CN101287735A

CN101287735A - Hiv整合酶的抑制剂

Info

Publication number: CN101287735A
Application number: CNA2006800373068A
Authority: CN
Inventors: K·R·德雷斯; T·W·约翰森; M·B·普里维; S·P·塔尼斯; H·朱
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2008-10-15
Also published as: TNSN08154A1

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、它们的合成和它们作为人免疫缺陷病毒(“HIV”)整合酶的调节剂或抑制剂的用途。

Description

HIV整合酶的抑制剂

本申请要求2005年10月7日提交的美国专利申请No.60/724,484、2005年10月26日提交的美国专利申请No.60/730,701、2006年1月24日提交的美国专利申请No.60/761,605、2006年8月30日提交的美国专利申请No.60/823,954和2006年9月20日提交的美国专利申请No.60/826,379的优先权，由此通过参考将它们全部并入本文。

技术领域

本发明涉及化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、它们的合成和它们作为人免疫缺陷病毒(“HIV”)整合酶的调节剂或抑制剂的用途。本发明的化合物适用于调节(例如抑制)HIV整合酶的酶活性和治疗由HIV介导的疾病或病况，例如举例来说，获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)和AIDS相关复征(“ARC”)。

背景技术

命名为“人免疫缺陷病毒”或“HIV”的逆转录病毒是进行性破坏免疫系统的复合疾病的病因学因子。该疾病被称为获得性免疫缺陷综合征或AIDS。AIDS和其它HIV-引起的疾病由于HIV快速复制、突变和获得对药物耐受的能力而难以治疗。为了减慢感染后该病毒的增殖，对AIDS和其它HIV-引起的疾病的治疗已集中于抑制HIV复制。

因为HIV是一种逆转录病毒，并因此，编码正义RNA链，其复制的机制是基于将病毒RNA转化为病毒DNA，并随后将病毒DNA插入宿主细胞基因组。HIV复制依靠三种组成性HIV编码酶：逆转录酶(RT)、蛋白酶和整合酶。

感染了HIV后，逆转录病毒核心颗粒与特异细胞受体结合并进入宿主细胞胞质。一旦进入胞质内，病毒RT催化病毒单链RNA逆转录形成病毒RNA-DNA杂种。然后来自杂种的RNA链部分降解并合成第二DNA链，导致病毒双链DNA。然后在病毒和细胞蛋白的辅助下，整合酶将病毒双链DNA运输到宿主细胞核中，作为前整合复合体(PIC)的组分。另外，整合酶提供永久的插入，即，病毒双链DNA整合到宿主细胞基因组中，其依次提供病毒接触用于基因表达的宿主细胞机器。整合后，转录和翻译产生病毒前体蛋白。

在HIV复制中的关键步骤，即病毒双链DNA插入宿主细胞基因组，被认为是由整合酶在至少三个，有可能四个步骤上介导：(1)原病毒DNA的组装；(2)引起PIC组装的3’-端加工；(3)3’-端连接或DNA链转移，即，整合；以及(4)填充间隙，一种修复功能。参见，例如，Goldgur，Y.等人，PNAS 96(23)：13040-13043(Nov.1999)；Sayasith，K.等人，Expert Opin.Ther.Targets 5(4)：443-464(2001)；Young，S.D.、Curr. Opin.Drug Disc.&Devel.4(4)：402-410(2001)；Wai，J.S.，等人，J.Med.Chem.43(26)：4923-4926(2000)；Debyser，Z.等人，Assays forthe Evaluation of HIV-1 Integrase Inhibitors，来自Methods in Molecular Biology，160：139-155，Schein、C.H.(ed.)，Humana PressInc.，Totowa，N.J.(2001)；以及Hazuda，D.，等人，Drug Design andDisc.13：17-24(1997)。

目前，用含有多种药物(包括RT和蛋白酶抑制剂)的“HIV鸡尾酒”治疗AIDS和其它HIV-引起的疾病。然而，许多副作用和快速出现耐药性限制了RT和蛋白酶抑制剂安全和有效地治疗AIDS和其它HIV-引起的疾病的能力。鉴于RT和蛋白酶抑制剂的缺点，对能够抑制HIV复制的另一种机制存在需求。整合，并因此整合酶(一种没有哺乳动物对应物的病毒编码的酶)是一种逻辑选择。参见，例如，Wai，J.S.，等人，J.Med.Chem.43：4923-4926(2000)；Grobler，J.，等人，PNAS 99：6661-6666(2002)；Pais，G.C.G.，等人，J.Med.Chem.45：3184-3194(2002)；Young，S.D.，Curr. Opin.Drug Disc.&Devel.4(4)：402-410(2001)；Godwin、C.G.，等人，J.Med.Chem.45：3184-3194(2002)；以及Young，S.D.等人，“L-870，810：Discovery of a PotentHIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility，”在XIV国际AIDS大会上展出的墙报，Barcelona(July 7-12，2002)。最后，最近报道化合物L-000870810(一种HIV整合酶抑制剂)表现出在治疗治疗HIV-感染的患者中的功效(S.Little，等人，“Antiretroviral Effect ofL-000870810，a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor，in HIV-1 InfectedPatients，”第12届逆转录病毒和机会感染大会，2005年2月，摘要161)。

因此，对用于治疗AIDS和其它HIV-引起的疾病的HIV抑制剂，尤其是，整合酶抑制剂，更特别是，链转移抑制剂存在需求。本文中公开的本发明药剂是新颖的、有效的和选择性的HIV-整合酶抑制剂，更特别是，链转移抑制剂，具有高的抗病毒活性。

发明内容

概述

本发明提供式(I)的化合物，

其中：

R¹是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基，其中所述C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基可以任选被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自：卤素、-OR^12a、-N(R^12aR^12b)、-C(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)R^12a、-NR^12aC(NR^12a)N(R^12aR^12b)、-SR^12a、-S(O)R^12a、-S(O)₂R^12a、-S(O)₂N(R^12aR^12b)、C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基任选被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH和C₁-C₈烷氧基；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是氢、卤素、-CN、C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tNR⁹R¹⁰、-S(O)_zNR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹¹取代；

Z是-(CR⁴R⁴)_n-、-C(R⁴)＝C(R⁴)-、-C(R⁴)＝C(R⁴)-(CR⁴R⁴)_n-、-(CR⁴R⁴)_n-C(R⁴)＝C(R⁴)-或-(CR⁴R⁴)_n-C(R⁴)＝C(R⁴)-(CR⁴R⁴)_n-；

每个R⁴独立地选自氢、卤素、C₁-C₈杂烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂环基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂环基和C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹³取代；

R⁵是氢、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈烷基任选被至少一个C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₄芳基取代；

R⁶是氢；

每个R⁷和R⁸，其可以相同或不同，独立地选自氢和C₁-C₈烷基；

R⁹和R¹⁰，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基和C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈烷基可以任选被至少一个C₂-C₉杂环基、C₂-C₉杂芳基、卤素或C₆-C₁₄芳基取代，并且其中所述C₆-C₁₄芳基可以任选被至少一个C₁-C₈或卤素基团取代；或者

R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉杂环基或C₂-C₉杂芳基，它们各自任选被至少一个R¹³基团取代；

R¹¹是卤素、C₃-C₈环烷基、C₁-C₈杂烷基、C₂-C₉杂环基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，它们各自任选被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂芳基、-CF₃、-COR^12a、-CO₂R^12a和-OR^12a；

每个R^12a、R^12b和R^12c，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈烷基和氧代；或者

R^12a和R^12b，与它们所连接的氮原子一起，可以形成C₂-C₉杂环基；

每个R¹³独立地选自卤素、C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tOR⁷、-C(O)R^12a、-S(O)₂R⁷、-(CR⁷R⁸)_zC(O)NR^12aR^12b、-NR^12aR^12b和-CF₃；

t是1至3的整数；

每个n，其可以相同或不同，独立地选自并且是1至4的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物，条件是当Z是-(CH₂)-，R¹是2，4-二氟苄基，并且R²、R³和R⁶是氢时，R⁵不是氢。

还提供的是任意上述化合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含4个碳原子和氮原子的C₂-C₉杂环基；或其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含4个碳原子和2个氮原子的C₂-C₉杂环基；或其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含4个碳原子、氮原子和氧原子的C₂-C₉杂环基，条件是所述氮原子和所述氧原子彼此不结合；或其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含4个碳原子、氮原子和硫原子的C₂-C₉杂环基；或其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含4个碳原子、氮原子和氧化的硫原子的C₂-C₉杂环基；或其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含3个碳原子和3个氮原子的C₂-C₉杂环基。

本文还提供了任意上述化合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成包含5个碳原子和氮原子的C₂-C₉杂环基。

本文还提供了式(I)的化合物，其中R³是卤素、-CN、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹¹取代。

本文还提供了式(I)的化合物，其中R³是卤素。

本文还提供了式(I)的化合物，其中R³是-CN。

本文还提供了式(I)的化合物，其中R³是C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹¹取代。

在另一个实施方案中提供了式(I)的化合物，其中：

R¹是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基，其中所述C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基可以任选被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自：

卤素、-OR^12a、-N(R^12aR^12b)、-C(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)R^12a、-NR^12aC(NR^12a)N(R^12aR^12b)、-SR^12a、-S(O)R^12a、-S(O)₂R^12a、-S(O)₂N(R^12aR^12b)、C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C_2-C₉杂芳基任选被至少一个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH和C₁-C₈烷氧基；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是卤素、-CN、C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tNR⁹R¹⁰、-S(O)_zNR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹¹取代；

R⁶是氢；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还另一个实施方案中提供了式(I)的化合物，其中：

R²是氢或C₁-C₈烷基；

Z是-(CR⁴R⁴)_n-、-C(R⁴)＝C(R⁴)-(CR⁴R⁴)_n-、-(CR⁴R⁴)_n-C(R⁴)＝C(R⁴)-或-(CR⁴R⁴)_n-C(R⁴)＝C(R⁴)-(CR⁴R⁴)_n-；

R⁶是氢；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步提供的是式(I)的化合物，其中：

R²是氢或C₁-C₈烷基；

Z是-(CR⁴R⁴)_n-；

R⁶是氢；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还一个实施方案中提供了式(I)的化合物，其中Z是-(CR⁴R⁴)_n-。本文还提供了式(I)的化合物，其中Z是-(CH₂CH₂)-。

还提供了化合物，该化合物选自：8-丁基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[4-(羟甲基)哌啶-1-基]甲基}-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(3-羟丁基)氨基]甲基}-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-吡啶-2-基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8-二氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-N，N-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-磺酰胺；1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c ]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；N，N-二乙基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-甲酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-甲基-6-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-甲酰胺；N-环戊基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-磺酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-1-磺酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吗啉代磺酰基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-L-脯氨酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吗啉-4-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[1-(4-溴苯基)乙基]氨基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(哌啶-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[叔丁基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺；1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-9-(吗啉-4-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(3，4-二氟苄基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3-乙氧基丙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮盐酸盐；1-氯-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-1-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮盐酸盐；3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-腈；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(吡啶-2-基甲氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(异丁氧基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[2-(苄氧基)乙氧基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-异丁氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(2-丁氧基乙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-(丁氧基甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-溴-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-吡啶-2-基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(4-氧代戊基)氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-甲基吡啶-3-基)甲氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-苯氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-乙酰基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮-甲烷；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(四氢-2H-吡喃-4-氨基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基](甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(3-吡啶-2-基丙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-丙氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(环丁基甲氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[2-(二异丙氨基)乙氧基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(2-丁氧基乙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供了式(I)的化合物

其中：

R¹是氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基，其中所述C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈杂烷基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自：

卤素、-CN、-OR^12a、-N(R^12aR^12b)、-C(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)R^12a、-NR^12aC(NR^12a)N(R^12aR^12b)、-SR^12a、-S(O)R^12a、-S(O)₂R^12a、-S(O)₂N(R^12aR^12b)、C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH、C₁-C₈烷氧基和-CN；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tNR⁹R¹⁰、-(CR⁷R⁸)_tOR⁹、-S(O)_zNR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(O)R⁹、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个R¹¹取代；

每个R⁴独立地选自氢、卤素、C₁-C₈杂烷基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂环基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂环基和C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个R¹³取代；

R⁵是氢、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₈烯基或C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈烷基可以被一个或多个C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₄芳基取代；

R⁶是氢；

R⁹和R¹⁰，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基、-C(O)R⁷、-C(O)₂R⁷和C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基和C₁-C₈烷基可以被一个或多个C₂-C₉杂环基、C₂-C₉杂芳基、卤素或C₆-C₁₄芳基取代，并且其中所述C₆-C₁₄芳基可以被一个或多个C₁-C₈烷基或卤素基团取代；或者

R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉杂环基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个R¹³取代；

R¹¹是卤素、C₃-C₈环烷基、C₁-C₈杂烷基、C₂-C₉杂环基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₂-C₉杂芳基、-CF₃、-COR^12a、-CO₂R^12a和-OR^12a；

每个R¹³独立地选自卤素、C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tOR⁷、-C(O)R^12a、-S(O)₂R⁷、-(CR⁷R⁸)_zC(O)NR^12aR^12b、-NR^12aR^12b、C₁-C₈烷氧基、-OH和-CF₃；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(I)的化合物

其中：

卤素、-CN、-OR^12a、-N(R^12aR^12b)、-C(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)N(R^12aR^12b)、-NR^12aC(O)R^12a、-NR^12aC(NR^12a)N(R^12aR^12b)、-SR^12a、-S(O)R^12a、-S(O)₂R^12a、-S(O)₂N(R^12aR^12b)、C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈烷基、C₆-C₁₄芳基、C₃-C₈环烷基和C_2-C₉杂芳基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH、C₁-C₈烷氧基和-CN；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

Z是-(CR⁴R⁴)_n-；

R⁶是氢；

R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉杂环基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个R¹³基团取代；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本文还提供了任意的式(I)的化合物，其中Z是-(CH₂CH₂)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供了式(II)的化合物，

其中：

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉环杂烷基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个R¹³基团取代；

R^12a和R^12b，与它们所连接的氮原子一起，可以形成C₂-C₉环杂烷基；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还另一个实施方案中提供了式(II)的化合物，其中：

R¹是被C₆-C₁₄芳基取代的C₁-C₈烷基，其中所述C₆-C₁₄芳基被一个或多个独立地选自卤素和-CN的取代基取代；

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

每个R^12a和R^12b，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈烷基和氧代；或者

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

还另一个实施方案提供式(II)的化合物，其中：

R¹是-(CH₂)(C₆-C₁₄芳基)，其中所述C₆-C₁₄芳基被一个或多个独立地选自卤素和-CN的取代基取代；

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供式(II)的化合物，其中：

R¹是4-氟苄基；

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供了式(II)的化合物，其中X是-S(O)₂-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。还提供了式(II)的化合物，其中X是-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-或-(CH₂CH₂CH₂)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本文还提供了式(II)的化合物，其中X是-(CH₂)-，或其药学上可接受的盐。还提供了式(II)的化合物，其中X是-(CH₂CH₂)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中X是-(CH₂CH₂CH₂)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。还提供了式(II)的化合物，其中X是-C(O)-，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(III)的化合物，

其中：

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(IV)的化合物，

其中：

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(V)的化合物，

其中：

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(VI)的化合物，

其中：

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(I)至(VII)的任意化合物，其中R¹是4-氟苄基，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供式(I)的化合物，其中R³是卤素、-CN、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基任选被至少一个R¹¹取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(I)的化合物

其中：

R¹是被C₂-C₉杂芳基取代的C₁-C₈烷基，其中所述C_2-C₉杂芳基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH、C₁-C₈烷氧基和-CN；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是氢；

Z是-(CH₂CH₂)-；

R⁶是氢；

每个R^12a，R^12b和R^12c，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈烷基和氧代；或者

