JPWO2003047564A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；ＹはＹは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ等であり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＡは式：（式中、Ｃ環は含窒素芳香族複素環）で示される基等）で示される化合物にインテグラーゼ阻害活性を見出した。

Description

技術分野
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する誘導体に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９６，９３，ｐ１３１５２−１３１５７．）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９９／５０２４５、ＷＯ９９／６２５２０、ＷＯ９９／６２８９７、ＷＯ９９／６２５１３、ＷＯ００／３９０８６、ＷＯ０１／００５７８に記載の１，３−ジオキソブタン酸類、１，３−プロパンジオン類等がある。また別のインテグラーゼ阻害剤としては、ＷＯ０１／１７９６８に記載のアクリル酸誘導体、ＷＯ９９／６２５２０に記載の（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸、第２２２回アメリカ化学会（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ，２６−３０ Ａｕｇｕｓｔ，２００１）にて発表の（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸が挙げられる。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規なインテグラーゼ阻害剤を見出した。すなわち式（Ｉ）：
Figure 2003047564
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；破線は結合の存在又は非存在を表わし（隣接する破線が共に結合の存在を表わす場合はない）；Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥであり；ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲＥ及びＲＤは隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい；
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；
ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１） 式（Ｉ）：
Figure 2003047564
（式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；破線は結合の存在又は非存在を表わし（隣接する破線が共に結合の存在を表わす場合はない）；Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥであり；ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲＥ及びＲＤは隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい；
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；
ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（２） ＲＣ及びＲＤが形成する環が、ベンゼン環が縮合した、５員又は６員の炭素環のとき、ＲＡが式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（３） ＲＣ及びＲＤが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（４） ＲＣ及びＲＤが形成する環が、
１）ベンゼン環が縮合した、酸素原子を含んだ５員の複素環
２）ベンゼン環が縮合した、５員の炭素環、または
３）窒素原子を含んだ５員の複素環
のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（３）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（５） ＲＣ及びＲＤが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んだ６員または７員の複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（１）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（６） ＲＣ及びＲＤが形成する環が、
１）ベンゼン環が縮合した、酸素原子および／または窒素原子を含んだ６員の複素環、または
２）窒素原子を含んだ７員の複素環
のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する上記（５）記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（７） 式（ＩＩ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；破線は結合の存在又は非存在を表わし；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
Ｒ５〜Ｒ１２はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基であり；またはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく；
Ｒ５〜Ｒ１２またはＲ５およびＲ６が形成するベンゼン環上の置換基の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（８） 式（ＩＩＩ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である。；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（９） 式（ＩＶ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基であり；
Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１０） 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１１） Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１２） Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
（１３） 式（ＩＩＩ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３は単結合または−ＮＲ７−であり；Ｒ４は−ＣＨＲ７−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４） Ｒ３が単結合であり；Ｒ４が−Ｏ−である上記（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５） Ｒ１３が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６） ＲＡが式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７） Ｒ３が−ＮＲ７−であり；Ｒ４が−Ｏ−である上記（１３）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８） Ｒ７が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９） ＲＡが式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１７）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０） 式（ＩＶ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３は−ＮＲ７−であり；Ｒ４は単結合、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨＲ７−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して上記（１）記載の置換基群Ａから選択される基であり；
Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は上記（１）と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１） 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２） Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３） Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである上記（１３）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１３は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イルである。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンを除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合であり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり、Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はピリジン−２−イルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ８は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合であり；Ｚ２は−Ｏ−であり；Ｚ３は単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ８及びＲ１３のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ９及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｃ環は上記（１）と同意義である。但し、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンは除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３０） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ１３及びＲ１７のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ１４及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１） 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５及びＲ１８はそれぞれ独立して＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２） 上記（１３）〜（３１）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（３３） 酵素阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３４） 核酸関連酵素阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３５） インテグラーゼ阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３６） ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３７） 抗ＨＩＶ剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３８） エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記（３２）記載の医薬組成物。
（３９） 上記（３３）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
（４０） 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記（３２）記載の医薬組成物。
（４１） 上記（１）記載の化合物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
（４２） インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための上記（１）記載の化合物の使用。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：
Figure 2003047564
（式中、ＲＣ、ＲＤ、Ｙ、Ｚ及びＲＡは前記と同意義である）で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
１）ＲＣ及びＲＤが一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよい点、
２）Ｙが＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥである点、
