JP2015513552A - 他の活性物質と組み合わせたロイコトリエン産生阻害用ベンゾジオキサン - Google Patents
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- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
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- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
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- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
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- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Description
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤(例えば、薬学的に活性な薬剤)との組合せであって、式中、
Xは、NまたはCHであり;
nは、0〜3の整数であり;
R1は、ハロ、−OH、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、および−(C3−C6)シクロアルキルから選択され;
Aは、式−NR4R5の基であり;ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから選択され;前記R4およびR5基の中で前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールは、1〜3個のR6基で独立に置換されていてもよく;2つのR6基は、前記−(C1−C6)アルキルの同一炭素原子に結合されている場合、一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜6員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−OH、(=O)、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)O−H、−C(O)(C1−C6)アルキル、および−C(O)NH2から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
式中、前記環Bは、
(a)4〜8員の非芳香族単環式基;あるいは
(b)架橋二環式基、スピロ環式基、または6〜11員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基、スピロ環式基、および6〜11員縮合二環式基のそれぞれは、式(I)の化合物の炭素原子1に結合された非芳香族N複素環を少なくとも含み;前記架橋二環式基、スピロ環式基、および6〜11員縮合二環式基のそれぞれは、芳香族環を含んでいてもよく;
前記環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく;
前記環Bは、−OH、(=O)、−C(O)O−H、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、および−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく;
Lは、存在しないか、−(C1−C6)アルキレン−から選択されるリンカーであり;
各R7は、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OH、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C3−C6)シクロアルキル−OH、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから独立に選択され;前記R7基のそれぞれは、−OH、−NH(C1−C6)アルキル、−NHC(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)NH2、S(O)2(C1−C6)アルキル、および−(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で可能なら置換されていてもよく;前記−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル基は、(=O)基で可能なら置換されていてもよい、組合せに関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩とさらなる活性薬剤との組合せを種々の疾患および障害の治療に使用する方法、これらの化合物の調製方法、およびこれらの方法に有用な中間体に関する。
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DME=ジメチルエーテル
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=エチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
IPA=イソプロピルアルコール
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TMSCF3=(トリフルオロメチル)トリメチルシラン
その最も広い実施形態(「本発明の第1実施形態」)において、本発明は、前記のような式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤とを含む組合せ(「本発明の組合せ」)に関する。
別の実施形態(「本発明の第2実施形態」)において、本発明は、本発明の第1実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、基Aは、式−NR4R5の基である)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第2実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、R4は、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、R5は、−(C1−C6)アルキルであり、前記のR4およびR5基の中で各−(C1−C6)アルキルは、存在する場合、1〜3個のR6基で独立に置換されていてもよい)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、R4は−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、R5は−(C1−C6)アルキルであり;前記のR5基の中で前記−(C1−C6)アルキルは、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、または−(5〜11員)ヘテロアリールで置換されており;前記−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールは、−(C1−C6)アルキル、−CF3、および−C(O)OR8から独立に選択された1〜3個の基で置換されていてもよい)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第2実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、R4は−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、R5は−(C1−C6)アルキルであり;前記R5基の中で前記−(C1−C6)アルキルは、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、および−NHC(O)R8から選択される1〜3個の基で独立に置換されていてもよい)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第2実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、R4は−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、R5は−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールであり;前記のR5の中で前記−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリール基のそれぞれは、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)R8、−C(O)OR8、−S(O)2R8、および−NHC(O)R8から選択される1〜3個の基で独立に置換されていてもよい)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の第3実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、前記環Bは、スピロ環式複素環基であり;前記スピロ環式複素環基は、芳香族環を含んでいてもよい)を含む組合せに関する。
Lは、存在しないか、−(C1−C6)アルキレン−から選択されるリンカーであり;R6は、ハロ、−OR7、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R7)2、−N(R7)2、−NHC(O)R7、−NHC(O)N(R7)2、−S(O)2R7、−NH−S(O)2−R7、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および(5〜11員)ヘテロアリールから選択され;前記のR6基の中で前記−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−OH、−CF3、−CN、(=O)、−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−H、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、−S(O)2(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから選択される1〜3個の基で可能なら置換されていてもよい)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、−L−R6は、一緒になって、−C(O)−N(H)−(C1−C6)アルキルを表し;前記−C(O)−N(H)−(C1−C6)アルキル基は、−OHおよび−O−(C1−C6)アルキルから選択される基で置換されている)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれかに記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、nは0である)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、すぐ上の実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、nは0であり、R2およびR2はそれぞれ−Hである)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記実施形態のいずれか(すぐ上の実施形態を除く)に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、XはCHである)を含む組合せに関する。
別の実施形態において、本発明は、前記の最も広範な実施形態中に記載のような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、nは0であり、R2およびR2はそれぞれ−Hであり、XはCHである)を含む組合せに関する。
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸;
(3S)−3−{4−[(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルメチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
(3S)−3−[4−(アゼパン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピペリジン;
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキサミド;
7−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸;
(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
(3S)−3−{4−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)ピペリジン;
(3R)−1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
4−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸;
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン;
(3S)−3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
8−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボニトリル;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−エチルシクロペンタンアミン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルシクロペンタンアミン;