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供式(I)的化合物，其中R¹是被吡啶基取代的-(CH₂)-，其中所述吡啶基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH、C₁-C₈烷氧基和-CN，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还另一个实施方案中提供了式(I)的化合物

其中：

R¹是被C₆-C₁₄芳基取代的C₁-C₈烷基，其中所述C₆-C₁₄芳基被一个或多个-CN取代并且进一步任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-C(R^12aR^12bR^12c)、-OH和C₁-C₈烷氧基；

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是氢、C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tNR⁹R¹⁰、-(CR⁷R⁸)_tOR⁹、-S(O)_zNR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(O)R⁹、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个R¹¹取代；

Z是-(CH₂CH₂)-；

R⁶是氢；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2；或者

其药学上可接受的盐或溶剂合物。还另一个实施方案提供这些式(I)的化合物，其中R³是氢，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供式(VII)的化合物，

其中：

R¹是被C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基取代的C₁-C₈烷基，其中所述C₆-C₁₄芳基和C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素和-CN；

R⁷选自氢和C₁-C₈烷基；

R⁹选自氢、C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基、-C(O)R⁷、-C(O)₂R⁷和C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基和C₁-C₈烷基可以被一个或多个C₂-C₉杂环基、C₂-C₉杂芳基、卤素或C₆-C₁₄芳基取代，并且其中所述C₆-C₁₄芳基可以被一个或多个C₁-C₈烷基或卤素基团取代；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供了式(VII)的化合物，其中R¹是被C₆-C₁₄芳基取代的C₁-C₈烷基，其中所述C₆-C₁₄芳基被一个或多个独立地选自卤素和-CN的取代基取代；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。进一步的实施方案提供式(VII)的化合物，其中R¹是4-氟苄基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。另一个实施方案提供式(VII)的化合物，其中R¹是-(CH₂)-C₂-C₉杂芳基，其中所述C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素和-CN；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。另外的实施方案提供式(VII)的化合物，其中R¹是-(CH₂)-吡啶基，其中所述吡啶基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素和-CN；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供了式(I)至(VII)的任意化合物，其中R⁹和R¹⁰，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基、-C(O)R⁷、-C(O)₂R⁷和C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基和C₁-C₈烷基可以被一个或多个C₂-C₉杂环基、C₂-C₉杂芳基、卤素或C₆-C₁₄芳基取代，并且其中所述C₆-C₁₄芳基可以被一个或多个C₁-C₈烷基或卤素基团取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还另一个实施方案中提供了式(I)至(VII)的任意化合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉环杂烷基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个R¹³基团取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供式(I)至(VII)的任意化合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C²-C⁹环杂烷基，该C²-C⁹环杂烷基可以被一个或多个R¹³基团取代，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供化合物，该化合物选自1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-L-脯氨酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吗啉-4-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(哌啶-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[叔丁基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-NN-二甲基-L-脯氨酰胺；1-{[(2R，6S)-26-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(3，4-二氟苄基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(四氢-2H-吡喃-4-氨基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基](甲基)氨基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-L-脯氨酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吗啉-4-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(哌啶-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]甲基}-NN-二甲基-L-脯氨酰胺；1-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及1-{[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

还另一个实施方案提供化合物，该化合物选自1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-({[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[叔丁基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(3，4-二氟苄基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(四氢-2H-吡喃-3-基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(四氢-2H-吡喃-4-氨基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基](甲基)氨基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基羰基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；N，N-二乙基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-甲酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-甲基-6-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另外的实施方案提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-N，N-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-磺酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基磺酰基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；N-环戊基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-磺酰胺；3-(4-氟苄基)-7-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-磺酰胺；以及3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吗啉-4-基磺酰基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]丙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{3-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(3-吗啉-4-基丙基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；N-{3-[3-(4-氟苄基)-7-羟基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-1-基]丙基}-N-甲基乙酰胺；以及3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步的实施方案提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{2-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]乙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-氨基)乙基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{2-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]乙基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]乙基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

另一个实施方案提供化合物，该化合物选自1-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(4-乙酰基哌啶-1-基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在另一个实施方案中提供化合物，该化合物选自3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-({[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(2-乙氧基乙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(3-乙氧基丙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-1-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(吡啶-2-基甲氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(异丁氧基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-{[2-(苄氧基)乙氧基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-异丁氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(2-丁氧基乙氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-(丁氧基甲基)-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-吡啶-2-基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(4-氧代戊基)氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(2-甲基吡啶-3-基)甲氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-苯氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(3-吡啶-2-基丙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-丙氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(2-异丙氧基乙氧基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-{[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]甲基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；1-[(环丁基甲氧基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；以及1-{[2-(二异丙氨基)乙氧基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明还提供药物组合物，它包含治疗上有效量的至少一种本文的任意化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本文还提供了药物组合物，它包含治疗上有效量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，至少一种另外的抗-HIV药，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

进一步提供了抑制哺乳动物中HIV复制的方法，它包括对所述哺乳动物给予抑制HIV复制的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在本发明的还另一方面提供了抑制细胞中HIV复制的方法，它包括使所述细胞与抑制HIV复制的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。

本文还提供了抑制HIV整合酶活性的方法，它包括使所述整合酶与抑制HIV整合酶的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。

另外，本发明提供了治疗哺乳动物例如人的获得性免疫缺陷综合征的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗上有效量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明提供了抑制哺乳动物中HIV复制的方法，其中所述HIV对至少一种HIV蛋白酶抑制剂具有耐药性，所述方法包括对所述哺乳动物给予抑制HIV复制的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明还提供了抑制哺乳动物中HIV复制的方法，其中所述HIV对至少一种HIV逆转录酶抑制剂具有耐药性，所述方法包括对所述哺乳动物给予抑制HIV复制的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在还另一方面提供了抑制哺乳动物中HIV复制的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予抑制HIV复制的量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及抑制HIV复制的量的至少一种其它抗-HIV药。

在还另一方面是减少感染了HIV的哺乳动物，例如人中HIV病毒量的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗上有效量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

进一步提供了至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗HIV-感染的哺乳动物中的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS-相关复征。

本文还提供了治疗HIV-感染的哺乳动物中HIV感染的方法，它包括对所述哺乳动物给予治疗上有效量的至少一种本文的任意化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

应该理解，本发明的化合物不包括式(I)的该化合物，其中R¹是2，4-二氟苄基，R²是氢，R³是氢，Z是-(CH₂)-并且R⁶是氢，该化合物被命名为6-(2，4-二氟苄基)-2-羟基-1，6-二氢二吡咯并[3，2-d：3’，4’-b]吡啶-3(2H)-酮。

如本文中所使用的，术语“包含”和“包括”以其开放的、非限制性的意义使用。

如本文中所使用的，术语“HIV”意指人免疫缺陷病毒。如本文中所使用的，术语“HIV整合酶”意指人免疫缺陷病毒整合酶。

如本文中所使用的，术语“C₁-C₈烷基”意指饱和的一价烃基，其具有直链或支链部分并含有1至8个碳原子。该基团的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。

术语“C₁-C₈杂烷基”是指直链或支链烷基，其链中总共具有2至12个原子，包括1至8个碳原子，并且其中的一个或多个原子是选自S、O和N的杂原子，条件是所述链不可以含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。所述链中的S原子可以任选被一个或两个氧原子氧化，以分别提供硫化物和砜。另外，本发明的化合物中的C₁-C₈杂烷基可在任意碳或杂原子上含有氧代(oxo)基团，其形成稳定的化合物。典型的C₁-C₈杂烷基包括，但不限于，醇、烷基醚、伯烷基胺、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、酮、酯、硫化物和砜。

如本文中所使用的，术语“C₂-C₈烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的包含2至8个碳的烷基部分。该基团中的碳-碳双键可以在2至8个碳链上的将形成稳定的化合物的任何地方。这类基团包括所述烯基部分的E和Z异构体。这类基团的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基和戊烯基。如本文中所使用的，术语“烯丙基”意指-CH₂CH＝CH₂基团。如本文中所使用的，术语“C(R)＝C(R)”代表碳-碳双键，其中每个碳被R基团取代。

如本文中所使用的，术语“C₂-C₈炔基”意指包含2至8个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的烷基部分。该基团中的碳-碳三键可以在2至8个碳链的将形成稳定化合物的任何地方。这类基团的实例包括，但不限于、乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔。

术语“C₃-C₈环烷基”意指饱和的、单环的、稠合的、螺环的或多环的环结构，其总共具有3至8个碳环原子。这类基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和金刚烷基。

如本文中所使用的，术语“C₆-C₁₄芳基”意指由芳族烃衍生的基团，含有6至14个碳原子。这类基团的实例包括，但不限于，苯基或萘基。如本文中所使用的，术语“Ph”和“苯基”意指-C₆H₅基团。如本文中所使用的，术语“苄基”意指-CH₂C₆H₅基团。

如本文中所使用的，术语“C₂-C₉杂芳基”意指芳族杂环基团，其环中共有5至10个原子并含有2至9个碳原子和1至4个杂原子，各杂原子独立地选自O、S和N，并且条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。杂环基团包括苯并稠合的环系。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。C₂-C₉杂芳基可以是C-连接的或N-连接的，在这种连接可能时。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外，由咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。

如本文中所使用的，术语“C₂-C₉杂环基”意指非芳族的、单环的、双环的、三环的、螺环的或四环的基团，其环系中共有4至10个原子并含有2至9个碳原子和1至4个杂原子，该杂原子各自独立地选自O、S和N，并且条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。另外，这类C₂-C₉杂环基可以在任意可利用的原子上含有将形成稳定的化合物的氧代取代基。例如，该基团在可利用的碳或氮原子上含有氧代原子。如果在化学上可行，该基团可以含有超过一个的氧代取代基。另外，应该理解，当该C₂-C₉杂环基含有硫原子时，该硫原子可以被一个或两个氧原子氧化，以提供亚砜或砜。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(由氮杂环丁烷衍生)。5元杂环基团的实例是噻唑基并且10元杂环基团的实例是喹啉基。这类C₂-C₉杂环基的其它实例包括，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、3-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基和1-氧代-2，8，二氮杂螺[4.5]癸-8-基。

如本文中所使用的，术语“C₁-C₈烷氧基”意指O-烷基基团，其中所述烷基含有1至8个碳原子并且是直链的、支链的或环状的。这类基团的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基和环己氧基。

如本文中所使用的，术语“卤素”和“卤素”意指氟、氯、溴或碘。

术语“取代的”意指所指定的基团或部分具有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指所指定的基团不带取代基。术语“任选被取代的”意指所指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。应该理解在本发明的化合物中，当将基团称为是“未取代的”或被少于填充化合物中全部原子的价的基团“取代”时，该基团上的剩余价用氢填充。例如，如果C₆芳基，在本文也被称为“苯基”，被一个另外的取代基取代，本领域中的普通技术人员将理解，该基团在C₆芳基环的碳原子上留有4个开放的位置(最初6位置，减去本发明化合物的剩余部分键合的一个位置，减去另外一个取代基，留下4个位置)。在这类情况中，剩下的4个碳原子各自与一个氢原子键合以填充它们的价。相似地，如果将本发明化合物中的C₆芳基称为是“二取代的”，本领域中的普通技术人员将理解，它意指C₆芳基剩下3个碳原子未被取代。那些三个未被取代的碳原子各自与一个氢原子结合以填充它们的价。

如本文中所使用的，术语“溶剂合物”意指本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了该化合物的生物有效性。溶剂合物的实例包括，但不限于，与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或它们的混合物结合的本发明化合物。特别考虑到在本发明中一个溶剂分子可以与一个本发明化合物的分子结合，例如水合物。另外，特别考虑到在本发明中，多个溶剂分子可以与一个本发明化合物的分子结合，例如二水合物。另外，特别考虑到在本发明中少于一个溶剂分子可以与一个本发明化合物的分子结合，例如半水合物。另外，本发明的溶剂合物考虑为保留了所述化合物的非水合物形式的生物有效性的本发明化合物的溶剂合物。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，其保留所指定衍生物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面不是不合乎需要的。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的制剂”意指本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及可与本发明化合物配伍并对其接受者无害的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合。可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备药物制剂。例如，可以用通常的赋形剂、稀释剂或载体配制本发明的化合物并形成片剂、胶囊等。适用于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下物质：填充剂和膨胀剂例如淀粉、糖、甘露醇和硅衍生物；粘合剂例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂例如甘油；崩解剂例如聚维酮、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；用于阻滞溶解的物质例如石蜡；吸收促进剂例如季铵化合物；表面活性剂例如十六醇、单硬脂酸甘油酯；吸附性载体例如高岭土和膨润土；以及润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固态聚乙二醇。最终的药物形式可以是丸剂、片剂、散剂、锭剂、小药袋、扁囊剂或无菌包装的粉剂，等等，取决于所使用的赋形剂的类型。另外，特别考虑到本发明的药学上可接受的制剂可以含有多种活性成分，例如，这类制剂可以含有多种根据本发明的化合物。可替代地，这类制剂可以含有一种或多种本发明的化合物以及一种或多种另外的抗-HIV药。

术语“抑制HIV复制”意指抑制细胞中人免疫缺陷病毒(HIV)复制。该细胞可以体外存在，或可以体内存在，例如存在于哺乳动物，例如人中。可以通过将抑制HIV的量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予细胞，例如哺乳动物中的细胞，来完成该抑制。细胞中，例如哺乳动物中HIV复制抑制的量化可以使用本领域普通技术人员已知的方法来测定。例如，可以将一定量的本发明化合物给予哺乳动物，单独或作为药学上可接受的制剂的一部分。然后可以从哺乳动物中抽取血样并使用本领域普通技术人员已知的方法量化样品中HIV病毒的量。与给予本发明化合物以前血液中发现的量相比，样品中HIV病毒量的减少将代表哺乳动物中HIV病毒复制的抑制。将本发明化合物给予细胞，例如哺乳动物中的细胞，可以单剂量或一系列剂量的形式给予。如果以多个剂量给予，该剂量可以在一天中给予或在超过一天的期间给予它们。

“HIV-抑制剂”意指本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

如本文中所使用的，术语“抗-HIV药”意指能够抑制细胞例如哺乳动物细胞中HIV复制的化合物或化合物的组合。该化合物可通过本领域普通技术人员已知的任何机制来抑制HIV的复制。

如本文中所使用的，术语“抑制人免疫缺陷病毒的量”、“抑制HIV的量”和“抑制HIV复制的量”是指在体内，例如哺乳动物体内，或在体外抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制所需的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量。使用本文中描述的方法和本领域普通技术人员已知的方法，在不进行过度实验的情况下，能够测定引起该抑制所需的该化合物的量。

如本文中所使用的，术语“抑制HIV整合酶活性”意指通过使所述酶与本发明的化合物接触，在体外或在体内，例如在哺乳动物，例如人体内降低HIV整合酶的活性或功能。

如本文中所使用的，术语“抑制HIV整合酶的量”和“抑制HIV整合酶的量”是指在体内，例如在哺乳动物体内或在体外，降低HIV整合酶活性所需的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量。通过使本发明化合物直接结合HIV整合酶，可以发生该抑制。另外，当不发生这种所述酶和所述化合物之间的直接结合时，在本发明化合物的存在下可以降低HIV整合酶的活性。另外，该抑制可以是竞争性的、非竞争性的或反竞争性的。使用体外或体内系统，或这二者的组合，使用本领域普通技术人员已知的方法，可以测定该抑制。

如本文中所使用的，术语“治疗上有效的量”意指当被给予需要该治疗的哺乳动物时，足以实现本文中所定义的治疗的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量。因此，本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗上有效的量是足以调节或抑制HIV整合酶活性，使得由HIV整合酶活性介导的疾病状况得到减轻或缓解的量。