３）ＲＥ及びＲＦがそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲＥ及びＲＤは隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい点、
４）Ｚが＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨである点、
５）ＲＡが式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は前記と同意義である）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘ及びＲＢは前記と同意義である）で示される基である点、
６）Ｃ環が、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である点、
７）Ｘが＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨである点、
８）ＲＢが置換基群Ａから選択される置換基である点、
９）ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されている点、
１０）ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい点、
１１）置換基群Ａが、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群である点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、ＲＣ及びＲＤが形成する環としては、４〜９員の炭素環又は複素環、又は該環に他の環（４〜９員の炭素環又は複素環、又はそれらの縮合した環）が縮合した環が挙げられる。特に５〜７員の炭素環又は複素環、５又は６員の炭素環又は複素環、該環に他の環（５又は６員の炭素環又は複素環、特にベンゼン環）が縮合した環等が好ましい。なお、複素環は、環内に１〜４個のヘテロ原子（酸素原子、酸素原子又は硫黄原子）を含んだ環を意味する。
特に、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、
１）縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の環である場合、
２）縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んだ６員または７員の複素環である場合が好ましく、さらには、
３）ベンゼン環が縮合した、酸素原子を含んだ５員の複素環である場合、
４）ベンゼン環が縮合した、５員の炭素環である場合、
５）窒素原子を含んだ５員の複素環、
６）ベンゼン環が縮合した、酸素原子および／または窒素原子を含んだ６員の複素環である場合、
７）窒素原子を含んだ７員の複素環である場合、
が好ましい。
例えば、式：
Figure 2003047564
で示される基としては、以下の基が例示される。
Figure 2003047564
Figure 2003047564
（式中、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＲＥ（特に＝Ｏが好ましい。））
特に、以下の基が好ましい。
Figure 2003047564
（式中、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＲＥ（特に＝Ｏが好ましい。））
さらには、以下の基が好ましい。
Figure 2003047564
なお、ＲＣ及びＲＤが形成する環は、置換可能な任意の位置で、環を構成する炭素原子又は窒素原子上で、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基又は置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥ（ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲＥ及びＲＤは隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい）である。特に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ（ＲＥは水素又はアルキル）が好ましく、さらには、＝Ｏが好ましい。
Ｙが＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥである場合、ＲＥとしては水素又はアルキルが好ましく、また、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成している場合が好ましい。
ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成する場合は、特に、Ｙが＝Ｎ−ＲＥであるときが好ましい。
この場合、式：
Figure 2003047564
で示される基としては、以下の基が例示される。
Figure 2003047564
（なお、これらの環には、さらに環が縮合していてもよい。）
Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨを意味し、特に＝Ｏが好ましい。
ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は前記と同意義である）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘ及びＲＢは前記と同意義である）で示される基を表わす。
式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
Ｃ環は、式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ｃ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ｃ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環、さらには単環が好ましい。
Ｃ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が非置換の窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリジン−２−イル等が好ましく、さらには、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、イミダゾール−２−イル等が好ましい。
Ｃ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
特に、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましく、さらには、キノリン−２−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル等が好ましい。
特に、式：
Figure 2003047564
で示される基が好ましい。
なお、上記式中、Ｃ環は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基又は置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。
式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘ及びＲＢは前記と同意義である）で示される基としては、Ｘが＝Ｏであり、ＲＢが置換基群Ａから選択される基である場合が好ましい。特に、ＲＢが、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル等である場合が好ましく、さらには、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合が好ましい。ＲＢの最も好ましい態様としては、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていもてよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
特に、ＲＡが、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基が好ましく、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２としては、水素またはアルキルが好ましい。
また、ＲＣ及びＲＤが形成する環が、ベンゼン環が縮合した、５員又は６員の炭素環のときは、ＲＡが式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
Figure 2003047564
（式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基が好ましい。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基で置換されている点が特徴である。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基としては、例えば、式：−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−Ｓ−Ｒ１、式：−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｒ１、式：−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＯ−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＲ１は前記と同意義である。）で示される基として、
１）Ｚ１及びＺ３が単結合である場合、
２）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＳＯ２−、−ＣＨ２−又は−Ｃ２Ｈ４−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ１が単結合である場合、
８）Ｚ２がアルキレン、−ＳＯ２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２がアルキレンであり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
１８）Ｚ１及びＺ３がそれぞれ独立して単結合又はアルキレンであり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１９）Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
２０）Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
２１）Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合又はアルキレンであり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の好ましい具体例としては、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、２−（４−フルオロフェニル）エチルオキシ、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル等が挙げられる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。すなわち、置換可能な任意の位置で、１以上の上記置換基、好ましくは、１〜５個の上記置換基により置換されていてもよい。
置換基群Ａから選択される置換基としては、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが挙げられる。
特に、水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、オキソ、チオキソ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルが好ましく、さらには、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアラルキルオキシが好ましい。
ＲＣ及びＲＤが形成する環上又はＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環上に置換する置換基としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に、水素、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ又はハロゲンが好ましい。
Ｃ環上又はＲＢ上に置換する置換基としては、水素、ハロゲン、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヒドロキシが好ましく、特に、水素、アルキル又はハロゲンが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に以下の化合物が好ましい。
＜１＞ 式（ＩＩ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；破線は結合の存在又は非存在を表わし；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
Ｒ５〜Ｒ１２はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は前記と同意義）で示される基であり；またはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく；
Ｒ５〜Ｒ１２またはＲ５およびＲ６が形成するベンゼン環上の置換基の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は前記と同意義）で示される基である；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く）で示される化合物、