1−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピロリジン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−アミン;
N−シクロヘキシル−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)エタンアミン;
(3S)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(3S)−3−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸;
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)尿素;
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−オール;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
3−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール;
(3S)−3−{4−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−エチルエタンアミン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン;
(3S)−3−{4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−(4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン;
[(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル]酢酸;
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
4−[(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸;
(3S)−3−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
(3S)−3−{4−[(3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;および
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,2−ジメチルプロパン−2−アミン。
(3S)−3−[4−(アゼパン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルシクロペンタンアミン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
(3S)−3−{4−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
(3S)−3−{4−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
(3S)−3−{4−[(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルメチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
(3S)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−エチルエタンアミン;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−アミン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−オール;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
7−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン;
(3S)−3−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
3−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
(3S)−3−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸;
(3R)−1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール;
1−(4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボニトリル;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−カルボキサミド;
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタノール;
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン;
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピロリジン;
1−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン;
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)尿素;
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−エチルシクロペンタンアミン;
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)エタンアミン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピペリジン;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸;
4−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸;
(3S)−3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
(3S)−3−{4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン;
8−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン;
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
4−[(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸;
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)ブタン酸;
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキサミド;
N−シクロヘキシル−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
[(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル]酢酸;
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)ピペリジン;および
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド。
4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−カルボキサミド;
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸アミド;
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸メチルアミド;
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸アミド;
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸メチルアミド;
6−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−カルボン酸アミド;
6−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−カルボン酸メチルアミド;
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボニトリル;
N−{(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−アセトアミド;
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)]−アミド;
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
1−{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
4−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−アゼチジン−3−イル}−安息香酸;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド;
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−2−メタンスルホニル−エタノン;
1−{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−メトキシ−エタノン;
5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミン;
{(endo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−尿素;
2−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メトキシ−アセトアミド;
(R)−N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド;
N−{(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル}−エタノン;
4−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−シクロヘキサンカルボン酸;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−4−カルボン酸;
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸;
(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−{5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル}−エタノン;
1−{8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−エタノン;
5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸アミド;
{(exo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−尿素;
2−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−アセトアミド;
(S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イルメチル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール;
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{(endo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−アセトアミド;
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド;
[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−6−チオフェン−3−イル)−メチル−アミン;
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−スピロ−[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−尿素;
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−アセトニトリル;
(R)−7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン;
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド;
N−[3−[4−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル]アセトアミド;
N−[1−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]−4−ピペリジル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−[1−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]−4−ピペリジル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド;