术语“治疗”是指哺乳动物，特别是人中HIV整合酶介导的疾病或病况的任何治疗，并且包括：(i)预防易患所述病况的受治疗者中所述疾病或状况发生，使得该治疗构成所述病理学状况的预防性治疗；(ii)调节或抑制所述疾病或状况，即，阻止其发展；(iii)减轻所述疾病或状况，即，引起所述疾病或状况退化；或者(iv)减轻和/或缓解所述疾病或状况或由所述疾病或状况引起的症状，例如，在没有解决疾病或状况的原因下缓解炎性反应。

如本文中所使用的，术语“耐药的”、“耐药性”和“耐药性HIV”是指HIV病毒显示出对特殊药物的敏感性降低。感染了对特殊抗-HIV药或药物组合耐药的HIV的哺乳动物，尽管连续给予所述药物，但通常表现出HIV病毒量的增加。耐药性可以是基因型的，这意指HIV基因组成发生了突变，也可以是表现型的，这意指耐药性是通过成功地在抗-HIV药或这类药物的组合的存在下使HIV病毒实验室培养物生长而发现的。

如本文中所使用的，术语“蛋白酶抑制剂”和“HIV蛋白酶抑制剂”是指干扰负责将病毒蛋白的长链裂解为组成病毒核心的单独蛋白质的HIV蛋白酶的适当功能的化合物或化合物的组合。

如本文中所使用的，术语“逆转录酶抑制剂”和“HIV逆转录酶抑制剂”是指干扰负责将单链HIV病毒RNA转化成HIV病毒DNA的HIV逆转录酶的适当功能的化合物或化合物的组合。

如本文中所使用的，术语“融合抑制剂”和“HIV融合抑制剂”是指结合到CD4细胞表面上gp41包膜蛋白，从而阻滞病毒与细胞融合所必需的结构改变的化合物或化合物的组合。

如本文中所使用的，术语“整合酶抑制剂”和“HIV整合酶抑制剂”是指干扰负责将HIV的基因插入宿主细胞的DNA的HIV整合酶的适当功能的化合物或化合物的组合。

如本文中所使用的，术语“CCR5拮抗剂”是指通过干扰CCR5共同受体活性来阻滞HIV感染某些细胞类型的化合物或化合物的组合。

如本文中所使用的，术语“病毒量”和“HIV病毒量”意指哺乳动物，例如人循环血液中HIV的量。通过使用本领域普通技术人员已知的方法测量血液中HIV RNA的量，可以测定哺乳动物血液中HIV病毒的量。

术语“本发明的化合物”或“本文的任意化合物”是指任意上文提到的化合物，包括式(I)至(VII)的任意化合物，以及下面实施例中的化合物，并且包括那些一般性描述的或描述为种类的化合物。该术语还指这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

详细描述

本发明的化合物适用于调节或抑制HIV整合酶。更具体地说，本发明的化合物适用作HIV整合酶活性的调节剂或抑制剂，因此适用于预防和/或治疗HIV介导的疾病或状况(例如，AIDS和ARC)，单独或与其它已知的抗病毒药联用。

根据本领域中使用的命名法，本文在结构式中使用符号

来描述所述部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。根据另一种命名法，在本文的一些结构式中碳原子和它们所结合的氢原子没有明确描述，例如，

代表甲基基团，

代表乙基基团，

代表环戊基基团，等等。

本发明的化合物可能具有不对称的碳原子。本文中可以使用实线(——)、实楔形(

)或虚楔形(

)来描述本发明化合物原子之间的键。使用实线描述与不对称碳原子的键意指显示包括在所述碳原子上的所有可能的立体异构体。使用实楔形或虚楔形描述与不对称碳原子的键意指显示意指只包括所示的立体异构体。可能的是，本发明化合物可以含有多个不对称的碳原子。在那些化合物中，使用实线描述与不对称碳原子的键意指显示意指包括所有可能的立体异构体。使用实线描述与本发明化合物中一个或多个不对称碳原子的键并使用实楔形或虚楔形描述与相同化合物中其它不对称碳原子的键意指显示存在非对映异构体的混合物。除非另有描述，本文意指包括本发明化合物的所有可能的立体异构体。

术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成，但它们的原子或基团在空间中的排列不同的化合物。特别是，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是非重叠的镜像。如本文中所使用的，术语“外消旋的”或“外消旋混合物”是指特定化合物的对映异构体的1∶1混合物。另一方面，术语“非对映异构体”是指一对立体异构体之间的关系，其包含两个或更多个不对称中心并且彼此不是镜像。

如果本发明方法中使用的衍生物是碱，可以通过本领域中已知的任意适合的方法制备期望的盐，所述方法包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸；氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；等等，或用有机酸处理游离碱，例如乙酸；马来酸；琥珀酸；扁桃酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水杨酸；吡喃糖苷(pyranosidyl)酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳香族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如对甲苯磺酸或乙磺酸；等等。

如果在本发明方法中使用的衍生物是酸，可以通过本领域中已知的任意适合的方法制备期望的盐，所述方法包括用无机或有机碱处理游离酸，所述碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物；等等。适合的盐的说明性实例包括由氨基酸例如甘氨酸和精氨酸；氨；伯胺、仲胺和叔胺；以及环状胺，例如哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐；以及由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。

“溶剂合物”旨在意指所指定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了该化合物的生物有效性。溶剂合物的实例包括，但不限于，与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或它们的混合物结合的本发明化合物。

“药学上可接受的盐”旨在意指保留了所指定衍生物的游离酸和碱的生物有效性的盐，其包含药学上可接受的阳离子，并且在生物学上或在其它方面不是不合乎需要的。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、glycollyl氨苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、己基resorcinate、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异连硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷-磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、荼氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。

属性为碱性的本发明化合物能够与不同的无机和有机酸形成广泛多种的不同盐。尽管这类盐对于给予动物来说必须是药学上可接受的，但通常在实践中理想的是，最初从反应混合物中以药学上不可接受的盐形式分离本发明化合物，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转回成游离碱化合物，然后将后者游离碱转换成药学上可接受的酸加成盐。可以通过用实质上等当量量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂介质或在适合的有机溶剂，例如甲醇或乙醇中处理碱化合物，制备本发明碱化合物的酸加成盐。蒸发溶剂后，获得期望的固体盐。也可以通过将适合的无机或有机酸添加到溶液中，从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出期望的酸盐。

属性为酸性的本发明那些化合物能够与不同的药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是，钠盐和钾盐。这些盐全都通过常规技术制备。用作制备本发明药学上可接受的碱盐的化学碱是那些与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这类无毒的碱盐包括那些由药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙和镁等衍生的碱盐。通过用含有期望的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下，将得到的溶液蒸发至干，可以制备这些盐。可替代地，也可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与期望的碱金属氢氧化物混合在一起，然后以与前述相同的方式将得到的溶液蒸发至干，来制备它们。在任一情况中，为了确保反应的完成性和期望最终产物的最大收率，优选使用化学计算量的试剂。

如果本发明的化合物是碱，可以通过本领域中可利用的任何适合的方法，例如，用如下酸处理游离碱，来制备期望的药学上可接受的盐，所述酸为无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙磺酸等。

如果本发明的化合物是酸，可以通过任何适合的方法，例如，用无机或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸，来制备期望的药学上可接受的盐。适合盐的说明性实例包括从氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐，以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。

如果是固态的试剂，本领域的技术人员理解，本发明的化合物、试剂和盐可以不同的晶体形式或多晶型形式存在，它们全部被确定在本发明和所说明的式的范围内。

可以将本发明的化合物配制成如下所述的药物组合物，呈任何本领域技术人员认为适合的药物形式。本发明的药物组合物包含治疗上有效量的至少一种本发明的化合物和惰性的药学上可接受的载体或稀释剂。

为了治疗或预防由HIV介导的疾病或病况，以适合的制剂给予本发明的药物组合物，所述制剂通过将治疗上有效量(即，有效实现治疗功效的调控、调节或抑制HIV整合酶的量)的至少一种本发明的化合物(作为活性成分)与一种或多种药学上适合的载体混合进行制备，所述载体可以选自，例如，稀释剂、赋形剂和有助于将活性化合物加工到最终药物制剂中的助剂。

所用的药物载体可以是固体，也可以是液体。典型的固体载体是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。相似地，本发明的组合物可以包括本领域中已知的时间-延迟或时间-释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等联用。可以添加其它的添加剂或赋形剂以获得期望的制剂特性。例如，可以添加生物利用度提高剂，例如Labrasol，Gelucire等，或配制剂，例如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。可以添加(一种保护活性成分不受光、水分和氧化的半固态介质)，例如，当制备胶囊制剂时。

如果使用固体载体，可以将制剂制成片剂，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊中，或形成锭剂或糖锭。固体载体的量可以变化，但通常为大约25mg至大约1g。如果使用液体载体，制剂可以呈安瓿或小瓶中的糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射溶液或混悬液形式，或不含水的液体混悬液形式。如果使用半固体载体，制剂可以呈硬明胶胶囊和软明胶胶囊制剂的形式。将本发明的组合物制备成适合于给药模式，例如，肠胃外或口服的单位-剂型。

为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明化合物的药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液中，例如0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。如果得不到可溶性盐形式，可以将药剂溶于适合的共溶剂或共溶剂的组合中。适合的共溶剂的实例包括醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油等等，浓度为总体积的0-60％。在典型的实施方案中，将式I的化合物溶于DMSO并用水稀释。组合物还可以呈活性成分的盐形式在适合的含水介质例如水或等渗盐水或右旋糖溶液中的溶液形式。

适当的制剂取决于所选择的给药途径。对于注射，可以将本发明化合物的药剂配制成水溶液，优选在生理学上兼容的缓冲液例如Hanks溶液、林格液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于透过屏障的渗透剂。在本领域中这类渗透剂通常是已知的。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域中已知的药学上可接受的载体混合，来配制所述化合物。这类载体使本发明的化合物能够被配制为片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、糊剂、混悬液等，用于被治疗的受治疗者经口摄取。可以使用与活性成分(药剂)混合，任选研磨得到的混合物并在添加适合的助剂(如果需要)后加工该颗粒的混合物，获得片剂或糖锭核心，来获得经口使用的药物制剂。适合的赋形剂包括：填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；以及纤维素制备物，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。

使糖锭核心提供有适合的包衣。为该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素添加到片剂或糖锭包衣中，用于鉴别或表征不同的活性剂的组合。

可以经口使用的药物制剂包括由明胶制成的卡口式胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封的胶囊。卡口式胶囊可以含有活性成分，该活性成分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，并且，任选含有稳定剂。在软胶囊中，可以将活性剂溶于或悬浮于适合的液体，例如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。用于口服的所有制剂应该呈适合于该给药的剂型。对于颊给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于鼻内或通过吸入给药，可以方便地将根据本发明使用的化合物以气溶胶喷雾剂形式递送，该气溶胶喷雾剂从加压的包装或喷雾器中提供，使用适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气溶剂的情况中，可以通过提供用于递送计量量的阀，来测定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器等中的明胶胶囊和药筒，其含有所述化合物与适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

可以配制化合物用于通过注射肠胃外给药，例如，通过一次性大剂量(bolus)注射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型提供，例如，在安瓿或在多剂量容器中，添加防腐剂。该组合物可以采用这类形式例如油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳剂，并且可以含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性物质的混悬液制备为适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或介质包括脂油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射混悬液可以含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可以含有适合的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的物质。

可替代地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前，用适合的介质，例如，无菌无热原的水重构。

除了上述的制剂以外，还可以将本发明的化合物配制为贮库制剂。这类长效的制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射进行给药。因此，例如，可以将化合物用适合的聚合物质或疏水性物质配制(例如，配制为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或为微溶性衍生物，例如，微溶性盐。

用于疏水性化合物的药物载体是共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、与水可混溶的有机聚合物和水相。该共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补充体积。VPD共溶剂系统(VPD：5W)含有用5％右旋糖的水溶液稀释为1∶1的VPD。这种共溶剂系统充分溶解疏水性化合物，并且全身给药时本身产生低毒性。可以适合地改变共溶剂系统的比例，而不破坏其溶解度和毒性特征。另外，可以变化共溶剂组分的同一性：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酯80；可以变化聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其它糖或多糖代替右旋糖。

可替代地，可以使用用于疏水性药用化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送介质或载体的已知实例。也可以使用某些有机溶剂例如二甲亚砜，尽管通常由于DMSO的毒性属性而产生较大的毒性。另外，可以使用持续-释放系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。已建立了不同的持续-释放材料并且它们为本领域的技术人员已知。持续-释放胶囊可以，根据它们的化学属性，释放化合物持续几周直到超过100天。根据治疗剂的化学属性和生物稳定性，可以使用另外的使蛋白质稳定的策略。

药物组合物还可以包含适合的固相载体或凝胶-相载体或赋形剂。这些载体和赋形剂可以在难溶性药物的生物利用度方面提供显著的提高。这类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。另外，可以使用添加剂或赋形剂例如Gelucire

、Capryol

、Labrafil

、Labrasol、

Lauroglycol

、Plurol、Peceol

、Transcutol

等等。另外，可以将药物组合物掺入皮肤贴剂中，用于将药物直接递送到皮肤上。

将理解的是，本发明药剂的实际剂量将根据所使用的特殊药剂、所配制的特殊组合物、给药模式以及被治疗的特殊部位、宿主和疾病而变化。本领域的技术人员使用常规的剂量测定试验，鉴于给定化合物的实验数据，可以确定一组给定条件的最佳剂量。对于口服给药，通常使用的典型日剂量为大约0.001至大约1000mg/kg体重，以适当的间隔重复治疗过程。

另外，本发明药学上可接受的制剂可以含有本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为大约10mg至大约2000mg，或大约10mg至大约1500mg，为大约10mg至大约1000mg，或大约10mg至大约750mg，或大约10mg至大约500mg，或大约25mg至大约500mg，或大约50至大约500mg，或大约100mg至大约500mg。

另外，本发明药学上可接受的制剂可以含有本发明化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其含量为大约0.5w/w％至大约95w/w％，或大约1w/w％至大约95w/w％，或大约1w/w％至大约75w/w％，或大约5w/w％至大约75w/w％，或大约10w/w％至大约75w/w％，或大约10w/w％至大约50w/w％。

可以将本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予患有HIV感染的哺乳动物，例如人，单独或作为药学上可接受的制剂的一部分，一天一次，一天两次，或一天三次。

本领域的普通技术人员将理解，对于本发明的化合物，特殊的药物制剂、剂量和每天给予需要该治疗的哺乳动物的剂量数全部是在本领域中普通技术人员知识内的选择，并且不需要进行过度实验就可以确定。例如，参见“Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents inHIV-1 Infected Adults and Adolescents”，美国健康和人类服务部(United States Department of Health and Human Services)，从2004年10月29日和2006年8月22日起，可从http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/得到。

可以将本发明的化合物与用于治疗与患有HIV病毒感染、AIDS、AIDS-相关复征(ARC)或任意其它与HIV病毒感染有关的疾病或状况的哺乳动物例如人的另外的药剂联合施用。可以与本发明化合物联合使用的药剂包括，但不限于，如下药剂：可用作HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HIV融合抑制剂、可用作免疫调节剂的化合物、通过未知机制抑制HIV病毒的化合物、可用于治疗疱疹病毒的化合物、可用作抗感染剂的化合物及下述的其它药剂。

可以与本发明化合物联合使用的可用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物包括，但不限于，141 W94(氨普奈韦)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、ritonavir、沙奎那韦(invirase)、洛匹那韦、TMC-126、atazanavir、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、TMC-114、DPC-681、DPC-684、膦沙那韦钙(Lexiva)、WO 03053435中公开的苯磺酰胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005。

可以与本发明化合物联合使用的可用作HIV逆转录酶抑制剂的化合物包括，但不限于，阿巴卡韦、FTC、GS-840、拉米夫定、阿德福韦dipivoxil、β-氟-ddA、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、齐多夫定、替诺福韦、amdoxovir、SPD-754、SPD-756、racivir、reverset(DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定、FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韦、GS-7340、emtricitabine、阿洛夫定。