＜２＞ 式（ＩＩＩ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は前記と同意義）で示される基であり；
Ｒ７〜Ｒ１４の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は前記と同意義）で示される基である）で示される化合物、
＜３＞ 式（ＩＶ）：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
Figure 2003047564
（式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；
Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は前記と同意義）で示される基である）で示される化合物、
が好ましい。
さらには、
＜４＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１３は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イルである）で示される化合物、
＜５＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合であり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり、Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で示される化合物、
＜６＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はピリジン−２−イルである）で示される化合物、
＜７＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ８は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合であり；Ｚ２は−Ｏ−であり；Ｚ３は単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基である）で示される化合物、
＜８＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−である）で示される化合物、
＜９＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ８及びＲ１３のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ９及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｃ環は上記＜１＞と同意義である。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
＜１０＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ１３及びＲ１７のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ１４及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシである）で示される化合物、
＜１１＞ 式：
Figure 2003047564
（式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５及びＲ１８はそれぞれ独立して＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）で示される化合物、
が好ましい。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアリールアルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアリールアルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアリールアルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールアルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアリールアルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基群Ａから選択される置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される置換基が「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物のケトエノール互変異性体は、本発明化合物である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグおよび脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
例えば、本発明化合物において、ＲＡが式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで示される基である場合、ＹまたはＺが−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ２である場合等、これらの基を化学修飾することによって、プロドラッグ化を達成することができる。化学修飾を行った化合物が、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。従って、加溶媒分解により又は生理学的条件下において、本発明化合物に変換される化合物は、本発明のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される化合物等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は以下のように製造することができる。
Figure 2003047564
（式中、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、Ｙ及びＺは前記と同意義であり；Ｌはアルコキシ等の脱離基である）
工程Ａ
式（Ａ−１）で示される化合物に、式（Ａ−２）で示される化合物を塩基の存在下反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ａ−１）で示される化合物としては、例えば、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン類（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４，６−ジベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン等）、ベンゾオキサジン類（４−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン等）、ピロリジン−２−オン類（１−メチルピロリジン−２−オン等）、アゼパン−２−オン類（１−メチルアゼパン−２−オン等）が挙げられる。
式（Ａ−２）で示される化合物としては、例えば、シュウ酸エステル（シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等）、環を構成する窒素原子の隣接位がアルコキシカルボニルで置換された含窒素芳香族複素環（２−メトキシカルボニルピリジン、３−メトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール、２−メトキシカルボニルピリミジン、５−フェノキシ−２−メトキシカルボニルピリジン、５−フェノキシ−２−メトキシカルボニルピリミジン、５−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニルピリジン、５−（４−フルオロフェノキシ）−２−メトキシカルボニルピリジン等）等が挙げられる。
塩基としては、金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
上記の工程により本発明化合物を製造することができる。また、例えば、各種ヘテロ環化合物に関する一般的な有機合成について記載されている以下の本、（１）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、（３）ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考に、本発明化合物を合成することができる。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基の導入については、上記の工程の前に行ってもよく、上記の工程の後に行ってもよい。式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の導入については、ＷＯ００／３９０８６に記載の方法に準じて行うことができる。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に、合成した化合物の製造法および物性データを記載する。反応は通常、窒素気流下でおこない、また反応溶媒はモレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等でおこなった。
実施例１
Figure 2003047564
１） 文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３，３１，ｐ３０２４）既知化合物である４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェノール（６．９１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３０ｍｌ容液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（５．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて、氷冷下加えた。滴下終了後、同温にて２０分間攪拌した後、０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシフェノール（６．６３ｇ，収率：７２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（６．６０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（２．４６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、メタノールで結晶化させ、１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２，４−メトキシベンゼン（５．４３ｇ，収率：７９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６ ａｎｄ ３．８８（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（５．４０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ容液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ）（１１．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）をドライアイスアセトン氷冷下で加えた。２０分攪拌した後、ドライアイスを加えた。１５分攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、５−ベンジルオキシ−２，４−メトキシ安息香酸（４．２０ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５ ａｎｄ ４．０５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４） 窒素気流下、上記化合物（１．１５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，ｐ９０９）記載の方法に準じてジアゾメタンと反応させ、メタノールで結晶化させ、５−ベンジルオキシ−６−メトキシベンゾフラン−３−オン（７０２ｍｇ，収率：６５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
５） 窒素気流下、上記化合物（２７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液にシュウ酸ジメチル（１３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、ナトリウムメトキサイド（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を滴下し、３０分間撹拌後、２Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル−メタノールで結晶化させ、（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸−メチルエステル（２５７ｍｇ，収率：７２％）を得た。融点：１６９−１７０℃ 元素分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｏ７として計算値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．５３．分析値（％）：Ｃ，６３．９３；Ｈ，４．４５．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８６ ａｎｄ ３．８９（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
実施例２