3−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−[1,3]オキサジナン−2−オン;
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−エタノン;
(S)−3−{4−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェニル}−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸;
(S)−3−[4−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン;および
(S)−7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン。
用語「(C3−C6)シクロアルキル」は、非芳香族の3〜6員単環式炭素環式基を指す。「(C3−C6)シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「4〜14員ヘテロシクロアルキル」は、6〜14個の環原子を有する安定な非芳香族縮合二環式、架橋二環式およびスピロ環式ヘテロシクロアルキル基;ならびに4〜8個の環原子を有する安定な非芳香族単環式ヘテロシクロアルキル基を包含する。4〜14員ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたは複数、好ましくは1〜4個のヘテロ原子からなる。ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分不飽和でよい。非芳香族の4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが含まれる。非芳香族の6〜14員縮合二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族の6〜14員架橋二環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが含まれる。非芳香族のスピロ環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的例には、7−アザ−スピロ[3.3]ヘプタニル、7−スピロ[3,4]オクタニル、および7−アザ−スピロ[3,4]オクタニルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「5〜11員ヘテロアリール」は、5〜6員の単環式ヘテロアリール、および環の少なくとも1つが芳香族である7〜11員の芳香族ヘテロアリール二環式環を包含し、ここで、ヘテロアリール環は、N、OおよびSなどの1〜4個のヘテロ原子を含む。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定的例には、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが含まれる。7〜11員ヘテロアリール二環式環の非限定的例には、ベンズイミダゾリル、1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン、キノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、およびイミダゾ[4,5−b]ピリジニルが含まれる。
各アリールまたはヘテロアリールは、特記しない限り、その部分または完全水素化誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含しうる。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分または完全水素化誘導体は、当業者に明らかであろう。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用する場合、炭素以外の原子、例えば、O、NおよびSを意味すると理解されるものとする。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、1つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子:O、SまたはNで置き換えられていてもよく、Nが非置換である場合、それはNHであると理解されるものとし、ヘテロ原子は、分枝もしくは非分枝炭素鎖内の末端炭素原子、または内部炭素原子のいずれかに置き換えることができると理解されるものとする。このような基は、オキソなどの基で本明細書中で前に説明したように置換されて、限定はされないがアルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。
本発明はまた、活性物質として本発明の1種または複数の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、任意選択で従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含む医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまた、それらの同位体で標識された形態を包含する。本発明の組合せの活性薬剤の同位体で標識された形態は、前記活性薬剤の1つまたは複数の原子が、前記原子の天然中に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、本発明の組合せ中の活性薬剤中に、十分に確立された手順により組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。上述の同位体の1つまたは複数および/またはその他の原子のその他同位体を含む、本発明の組合せ中の活性薬剤、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に包含されると企図される。
本発明の一部の化合物は、1種を超える互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、当業者によって認識される「化学的に安定」であることが企図される化合物のみである。例えば、「ダングリング原子値(dangling valency)」または「カルバニオン」を有するであろう化合物は、本明細書に開示の本発明の方法で企図される化合物ではない。
薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−硫酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸などのその他の酸も、それら自体は薬学的に許容されないが、化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で採用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、およびN−(C1−C4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も本発明の範囲に包含される。プロドラッグとしては、簡単な化学変換により、本発明の化合物を生成するように改変された化合物が挙げられる。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書中で前に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
本発明の化合物は、例えば下記に示す一般的な方法、および当業者に公知であり化学文献中で報告されている方法によって調製することができる。下記スキームのそれぞれにおいて、基R1〜R3およびAは、特記しない限り、式(I)の化合物について前に定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて変えることができる。特記しない限り、溶媒、温度、圧力およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。具体的な手順は合成例のセクションで提供される。
の調製方法に関し、該方法は、式:
の調製方法に関し、該方法は、式(INT−1)の化合物のカルボニル基を還元して式(INT−2)の化合物を提供することを含み、ここで、R1およびnは、式(I)の化合物に関して前に定義した通りであり、星印「*」で示した炭素原子は、(R)または(S)立体異性体、あるいは(R)と(S)立体異性体との混合物のいずれかでよい。
の調製方法に関し、該方法は、式(INT−1)の化合物のカルボニル基をキラルな遷移金属触媒およびギ酸の存在下で還元して式(INT−4)の化合物:
を提供すること;および式(INT−4)の化合物を遷移金属塩および1,10−フェナントロリンの存在下で反応させて式(INT−3)の化合物を提供することを含む。
以下の例は例示であり、当業者によって認識されるように、個々の試薬または条件を、過度の実験なしに、個々の化合物に対して必要とされるように修正することができる。
一般的方法:特記しない限り、すべての反応は、室温(25℃)、不活性雰囲気(例えば、アルゴン、N2)下、および無水条件下で実行される。すべての化合物は、次の方法:1H−NMR、HPLC、HPLC−MS、および融点の中の少なくとも1つによって特徴付けられる。
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、
再結晶、
20×500mmのChiralpak AD−Hカラム、または20×500mmのChiralpak OD−Hカラムを使用し、イソプロパノール/ヘプタン(0.1%ジエチルアミン(DEA)含有)のイソクラティック混合物を7.5mL/分で用いて溶離するキラルHPLC、
20×250mmのChiralcel OD−Hカラムを使用し、イソプロパノール/ヘプタンのイソクラティック混合物を7.5mL/分で用いて溶離するキラルHPLC、
3.0×25.0cmのRegisPackカラムを使用して、MeOH、イソプロピルアミン(IPA)のイソクラティック混合物および超臨界二酸化炭素を125バールで、80mL/分で用いて溶離する超臨界流体(SCF)キラルHPLC,および/または
C18セミ分取カラムを使用し、MeCN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、またはMeCN+0.1%ギ酸/H2O+0.1%ギ酸で溶離する逆相HPLC。
報告されるMSデータは、実測の[M+H]+である。臭素含有化合物の場合、[M+H]+は、臭素同位体(すなわち、79Brおよび81Br)の一方または双方について報告される。
トリフェニルホスフィン(32.7g、125ミリモル)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル(24.7mL、125ミリモル)との0℃のTHF(無水、400mL)溶液に、A−4(35g、113ミリモル)のTHF(無水、200mL)溶液を30分にわたって添加する。生じる溶液を室温まで温め、1時間撹拌し、濃縮する。残留物をヘプタン(1.8L)中で2時間激しく撹拌する。沈殿物を、濾過し、ヘプタンですすぎ洗う。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘプタン)で精製して、A−5を固体として得る。
A−5(30.7g、105mL)のアルゴン脱気DMF(無水、400mL)溶液に、Zn(CN)2(12.4g、105ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(2.9g、3.2ミリモル)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(3.5g、6.3ミリモル)を添加する。生じる混合物にアルゴンを吹き込み、80℃で一晩撹拌する。反応物を室温まで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、EtOAcですすぎ洗う。濾液を水(400mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、活性炭(80g)と共に撹拌する。30分後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、濃縮する。残留物を2%EtOAc/ヘプタン(1L)と共に磨り潰し、濾過して、A−6を固体として得る。
反応器に、A−6(8g、33.7ミリモル)およびトルエン(40mL)を窒素雰囲気下で仕込み、生じる溶液を約−5〜−10℃に冷却する。反応器の内容物を、水素化ジイソブチルアルミニウムアルミニウム/トルエン(1.5M、24.7mL)で処理する。添加中、反応器の内容物の温度は、約5〜10℃まで上昇する。次いで、反応器の内容物を、約0℃まで冷却し、約2時間撹拌する。反応器の内容物に、2N HCl(80mL)を添加し、約2時間撹拌して反応を止め、珪藻土を通して濾過する。得られる有機層を集め、減圧下で濃縮して、Aを得る。収率:91%。MS:241.2[M+H]+。
表題生成物を、B−1から、A−4からのAの合成について説明した手順に従って合成する。所望される場合には、化合物Bを、当業者に公知の(例えば、キラルクロマトグラフィー)、および本明細書中で説明される標準的なキラル分割法を使用して分割することができる。
C−3(5.50g、18.8ミリモル)の脱気された無水DMF(100mL)溶液に、Zn(CN)2(2.2g、18.8ミリモル)およびdppf(1.0g、1.9ミリモル)、続いてPd2(dba)3(0.86g、0.90ミリモル)を添加し、反応物を80℃まで一晩温める。次いで、反応物を室温まで冷却し、48時間撹拌する。混合物を珪藻土の床を通して濾過し、濾液を、激しく撹拌された1Lの水中に徐々に注ぎ入れる。生じる固体を、濾過して分離し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、C−4を固体として得る。
表題化合物は、D−1から、C−2からのCの合成について説明した手順に従って合成される。
F−3(670mg、1.74ミリモル)および10%パラジウム/炭素(210mg)のMeOH(17mL)中混合物をH2雰囲気下に室温で15時間撹拌する。混合物を、珪藻土を通して濾過し、フィルターのパッドをMeOHで洗浄する。濾液を濃縮して表題生成物(F)を得る。