可以与本发明化合物联合使用的可用作HIV逆转录酶非核苷类抑制剂的化合物包括，但不限于，依法韦仑、HBY-097、奈韦拉平、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、etravirine、地位拉啶、DPC-083、DPC-961、TMC-120、卡普韦林、GW-678248、GW-695634、Calanolide和如WO 03062238中公开的三环嘧啶酮衍生物。

可以与本发明化合物联合使用的可用作CCR5抑制剂的化合物包括，但不限于，TAK-779、SC-351125、SCH-D、UK-427857、PRO-140和GW-873140(Ono-4128，AK-602)。

可以与本发明化合物联合使用的可用作CCR5抑制剂的其它化合物包括，但不限于，(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯和N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。

可以与本发明化合物联合使用的可用作HIV整合酶抑制剂的化合物包括，但不限于，GW-810781、WO 03062204中公开的1，5-萘啶-3-甲酰胺衍生物、WO 03047564中公开的化合物、WO 03049690中公开的化合物、WO 03035076中公开的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物和L-000810810。

可以与本发明化合物联合使用的用于治疗HIV的融合抑制剂包括，但不限于enfuvirtide(T-20)、T-1249、AMD-3100和JP 2003171381中公开的稠合的三环化合物。

可以与本发明化合物联合使用的可用作HIV抑制剂的其它化合物包括，但不限于，可溶性CD4、TNX-355、PRO-542、BMS-806、替诺福韦disoproxil富马酸盐和JP 2003119137中公开的化合物。

可以与本发明化合物联合使用的可用于治疗或管理HIV以外的病毒的感染的化合物包括，但不限于，阿昔洛韦、福米韦生、喷昔洛韦、HPMPC、氧环烷菌素G、AL-721、西多福韦、巨细胞病毒免疫球蛋白、赛美维、fomivganciclovir、泛昔洛韦、膦甲酸钠、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛韦、三唑核苷制剂利巴韦林、缬更昔洛韦、ME-609、PCL-016。

起免疫调节剂作用并可以与本发明化合物联合使用的化合物包括，但不限于，AD-439、AD-519、α干扰素、AS-101、溴匹立明、醋孟南、CL246，738、EL10、FP-21399、γ干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、IL-2、静脉内用的免疫球蛋白、IMREG-1、IMREG-2、依木巯二乙基二硫代氨基甲酸盐、α-2干扰素、蛋氨酸-脑啡肽、MTP-PE、粒细胞集落刺激因子、remune、rCD4、重组可溶性人CD4、干扰素α-2、SK&F106528、可溶性T4 yhymopentin、肿瘤坏死因子(TNF)、妥卡雷琐、重组人干扰素β和干扰素αn-3。

可以与本发明化合物联合使用的抗感染药包括，但不限于，阿托伐醌、阿奇霉素、克拉霉素、甲氧苄啶、trovafloxacin、乙胺嘧啶、柔红霉素、克林霉素和伯氨喹、氟康唑、pastill、盐酸依氟鸟氨酸注射剂、依氟鸟氨酸戊烷脒、利福布汀、螺旋霉素、intraconazole-R51211、三甲曲沙、柔红霉素、重组人促红细胞生成素、重组人生长激素、醋酸甲地孕酮、睾酮(testerone)和全肠道营养。

可以与本发明化合物联合使用的抗真菌药包括，但不限于，阿尼芬净、C31G、卡泊芬净、DB-289、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、micafungin、泊沙康唑和伏立康唑。

可以与本发明化合物联合使用的其它化合物包括，但不限于，醋孟南、安莎霉素、LM 427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、硫酸Curdlan、硫酸葡聚糖、STOCRINE EL10、金丝桃素、洛布卡韦、novapren、肽T八肽序列、膦甲酸三钠、普罗布考和RBC-CD4。

另外，可以将本发明的化合物与用于治疗状况例如卡波西(Kaposi)肉瘤的抗增生剂联合使用。这类药剂包括，但不限于，金属基质蛋白酶抑制剂、A-007、贝伐单抗、BMS-275291、卤夫酮、白细胞介素-12、利妥昔单抗、紫杉醇、卟吩姆钠、rebimastat和COL-3。

另外药剂的特定选择将取决于多种因素，包括，但不限于，被治疗的哺乳动物的病况、被治疗的特殊病况、本发明化合物和另外药剂的同一性和用于治疗哺乳动物的任意其它化合物的同一性。本发明化合物和另外药剂的特定选择在本领域中的普通技术人员的知识内并且能够在不进行过度实验下完成。

可以将本发明的化合物与任意的上述用于治疗患有HIV病毒感染、AIDS、AIDS-相关复征(ARC)或与HIV病毒感染有关的任意其它疾病或状况的哺乳动物，例如人的另外的药剂联合使用。可以将该组合给予哺乳动物，这样本发明的化合物与上述另外的药剂存在与同一制剂中。可替代地，可以将该组合给予患有HIV病毒感染的哺乳动物，这样本发明的化合物存在于与另外的药剂所存在的制剂分开的制剂中。如果将本发明的化合物与另外的药剂单独给药，该给药可以同时或相互间隔适当的时间依次进行。是否将本发明的化合物与另外的药剂包含在同一制剂中的选择在本领域普通技术人员的知识内。

另外，可以将本发明的化合物与具有增加哺乳动物对本发明化合物暴露的作用的另外的药剂联合给予哺乳动物，例如人。如本文中所使用的，术语“暴露”是指在一段时间期间测定的本发明化合物在哺乳动物血浆中的浓度。可以通过以适合的形式将本发明化合物给予哺乳动物，在预先确定的时间抽取血浆样品，并且使用适合的分析技术例如液相色谱法或液相色谱法/质谱法测量本发明化合物在血浆中的量，来测定哺乳动物对特殊化合物的暴露。测定某一时间本发明化合物在血浆中存在的量并将来自所有样品的浓度和时间数据作图以提供曲线。计算该曲线下面积并提供该哺乳动物对该化合物的暴露。规定术语“暴露”、“曲线下面积”和“浓度/时间曲线下面积”具有相同的含义并且在全文中可以互换使用。

可以用于增加哺乳动物对本发明化合物暴露的药剂是那些可以起细胞色素P450(CYP450)酶的至少一种同工型的抑制剂作用的药剂。可以有益地被抑制的CYP450同工型包括，但不限于，CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。可以用于抑制CYP 3A4的适合药剂包括，但不限于，利托那韦和地位韦啶。

可以将该组合给予哺乳动物，这样本发明的化合物与上述另外的药剂存在于同一制剂中。可替代地，可以给予该组合，这样本发明的化合物存在于与另外药剂所存在的制剂分开的制剂中。如果将本发明的化合物与另外的药剂分开给药，该给药可以同时进行或相互间隔适当的时间依次给药。是否将本发明的化合物与另外的药剂包含在同一制剂中的选择在本领域普通技术人员的知识内。

可利用几种不同的测定格式测定整合酶-介导的病毒DNA在靶(或宿主)DNA中的整合并因此，鉴别出调节(例如，抑制)整合酶活性的化合物。通常，例如，可以使用配体结合测定法测定与目标酶的相互作用。当结合令人感兴趣时，可以使用标记的酶，其中标记物是发荧光的物质(fluorescer)、放射性同位素，等等，其与酶结合后记录了可定量的变化。可替代地，技术人员可以使用与酶结合的抗体，其中抗体被标记，允许放大信号。因此，可以通过直接测量配体与酶的结合来测定结合。另外，可以通过竞争性置换与酶结合的配体来测定结合，其中用可检测的标记物标记配体。当抑制活性令人感兴趣时，可以研究完整的生物或细胞，并且可以测量生物或细胞功能响应抑制剂性化合物的结合而产生的变化。可替代地，可以通过监测例如病毒诱导的致细胞病变作用、合胞体-形成(HIV-1合胞体-形成测定)，来测定细胞反应。因此，具有不同的体外和体内测定法，它们适用于测量HIV整合酶抑制活性。参见，例如，Lewin，S.R.等人，Journal ofVirology 73(7)：6099-6103(July 1999)；Hansen，M.S.等人，NatureBiotechnology 17(6)：578-582(June 1999)；以及Butler，S.L.等人，Nature Medicine 7(5)：631-634(May 2001)。

用于测量整合酶-介导的整合的典型具体测定格式包括，但不限于，ELISA、

(PerkinElmer Life Sciences Inc.(Boston，MA))和

(IGEN International，Inc.(Gaithersburg，MD))技术。另外，使用单个单元双链-DNA(ds-DNA)的基于凝胶的整合测定法(通过用SDS-PAGE测量产物形成来检测整合)和闪烁亲近测定法(SPA)分解测定法可以用于监测整合酶活性。

在本发明的一个实施方案中，优选的测定法是整合酶链-转移SPA(stINTSPA)，其使用SPA特异性测量整合酶在与小型化相称的同种测定中的链-转移机制，以允许高通量筛选。该测定法集中于链转移，而不是DNA结合和/或3’加工。这种敏感的和可重现的测定法通过在添加靶DNA之前，形成3’加工的病毒DNA/整合酶复合体，能够区别非特异性相互作用与真正的酶功能。该形成产生了趋向于链-转移的化合物调节剂(例如，抑制剂)而不是抑制整合酶3’加工或防止整合酶与病毒DNA结合的化合物的倾向。这种倾向使该测定法比已知的测定法更有特异性。另外，该测定法的同种性质减少了运行测定法所需要的步骤数，因为不需要异种测定法的洗涤步骤。

整合酶链-转移SPA格式由2个DNA组分组成，该组分作为病毒DNA和靶DNA的模板。该模板病毒DNA(也被称为供体DNA)是生物素化的双链-DNA，其在3’端被预加工以提供双链体5’端的CA核苷酸碱基突出端。靶DNA(也被称为宿主DNA)是双链-DNA的随机核苷酸序列，该双链-DNA通常在两条链上，优选，在3’端含有[³H]-胸苷核苷酸，使得能够检测整合酶链-转移反应，该反应发生在靶双链-DNA的两条链上。

将整合酶(重组产生的或合成产生的并且优选是纯化的)预先复合至与表面，例如举例来说，与链霉抗生物素-包被的SPA珠结合的病毒DNA。通常，通过将稀释的病毒DNA与整合酶混合并孵育，然后除去未结合的整合酶，在分批工艺中将整合酶预先复合。病毒DNA∶整合酶的优选摩尔比是大约1∶大约5。整合酶/病毒DNA孵育是任选的，但是，该孵育确实提供了增加的特异性指数，整合酶/病毒DNA孵育时间为大约15至大约30分钟，在室温或在大约37℃。优选的孵育是在大约37℃持续大约15分钟。

通过在存在或不存在潜在的整合酶调节剂化合物下，将靶DNA添加到整合酶/病毒DNA珠(例如)中来启动反应，并且让反应进行大约20至大约50分钟(取决于所用的测定容器的类型)，在大约室温或大约37℃，优选，在大约37℃。通过将终止缓冲液添加到整合酶反应混合物中来终止该测定。依次添加或在一个时间添加的终止缓冲液的组分，发挥如下作用：终止酶促活性、离解整合酶/DNA复合体、分离非-整合的DNA链(变性剂)，并且，任选地，将SPA珠漂浮至反应混合物的表面，范围更靠近例如，基于板的闪烁计数器的检测器，以测量整合的病毒DNA的水平，其被量化为SPA珠发出的光(放射标记的信号)。将其它组分包含在终止缓冲液中，例如举例来说CsCl或功能上等同的化合物，任选地，并且优选，与基于板的闪烁计数器，例如，与置于测定孔上的检测器，例如举例来说

计数器(PerkinElmer Life Sciences Inc.(Boston，MA))一起使用。当从板的底部读取PMT读数时，例如举例来说，当使用

计数器(PerkinElmer Life Sciences Inc.(Boston，MA))时，将不使用CsCl。

可以由靶DNA与病毒DNA/整合酶反应产生的信号与二-脱氧病毒DNA/整合酶产生的信号相比的比例，来测定反应的特异性。高浓度(例如，≥50nM)的靶DNA可以增加d/dd DNA比，以及增加整合酶在整合酶/病毒DNA样品中的浓度。

该结果可以用于评价试验化合物的整合酶调节活性，例如举例来说抑制活性。例如，技术人员可以使用高通量筛选方法测试组合化合物库或合成的化合物。可以使用公式例如举例来说(1-((CPM样品-CPM min)/(CPM max-CPM min)))＊100来计算化合物的百分比抑制。Min值是在已知调节剂，例如举例来说抑制剂的存在下，在高于该化合物的IC₅₀大约100-倍的浓度下的测定信号。Min信号近似于测定的真正背景。max值是在化合物不存在下获得的整合酶-介导的活性的测定信号。另外，可以测定合成的和纯化的组合化合物的IC₅₀值，由此制备高于测定中测试所需要的浓度大约10或100-倍的浓度的化合物，接着例如，以¹/₂-对数稀释间隔将化合物稀释，以产生8-点滴定曲线。然后例如将化合物样品转移到测定孔中。进一步的稀释，例如举例来说，10-倍稀释是任选的。然后将所述值应用到非线性回归，S型剂量反应方程式(可变斜率)，使用GraphPad Prism曲线拟合软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)或功能上等同的软件，例如可以如上测定抑制性化合物的百分比抑制。

优选优化stINTSPA测定条件的整合酶、病毒DNA和靶DNA的比例以产生大和特异性的测定信号。将特异性的测定信号定义为区分真正链-转移催化事件与不产生产物的整合酶和DNA复合体形成的信号。在其它的整合酶测定法中，大的非特异性组分(背景)通常贡献给总的测定信号，除非严格优化缓冲液条件并且使用修饰的病毒DNA寡核苷酸进行计数器测试。非特异性背景是由于形成整合酶/病毒DNA/靶DNA复合体所致，该复合体高度稳定，不依赖于生产性链-转移机制。

优选的stINTSPA通过使用在3’端含有二-脱氧核苷的修饰的病毒DNA寡核苷酸作为对照，来区分复合体形成与生产性链-转移反应。可以将这种经修饰的对照DNA掺入整合酶/病毒DNA/靶DNA复合体，但其不能用作链-转移的底物。因此，可以观察到生产性和非-生产性链-转移反应之间的明显窗口。另外，与二-脱氧病毒DNA珠的反应产生与使用优选优化测定条件的测定法的真正背景接近一致的测定信号。将测定法的真正背景定义为在整合酶不存在下与所有测定组分(病毒DNA和[³H]-靶DNA)的反应。

整合酶测定法中使用的测定缓冲液通常含有至少一种还原剂，例如举例来说2-巯基乙醇或DTT，其中优选新鲜粉末形式的DTT；至少一种二价阳离子，例如举例来说Mg⁺⁺、Mn⁺⁺或Zn⁺⁺，优选，Mg⁺⁺；至少一种乳化剂/分散剂，例如举例来说辛苯昔醇(也被称为IGEPAL-CA或NP-40)或CHAPS；NaCl或功能上等同的化合物；DMSO或功能上等同的化合物；以及至少一种缓冲剂，例如举例来说MOPS。关键的缓冲剂特征是不含PEG；包含高浓度的去污剂，例如举例来说大约1至大约5mM CHAPS和/或大约0.02至大约0.15％IGEPAL-CA或功能上等同的化合物，其至少能够减少与SPA珠和测定孔的非特异性粘性并且有可能增加特异性指数；包含高浓度的DMSO(大约1至大约12％)；并且包含适度水平的NaCl(≤50mM)和MgCl₂(大约3至大约10mM)或功能上等同的化合物，其能够减少dd-DNA背景。测定缓冲液可以任选地含有防腐剂，例如举例来说NaN₃，以减少贮藏期间真菌和细菌的污染。