Figure 2003047564
氷冷下、上記化合物（１７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８ｍｌ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌後、２Ｎ塩酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−クロロホルムで結晶化させ、（５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（１２６ｍｇ，収率：７４％）を得た。融点：２１３−２１６℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３Ｏ７Ｎａとして計算値（％）：Ｃ，５９．３５；Ｈ，３．６０．分析値（％）：Ｃ，６０．０２；Ｈ，３．７９．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
実施例３
Figure 2003047564
文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１，９３，ｐ７４６）既知化合物である４，６−ビスベンジルオキシ−ベンゾフラン−３−オンから実施例１の（５）に準じて、（４，６−ビスベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸−メチルエステル１水和物（収率：７２％）を得た。融点：１４７−１４９℃ 元素分析：Ｃ２５Ｈ２０Ｏ７ １Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．９２．分析値（％）：Ｃ，６６．８５；Ｈ，４．７５．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），５．１８ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例４
Figure 2003047564
実施例２に準じて、（４，６−ビスベンジルオキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：７６％）を得た。融点：２２６−２２９℃ 元素分析：Ｃ２４Ｈ１８Ｏ７ ０．２Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６８．３１；Ｈ，４．３９．分析値（％）：Ｃ，６８．２３；Ｈ，４．３６．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．２１ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例５
Figure 2003047564
１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，ｐ１５７０）既知化合物である４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェノール（４．３６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（２．２７ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（４．５０ｇ，収率：９７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５，９．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（４．４５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９１，ｐ７３１）記載の方法に準じて、二酸化炭素と反応させ、３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸（４．５６ｇ，収率：８６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
３） 実施例１の（４）に準じて、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−ベンゾフラン−３−オン（収率：５７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６３ ａｎｄ ５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
４） 実施例１の（５）に準じて、（５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６０％）を得た。融点：１８６−１８９℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＯ６として計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．５２．分析値（％）：Ｃ，６２．６５；Ｈ，３．７１；Ｆ，５．３１．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，９．１Ｈｚ）．
実施例６
Figure 2003047564
実施例２に準じて、（５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：４５％）を得た。融点：１９９−２００℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１１ＦＯ６として計算値（％）：Ｃ，６１．８２；Ｈ，３．３６；Ｆ，５．７５．分析値（％）：Ｃ，６１．５３；Ｈ，３．２１；Ｆ，５．６９．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３−７．６（７Ｈ，ｍ）．
実施例７
Figure 2003047564
１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，ｐ１４９１）既知化合物である３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（１０．００ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（２．０８ｇ，５２ｍｍｏｌ）と、クロロメチルメチルエーテル（３．９５ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メトキシメトキシベンゼン（１０．０２ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４ ａｎｄ ３．８４（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０６ ａｎｄ ５．１３（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．５（５Ｈ，ｍ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（５．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ容液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ）（１３．０ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）をドライアイスアセトン氷冷下で加えた。１時間攪拌した後、クロロ炭酸メチルを加えた。１時間攪拌後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１，８０ｍｌ）に溶解させ、５Ｎ塩酸８ｍｌを加え、５０℃で加熱した。３時間後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 メチルエステル（４．３５ｇ，収率：７５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４ ａｎｄ ３．８５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（４．３２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸メチル（１．７０ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン−メタノール（１：２，４５ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍｌを加え、加熱還流した。２時間後、溶媒を濃縮し、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、２−ベンジルオキシ−６−カルボキシメトキシ−３−メトキシ安息香酸（４．３４ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６３ ａｎｄ ４．９８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），１３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
４） 上記化合物（４．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，２５，ｐ９１５）記載の方法に準じて、環化反応に付し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−オン（１．４７ｇ，収率：４５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６０ ａｎｄ ５．３９（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
５） 実施例１の（５）に準じて、（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：７３％）を得た。融点：１２１−１２４℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｏ７として計算値（％）：Ｃ，６４．０４；Ｈ，４．５３．分析値（％）：Ｃ，６３．９３；Ｈ，４．４６．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８３ ａｎｄ ３．９１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３−７．５５（５Ｈ，ｍ）．
実施例８
Figure 2003047564
実施例２に準じて、（４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−オキソ−酢酸（収率：８４％）を得た。融点：１６９−１７２℃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）．
実施例９
Figure 2003047564
窒素気流下、上記化合物（２０７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に１Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）をドライアイス−アセトン氷冷下で加えた。３０分後、２−メトキシカルボニルピリミジン（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−メタノールで結晶化させ、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（１４７ｍｇ，収率：５１％）を得た。融点：２６３−２６７℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４として計算値（％）：Ｃ，６５．９３；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．６９；Ｆ，５．２１．分析値（％）：Ｃ，６５．５５；Ｈ，３．４３；Ｎ，７．７６；Ｆ，５．１０．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
実施例１０
Figure 2003047564
実施例９に準じて、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：５７％）を得た。融点：２１５−２１９℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ１４ＦＮＯ４として計算値（％）：Ｃ，６９．４２；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．８６；Ｆ，５．２３．分析値（％）：Ｃ，６９．２９；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．８２；Ｆ，５．２８．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．１，５．０Ｈｚ）．
実施例１１
Figure 2003047564
実施例９に準じて、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：２７％）を得た。融点：２８９−２９１℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ３Ｏ４として計算値（％）：Ｃ，６１．１９；Ｈ，３．４２；Ｎ，１１．８９；Ｆ，５．３８．分析値（％）：Ｃ，６０．９１；Ｈ，３．２８；Ｎ，１１．７９；Ｆ，５．２３．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＮＳＯ）δ：５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１５．８３（１Ｈ，ｂｒｄ）．
実施例１２
Figure 2003047564