3−アセチル−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.20g、4.49ミリモル)のDCM(25mL)溶液に4M HCl/1,4−ジオキサン(20.0mL、80.0ミリモル)を添加し、反応物を約25℃で18時間撹拌する。反応物を濃縮し、Et2Oに懸濁し、濾過して、表題化合物(U)を吸湿性固体として得る。
W−2(20.0g、0.100モル)の撹拌されたTHF溶液に、P2S5(6.70g、0.03モル)を添加する。反応物を60℃で12時間撹拌する。沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗製W−3を得る。
粗製W−4(20.0g、0.087モル)の撹拌されたEtOH溶液に、中間体V(11.5g、0.087モル)を添加し、反応混合物を還流下に12時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、W−5を得る。
HCl−MeOH溶液(200mL)にW−5(8.50g、28.7ミリモル)を添加し、溶液を室温で撹拌する。4時間後、溶液を濃縮して、表題化合物(W)を得る。
Y−1(500mg、1.61ミリモル)のDCM(5mL)溶液に、TFA(1.00mL、13.0ミリモル)を滴加して処理して、反応物を一晩にわたって撹拌する。反応物を濃縮して、表題生成物Yの粗製物を得る。
撹拌されたZ−3(1.00g、5.23ミリモル)のEtOH(50mL)溶液に5%Pd/炭素(300mg)を添加し、混合物をH2雰囲気下で撹拌した。72時間後、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物(Z)を得る。
AA−1(700mg、2.42ミリモル)のMeOH(5mL)溶液に5%Pd/C(52mg)を添加し、混合物をH2下に室温で撹拌した。18時間後、混合物を真空にし、アルゴンでパージし、珪藻土フィルター助剤のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物(AA)を得る。
表題生成物BBは、BB−1から、中間体AAについて説明した手順に従って調製される。
CC−1(665mg、2.00ミリモル)のMeOH(8mL)溶液に、4M HCl/1,4−ジオキサン(2.5mL、10ミリモル)を添加し、反応物を一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をEt2Oに懸濁する。生じる混合物を単離して、CC−2を得る。
CC−3(189mg、0.689ミリモル)のMeOH(5mL)溶液に5%Pd/C(100mg)を添加し、混合物をH2下に室温で撹拌する。18時間後、混合物を、珪藻土フィルター助剤のパッドを通して濾過し、濃縮して、表題生成物(CC)を得る。
一般法A〜N(還元アミノ化に関するプロトコール)
一般法Aの例:
8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン(例125)の調製
4−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−安息香酸メチルエステルの調製
1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド(例25)の調製:
4−{[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステルの調製
3−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−[1,3]オキサジナン−2−オン(例291)の調製
(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステルの調製
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−エタノン(例292)の調製
(S)−7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン(例296)の調製
方法1:(S)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(145mg、0.380ミリモル)および水酸化リチウム一水和物(48mg、1.1ミリモル)をMeOH/水の1:1混合物(2mL)中、75℃で2時間加熱する。反応混合物をTFA(300μL)で酸性化する。生じる白色沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物200を得る。LC/MS 方法10;Rt=1.14分;[M+H]+=382.4。
方法2:中間体A(7.5g、29.66ミリモル)およびピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(5.27mL、34.1ミリモル)の2−メチル−THF(40mL)中混合物を、反応器中、約20℃で約45分間撹拌する。第2反応器にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.8g、41.5ミリモル)および2−メチル−THF(50mL)を仕込み、内容物を約20℃で約30分間撹拌する。第1反応器の溶液を第2反応器に移し、約22℃で約16時間撹拌し、水で処理する。生じる有機相を集め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および5%ブラインで洗浄し、濃縮して、(S)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得る。収率:76%。MS:382.2[M+H]+。
化合物201は、(S)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに(R)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを使用すること以外は、化合物200の合成について前記の方法1で説明した手順に従って調製される。LC/MS 方法10;Rt=1.13分;MS:382.4[M+H]+。
4−[4−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−モルホリン(202)の調製
G−2(1.25g、3.85ミリモル)のEtOH(25mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(291mg、7.69ミリモル)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。水(5mL)を添加し、生じる混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を1N HClに溶解し、EtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]−5−フルオロ−フェノール(G−3)を得る。
G−4(200mg、0.65ミリモル)、(モルホリン−4−イル)メチルトリフルオロボロン酸カリウム(134mg、0.65ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(4.3mg、0.019ミリモル)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル(19mg、0.039ミリモル)および炭酸セシウム(632mg、1.9ミリモル)のTHF/水(10:1、2mL)中溶液を、窒素雰囲気下に95℃で18時間撹拌する。混合物をEtOAcに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。残留物を、C18逆相分取HPLC(MeCN/水;0.1%TFA)で精製して、表題化合物を得る。LC/MS 方法10;Rt=1.09分;[M+H]+=354.4。
化合物219〜223は、化合物218について説明した手順に従って調製され、表6に示される。生成物は、0〜10%MeOH/DCMのグラジエントで溶離される逆相HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーで精製される。
化合物226は、中間体Jおよびモルホリンから、化合物225の合成について説明した手順に従って調製される。
表題化合物243は、化合物243−1(70mg、0.17ミリモル)から、化合物241の合成について説明した手順に従って合成される。(LC/MS 方法16:ES+ m/z392.4[M+H]+、Rt=2.58分)。
表題化合物245は、化合物245−1(275mg、0.631ミリモル)から、化合物241の合成について説明した手順に従って合成される。(LC/MS 方法16:ES+ m/z407.5[M+H]+、Rt=0.35分)。
本発明の化合物を、酵素がアルギニル−アミノメチルクマリン(Arg−AMC)のペプチド結合を開裂する能力を測定する酵素アッセイにおいて、ヒトLTA4ヒドロラーゼと相互作用する能力について評価する。LTA4H酵素(最終濃度1nM)、Arg−AMC基質(最終濃度50μM)および化合物を、反応用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM KCl、0.5%ウシ血清アルブミン)中、室温で1時間混合する。生成物の形成を、アミノメチルクマリン生成物の蛍光を測定すること(励起波長380nm/発光波長460nm)によって評価する。一般に、LTA4H酵素アッセイにおける、化合物の好ましい有効範囲(IC50)は、0.1nM〜10μMであり、より好ましい有効範囲は0.1nM〜0.1μMであり、最も好ましい有効範囲は0.1nM〜10nMである。
材料および方法:
ウサギのアテローム性動脈硬化症での研究方法
これらの研究のうち生存させている研究部分を、Convance Labs(Greenfield、インディアナ州)で実施した。NZWウサギに、コレステロールを0.25%、ピーナツ油を3%、およびココヤシ油を3%含有する、Research Diets Inc.によって製造されたHF/HC飼料(C30355)を3週間与え、コレステロールレベルおよびLTB4産生に基づいて23尾の動物からなる治療群に無作為化した。治療開始時に250mg/dL未満のコレステロールレベルを有するウサギを、さらなる分析から除外した。ウサギに1日につき125gのウサギ用固形飼料を与え、食餌消費量および体重の双方を試験期間の初めから終わりまで測定した。3週間後に、ウサギに、この同一食餌を10週間(対照)継続するか、または化合物200を同様の食餌に含む製剤で治療した。化合物を与えられる群は、群1:化合物200(3mg/kg)およびシンバスタチン(2.5mg/kg);および群2:化合物200(15mg/kg)およびシンバスタチン(2.5mg/kg)である。もう1つの群のウサギは、シンバスタチンの単独を2.5mg/kgの用量で与えられた。この期間中、コレステロール、化合物暴露、ALTおよびAST活性、およびex vivo LTB4産生に関して、治療0、2、4および10週に血漿サンプルを採取した。HDLおよびLDLレベルのための血漿サンプルを、2,4および10週に採取した。10週間の治療の後に、動物を屠殺し、10%ホルマリンで潅流し、それらの下行大動脈を切開し、100%ホルマリン中に入れ、処理のためBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.へ送付した。大動脈を、金属皿内部のシリコーン表面上にピン止めし、スダンIV染色液で染色した。脈管を写真撮影した後、アテローム性動脈硬化症の進展を、画像解析ソフトウェアで判定した。全脈管の染色陽性の比率を測定した。
各パラメーターの平均値を、異なる治療群のそれぞれについて計算し、対照の値と比較した。Excell Statソフトウェアを使用する測定値の多重性に関するダネット検定を使用し、一元ANOVAを使用して、治療群を対照群と比較した。計画前測定として、化合物200での治療群の平均値を、シンバスタチン単独群と、ステューデントT検定によって個別的に比較した。p<0.05の水準で統計的に有意と見なした。
アテローム性動脈硬化症のニュージーランド白ウサギにおいて、10週間の固形飼料投与の間に、例示的な化合物200を、シンバスタチンと組み合わせ、シンバスタチンの単独治療と対比して評価した。シンバスタチンの用量は2.5mg/kgである。下行大動脈内プラーク面積の35%(p<0.05)の低減が、スタチン治療による低減に加えて観察された(図1)。これらの試験において、シンバスタチンと組み合わせた化合物200での治療は、血漿中コレステロール、トリグリセリド、または体重に関して、シンバスタチン治療群に比較して有意な効果を誘発しなかった。
本発明の化合物は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)の効果的な阻害薬であり、かくして、ロイコトリエンの産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物をさらなる活性薬剤と組み合わせて使用する、ロイコトリエン介在性障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物をさらなる活性薬剤と組み合わせて使用する、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性および線維性疾患、腎疾患、ならびに癌の治療方法が提供される。
一実施形態において、本発明は、ロイコトリエン介在性障害を治療するための薬物として使用するための、本発明の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、心血管性、炎症性、アレルギー性、肺性および線維性疾患、腎疾患、ならびに癌の治療方法に使用するための、本発明の組合せに関する。
・アテローム性動脈硬化症および関連するすべての障害、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症を含む心血管疾患;
・喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹を含むアレルギー性疾患;
・喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、アスベスト症を含む線維性疾患;
・成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および気管支肺異形成を含む肺症候群;
・リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を含む炎症性疾患;
・固形腫瘍、白血病およびリンパ腫を含む癌;ならびに
・糸球体腎炎などの腎疾患。
上記疾患および状態の治療に関して、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与毎に、約0.01〜約100mg/体重(kg)、好ましくは約0.1mg〜約20mg/体重(kg)の範囲にある。例えば、70kgの者に投与する場合、投与量の範囲は、本発明の化合物の投与毎に、約0.7mg〜約7000mg、好ましくは約7.0mg〜約1400mgである。ある程度の用量の定型的最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決定するために必要になることがある。活性成分は、1日に1〜6回で投与することができる。
医薬として使用する場合、本発明の化合物およびさらなる活性薬剤は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬技術の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物およびさらなる活性薬剤はまた、単独でまたは本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、高められた溶解または分散を提供し、高められたアンタゴニスト活性を提供し、補助的治療を提供するような補助薬と組み合わせて投与することができる。本発明の組合せは、単独で、または任意選択で、その他の薬理学上活性な物質と一緒に使用することができる。一般に、本発明の化合物およびさらなる活性薬剤は、治療上または薬学的に有効な量でそれぞれ投与することができるが、診断またはその他の目的のため、より少ない量で投与することもできる。
本発明の化合物は、本発明の化合物ではない少なくとも1種のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与される。したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の1種または複数の化合物を少なくとも1種のさらなる活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する、別の実施形態において、本発明は、LTB4が介在する疾患の治療方法に関し、該方法は、治療有効量の1種または複数の本発明の化合物を薬学的に有効な量の少なくとも1種のさらなる活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤との組合せは、同一剤形に存在する。
別の実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、さらなる活性薬剤との組合せは、別個の剤形中に存在する。
別の実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口で投与される。
別の実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびさらなる薬剤を含む組合せは、双方とも経口で投与される。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、CETP阻害薬である。別の実施形態において、さらなる活性薬剤は、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、TA−8995(三菱田辺製薬)、ATH−03(Affris)、DRL−17822(Dr.Reddy’s)からなる群から選択されるCETP阻害薬である。さらに別の実施形態において、さらなる活性物質は、ダルセトラピブおよびアナセトラピブから選択される。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、PCSK9阻害薬である。PCSK9阻害薬の好ましい例は、アリロクマブである。別の実施形態において、前記PCSK9阻害薬は、限定はされないが、2、または4週毎に皮下で投与されることが最も多い。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、IL1−β抗体である。別の実施形態において、前記IL1−β抗体は、限定はされないが、3か月毎に皮下で投与されることが最も多い。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、抗アテローム性動脈硬化効果などの重複した生物学的活性を有する。
一実施形態において、さらなる活性薬剤は、Apo A−1またはHDLである。別の実施形態において、Apo A−1またはHDLは、限定はされないが、静脈内で投与されることが最も多い。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物164をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物200をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物241をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物251をスタチンと組み合わせて投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物164をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物200をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物241をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物251をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物164をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物241をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物251をスタチンと組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む組合せ療法に関する。
Claims (23)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数のさらなる活性薬剤を含む組合せ。
[式中、
Xは、NまたはCHであり;
nは、0〜3の整数であり;
R1は、ハロ、−OH、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、および−(C3−C6)シクロアルキルから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立に、−Hおよび−(C1−C6)アルキルから選択され;R2およびR3は、一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜6員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−OH、(=O)、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)O−H、−C(O)(C1−C6)アルキル、および−C(O)NH2から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Aは、式−NR4R5の基であり;ここで、R4およびR5は、それぞれ独立に、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから選択され;前記のR4およびR5の中で前記−(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、1〜3個のR6基で独立に置換されていてもよく;2つのR6基は、前記−(C1−C6)アルキルの同一炭素原子に結合されている場合、一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3〜6員環を形成していてもよく、さらに、ハロ、−OH、(=O)、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)O−H、−C(O)(C1−C6)アルキル、および−C(O)NH2から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく;
Aは、式B:
式中、前記環Bは、
(c)4〜8員の非芳香族単環式基;あるいは
(d)架橋二環式基、スピロ環式基、または6〜11員縮合二環式基であり、前記架橋二環式基、スピロ環式基、および6〜11員縮合二環式基のそれぞれは、式(I)の化合物の炭素原子1に結合された非芳香族N複素環を少なくとも含み;前記架橋二環式基、スピロ環式基、および6〜11員縮合二環式基のそれぞれは、芳香族環を含んでいてもよく;
前記環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1〜3個のさらなる環ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく;
前記環Bは、ハロ、−OH、(=O)、−C(O)O−H、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、および−(C1−C6)アルキルから選択される1〜3個の基でさらに置換されていてもよく;
Lは、存在しないか、−(C1−C6)アルキレン−から選択されるリンカーであり;
各R6は、ハロ、−OR7、−CF3、−CN、−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−C(O)R7、−C(O)2R7、−C(O)N(R7)2、−N(R7)2、−NHC(O)R7、−NHC(O)N(R7)2、−S(O)2R7、−NH−S(O)2−R7、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから独立に選択され;前記のR6基の中で前記−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、−OH、−CF3、−CN、(=O)、−(C1−C6)アルキル、−C(O)O−H、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、−S(O)2(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから選択される1〜3個の基で可能なら置換されていてもよく;
各R7は、−H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル−OH、−(C1−C6)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、−(C3−C6)シクロアルキル−OH、−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、および−(5〜11員)ヘテロアリールから独立に選択され;前記R7基のそれぞれは、−OH、−NH(C1−C6)アルキル、−NHC(O)(C1−C6)アルキル、−C(O)NH2、S(O)2(C1−C6)アルキル、および−(4〜14員)ヘテロシクロアルキルから選択される基で可能なら置換されていてもよく;前記−(4〜14員)ヘテロシクロアルキル基は、(=O)基で可能なら置換されていてもよい] - 式(I)の化合物が、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピロリジン、
4−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]モルホリン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−4,4−ジメチルピペリジン、
8−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−4−フルオロピペリジン、
(1s,4s)−7−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
4−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]チオモルホリン1,1−ジオキシド、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド、
(3S)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−オール、
1−({1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−3−イル}メチル)ピロリジン−2−オン、
1−{4−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}エタノン、
2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]アミノ}−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン、
1−{4−[{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}(メチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}エタノン、
3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