终止缓冲液优选含有EDTA或功能上等同的化合物(其能够终止酶促活性)、变性剂(其包含，例如，NaOH或盐酸胍)，并且，任选地包含CsCl或功能上等同的化合物，其能够辅助将SPA珠漂浮至测定容器的顶部用于在贮器的顶部闪烁检测并且，有可能，使化合物干扰最小化。整合酶链-转移SPA的实例描述在实施例3中。

可替代地，可以在抗病毒测定法中测定调节性化合物的活性水平，例如举例来说定量测量病毒抗原(例如，HIV-1 p24)的产生或作为病毒复制的指示物的病毒酶(例如，HIV-1逆转录酶)的活性的测定法，或通过监测引入病毒基因组中的外源性报道基因的表达来测量病毒复制的测定法(HIV-1报道基因病毒测定法)(Chen，B.K.等人，J.Virol.68(2)：654-660(1994)；Terwilliger，E.F.等人，PNAS 86：3857-3861(1989))。优选的测量潜在的调节性化合物的抗病毒活性的方法使用HIV-1细胞保护测定法，其中通过使用例如，实施例130中所述的染料还原方法监测病毒诱导的宿主细胞致细胞病变的作用，间接测量病毒复制。

在一个实施方案中，本发明的化合物包括那些当用HIV细胞保护测定法测量时，抗HIV整合酶的EC₅₀值为至少10^-5M(或至少10μM)的化合物。在另一个实施方案中是当用HIV细胞保护测定法测量时，抗HIV整合酶的EC₅₀值为至少1μM的本发明的化合物。在还另一个实施方案中，当用HIV细胞保护测定法测量时，本发明的化合物的抗HIV整合酶的EC₅₀为至少0.1μM。

可以使用如下所述的反应路线和合成方案，使用本领域中可利用的技术，使用可轻易得到的原料，来制备本发明的药剂。本发明某些实施方案的制备详细描述在下面的实施例中，但是本领域的普通技术人员将认识到，可以轻易地将所述的制备改编以制备本发明的其它实施方案。例如，可以通过对本领域技术人员来说是明显的修改，例如，通过适当地保护干扰基团、通过换成本领域中已知的其它适合的试剂，或通过对反应条件进行常规修改，进行根据本发明的未例证的化合物的合成。可替代地，认为本文中公开的或本领域中已知的其它反应，可以进行改编用于制备本发明的其它化合物。

制备方法

方案1描述了一种形成N-羟基内酰胺6-5的方法。可以用不同的试剂(Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第5版，JohnWhiley&Sons，2001，p.911-914)，最常见的是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，来实现甲基取代的吲哚6-1的自由基溴化。对本领域的技术人员来说明显的是，成功地执行该反应可能高度依赖于前体6-1的取代类型。烷基卤6-2(X.Doisy等人，Bioorg.Med.Chem.1999，7，921-932)与苄基羟胺在碱例如三乙胺的存在下的反应可提供化合物6-3。用乙醇中的乙醇钠处理可导致内酰胺形成和苯磺酰基保护基的裂解。类似于方案2中描述的方法，在碱例如氢化钠的存在下在DMF中用烷基卤烷基化6-4可提供N-苄氧基内酰胺6-5。苄基保护基可以使用各种方法(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons，1999，p.76-86)例如钯催化的氢化来除去。如对本领域的技术人员显而易见的，可能使用不同保护基代替苄基形成终产物6-6。

方案1

方案2描述了4-取代的氮杂吲哚12-12的合成。可以在碱例如NaH的存在下，用有机卤化物处理2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯12-1(Wee，A.G.H.；Shu，A.Y.L.；Djerassi、C.J.，Org.Chem.，1984，49，3327-3336)提供吡咯12-3。使用溴源NBS溴化，接着在添加自由基引发剂例如过氧化苯甲酰后自由基溴化，可产生化合物12-4，该化合物可与甲苯磺酰甘氨酸酯12-5反应(Ginzel K.D.，Brungs，P.；Steckan，E.Tetrahedron，1989，45，1691-1701)提供12-6。12-6至12-7的环化可以通过用碱例如六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)处理来实现。催化氢解(用例如Pd/C)可提供酯12-8。用有机卤化物和碱例如NaH处理12-8可产生12-9。可以使用三氟甲磺酸酐和碱例如三乙胺将12-8中的羟基转化为三氟甲磺酸酯12-10。三氟甲磺酸酯12-10可经历钯催化的偶联，例如在LiCl的存在下与三丁基甲锡烷基乙烯12-11的Stille偶联(J.K.Stille，Angew.Chem.，1986，98，504；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508；W.J.Scott，J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1986，108，3033；C.Amatore，A.Jutand，and A.Suarez J.Am.Chem.Soc.，1993，115，9531-9541)，使用催化剂例如Pd(PPh₃)₂Cl₂(T.Sakamoto、C.Satoh，Y.Kondo，H.Yamanaka、Chem.Pharm.Bull.1993，41，81-86)，提供12-12，其可以用羟胺处理以形成12-13。

方案2

可替代地，可以让化合物12-10与正丁基乙烯基醚在钯催化剂、碱、膦和氯化锂的存在下，在溶剂中在大约70℃的温度下反应，提供化合物12-14。然后可以让化合物12-14与碱，例如氢氧化锂反应，并在溶剂，例如甲醇的存在下，在大约60℃，接着与乙酸在大约120℃的温度下反应，提供化合物12-15。

如以下方案2a中所示，化合物12-15可进一步在3-位被官能化以提供，例如，芦竹碱衍生物(12-16)、醛衍生物(12-17)、羧酸衍生物(12-18)和磺酰氯衍生物(12-19)。然后化合物12-16、12-17、12-18和12-19各自可以被进一步官能化以提供另外的中间体化合物，该中间体化合物可以被转化成式(I)的化合物。

方案2a

如方案2b中所示，然后可让化合物12-15或12-15的衍生物，如方案2a中所示，与羟胺反应以提供式(I)的化合物。

方案2b

方案3描述一种制备环状化合物13-7的途径。酯13-1可经历环化形成吡喃酮13-4，如T.Sakamoto，Y.Kondo，A.Yasuhara，H.Yamanaka，Tetrahedron 1991，47，1877-1886所述。使用催化剂例如Pd/C催化氢化可产生内酯13-3。用碱例如氢氧化钠使内酯开环可产生酸13-5，使用偶联剂例如HATU可使该酸与合适保护的羟胺(例如O-四氢吡喃基羟胺13-5)偶联形成13-6。Mitsunobu反应条件(例如三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯)可实现13-6的环化形成13-7(关于综述，参见D.L.Hughes，Org.Prep.Proced.Int.，1996，28，127-164)。预期在酸性条件下发生除去四氢吡喃基提供13-8。

方案3

可以按照方案4获得化合物14-8。三氟甲磺酸酯14-1与炔例如14-2的钯催化反应可产生14-3。使用催化剂例如Pd/C的催化氢化可产生丙醇14-4。用碱例如氢氧化钠对酯14-4的皂化可产生酸14-5，使用偶联剂例如HATU可使该酸与合适保护的羟胺(例如O-四氢吡喃基羟胺14-6)偶联形成13-7。Mitsunobu反应条件(例如三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯)可以实现14-7的环化形成14-8(关于综述，参见D.L.Hughes，Org.Prep.Proced.Int.，1996，27，127-164)。预期在酸性条件下发生除去四氢吡喃基提供14-9。

方案4

形成化合物15-5和15-6的一般方法显示在方案5中。三氟甲磺酸酯15-1与炔15-2的钯催化反应可产生酯15-3。使用D.W.Knight，Tetrahedron Lett.，2002，43，9187-9189描述的条件，用羟胺和碱例如氢氧化钠处理所述酯，预期形成15-5和/或15-6。

方案5

具体实施方式

实施例

以下实施例仅打算用来举例说明本发明的特殊实施方案，不是用来以任何方式限制本发明的范围。

在如下描述的实施例中，除非另有描述，下面描述中的所有温度都是摄氏度(℃)并且所有份数和百分比都是重量份数和百分比，除非另有描述。

各种原料和其它试剂都购自商业供应商，例如Aldrich化学公司或Lancaster Synthesis Ltd.，并且在没有进一步纯化的情况下使用，除非另有描述。

下面描述的反应在正氮气、氩气压力下进行或用干燥管，在环境温度下(除非另外描述)，在无水溶剂中进行。分析型薄层色谱法在玻璃背衬的硅胶60°F 254板(Analtech(0.25mm))上进行并用适合的溶剂比(v/v)洗脱。通过高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)测定反应，并根据通过原料的消耗判断来终止反应。TLC板用UV、磷钼酸染色或碘染色来显影。

¹H-NMR光谱记录在Bruker仪器上，在300MHz运行，并且在75MHz记录¹³C-NMR光谱。以DMSO-d₆或CDCl₃溶液形式获得NMR光谱(以ppm报告)，使用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d₆((2.50ppm和39.52ppm))。需要时使用其它NMR溶剂。当报告峰的多重性时，使用下面的缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽的，dd＝双重双重峰，dt＝双重三重峰。偶合常数，当给出时，以赫兹报告。

红外光谱记录在Perkin-Elmer FT-IR分光计上，以净油、KBr丸或CDCl₃溶液形式，并且当报告时是以波数(cm^-1)报告。使用LC/MS或APCI获得质谱。所有熔点都是未校正的。

所有终产物具有大于95％的纯度(通过HPLC在220nm和254nm检测)。

除非另有说明，对本文化合物的所有元素分析提供C、H和N分析值，其在理论值的0.4％之内，并且报告为“C、H、N”。

在下面的实施例和制备例中，“LDA”意指二异丙基氨基化锂，“Et″意指乙基，“Ac”意指乙酰基，“Me”意指甲基，“Ph”意指苯基，(PhO)₂POCl意指氯二苯基磷酸酯，“HCl”意指盐酸，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“Na₂CO₃”意指碳酸钠，“NaOH”意指氢氧化钠，“NaCl”意指氯化钠，“NEt₃”意指三乙胺，“THF”意指四氢呋喃，“DIC”意指二异丙基碳二亚胺，“HOBt”意指羟基苯并三唑，“H₂O”意指水，“NaHCO₃”意指碳酸氢钠，“K₂CO₃”意指碳酸钾，“MeOH”意指甲醇，“i-PrOAc”意指乙酸异丙酯，“MgSO₄”意指硫酸镁，“DMSO”意指二甲亚砜，“AcCl”意指乙酰氯，“CH₂Cl₂”意指二氯甲烷，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“SOCl₂”意指亚硫酰氯，“H₃PO₄”意指磷酸，“CH₃SO₃H”意指甲磺酸，“Ac₂O”意指乙酸酐，“CH₃CN”意指乙腈，以及“KOH”意指氢氧化钾。

实施例A：3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：7-(4-氟苄基)吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(7H)-酮。方法1：将4-[2-乙氧乙烯基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(可以使用纯E、Z或E/Z混合物)(0.17g，0.48mmol)在甲醇(5mL)和盐酸(37w％，10mL)中的溶液回流2小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并通过制备型-HPLC纯化，提供白色粉末形式的标题化合物(20mg，14％收率)。方法2：将4-[2-乙氧乙烯基]-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(可以使用纯E，Z或E/Z混合物)(1.1g，2.98mmol)在甲醇(5mL)、水(5mL)和盐酸(37w％，5mL)中的溶液回流16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并通过Biotage色谱法纯化，提供白色粉末形式的标题化合物(0.3g，34％收率)。¹H NMR(MeOD)δ：.8.93(s，1H)，7.80(d，J＝3.2Hz，1H)，7.84(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(d，1H，J＝5.5Hz，1H)，7.03-7.10(m，5H)，5.64(s，2H)。MS(APCI，M+H⁺)：295.1。

步骤2：7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮。将7-(4-氟苄基)吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(7H)-酮(0.30g，0.102mmol)和Pd/C(5％Pd，50mg)在甲醇(100mL)中的溶液在帕尔(Parr)振荡器中在氢气(20psi)下振荡16小时。滤掉催化剂，浓缩滤液并且真空干燥以提供固体形式的标题化合物(0.28g，4％收率)。在没有进一步纯化下将其用于下一步。¹H NMR(MeOD)δ：.8.77(s，1H)，7.76(d，1H，J＝3.0Hz)，7.28(d，2H，J＝5.1Hz)，7.07(d，2H，J＝5.1Hz)，6.86(d，1H，J＝3.0Hz)，4.66(d，2H，J＝6Hz)，3.41(d，2H，J＝6Hz)。MS(APCI，M+H⁺)：297.1。

步骤3：1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸。向甲醇(10 mL)中的7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮(0.11g，0.37mmol)中添加水(2.0mL)中的氢氧化钠(0.066g，1.65mmol)。将反应加热至60℃持续3小时。冷却后，用4N盐酸(0.42mL，1.65mmol)中和反应混合物。将其浓缩并且在真空中干燥，提供粗制的白色粉末形式的标题化合物(0.11g，94％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ：.8.93(d，1H，J＝1.9Hz)，8.06(s，1H)，7.36(m，2H)，7.16(t，2H，J＝6.6Hz)，6.96(s，1H)，5.63(s，2H)，3.66(t，2H，J＝6.8Hz)，3.44(t，2H，J＝6.8Hz)。LCMS(APCI，M+H⁺)：315.1。

步骤4：1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。向DMF(10mL)中的1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(0.11g，0.35mmol)中加入三乙胺(0.15ml，1.05mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺2-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃(0.05g，0.43mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU；0.16g，0.42mmol)。在环境温度下搅拌混合物16小时。用水(30mL)将其猝灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取并用盐水(2×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机萃取物，真空浓缩并通过Biotage色谱法，使用二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂纯化，提供粗粉形式的标题化合物(0.16g)，在没有进一步纯化下将其用于下一步。LCMS(APCI，M+H⁺)：414.2。

步骤5：7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮。向搅拌的1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(0.16g，0.39mmol)和三苯基膦(0.12g，0.46mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加在THF(1mL)中的二异丙基偶氮二羧酸酯(0.09mL，94mg，0.46mmol)。在室温搅拌得到的混合物1小时，并且蒸发溶剂。通过Biotage色谱法纯化提供0.12g的粗制物质，在没有进一步纯化下将其用于下一步。LCMS(APCI，M+H⁺)：396.2。

步骤6：3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。将7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮(0.12g，0.30mmol)在乙酸(4mL)、THF(2mL)和水(1mL)中搅拌的溶液加热至45℃16小时和100℃另外1小时。浓缩并通过制备型-HPLC纯化，提供白色粉末形式的标题化合物(0.023g，24％收率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ：.9.87(s，1H)，8.84(s，1H)，7.85(d，1H，J＝3.0Hz)，7.32-7.34(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.72(d，1H，J＝3.0Hz)，5.57(s，2H)，3.80(d，2H，J＝7.0Hz)，3.30(d，2H，J＝7.0Hz)。LCMS(APCI，M+H⁺)：312.1。C₁₇H₁₅N₃O₂F₁计算的HRMS(M+H⁺)312.1148，实测值312.1158。HPLC：98.3％纯度。

实施例B：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8，9，10-四氢吡咯并[3′，2′：4，5]-吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮

步骤1：1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯。向1-(4-氟苄基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(1.50g，3.36mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加炔丙基氧基三甲基硅烷(0.73g，5.72mmol)、氯化锂(0.214g，5.1mmol)、碘化铜(0.028g ml，0.15mmol)、三乙胺(7ml，50.4mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.052g，0.074mmol)。在140℃在微波反应器(Personal Chemistry)中搅拌得到的混合物20分钟。蒸发溶剂并添加10mL乙酸乙酯。搅拌10分钟后，通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液。通过硅胶(1∶3，己烷/乙酸乙酯)急骤色谱法(Biotage)纯化，得到黄色油形式的标题产物(0.46g，46％收率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 8.69(s，1H)7.36(d，J＝3.28Hz，1H)7.06-7.14(m，2H)6.98-7.06(m，2H)6.84(d，J＝2.53Hz，1H)5.40(s，2H)4.67(s，2H)4.48(q，J＝7.07Hz，2H)1.46(t，J＝7.20Hz，3H)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：353.1。HPLC：96％纯度。