実施例９に準じて、２−（５−フェノキシピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：１０％）を得た。融点：１６５−１６７℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ１３ＮＯ４ ０．１Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，３．９９；Ｎ，４．２０．分析値（％）：Ｃ，７１．８０；Ｈ，３．８８；Ｎ，４．２５．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．２５−７．４（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
文献（特開昭５４−１２５６８１）記載の方法に準じて、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（６．００ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を銅（６３５ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）存在下、ヨードベンゼン（５．６０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）を反応させ、２−メチル−５−フェノキシピリジン（５．９０ｇ，収率：６４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
上記化合物（５．８２ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を二酸化セレン（１０．５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）を反応させた後、ジアゾメタンで処理し、５−フェノキシピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１．４３ｇ，収率：２０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．７Ｈｚ）．
実施例１３
Figure 2003047564
実施例９に準じて、２−（５−フェノキシピリミジン−２−カルボニル）−インダン−１−オン（収率：４１％）を得た。融点：１６２−１６５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｓ），１４．５４（１Ｈ，ｂｒｄ）．
１） 窒素気流下、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，ｐ１０２６）既知化合物である３−ジメチルアミノ−２−フェノキシプロパナール（１１．５ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍｌ容液に、チオ尿素（５．４８ｇ，７２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムメトキシド（５０．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、加熱還流した。一晩後、水を加えた後、酢酸で酸性にすると結晶が析出した。析出した結晶を濾取し、５−フェノキシピリミジン−２−チオール（８．６４ｇ，収率：７０％）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（８．６０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド８０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（１１．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と、硫酸ジメチル（４．７３ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−メチルスルファニル−５−フェノキシピリミジン（８．４２ｇ，収率：９２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｓ）．
３） 上記化合物（８．１３ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍｌ容液に、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（１８．２ｇ，７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ容液を氷冷下で加えた。２時間攪拌した後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、２−メタンスルホニル−５−フェノキシピリミジン（９．５５ｇ，収率：定量的）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．４，７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｍ），８．５５（２Ｈ，ｓ）．
４） 窒素気流下、上記化合物（９．５５ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、シアン化カリウム（２．６７ｇ，４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で加熱した。６時間後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、ヘキサンで結晶化させ、５−フェノキシピリミジン−２−カルボニトリル（６．５３ｇ，収率：８９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｓ）．
５） 窒素気流下、上記化合物（６．２０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌ容液に、１Ｍナトリウムメトキシド（３４ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で攪拌した。１時間後、２Ｎ塩酸（４０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で攪拌した。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させ、５−フェノキシピリミジン−２−カルボン酸 メチルエステル（６．７２ｇ，収率：９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０６（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｍ），８．５８（２Ｈ，ｓ）．
実施例１４
Figure 2003047564
１） ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，２８，ｐ１１４３）記載の方法に準じて、ベンジルブロミド（１．１９ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）と反応させ、４−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２．００ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３ ａｎｄ ５．１６（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｓ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、シュウ酸ジメチル（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１，６ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ水酸化リチウム０．５ｍｌを氷冷下で加えた。３０分後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−オキソ酢酸（４６ｍｇ，収率：１５％）を得た。融点：１７３−１７８℃ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．１７ ａｎｄ ５．２８（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．９５−７．５（９Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
Figure 2003047564
１） 実施例１４の（１）に準じて、４−（３−フェニルプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：９７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
２） 実施例１４の（２）に準じて、オキソ−［３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル］−酢酸（収率：１０％）を得た。融点：１４９−１５３℃ 元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５ ０．１Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．８９；Ｈ，５．０８；Ｎ，４．１１．分析値（％）：Ｃ，６６．４３；Ｈ，５．００；Ｎ，４．１７．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．８６（２Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６
Figure 2003047564
１） 実施例１４の（１）に準じて、４−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
２） 実施例１４の（２）に準じて、オキソ−（３−オキソ−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−酢酸（収率：９％）を得た。融点：２１８−２２１℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ５として計算値（％）：Ｃ，６６．４６；Ｈ，４．６５；Ｎ，４．３１．分析値（％）：Ｃ，６６．３２；Ｈ，４．６６；Ｎ，４．２９．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
Figure 2003047564
窒素気流下、上記化合物（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍｌ容液に、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と、ピコリン酸エチル（８３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、加熱還流した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して４−フェネチル−２−（ピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１４７ｍｇ，収率：８２％）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
実施例１８
Figure 2003047564
実施例１７に準じて、４−メチル−２−（５−フェノキシピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：２４％）を得た。融点：９４−９５℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４として計算値（％）：Ｃ，６９．９９；Ｈ，４．４８；Ｎ，７．７７．分析値（％）：Ｃ，６９．９０；Ｈ，４．３８；Ｎ，７．７１．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１９
Figure 2003047564
実施例１７に準じて、４−メチル−２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−カルボニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（収率：４７％）を得た。融点：１３４−１３６℃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５として計算値（％）：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．４８．分析値（％）：Ｃ，７０．４２；Ｈ，４．７６；Ｎ，７．４６．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．５（９Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
実施例２０
Figure 2003047564
実施例１７に準じて、１−メチル−３−（５−フェノキシピリミジン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−オン（収率：４６％）を得た。融点：１０１−１０３℃，（ケト体とエノール体の１：１の混合物）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２３−２．３６（０．５Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（０．５Ｈ，ｍ），２．８６（１．５Ｈ，ｓ），２．９７（１．５Ｈ，ｓ），３．２１−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．１３（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１
Figure 2003047564