7−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、
3−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−カルボン酸、
(3S)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−カルボン酸、
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール、
2−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−2−メチルプロパン−2−アミン、
(2R)−N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ブタン−2−アミン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド、
4−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}ブタン酸、
{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタノール、
2−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール、
3−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−オール、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−4−メチル−1,4−ジアゼパン、
1−{4−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}エタノン、
4−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−1,4−オキサゼパン、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−2−メトキシ−N−メチルエタンアミン、
(3R)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピロリジン−3−オール、
8−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−3−メトキシアゼチジン、
{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}(モルホリン−4−イル)メタノン、
2−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−4−(メチルスルホニル)ピペリジン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]アゼパン、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]シクロペンタンアミン、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)エタンアミン、
1−シクロプロピル−N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]メタンアミン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−4−フェニルピペリジン−4−オール、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−N−エチルエタンアミン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]アゼチジン−3−カルボニトリル、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−3−メトキシピロリジン、
N−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メタンスルホンアミド、
N−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−アミン、
1−({1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}メチル)ピロリジン−2−オン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−カルボキサミド、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−{1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−4−イル}尿素、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)フェニル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)メタンアミン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)フェニル]−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]メタンアミン、
2−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−カルボン酸、
(1R,3S)−3−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
3−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸、
1−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルグリシン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−カルボン酸、
trans−4−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸、
cis−4−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸、
1−[(3R)−3−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)ピロリジン−1−イル]エタノン、
1−[(3S)−3−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)ピロリジン−1−イル]エタノン、
trans−4−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルシクロヘキサンアミン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピペリジン、
(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル)メタノール、
2−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)エタノール、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}プロパン−2−アミン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1−メトキシプロパン−2−アミン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}プロパン−1−アミン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルエタンアミン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]フェニル}−N,N−ジメチルメタンアミン、
trans−4−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサノール、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチルピロリジン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−オール、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン、
2−(シクロヘキシル{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)エタノール、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,2−ジメチルプロパン−2−アミン、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド、
(1R,2R,4S)−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミン、
(4aR,8aS)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}デカヒドロキノリン、
(1S,2R)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド、
[(1S,2R)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキシル]メタノール、
(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール、
[(1R,2R)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキシル]メタノール、
(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタノール、
(3S)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}イミダゾリジン−4−オン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン、
1’−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,4’−ビピペリジン−2−オン、
N−(シクロプロピルメチル)−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}シクロヘキサンアミン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(1R,2R)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロヘキサノール、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−メトキシピペリジン、
1−[(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン、
trans−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−メチルシクロヘキサンアミン、
(1S,2R)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロペンタノール、
(1S,2S)−2−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロペンタノール、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン、
N−シクロヘキシル−N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン、
(1S,2S)−2−[{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}(メチル)アミノ]シクロヘキサノール、
(1R,2S)−2−[{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}(メチル)アミノ]シクロヘキサノール、
4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−3−メチルモルホリン、
5−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)−1−メチルピペリジン−2−オン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−エチルシクロペンタンアミン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N,1−ジメチルピペリジン−4−アミン、
4−[({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノール、
2−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−オール、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−3−カルボン酸、
1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピペリジン−3−カルボキサミド、
(3S)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]−3−フルオロピロリジン、
9−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−オン、
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン、
1−(7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル)エタノン、
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキサミド、
