病變、間歇跛；供治療或預防内部器官 之纖維變性病變、肝臟纖維變性病變、腎臟纖維變性 病變、血官纖維變性病變、肺臟纖維變性病變及心臟 纖維變性病變；供治療或預防心臟衰竭或充血性心臟 衰竭、急性或慢性發炎病變、因原生蟲引起之病變、 瘧疾及禽類之球蟲病；及用於外科手術與器官移植， 供防腐及保存手術用之移植器官；供預防與老化有關 之組織變化；供製造針對老化或延長生命之醫藥；供 治療及降低甲狀腺中毒症之心臟毒性效應或供製造诊 斷輔劑。 11·根據申請專利範圍第10項之式j化合物與/或其醫藥 上可接文之鹽之用途，其係與心臟毒性與細胞毒性醫 藥或活性成分組合，供製造具有降低心臟毒性與細胞 毒性性質之醫藥。 12.根據申請專利範圍第9與/或1〇項之式合物與/成 其醫藥上可接雙之鹽單獨使用或與其他醫藥或活，味成 -88 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 計 200413348 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 分組合之用途，其係製造供治療或預防因發生缺血或 再灌流所致器官與組織之急性或慢性傷害、病變或間 接後果之醫藥。 13. 根據申請專利範圍第9與/或10項之式I化合物與/或 5 其醫藥上可接受之鹽單獨使用或與其他醫藥或活性成 分組合之用途，其係製造供治療威脅生命之心室纖維 顫動之醫藥。 14. 根據申請專利範圍第9與/或10項之式I化合物與/或 其醫藥上可接受之鹽單獨使用或與其他醫藥或活性成 10 分組合之用途，其係製造供治療或預防轉移之醫藥。 15. 根據申請專利範圍第9與/或10項之式I化合物與/或 其醫藥上可接受之鹽單獨使用或與其他醫藥或活性成 分組合之用途，其係製造供治療或預防心臟纖維變性 病變、心臟衰竭或充血性心臟衰竭之醫藥。 15 16· —種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽單獨使用或與其 他醫藥或活性成分組合，於製造醫藥上之用途，其係 用於治療或預防與NHE有關之疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17. —種以根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項之 20 式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽單獨使用或與其 他醫藥或活性成分組合，於製造醫藥上之用途，其係 用於治療或預防與NHE1有關之疾病。 18. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項 所定義之式I化合物之方法，其特徵在於 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413348 A8 B8 C8 D8 六、申睛專利範圍

   5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 a) 由式(VI)雜芳基鹵化物Arx與式(II) 3-烷氧羰基-ΙΗ-呢洛反應， b) 使所得式(ΙΠ)3-烷氧羰基冬雜芳基-1H-吡咯皂化， c) 使式(IV) 3-魏基-1-雜芳基比嘻轉化成式(V)酿 基氯， d) 由所得式(V)產物與胍反應， 單離產物，可視需要轉化成醫藥上可接受之鹽， 其中式II、III、IV、V與VI化合物中， Ar與R1至R3如申請專利範圍第1至4項中之定 義， X 為F、a、Br或I，且 R為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。 -90 -

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2D0413348 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 19. 一種製備根據申請專利範圍第1至4項中一項或多項 所定義之式I化合物之方法，其特徵在於

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)由式(VI)雜芳基鹵化物ArX與式(II) 3-烷氧羰基-10 1Η-°比嘻反應 bf)由所得3-烷氧羰基小雜芳基-1H-吡咯(III)與胍反 應， 單離產物，可視需要轉化成醫藥上可接受之鹽， 其中式II、III與VI化合物中， 15 Ar與R1至R3如申請專利範圍第1至4項中之定 義， X為F、Q、Br或I，且 R 為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413348 t (一） 、本案指定代表圖為：第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 4

   本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的

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