步骤2：1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯。向1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(0.46g，1.31mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加钯(10wt.％，活性炭上，15mg，0.014mmol)。在60psi H₂下，在室温下在帕尔振荡器上振荡得到的混合物4小时。过滤混合物并浓缩，以提供黄色油形式的标题产物(0.41g，88％收率)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：357.2。HPLC：96％纯度。

步骤3：1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸。向1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(0.41g，1.15mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加氢氧化钠(92mg，2.30mmol)在1mL水中的溶液。在60℃搅拌得到的混合物5小时。用1NHCl将混合物酸化至pH＝6.5并浓缩，以提供棕色固体形式的标题产物(358mg，95％收率)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：329.1。HPLC：96％纯度。

步骤4：1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。向1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(358mg，1.1mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加三乙胺(333mg，3.3mmol)、HATU(627mg，1.65mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺。在室温下搅拌得到的混合物2.5小时。浓缩混合物。通过硅胶(100％乙酸乙酯)急骤色谱法(Biotage)纯化，得到棕色油形式的标题产物(149mg，32％收率)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：428.2。HPLC：96％纯度。

步骤5：3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-7，8，9，10-四氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮。向1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(149mg，0.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加PPh₃(110mg，0.42mmol)和DIAD(85mg，0.42mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时。浓缩混合物。通过硅胶(100％乙酸乙酯)急骤色谱法(Biotage)纯化，得到棕色油形式的标题产物(18.5mg，13％收率)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：410.1。HPLC：96％纯度。

步骤6：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8，9，10-四氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮。3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-7，8，9，10四氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮(18.53mg，0.045mmol)溶于乙酸、THF和水(3.5ml，5∶1∶1)中。在室温下搅拌得到的混合物1小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化，以提供标题白色粉末形式的化合物(9.0mg，61％收率)。¹H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.57(s，1H)7.60(d，J＝3.20Hz，1H)7.11-7.20(m，2H)6.90-6.99(m，2H)6.72(d，J＝3.01Hz，1H)5.44(s，2H)3.51(t，J＝6.50Hz，2H)3.03(t，J＝7.16Hz，2H)2.14-2.25(m，2H)。LC-MS(APCI，M+H⁺)：329.1。HPLC：98％纯度。

实施例C：1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺

通过从无水THF(3×20ml)中蒸发，将7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮(3.50g 11.81mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.77g 23.62mmol.2eq)干燥，然后溶于无水THF(80mL)中。在N₂下向得到的浑浊橙色溶液中添加固体LiHMDS(3.95g，23.62mmol，2eq)。将反应混合物回流加热，然后在搅拌下冷却过夜。添加另一部分O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.3g)并将溶液温至40℃持续另外5小时。真空中除去挥发性物质(大约2托)，得到橙色油。用DCM∶MeOH 95∶5(100mL)稀释粗物质并用饱和的NH₄Cl∶Brime 1∶1(80mL)和盐水(60mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供12.8g的棕色油。通过硅石柱色谱法，用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂-MeOH 98∶2v/v的梯度洗脱来纯化粗制物质。合并级分，以提供3.81g(78％)无色油形式的标题化合物，将油溶于DCM(100mL)并用饱和的NaHCO₃(30mL)、1M KOH(30mL)和盐水(60mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供白色固体，将其在乙醚(70mL)中成浆，过滤并用乙醚(20mL)洗涤，得到1.81g(38％)的标题化合物。LC-MS(Eclipse XDB-C8，0.8毫升/分钟，梯度80∶20至5∶95H₂O(+0.1％HOAc)：CH₃CN-3分钟，APCI，+模式)：RT-1.150分钟，m/e＝414.2(M+H⁺，碱)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.64(m，3H)，1.92(m，3H)，3.67(m，2H)，4.09(m，4H)，5.12(s，1H)，5.38(s，2H)，6.69(d，1H)，6.96-7.20(m，4H)，7.31(d，1H)，8.42(s，1H)，10.46(s，1H)。

实施例D：3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

在N₂下向DCM(30mL)中的1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(460mg 1.114mmol)中添加i-Pr₂NEt(0.58mL 3.34mmol，3eq.)，接着添加甲苯磺酰氯(234mg 1.225mmol 1.1eq.)。在室温下搅拌橙色溶液过夜，然后回流下搅拌另外3小时。添加额外的甲苯磺酰氯(240mg)和i-Pr₂Net(0.6mL)并将加热持续第二夜。通过HPLC-MS分析判断反应完全并用饱和的碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应混合物。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供834mg的棕色油。粗制物质通过硅石柱色谱法纯化，用CH2Cl2至CH2Cl2-MeOH 98∶2v/v的梯度洗脱。合并级分，以提供234mg (53％)的标题化合物。LC-MS(Eclipse XDB-C8，0.8毫升/分钟，梯度80∶20至5∶95H₂O(+0.1％HOAc)：CH₃CN-3分钟，APCI，+模式)：RT-1.121分钟，m/e＝396.2(M+H⁺，碱)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.68(m，3H)，1.94(m，3H)，3.40(m，2H)，3.66(m，1H)，3.92-4.20(m，3H)，5.28(s，1H)，5.42(s，2H)，6.64(d，1H)，7.02(m，2H)，7.26(m，2H)，7.32(d，1H)，8.78(s，1H)。

实施例E：1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺

通过从无水THF(3×20ml)中干燥，将7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮(3.50g 11.812mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.77g 23.62mmol 2eq)蒸发，然后溶于无水THF(80ml)中。在N₂下向得到的浑浊橙色溶液中添加固体LiHMDS(3.95g23.62mmol 2eq)。使反应混合物回流，然后在搅拌下冷却过夜。再添加O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.3g)并将溶液温至40℃另外5小时。真空(大约2托)中除去挥发性物质，得到橙色油。用DCM∶MeOH 95∶5(100mL)稀释粗物质并用饱和的NH₄Cl∶Brime 1∶1(80mL)和盐水(60mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供12.8g的棕色油。粗制物质通过硅石柱色谱法纯化，用CH2Cl2至CH2Cl2-MeOH 98∶2v/v的梯度洗脱。合并级分，以提供3.81g(78％)无色油形式的标题化合物，将油溶于DCM(100ml)中并用饱和的NaHCO₃(30ml)、1M KOH(30ml)和盐水(60mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供白色固体，将该固体在乙醚(70ml)中成浆，过滤并用乙醚(20ml)洗涤，得到1.81g(38％)的标题化合物。LC-MS(Eclipse XDB-C8，0.8毫升/分钟，梯度80∶20至5∶95 H₂O(+0.1％HOAc)：CH₃CN-3分钟，APCI，+模式)：RT-1.150分钟，m/e＝414.2(M+H⁺，碱)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.64(m，3H)，1.92(m，3H)，3.67(m，2H)，4.09(m，4H)，5.12(s，1H)，5.38(s，2H)，6.69(d，1H)，6.96-7.20(m，4H)，7.31(d，1H)，8.42(s，1H)，10.46(s，1H)。

实施例F：3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

在N₂下向DCM(30ml)中的1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(460mg1.114mmol)中添加i-Pr₂NEt(0.58ml 3.34mmol，3eq.)，接着添加甲苯磺酰氯(234mg 1.225mmol 1.1eq.)。在室温下搅拌橙色溶液过夜，然后回流下搅拌另外3小时。添加额外的甲苯磺酰氯(240mg)和i-Pr₂Net(0.6ml)并将加热持续第二夜。通过HPLC-MS分析判断反应完全并用饱和的碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤反应混合物。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供834mg的棕色油。粗制物质通过硅石柱色谱法纯化，用CH₂Cl₂至CH₂Cl₂-MeOH 98∶2 v/v的梯度洗脱。合并级分，以提供234mg(53％)的标题化合物。LC-MS(EclipseXDB-C8，0.8毫升/分钟，梯度80∶20至5∶95 H₂O(+0.1％HOAc)：CH₃CN-3分钟，APCI，+模式)：RT-1.121分钟，m/e＝396.2(M+H⁺，碱)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝1.68(m，3H)，1.94(m，3H)，3.40(m，2H)，3.66(m，1H)，3.92-4.20(m，3H)，5.28(s，1H)，5.42(s，2H)，6.64(d，1H)，7.02(m，2H)，7.26(m，2H)，7.32(d，1H)，8.78(s，1H)。

实施例G：3-(4-氟苄基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向在无水THF(80mL)中的1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(4.57g9.944mmol)中添加LiBr(950mg 10.934mmol，1.1eq.)并将溶液搅拌30分钟。然后添加i-Pr₂NEt(5.20mL 29.831mmol，3eq.)，接着添加4-硝基苯磺酰氯(2.42g 10.934mmol 1.1eq.)。白色沉淀出现并在室温下搅拌橙色溶液另外20分钟。通过HPLC-MS分析判断反应完全并在真空(大约2托)中除去挥发性物质，得到橙色油。用EtOAc(100mL)稀释粗物质并用饱和的碳酸氢钠(2×80mL)和盐水(20mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供5.2g的橙色油。通过Biotage 65i柱色谱法纯化粗制物质，用超过5.0L的CH₂Cl₂至CH₂Cl₂-MeOH 95∶5 v/v的梯度洗脱。合并级分，以提供4.091g(93％)的标题化合物。LC-MS(Eclipse XDB-C8，0.8毫升/分钟，梯度80∶20至5∶95H₂O(+0.1％HOAc)：CH₃CN-3分钟，APCI，+模式)：RT-1.56分钟，m/e＝442.2(M+H⁺，碱)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝0.00(s，9H)，0.98(t，2H)，3.38(m，2H)，3.86(t，2H)，3.98(t，2H)，5.11(s，2H)，5.34(s，2H)，6.60(s，1H)，6.98(m，2H)，7.08(m，2H)，7.29(s，1H)，8.73(s，1H)。

实施例H：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8，9，10-四氢吡咯并-[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮

步骤1：1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向1-(4-氟苄基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(500mg，1.16mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加炔丙基氧基-三甲基硅烷(252mg，1.97mmol)，接着添加氯化锂(74mg，1.74mmol)、碘化酮(9.72mg，0.051mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.026mmol)和三乙胺(2.42mL，17.4mmol)。将用氮气填充的混合物置于Biotage微波中并加热至130℃。搅拌20分钟后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到黑色固体残留物。用乙酸乙酯(30mL)稀释粗物质并用硅藻土过滤，然后用水洗涤。合并萃取物，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC进一步纯化目标产物，以提供298mg(76.1％收率)，为白色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：339.1。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 8.90(s，1H)7.93(d，1H)7.30-7.38(m，2H)7.12-7.20(m，2H)6.73(d，1H)5.59(s，3H)4.41(d，2H)3.83(s，3H)。

步骤2：4-(3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙-1-炔-1-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向1-(4-氟苄基)-4-(3-羟丙-1-炔-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(70mg，0.207mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加N-(叔丁氧羰基氧基)-氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.25mmol)、DIAD(80.2uL，0.414)和聚合物结合的三苯基膦(345mg，1.035mmol)。在室温下搅拌6小时后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过过滤除去聚合物结合的化合物。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到棕色固体残余物，通过制备型HPLC将其纯化，得到46mg(40.2％收率)白色粉末形式的目标产物。LC-MS(APCI，M+H+)：554.2HPLC：＞95％纯度。1HNMR(300MHz，MeOH)δppm 8.69(s，1H)7.74(d，1H)7.20-7.31(m，2H)6.99-7.11(m，2H)6.86(m，1H)5.57(s，2H)4.73(s，2H)3.97(s，3H)1.51(s，9H)1.50(s，9H)

步骤3：4-(3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向4-(3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙-1-炔-1-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(40mg，0.072mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10mg，10wt.％，支持物活性炭)。应用氢气球。在室温下搅拌18小时后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过过滤除去Pd/C。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到胶样的期望产物38mg(94％收率)。LC-MS(APCI，M+H+)：558.2HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)ppm 8.58(s，1H)7.66(d，1H)7.19-7.27(m，2H)6.99-7.08(m，2H)6.86(d，1H)5.53(s，2H)3.93(s，3H)3.66(t，2H)3.22-3.31(m，2H)1.88-2.01(m，2H)1.51(s，9H)1.44(s，9H)

步骤4：1-(4-氟苄基)-4-[3-(羟基氨基)丙基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向4-(3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(129mg 0.231mmol)在DCM(2mL)中的溶液中用氮气鼓泡10分钟。添加TFA(2mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到胶样的期望产物80mg(96.8％收率)。LC-MS(APCI，M+H+)：358.2HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 8.78(s，1H)7.83(d，1H)7.23-7.37(m，2H)7.15(t，2H)6.83(d，1H)5.55(s，2H)3.82(s，3H)3.03-3.16(m，2H)2.87-3.02(m，2H)1.78-1.93(m，2H)

步骤5：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8，9，10-四氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮

向1-(4-氟苄基)-4-[3-(羟基氨基)丙基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(80mg，0.22mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中用氮气鼓泡10分钟。然后添加LiOMe(50mg，1.32mmol)。在60℃搅拌48小时后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。用NH₄Cl溶液猝灭反应并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供42mg(58％收率)的3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8，9，10-四氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮，为白色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：326.2。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.65(s，1H)7.68(d，1H)7.19-7.29(m，2H)6.97-7.08(m，2H)6.81(d，1H)5.53(s，2H)3.60(t，2H)3.12(t，2H)2.22-2.35(m，2H)。

实施例I：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8-二氢吡咯并[3′，2′：4，5]-吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮

步骤1：4-((1Z)-3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙-1-烯-1-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向4-(3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙-1-炔-1-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(20mg，0.036mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中添加(10mg，～5％钯，碳酸钙上；用铅中毒)。应用氢气球。在室温下搅拌18小时后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过过滤除去Lindlar′s催化剂。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到胶样的期望产物18.3mg(91.0％收率)。LC-MS(APCI，M+H+)：556.2HPLC：＞90％纯度。

步骤2：1-(4-氟苄基)-4-[(1Z)-3-(羟基氨基)丙-1-烯-1-基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

通过4-((1Z)-3-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}丙-1-烯-1-基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(18.3mg 0.033mmol)在DCM(2mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。添加TFA(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供棕色胶样的产物10.2mg(87％收率)。LC-MS(APCI，M+H+)：356.2HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 9.07(s，1H)8.19(s，1H)7.28-7.42(m，3H)7.02-7.15(m，2H)6.92(d，1H)6.16-6.24(m，1H)5.71(s，2H)4.02(s，3H)3.68(d，2H)。

步骤3：3-(4-氟苄基)-7-羟基-7，8-二氢吡咯并[3′，2′：4，5]吡啶并[2，3-c]吖庚因-6(3H)-酮

通过1-(4-氟苄基)-4-[(1Z)-3-(羟基氨基)丙-1-烯-1-基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(10.2mg，0.029mmol)在无水MeOH(2mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。然后添加LiMeO(4.41mg，0.116mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。用NH₄Cl溶液猝灭反应并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供5.5mg(59.3％收率)白色固体形式的产物。LC-MS(APCI，M+H+)：324.2。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.77(s，1H)7.72(s，1H)7.22-7.34(m，3H)6.97-7.11(m，2H)6.83(d，1H)6.67(m，1H)5.56(s，2H)4.11(d，2H)。