9−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチル−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−オン、
8−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1−(メチルスルホニル)−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、
2−(7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル)アセトアミド、
(7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル)アセトニトリル、
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
(3S)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
7−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オン、
1−(7−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル)−2−メトキシエタノン、
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
9−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−2−メチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,4−ジアゼパン−5−オン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,4−ジアゼパン−5−オン、
N−[2−({4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}アミノ)エチル]アセトアミド、
3−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)プロパン酸、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}シクロペンタンアミン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−カルボキサミド、
(3S)−3−{4−[(4−メチルピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)エタンアミン、
(3S)−3−[4−(アゼパン−1−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルエタンアミン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−エチルエタンアミン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルシクロペンタンアミン、
(3S)−3−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(3R)−1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール、
(3S)−3−{4−[(1s,4s)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルメチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタノール、
(3S)−1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピロリジン−3−オール、
1−(4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン、
3−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール、
(3S)−3−[4−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
4−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)ブタン酸、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド、
1−[4−({4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}アミノ)ピペリジン−1−イル]エタノン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、
(3S)−3−{4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(3S)−3−[4−(5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−2−メチル−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−2−アミン、
(3S)−3−{4−[(3−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボニトリル、
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド、
(3S)−3−{4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
1−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン、
4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−カルボキサミド、
8−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
(3S)−3−{4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン、
(3S)−3−{4−[(3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル]フェニル}−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−N−メチル−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン、
(3S)−3−(4−{[4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
2−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド、
(3S)−3−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
N−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}シクロブタンアミン、
N−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−アミン、
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)尿素、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボニトリル、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)アセトアミド、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−N−メチルピペリジン−4−カルボキサミド、
(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)ブタン酸、
[(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
[(3S)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−3−イル]酢酸、
[(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−イル]酢酸、
1−(4−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)エタノン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−オール、
1−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)尿素、
(3S)−3−(4−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}フェニル)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸、
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド、
(1S,3R)−3−({4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−オール、
1−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−オール、
8−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
8−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−オン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン、
1−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン、
4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}モルホリン、
4−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}モルホリン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボン酸、
4−[4−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]モルホリン、
1−[4−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)ベンジル]ピロリジン、
(3S)−3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
(3R)−3−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−{4−[(3R)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−カルボキサミド、
1−[4−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
1−[4−(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェニル]メタンアミン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸、
(3R,4R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−3−メチルピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸、
(3R)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−カルボン酸、
(3S)−1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピロリジン−3−カルボン酸、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−アミン、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド、
N−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド、
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド、
N−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド、
1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−4−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−2−イル)ピペリジン、
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]フェニル}エチル)ピロリジン、
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]フェニル}エチル)モルホリン、
1−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]フェニル}エチル)ピペリジン−4−カルボン酸、
1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸、
2−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパン酸、
2−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパン酸、
4−[(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸、