実施例１７に準じて、３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン（収率：４６％）を得た。融点：１４０−１４１℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３として計算値（％）：Ｃ，６４．９６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．９１；Ｆ，６．０４．分析値（％）：Ｃ，６４．９０；Ｈ，４．６２；Ｎ，８．８５；Ｆ，５．７７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ），７．０３−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例２２
Figure 2003047564
実施例１７に準じて、３−［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニル）−１−メチル−アゼパン−２−オン（収率：３４％）を得た。融点：１４７−１４８℃ 元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３として計算値（％）：Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．１８；Ｆ，５．５５．分析値（％）：Ｃ，６６．５４；Ｈ，５．３４；Ｎ，８．１５；Ｆ，５．６１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．０２−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
実施例２３
Figure 2003047564
文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１５，ｐ３１７）既知化合物である６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン（６６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と、５−フェノキシピリミジン−２−カルボン酸 メチルエステル（１１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ容液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１２３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、氷冷下加えた。３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン−７−イル）−（５−フェノキシピリミジン−２−イル）−メタノン（３７ｍｇ，収率：２３％）を得た。融点：１６７−１６９℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ ０．１Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６７．５３；Ｈ，４．４７；Ｎ，１７．５０．分析値（％）：Ｃ，６７．１３；Ｈ，４．２７；Ｎ，１７．４１．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ：ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ＝１：３）δ：３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），５．６２（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．０Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），８．６５（０．７５Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（２Ｈ，ｓ），８．７６（０．５Ｈ，ｓ），８．８８（０．２５Ｈ，ｂｒｓ），８．９７（０．７５Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２４
Figure 2003047564
実施例２３に準じて、（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタンピリミジン−７−イル）−（５−フェノキシピリジン−２−イル）−メタノン（収率：２３％）を得た。融点：１１８−１２０℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ ０．２Ｈ２Ｏとして計算値（％）：Ｃ，７１．１０；Ｈ，４．８４；Ｎ，１３．０９．分析値（％）：Ｃ，７０．７５；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．１４．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（ｋｅｔｏ−ｆｏｒｍ：ｅｎｏｌ−ｆｏｒｍ＝１：４）δ：３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），５．７５（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．１Ｈｚ），７．２−７．６（７Ｈ，ｍ），７．９５（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５０（１．２Ｈ，ｍ），８．７０（０．２Ｈ，ｓ），８．８８（０．８Ｈ，ｓ）．
参考例１
Figure 2003047564
１） ２，５−ジヒドロキシアセトフェノン（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、氷冷下炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌後、ベンジルブロミド（２．５５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍｌ溶液を５分間かけて滴下した。室温まで昇温し、３０分間撹拌後、５０℃で６０分、８０℃で１２０分加熱、撹拌した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエーテルで結晶化させ、１−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］−エタノン（２．０ｇ，収率：５９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），１１．８６（１Ｈ，ｓ）．
２） 文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，ｐ３４５９）記載の方法に準じて、上記化合物と臭化第二銅を反応させた後、トリエチルアミン存在下、環化反応に付し、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾフラン−３−オン（収率：１８％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６５（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ）．
３） 実施例１の（５）に準じて、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６３％）を得た。融点：１８３−１８５℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＯ６として計算値（％）：Ｃ，６２．７９；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．５２．分析値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，３．７３；Ｆ，５．４０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（３Ｈ，ｍ）．
参考例２
Figure 2003047564
実施例２に準じて、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：３８％）を得た。融点：２１０℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ１７Ｈ１１ＦＯ６ ０．３Ｈ２Ｏ，０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．３２；Ｈ，３．８１；Ｆ，５．０４．分析値（％）：Ｃ，５９．１０；Ｈ，３．６９；Ｆ，４．９４．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ）．
参考例３
Figure 2003047564
１） 窒素気流下、文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，ｐ１０２５）既知化合物である５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（９．７１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ容液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンジルブロミド（６．８５ｍｌ，５５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水、メタノールで洗浄し、５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（１２．７５ｇ，収率：８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．９Ｈｚ）．
２） 窒素気流下、上記化合物（９．０７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１００ｍｌ容液に、１Ｍナトリウムメトキシド（４５．０ｍｌ，４５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、エーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノールで結晶化させ、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル（７．６１ｇ，収率：９２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）．
３） 窒素気流下、上記化合物（７．６１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド７０ｍｌ容液に、炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸メチル（２．８４ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸 メチルエステル（９．５３ｇ，収率：９９％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８ ａｎｄ ３．９１（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ），４．６６ ａｎｄ ５．０７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ）．
４） 上記化合物（４．９０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール（１：２）３０ｍｌ容液に、４Ｎ水酸化ナトリウム（１４．０ｍｌ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。３時間後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させ、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルメトキシ安息香酸（３．９４ｇ，収率：８７％）を得た。ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．６９ ａｎｄ ５．１２（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ），１２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
５） 実施例７の（４）に準じて、環化反応に付し、４−（４−フルオロベンジルオキシ）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６１ ａｎｄ ５．２３（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｍ），
６） 実施例１の（５）に準じて、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６５％）を得た。融点：１３８−１４１℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＯ６ ０．１Ｈ２Ｏ ０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．０９；Ｆ，５．３５．分析値（％）：Ｃ，６１．９６；Ｈ，３．８４；Ｆ，５．０７．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．０９（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５５（３Ｈ，ｍ）．
参考例４
Figure 2003047564
実施例２に準じて、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：４７％）を得た。融点：１９５−２００℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１０ＦＯ６ ０．８Ｈ２Ｏ ０．０６ＣＨＣｌ３ １．０Ｎａとして計算値（％）：Ｃ，５４．８１；Ｈ，３．１４；Ｆ，５．０８．分析値（％）：Ｃ，５４．８４；Ｈ，３．３０；Ｆ，４．７９．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