实施例J：8-丁基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

步骤1：1-(4-氟苄基)-4-[(1E)-己-1-烯-1-基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯：在100℃ Biotage Personal微波中，将1-(4-氟苄基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(0.20g，0.46mmol)、1-己烯(0.5mL，4.0mmol)、三乙胺(0.5mL，6.8mmol)和乙酸钯(II)(0.1g，0.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液加热10分钟，然后在150℃加热5分钟。用水将其猝灭并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(8∶2)，提供固体形式的标题化合物(20mg，0.055mmol)。¹HNMR(MeOD)δ：.8.63(s，1H)，7.85(d，1H，J＝3.0Hz)，7.28-7.31(m，2H)，7.08-7.15(m，3H)，6.99(d，1H，J＝3.0Hz)，6.33-6.43(m，1H)，5.61(s，2H)，3.96(s，3H)，2.34-2.41(m，2H)，1.43-1.62(m，4H)，0.99(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(APCI，M+H⁺)：367.2。

步骤2：8-丁基-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

将1-(4-氟苄基)-4-[(1E)-己-1-烯-1-基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(0.009g，0.031mmol)羟胺(1.0mL，50％在水中，15.2mmol)和氢氧化钠(0.0485g，1.2mmol)在甲醇(8mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液至干并添加乙酸(2.0mL，33.3mmol)。通过150℃的微波反应运行10分钟，浓缩并通过制备型-HPLC纯化，以提供固体形式的标题化合物(0.001g，5％收率)。¹H NMR(MeOD)δ：.8.69(s，1H)，7.70(d，1H，J＝3.0Hz)，7.7.25-7.28(m，2H)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，1H，J＝3.0Hz)，5.55(s，2H)，4.30(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，1.36-1.52(m，6H)，0.92(t，3H，J＝7.0Hz)，。LCMS(APCI，M+H⁺)：368.2。C₂₁H₂₂N₃O₂F₁计算的HRMS(M+H⁺)368.1769，实测值368.1756。HPLC：100％纯度。

实施例K：3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：1-(4-氟苄基)-4-丙-1-炔-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向1-(4-氟苄基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(4g，9.25mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液中添加氯化锂(1.18g，27.75mmol)、碘化酮(87.9mg，0.463mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(649.35mg，0.925mmol)和N，N-二异丙基乙胺(24.1ml，138.75mmol)。混合物在干冰/丙酮浴中冷却后，添加过量的丙炔。将装有反应混合物的密封烧瓶放入油浴中并将油浴加热至80℃。搅拌24小时(80℃)后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到黑色固体残留物。用乙酸乙酯(200ml)稀释粗物质并通过硅藻土过滤，然后用水(3×200ml)萃取。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，并蒸发。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，以提供2.06mg(69％收率)，为黄色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：323.2HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.60(s，1H)7.67(d，J＝3.01Hz，1H)7.20-7.27(m，2H)7.01-7.09(m，2H)6.77-6.82(m，1H)5.52(s，2H)3.93(s，3H)2.20(s，3H)

步骤2：

A：1-(4-氟苄基)-N-羟基-4-丙-1-炔-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺

B：3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向1-(4-氟苄基)-4-丙-1-炔-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯甲酰胺(274mg，0.85mmol)在MeOH(5ml)中的溶液添加0.85mLNH₂OH∶H₂O＝1∶1和NaOH(170.2mg，4.25mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过分析HPLC-MS和NMR形成A。没有进行任何后处理和纯化，将装有反应混合物的相同烧瓶放入油浴中并将油浴温至50℃。搅拌18小时(50℃)后，通过HPLC-MS和NMR分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到棕色固体残余物，通过制备型HPLC将其纯化，得到112mg(41％收率)的目标产物，为浅棕色粉末。A：LC-MS(APCI，M+H+)：324.1，HPLC：＞75％纯度。1H NMR(300MHz，MeOD)μppm 8.59(s，1H)7.66(d，1H)7.24(m，2H)7.05(m，2H)6.77(d，1H)5.53(s，2H)2.18(s，3H)。B：LC-MS(APCI，M+H+)：324.1，HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOD)μppm 8.86(s，1H)7.70(d，1H)7.26(m，2H)7.06(m，3H)6.95(d，1H)5.62(s，2H)2.57(s，3H)。

实施例L：3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-1-(吗啉-4-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

实施例M：3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-9-(吗啉-4-基甲基)-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向3-(4-氟苄基)-7-羟基-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(40mg，0.124mmol)在无水乙腈(3mL)中的溶液中添加N，N’-二吗啉代甲烷(138mg，0.47mmol)和氯代三甲基硅烷(93.6μL，0.74mmol)。在氮气下，将混合物放入油浴中并将油浴温至90℃。搅拌6天(90℃)后，通过HPLC-MS分析判断反应完全。经由旋转蒸发器除去挥发性物质，得到棕色固体残余物，通过制备型HPLC将其纯化，得到7.8mg(15％收率)的C和3mg(6％收率)的D，为白色粉末。C：LC-MS(APCI，M+H+)：423.2，HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.84(s，1H)7.62(s，1H)7.46(s，1H)7.25(m，2H)7.05(t，2H)5.57(s，2H)3.81(s，2H)3.68(t，4H)2.56(m，7H)。D：LC-MS(APCI，M+H+)：423.2，HPLC：＞90％纯度。1H NMR(300MHz，MeOD)μppm 8.92(s，1H)7.70(s，1H)7.28(dd，2H)7.20(d，1H)7.06(t，2H)5.63(s，2H)3.95(s，2H)3.62(t，4H)2.67(s，3H)2.60-2.65(m，4H)。

实施例N：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-8-甲基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙氧基}-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(50mg，9.8mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(12.3uL，9.8mmol)。在氮气下，将混合物在室温下搅拌10分钟。通过HPLC-MS分析判断反应完全。往相同的罐中，添加水(200uL)和DMF(500uL)。在室温下搅拌2小时后，反应完全并在真空中除去挥发性物质，得到黄色固体。将残留物溶于MeOH(2mL)中的1.5％HCl并在室温下搅拌18小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供14.5mg(42％收率)的3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-8-甲基-3，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮，为黄色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：354.1。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.87(s，1H)，7.67(s，1H)，7.27(m，2H)，7.19(s，1H)，7.05(t，2H)，5.59(s，2H)，4.97(s，2H)，2.57(s，3H)

实施例O：2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮1

在氮气静压头下，向装配有搅拌棒、添加漏斗(连接有氮气管道)和数字温度计的2-升3-颈圆底烧瓶中，添加N-羟基苯邻二甲酰亚胺(51.13g，0.313mmol)、氟化SEM(73.07mL，73.07g，0.438mmol)和二氯甲烷(700mL)。将烧瓶冷却至0℃，然后将三乙胺(60.96mL，44.32g，0.438mmol)放入添加漏斗中并以一定的速度滴加到悬浮液中，该速度使得内部温度不超过10℃。添加过程中，观察到短暂的红色，在过量的胺碱存在下保持。一旦添加完成，移去冷却浴并在室温下将反应搅拌4小时。如果观察到任何红色，通过添加另外1mL三乙胺检查反应，然后让混合物搅拌另外1小时，然后重复该检测。一旦反应完全，将其倒入二氯甲烷(0.5L)中，用饱和的NaHCO₃水溶液(750mL)和盐水(750mL)洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗固体从己烷中结晶过夜。将晶体过滤，用冷己烷洗涤，并干燥，以提供2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮1，85.4g(93％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ0.01(s，9H)，0.84-0.95(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，5.11(s，2H)，7.86(s，4H)。

实施例P：O-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}羟胺2

向装配有头置搅拌器、添加漏斗(连接有w/N₂管线)和数字温度计的2-升三颈圆底烧瓶中添加2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮1(77.69g，0.265mmol)和Et₂O(700mL)。在冰-盐浴中冷却混合物(至大约0℃)并以一定的速度添加(快速搅拌下)N-甲基肼(20.9mL，18.29g，0.397mmol)，该速度使得内部温度不超过5℃。当添加完成时，除去浴并在室温下让反应搅拌4小时。通过过滤除去反应过程中形成的白色沉淀，用Et₂O(0.5L)清洗，并将合并的滤液真空浓缩以提供浅黄色油形式的粗产物。通过蒸馏(55℃-58℃，mmHg)纯化粗制的油，得到O-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}羟胺2(39.4g，91％)为澄清无色的液体。¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm＝0.00(s，9H)0.83-0.91(m，2H)3.52-3.60(m，2H)4.60(s，2H)6.04(s，2H)。

实施例Q：1-(4-氟苄基)-4-(2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲氧亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向无水THF(250mL)中的1-(4-氟苄基)-4-(2-丁氧乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(E)-甲酯(10.00g，26.15mmol)中依次添加H₂NOSEM(4.91g，30.07mmol，d＝0.81，6.06mL，1.15eq.)和p-TsOH-H₂O(12.93g，67.99mmol，2.6eq.)。1小时后的HPLC-MS显示无反应。14.5小时后的HPLC-MS提示20％转化成目标化合物和清洁的反应。在24小时，HPLC-MS提示大约35％转化；38.5小时，大约60％完成。将搅拌持续另外大约22小时(总共60小时)，此时HPLC-MS提示反应完全(RT＝1.76分钟，m/e＝472)。用乙醚(0.25L)稀释混合物并倒入CH₂Cl₂(0.5L)和饱和的NaHCO₃水溶液(0.75L)。分离有机相，用CH₂Cl₂(0.5L)萃取水层并将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，并真空浓缩，提供粗产物，为褐色的油。将粗制物质与乙醚研磨，产生细的、棕色固体，通过过滤除去该固体，从滤液中除去乙醚得到米色油。通过短的、急骤柱(50mm OD，100g 230-400目，填装DCM；乙醚/DCM 10∶90，1.0L；乙醚/DCM 17.5∶82.51.0L洗脱；50mL级分)纯化粗产物。合并级分14-24以提供期望的产物，为澄清、无色、粘性的油7.55g(71％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm-0.01-0.05(m，9H)，0.92-1.05(m，2H)，3.64-3.72(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，4.01(d，J＝3.20Hz，3H)，4.26(d，J＝6.22Hz，1H)，4.43(d，J＝5.09Hz，1H)，5.11(m，1H)5.28(m，1H)5.42(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)7.04(m，2H)7.12-7.18(m，2H)7.34(d，J＝3.20Hz，1H)8.69(d，J＝3.96Hz，1H)

实施例R：3-(4-氟苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

分两部分(2×1.05g)，在反应开始的时候和1小时后，向1-(4-氟苄基)-4-(2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(7.48g，15.86mmol)在冰HOAc(125mL)中添加氰基硼氢化钠(2.10g，95％，31.72mmol，2eq.)。通过HPLC和HPLC-MS监测反应并且在1小时后看起来大约80-90％完成。添加第二当量的NaBH₃CN后，让混合物搅拌另外1小时，此时HPLC-MS提示反应完全。然后在全泵真空中除去HOAc，得到澄清的、黄色粘性油，将其用1.0L 95∶5乙醚/DCM和0.8L饱和的NaHCO₃水溶液处理。将混合物置于2L分离漏斗中，振荡，并分离有机相，用另外0.5L DCM萃取水相并干燥(Na₂SO₄)合并的有机相。过滤并真空浓缩，得到粗产物，为灰黄色玻璃状物质，其暴露于泵真空后提供白色泡沫(7.4g)。通过Biotage(65，梯度为2％MeOH至12％MeOH；98％至88％DCM，12柱容量，通过UV收集，240mL级分)纯化粗产物。在DCM中的大约5％MeOH UV检测启动收集并且收集继续直到梯度达到DCM中的6+％MeOH，总共2个级分。真空浓缩，得到5.44g(78％)目标化合物，为澄清的、无色的玻璃状物质/泡沫。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.00-0.04(m，9H)，0.92-1.03(m，2H)，3.38(t，J＝6.88Hz，2 H)，3.80-3.90(m，2H)，3.99(t，J＝6.88Hz，2H)，5.11(s，2H)，5.40(s，2H)，6.62(d，J＝3.20Hz，1H)，6.98(t，J＝8.67Hz，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.33(d，J＝3.20Hz，1H)，8.78(s，1H)。

实施例S：7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并-[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮

在2L帕尔氢化瓶中，将7-(4-氟苄基)吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(7H)-酮(17.90 g，60.82mmol)在THF/MeOH/H₂O(1L，85∶14∶1)中的溶液/悬浮液喷射氮气15分钟。向该溶液中，在N₂下，添加5％Pd/Al₂O₃(1.79g，10wt％)并且在35psi H₂下氢化混合物18小时。HPLC和HPLC/MS显示反应完成，将混合物喷射氮气，通过硅藻土垫(用CH₂Cl₂/MeOH 95∶5润湿)过滤，用CH₂Cl₂/MeOH(750 mL，95∶5)清洗帕尔瓶并真空浓缩合并的滤液，以提供19.08g的粗制产物，为褐色/淡黄色泡沫。粗品1H NMR显示大约85∶15比例的期望的饱和的内酯/开环-过还原(over reduced)的物质。分3部分(4g，65+M柱，梯度为CH₂Cl₂/MeOH 99∶1至95∶5，120mL级分)，通过Biotage色谱法纯化粗制物质，级分24-27得到7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮，为澄清的-无色的油，将其用饱和的内酯接种并从乙醚/CH₂Cl₂中重结晶，提供白色板状物形式的目标化合物。重复4 g纯化(65+M柱，梯度CH₂Cl₂/MeOH 99∶1至95∶5，120mL级分)，级分25-27得到期望的内酯，为澄清的-无色的油，用饱和的内酯接种并从乙醚/CH₂Cl₂中重结晶，提供目标化合物，为白色板状物。用Biotage(65+M柱，梯度CH₂Cl₂/MeOH 99∶1至95∶5，120mL级分)，纯化剩下11g的粗制产物，级分25-28得到期望的内酯，为澄清的-无色的油，用饱和的内酯接种并从乙醚/CH₂Cl₂中重结晶，提供目标化合物，为白色板状物。将合并的物质从乙醚/CH₂Cl₂CH₂Cl₂中重结晶，以提供13.7g(76％)期望的饱和的内酯，为白色结晶固体。从合并的母液中分离另外0.44g，总共14.14g(78％)7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮。1H NMR(300MHz，CDCl₃)

ppm 3.33(t，J＝6.12Hz，2H)，4.64(t，J＝6.12Hz，2H)，5.45(s，2H)，6.68(d，J＝3.01Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.39(d，J＝3.01Hz，1H)，8.79(s，1H)。

实施例T：1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-((2-(三甲基硅烷基)-乙氧基)甲氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺

向250mL 1N RB烧瓶中添加7-(4-氟苄基)-1，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(2H)-酮(2.96g，10.0mmol)和H₂NOSEM(3.56g，20.0mmol)。将混合物置于在氮气下，溶解在无水THF(100mL)中并一次性添加固体LiHMDS(3.35g，20.0mmol)。让混合物在室温下搅拌，同时通过HPLC-MS监测。2小时后，HPLC-MS提示反应合理地完成，并由大约60％开环的，30％SM，10％水解产物组成。在36小时时间点时，全部原料被消耗(LCMS)并判断混合物由大约90∶10开环的/消除的物质组成。将混合物倾入乙醚(1.0L)和饱和的NH₄Cl(0.75L)水溶液中。分离有机相，用盐水(0.1L)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，得到粗制产物，为淡黄色油。经由色谱法(Biotage

SP-1，40M，2％至12％MeOH/DCM，废去3柱容量，接着收集25mL级分)纯化粗制物质，合并和真空浓缩级分27-42，提供2.80g(59％)1-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺，为白色结晶固体。1H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.01-0.04(9H)，0.90-1.04(m，2H)，3.53-3.65(m，2H)，3.83(dd，J＝9.23，7.72Hz，2H)，4.05(t，J＝5.93Hz，3H)，5.02(s，2H)，5.37(s，2H)，6.69(d，J＝2.45Hz，1H)，6.97-7.12(m，4H)，7.30(d，J＝3.01Hz，1H)，8.41(s，1H)，10.44(s，1H)。

实施例U：3-(4-氟苄基)-1-((3-乙氧丙氧基)甲基)-7-羟基-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