2−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸、
4−(1−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸、
4−[(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)メチル]安息香酸、
4−(1−{4−[(3S)−2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ベンジル}ピペリジン−4−イル)安息香酸、
4−{[{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}(エチル)アミノ]メチル}安息香酸、
4−[(ブチル{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}アミノ)メチル]安息香酸、
3−{[{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}(エチル)アミノ]メチル}安息香酸、
3−[(4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]ベンジル}ピペラジン−1−イル)メチル]安息香酸、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸エチルエステル、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸アミド、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−カルボン酸メチルアミド、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸アミド、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸メチルアミド、
6−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−カルボン酸アミド、
6−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,2,3a,6−テトラアザ−アズレン−3−カルボン酸メチルアミド、
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド、
7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−カルボニトリル、
N−{(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル}−アセトアミド、
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)]−アミド、
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−メトキシ−アセトアミド、
1−{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
4−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−アゼチジン−3−イル}−安息香酸、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アミド、
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−2−メタンスルホニル−エタノン、
1−{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−2−メトキシ−エタノン、
5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミン、
{(endo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−尿素、
2−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メトキシ−アセトアミド、
(R)−N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド、
N−{(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルメチル}−メタンスルホンアミド、
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル}−エタノン、
4−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−シクロヘキサンカルボン酸、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−アゼパン−4−カルボン酸、
[(1α,5α,6α)−3−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−ベンジル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン]−6−カルボン酸、
(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸アミド、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール、
1−{5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル}−エタノン、
1−{8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−エタノン、
5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸アミド、
{(exo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−尿素、
2−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−アセトアミド、
(S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,4]チアゼパン−4−イルメチル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペリジン−4−オール、
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
N−{(endo)−8−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−アセトアミド、
N−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アセトアミド、
[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ−6−チオフェン−3−イル)−メチル−アミン、
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン、
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ−[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−スピロ−[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1(2H)−尿素、
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素、
{4−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−アセトニトリル、
(R)−7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン、
{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−メタノン、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−アミド,、
N−[3−[4−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−イル]−3−オキソ−プロピル]アセトアミド,、
N−[1−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]−4−ピペリジル]−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド,、
N−[1−[[4−[(3S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル]フェニル]メチル]−4−ピペリジル]テトラヒドロピラン−4−カルボキサミド、
3−{1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−[1,3]オキサジナン−2−オン、
1−{(1S,4S)−5−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル}−エタノン、
(S)−3−{4−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェニル}−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、
1−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボン酸、
(S)−3−[4−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン、および
(S)−7−[(S)−4−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンジル]−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−3−オン、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ。 - さらなる活性薬剤が、スタチン、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬または拮抗薬、フィブラート、ナイアシン誘導体、Lp−PLA2阻害薬、抗血小板薬、および抗凝固薬からなる群から選択される。請求項1または2に記載の組合せ。
- さらなる活性薬剤が、スタチンである、請求項3に記載の組合せ。
- スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択され;好ましくは、スタチンがシンバスタチンである、請求項4に記載の組合せ。
- さらなる活性薬剤が、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)の阻害薬または拮抗薬である、請求項3に記載の組合せ。
- CETP阻害薬が、アナセトラピブ、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、TA−8995(三菱田辺製薬)、ATH−03(Affris)、DRL−17822(Dr.Reddy’s)からなる群から選択される、請求項6に記載の組合せ。
- CETP阻害薬が、アナセトラピブおよびダルセトラピブからなる群からさらに選択される、請求項7に記載の組合せ。
- さらなる活性薬剤がPCSK9阻害薬である、請求項1または2に記載の組合せ。
- PCSK9阻害薬がアリロクマブである、請求項9に記載の組合せ。
- アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される心血管疾患の治療方法に使用するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せ。
- アテローム性動脈硬化症の治療法に使用するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せ。
- アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される心血管疾患を治療するための薬物を調製するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せの使用。
- アテローム性動脈硬化症を治療するための薬物を調製するための、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せの使用。
- 式(I)の化合物およびさらなる活性薬剤が、別個に、逐次的に、または同時に投与される、請求項13または14に記載の使用。
- 式(I)の化合物およびさらなる活性薬剤が別々の剤形で存在する、請求項13または14に記載の使用。
- 式(I)の化合物およびさらなる活性薬剤が同一剤形に存在する、請求項13または14に記載の使用。
- 式(I)の化合物が経口で投与される、請求項13から17までのいずれか1項に記載の使用。
- 式(I)の化合物およびさらなる活性薬剤が経口で投与される、請求項13から18までのいずれか1項に記載の使用。
- それを必要とする患者に、請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せを投与することを含む、心血管疾患の治療方法。
- 心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クライシス、虚血再潅流障害、肺高血圧症および敗血症からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項20または21に記載の方法。
- 請求項1から10までのいずれか1項に記載の組合せ、および任意選択で1種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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