参考例５
Figure 2003047564
１） 塩化アルミニウム（５．１２ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液に塩化アセチル（３．０２ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を滴下して調整した溶液を、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，ｐ９１１３）既知化合物である４−（４−フルオロベンジル）−１−メトキシ−ベンゼン（７．０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に氷冷下滴下し、３０分間撹拌した。さらに塩化アルミニウム（５．１２ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷水と５Ｎ塩酸に加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１−［５−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（５．９０ｇ，収率：５２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）．
２） 実施例９の（２）に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６１％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
３） 実施例１の（５）に準じて、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸 メチルエステル（収率：６１％）を得た。融点：１２８−１３０℃ 元素分析：Ｃ１８Ｈ１３ＦＯ５ ０．３ＣＨＣｌ３として計算値（％）：Ｃ，６１．３７；Ｈ，３．６８；Ｆ，５．２２．分析値（％）：Ｃ，６１．６３；Ｈ，３．６３；Ｆ，５．０４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
参考例６
Figure 2003047564
実施例２に準じて、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸（収率：８５％）を得た。融点：２０７−２１０℃ 元素分析：Ｃ１７Ｈ１１ＦＯ５ ０．１ＨＣｌとして計算値（％）：Ｃ，６４．２３；Ｈ，３．５２；Ｆ，５．９８．分析値（％）：Ｃ，６４．０３；Ｈ，３．６４；Ｆ，５．７２．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．０５（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
参考例７
Figure 2003047564
実施例９に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：６％）を得た。融点：２５８℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ２１Ｈ１４ＦＮＯ３０．３ Ｃ６Ｈ５ＮＯ２として計算値（％）：Ｃ，７１．２６；Ｈ，４．０７；Ｎ，４．７４；Ｆ，４．９４．分析値（％）：Ｃ，７１．１２；Ｈ，４．１１；Ｎ，４．９６；Ｆ，４．９６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．６４−８．７２（１Ｈ，ｍ），
参考例８
Figure 2003047564
実施例９に準じて、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン（収率：９％）を得た。融点：２５８℃ ｄｅｃ．元素分析：Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３ ０．１ＣＨＣｌ３ ０．１Ｃ２Ｈ１０Ｏとして計算値（％）：Ｃ，６６．７８；Ｈ，３．８６；Ｎ，７．５９；Ｆ，５．１５．分析値（％）：Ｃ，６６．５９；Ｈ，３．６４；Ｎ，７．３４；Ｆ，５．１７．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｓ），９．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
本発明化合物には、以下の化合物も含まれる。以下の化合物は上記実施例と同様に合成することができる。
Figure 2003047564
（式中、Ｒはカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
Figure 2003047564
であり、
Ｒ１は水素、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、メトキシ又はエトキシであり、
Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり、
Ｗは＝Ｎ−又は＝ＣＨ−である。）
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌ）を調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
Figure 2003047564
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３，１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させた。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ ＫＣｌ，０．４３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．１４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、ＮＴＥバッファー液（組成：１Ｍ ＮａＣｌ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ８．０），１ｍＭ ＥＤＴＡ）で５０倍希釈した基質ＤＮＡ溶液（０．０４ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ ＭｎＣｌ２，５０ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μｌから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ／μｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、酵素希釈液（組成：Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．６），４００ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍａｔｅ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＮＰ−４０，２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，４Ｍ ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭパラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
Figure 2003047564
Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
Figure 2003047564
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様、あるいはそれ以上のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
Figure 2003047564
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
Figure 2003047564
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
Figure 2003047564
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ・ｖ・
色素 ｑ・ｖ・
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2003047564
    （式中、ＲＣ及びＲＤは一緒になって隣接する炭素原子と共に環を形成し、該環は縮合環であってもよく；破線は結合の存在又は非存在を表わし（隣接する破線が共に結合の存在を表わす場合はない）；Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＲＥ、−Ｏ−ＲＥ、−Ｓ−ＲＥ、−ＮＲＥＲＦ又は−Ｎ＝ＲＥであり；ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して置換基群Ａから選択される置換基であり；またはＲＥ及びＲＤは隣接する原子と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが形成する環と縮合環を形成していてもよく、該環にはさらに環が縮合していてもよい；
    Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；
    ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換基群Ａから選択される置換基である。）で示される基であり；
    ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、ＲＣ及びＲＤが形成する環、ＲＥ及びＲＤが隣接する原子と一緒になって形成する環、Ｃ環又はＲＢが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義である）で示される基で置換されている以外の位置で、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい。置換基群Ａ：水素、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアリールアルキルスルホニルからなる群。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  2. ＲＣ及びＲＤが形成する環が、ベンゼン環が縮合した、５員又は６員の炭素環のとき、ＲＡが式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環である。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基又は式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＨであり；ＲＢは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第１項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  3. ＲＣ及びＲＤが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第１記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  4. ＲＣ及びＲＤが形成する環が、
    １）ベンゼン環が縮合した、酸素原子を含んだ５員の複素環
    ２）ベンゼン環が縮合した、５員の炭素環、または
    ３）窒素原子を含んだ５員の複素環
    のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第３項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  5. ＲＣ及びＲＤが形成する環が、縮合環であってもよい、ヘテロ原子を含んだ６員または７員の複素環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第１項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  6. ＲＣ及びＲＤが形成する環が、
    １）ベンゼン環が縮合した、酸素原子および／または窒素原子を含んだ６員の複素環、または
    ２）窒素原子を含んだ７員の複素環
    のいずれかの環である式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求の範囲第５項記載のインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  7. 式（ＩＩ）：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；破線は結合の存在又は非存在を表わし；ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
    Ｒ５〜Ｒ１２はそれぞれ独立して請求の範囲第１項記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基であり；またはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する炭素原子と共に置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよく；
    Ｒ５〜Ｒ１２またはＲ５およびＲ６が形成するベンゼン環上の置換基の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  8. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
    Ｒ７〜Ｒ１４はそれぞれ独立して請求の範囲第１項記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基であり；
    Ｒ７〜Ｒ１４の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である。；但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸及びそのエチルエステル及び（７−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  9. 式（ＩＶ）：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して単結合、−ＣＨＲ７−、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＲ７−、−ＮＲ７−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
    Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して請求の範囲第１項記載の置換基群Ａから選択される基であり；
    Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  10. 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である請求の範囲第１項〜９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  11. Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである請求の範囲第１項〜９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  12. Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである請求の範囲第１項〜９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するインテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物。
  13. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ３は単結合または−ＮＲ７−であり；Ｒ４は−ＣＨＲ７−または−Ｏ−であり；ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０で示される基または式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２で示される基であり；
    Ｒ７〜Ｒ１４はそれぞれ独立して請求の範囲第１項記載の置換基群Ａから選択される基または式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基であり；
    Ｒ７〜Ｒ１４の少なくとも一つが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び（６−ベンジルオキシ−１−オキソ−インダン−２−イリデン）−ヒドロキシ酢酸を除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  14. Ｒ３が単結合であり；Ｒ４が−Ｏ−である請求の範囲第１３項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  15. Ｒ１３が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  16. ＲＡが式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１４項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  17. Ｒ３が−ＮＲ７−であり；Ｒ４が−Ｏ−である請求の範囲第１３項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  18. Ｒ７が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  19. ＲＡが式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  20. 式（ＩＶ）：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ３は−ＮＲ７−であり；Ｒ４は単結合、−ＣＨＲ７−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨＲ７−であり；ＲＡは式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｃ環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環であり；破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基であり；
    Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立して請求の範囲第１項記載の置換基群Ａから選択される基であり；
    Ｒ８が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 置換基群Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよび置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である請求の範囲第１３項〜２０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  22. Ｃ環がピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾール−３−イルである請求の範囲第１３項〜２０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  23. Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである請求の範囲第１３項〜２０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  24. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ１３は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、Ｒ１４は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル又は１，２，４−トリアゾール−３−イルである。但し、［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、［５−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−オキソ−酢酸及びそのメチルエステル、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンを除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  25. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２が−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合であり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり、Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  26. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ７は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合であり；Ｚ２はアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基であり；ＲＡは、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はピリジン−２−イルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  27. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ８は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１は単結合であり；Ｚ２は−Ｏ−であり；Ｚ３は単結合またはアルキレンであり；Ｒ１がアリールである）で示される基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  28. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ７は水素又はアルキルであり；Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２が−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５は＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  29. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ８及びＲ１３のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ９及びＲ１４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｃ環は請求の範囲第１項と同意義である。但し、５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オン及び５−（４−フルオロベンジル）−２−（ピリミジン−２−カルボニル）−ベンゾフラン−３−オンは除く。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  30. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ４は−Ｏ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ１３及びＲ１７のいずれかは式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり；Ｚ２がアルキレンまたは−Ｏ−であり；Ｚ３が単結合またはアルキレンであり；Ｒ１が置換されていてもよいアリールである）で示される基であり、他方は水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシであり；Ｒ１４及びＲ１８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルコキシ又はアラルキルオキシである）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  31. 式：
    Figure 2003047564
    （式中、Ｒ１６は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１が単結合であり、Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−であり、Ｚ３が単結合であり、Ｒ１がハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される基であり；Ｒ１５及びＲ１８はそれぞれ独立して＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり；Ｒ１７は−ＣＨ２−又は−Ｏ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  32. 請求の範囲第１３項〜３１項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  33. 酵素阻害剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  34. 核酸関連酵素阻害剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  35. インテグラーゼ阻害剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  36. ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  37. 抗ＨＩＶ剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  38. エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  39. 請求の範囲第３３項記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
  40. 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する請求の範囲第３２項記載の医薬組成物。
  41. 請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
  42. インテグラーゼ阻害剤として使用する医薬組成物を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
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