步骤1：3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

向乙腈(0.3L)中的3-(4-氟苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(7.82g，17.71mmol)中添加氯化N，N-二甲基亚胺鎓(iminium)(Fluka，6.63g，70.84mmol，4eq.)。让混合物在氮气下室温搅拌21小时，此时HPLC-MS提示大约40-45％转化为期望的二甲氨基甲基化合物。将烧瓶装配回流冷凝器并将混合物浸没在90℃油浴中并温至回流(在N₂下)4小时，此时间点的HPLC-MS提示完成反应，因此中止回流。真空浓缩冷却的反应混合物并将得到的半-固体分配在EtOAc/DCM(1L，95∶5)和饱和的NaHCO₃水溶液(0.75L)之间。分离有机相，用盐水(0.75L)洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。有机相和初始NaHCO₃洗液的HPLC-MS分析提示所有目标物质存在于初始有机相中。然后真空浓缩，得到粗制二甲氨基甲基-取代的-SEM-阻断的二氢三环，为褐色固体(7.732g)。粗制固体(LC-MS得到的1个峰进一步通过与热乙醚/己烷(90∶10)研磨来纯化，得到3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(6.82g)，为细象牙针状体。使滤液通过通过小Biotage柱(40M，2-10％MeOH/DCM，19柱容量，废去3CV，然后收集50mL级分。级分12[9CV]提供另外0.72g的目标物3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮，为褐色结晶固体。总纯化的产量为7.54g(85％)。1H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.03-0.07(9H)，0.98-1.07(m，2H)，2.23(s，6H)，3.51(s，2H)，3.77(t，J＝6.03Hz，2H)，3.85-4.00(m，4H)，5.15(d，J＝2.07Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.03-7.17(m，3H)，8.74(s，1H)。

步骤2：3-(4-氟苄基)-1-((3-乙氧丙氧基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

向烘箱-干燥的具有隔膜加盖的40mL小瓶中添加3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(0.450g，0.902mmol)，接着添加DCM(10mL)。在氮气层下，搅拌混合物并向其中添加氯甲酸苯酯(0.143g，0.115mL，0.902mmol)。在室温下将其搅拌1小时。向搅拌的溶液中添加DIEPA(0.408g，0.55mL，3.158mmol)、3-乙氧基-1-丙醇(0.235g，0.26mL，2.256mmol)和DMF(10mL)。在50℃将反应搅拌过夜。用MeOH(3mL)和水(65mL+10mL盐水)猝灭反应。用DCM(3×70mL)萃取溶液。用饱和的NaHCO₃(30mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。用Na₂SO₄干燥有机相，真空中浓缩，并通过急骤色谱法在biotage SP1上纯化(方法：TLC方法5％MeOH/DCM，柱：40+S)。合并纯的级分，并在真空中浓缩，得到澄清无色的油。

步骤3：3-(4-氟苄基)-1-((3-乙氧丙氧基)甲基)-7-羟基-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

向3-(4-氟苄基)-1-((3-乙氧基丙氧基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(0.34g，0.586mmol)在MeOH(30mL)中搅拌的溶液中添加乙醚(10mL)中的2M HCl。在室温下搅拌反应过夜。蒸发溶剂并将粗制黄色固体从IPA中重结晶(淡黄色针状体)。

实施例V：1-{[环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

步骤1：1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

在室温下向1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(0.50g，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(0.126mL，1.0mmol)。在室温下搅拌10分钟后，在室温下将溶液添加到(环丙基甲基)甲胺盐酸盐(0.244g，2.0mmol)和二异丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)的溶液中。在室温下搅拌另外5小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液将其猝灭并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥后，浓缩有机层并通过反相HPLC纯化残余物，提供白色粉末(37％收率)。

步骤2：1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-羟基-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

在室温下将1-{[(环丙基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-(4-氟苄基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(0.189g，0.35mmol)在甲醇(10mL)和甲醇中的HCl(甲醇中9.42w％，2mL)的溶液搅拌3天。将其浓缩，并通过反相HPLC纯化残余物，提供粉末状的标题化合物(35％收率)。

实施例W：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(100mg，0.2mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(25μL，0.2mmol)。将混合物，在氮气下，在室温下搅拌10分钟。通过HPLC-MS分析判断反应完全。然后添加5滴水。在室温下搅拌20分钟后，反应完全并在真空中除去挥发性物质。将残留物溶于MeOH(2mL)中的1.5％HCl并在室温下搅拌18小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供34.8mg(49％收率)3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(羟甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮，为白色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：342.2。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.69(s，1H)，7.65(s，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.04(t，2H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(t，2H)，3.70(t，2H)。

实施例X：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮。

向3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(425mg，1.08mmol)在无水乙腈(70mL)中的溶液中添加氯化N，N-二甲基亚甲基亚胺鎓(201.1mg，2.15mmol)。将混合物，在氮气下，回流4小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供147mg(30％收率)1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮，为白色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：453.2。HPLC：＞95％纯度。

步骤2：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向1-[(二甲氨基)甲基]-3-(4-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(147mg，0.323mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(41μL，0.323mmol)。将混合物，在氮气下，在室温下搅拌10分钟。通过HPLC-MS分析判断反应完全。在同一罐中，添加吡咯烷(32.1μL，0.388mmol)、DIEA(169μL，0.969mmol)和无水DMF(1.5mL)的混合物并在室温下搅拌2小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。在真空中除去挥发性物质。将残留物溶于TsOH H₂O(77.1mg，0.41mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液中并在50℃搅拌4小时。通过HPLC-MS分析判断反应完全。通过制备型HPLC纯化目标产物，以提供72mg(56％收率)3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮，为白色固体。LC-MS(APCI，M+H+)：395.2。HPLC：＞95％纯度。1H NMR(300MHz，MeOH)δppm 8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.19-7.30(dd，2H)，7.00(t，2H)，5.55(s，2H)，4.67(s，2H)，3.81(s，2H)，3.44(m，6H)，2.12(m，4H)。

实施例Y：3-(4-氟苄基)-1-(2-羟乙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

步骤1：3-(4-氟苄基)-1-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

向3-(4-氟苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(10.00g，22.65mmol)在无水DMF(110mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.43g，24.9mmol)并在环境温度下将得到的混合物在氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，得到的残余物溶于二氯甲烷(250mL)，用10％碳酸钠溶液(3×500mL)，盐水(1×500mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到产物，为灰白色固体(11.5g，97％收率)。

步骤2：(Z)-3-(4-氟苄基)-1-(2-乙氧乙烯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

搅拌下在50mL特氟隆加盖和密封的管中，向3-(4-氟苄基)-1-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(0.77g，1.48mmol)在无水DMF(8mL)中氩脱气的溶液中添加(Z)-三丁基(2-乙氧乙烯基)锡烷(0.901mL，0.961g，2.66mmol)、PdCl₂(Ph₃P)₂(0.100g，0.15mmol)和LiCl(0.316g，5.00mmol)并将反应混合物加热至80℃持续3小时。然后真空浓缩反应混合物并使用Biotage 100％DCM至10％MeOH/DCM纯化。最终收率得到粗制产物，为琥珀色油(0.740g)。

步骤3：2-(3-(4-氟苄基)-6-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-1-基)乙醛

向(Z)-3-(4-氟苄基)-1-(2-乙氧乙烯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(0.500g，0.98mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加pTSA-H₂O(0.206g，0.11mmol)并将反应在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物并得到的残余物溶于二氯甲烷(30mL)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL×3)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗制产物(0.335g，70％收率)，在没有进一步纯化下使用它。

步骤4：3-(4-氟苄基)-1-(2-羟乙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

制备2-(3-(4-氟苄基)-6-氧代-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-1-基)乙醛(0.030g，0.06mmol)在无水甲醇(0.3mL)中的溶液并在冰浴中将其冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(1.2mg，0.03mmol)并通过LCMS监测反应，反应在1小时内完成。真空浓缩反应混合物并将剩下的残余物溶于二氯甲烷(5mL)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL×3)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制产物，为透明的玻璃状物质(20mg，66％收率)。

实施例Z：2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

在氮气下，将乙酸乙烯酯(172g，2mol)溶于无水四氯化碳(100mL)，在6小时期间在剧烈搅拌下在冰-水浴中滴加无水四氯化碳(100mL)中的溴(102mL)，并用数字温度计监测反应进展，以便使反应温度保持低于10℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，然后在真空中蒸发四氯化碳。将粗制α，β-二溴乙酸乙酯与乙酰乙酸乙酯(260g)混合，并滴加10％氢氧化铵水溶液(2L)。进行添加，以至于使反应温度维持低于10℃。添加完成后，将反应混合物搅拌另外2小时并让其在室温下静置过夜。倾析水层并将固体溶于二氯甲烷(700mL)中。用水(500mL×2)洗涤二氯甲烷层，然后干燥。在50℃真空蒸发过滤的溶液中的大多数溶剂(DCM)直到它变成高浓度溶液。在3℃在冷藏器中将该溶液冷却并将期望的产物，2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯从二氯甲烷中重结晶两次，以提供褐色晶体(149g，49％)。

实施例AA：2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

在氮气下向-78℃(干冰和丙酮)的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(40.0g，261.13mM)在无水THF(1100mL)中搅拌的溶液中添加氢化钠(15.66g的矿物油中的60％分散体，392mM)，用己烷将其洗涤三次，以除去矿物油。用20mL注射器分几部分向澄清的棕色溶液中添加氢化钠。添加氢化钠后，在-72℃将反应混合物搅拌30分钟，然后温至室温并在室温下搅拌另外20分钟，然后冷却至-78℃。添加苯磺酰氯(35.2mL，274mM)，让反应混合物温至室温并搅拌16小时，然后在真空中除去溶剂。向残余物中添加饱和的NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物两次，合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩留下小体积的EtOAc。让得到的溶液未覆盖静置大约48小时，提供结晶性物质，将其用冷己烷洗涤并在真空中干燥，提供43.67g的标题化合物。浓缩母液并在冷藏器中将其冷却至＜4℃过夜，提供另一批晶体，用冷己烷将其洗涤并在真空中干燥，提供另外22.96g的标题化合物。

实施例AB：2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

按照由Coll.Czech.Comm.1999，499修改的方法制备了标题化合物。向2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(15.2g，99.3mmol)和溴化四正丁铵(3.2g，9.9mmol.，0.1当量)在甲苯(500mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(26.4g，14.9mmol.，1.5当量)，接着添加氢氧化钠(38g，0.95mol.，10当量)在水(50mL)中的溶液。将混合物剧烈搅拌45分钟。通过TLC监测反应(己烷中的20％乙酸乙酯。添加后，将水(250mL)添加到反应混合物中，并分离有机层。用另外部分的甲苯(100mL)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，并除去溶剂以提供粘性油状的产物，使该产物通过硅胶塞，用乙酸乙酯/庚烷(最初10％，增加至15％)洗脱，将其纯化。真空中除去挥发性物质后，产物从溶液中结晶，并通过过滤收集，用庚烷洗涤，为无色的固体(22.12g，76％)。静置后，分离第二批产物(2.75g，10％)。

实施例AC：2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

向在冰浴中冷却的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(100g，0.65mol)和溴化四正丁铵(21g，65mmol.)在甲苯(3L)中的溶液中添加苯磺酰氯(173.5g，1mol)，接着添加氢氧化钠(250g，6.25mol)在水(329ml)中的溶液。使用头置搅拌器将混合物剧烈搅拌45分钟。完成后，将水(1L)添加到反应混合物中，并分离有机层。用另外部分的甲苯萃取水相(500mL)。用硫酸钠干燥合并的有机相，并除去溶剂以提供粘性油状的产物，使其通过硅胶塞将其纯化，用乙酸乙酯/庚烷(最初5％，增加至15％)洗脱。真空中除去挥发性物质后，产物从溶液中结晶，并通过过滤收集，用庚烷洗涤，为无色的固体(116g，61％)。静置后，分离第二批产物(17.9g，9％)。

实施例AD：2-(溴代甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

将2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(30.0g，100mmol)溶于400mL四氯化碳中。添加N-溴代琥珀酰亚胺(27.3g，153mmol)和过氧化苯甲酰(0.743mg，3.07mmol)。将悬浮液加热至回流(油浴，100℃)2小时，此后让反应混合物冷却至室温并过滤。经由旋转蒸发器浓缩滤液，将得到的残余物溶于EtOAc中并用饱和的NaHCO₃溶液洗涤2次。用另一部分EtOAc萃取合并的水层，合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。使用声处理使得到的固体从乙醚/己烷溶液中沉淀，然后过滤并干燥，以提供标题化合物(36.4g，96％)。

实施例AE：2-((N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

将2-(溴代甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(30.0g，80.6mM)和甲苯磺酰基-甘氨酸(19.6g，80.6mM)溶于DMF(220mL)。用移液管在-20℃(异丙醇和干冰浴)滴加氢化钠(6.45g，161mM，60％，矿物油中，用己烷将其洗涤3次)。在大约-20℃至大约0℃的温度下，将反应混合物搅拌2小时。然后将饱和的氯化铵添加至反应混合物中并用乙酸乙酯将混合物萃取2次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。让浓缩的混合物在室温下未覆盖静置过夜，以提供晶体形式的标题化合物，用冷的己烷将其洗涤并在真空中干燥过夜，以提供56g的标题化合物。通过急骤柱(5％至60％EtOAc/己烷)进一步纯化母液，以提供另外14.7g的标题化合物。

实施例AF：2-((N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基磺酰氨基)-甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

使用根据Bioorg.Med.Chem.2003，11，1451修改的程序，制备了标题化合物。在60℃将N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸甲酯(55.2g，0.23mol)、碳酸钾(31.5g，0.23mol)和碘化钾(1.85g，0.011mol)在丙酮(600mL)中的溶液搅拌30分钟。向该混合物中添加2-(溴代甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(75g，0.2mol)，并在60℃将反应搅拌16小时。让反应冷却，过滤，并用丙酮(100mL)洗涤固体。真空中除去溶剂并将得到的残余物溶于二氯甲烷(500mL)中。用水(3×250mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。真空中除去溶剂并将乙酸乙酯(150ml)添加到得到的残留物中。添加从前面反应中获得的晶种，该反应的产物通过硅胶(用庚烷中的20％至50％乙酸乙酯洗脱)急骤色谱法纯化，并分离标题化合物，为无色的固体，将该固体用乙醚洗涤并干燥(70.3g，65％)。通过让其在室温下静置，从滤液中分离第二批标题化合物。

实施例AG：4-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在2小时期间，在-78℃(干冰和丙酮)，通过有刻度的添加漏斗向1L圆底烧瓶中搅拌的2-((N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(31.84g，59.56mmol)在THF(400mL)中的溶液中缓慢地添加LiHMDS(178mL，178mmol，1.0M的THF溶液)。让得到的混合物在-78℃搅拌另外1小时，此后通过将氯化铵水溶液(400mL)添加到反应混合物中来猝灭反应。用乙酸乙酯(2×600mL)萃取得到的混合物，用水(2×400mL)洗涤合并的有机层，并用另外的乙酸乙酯(2×400mL)萃取合并的水层。合并得到的有机层，用饱和的氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并通过旋转蒸发器除去溶剂，直到出现结晶物质。然后让剩下的溶液冷却至室温并留在冷藏箱中过夜，以提供标题化合物，为结晶性物质。通过让滤液在室温下未覆盖静置，获得另外一批晶体。通过用ISCO急骤柱纯化母液，获得另外的物质。

实施例AH：4-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

使用干冰/丙酮浴，将500mL、三颈烧瓶冷却至-78℃。然后将烧瓶装以底物(16g，30mmol)和无水THF(200mL)。搅拌得到的悬浮液，并在30分钟期间通过滴加漏斗以滴加的方式添加LiHMDS(Aldrich，1.0M的THF溶液，89mL，89mmol)的溶液。在-78℃搅拌90分钟后，将反应混合物倾入饱和的氯化铵溶液(200mL)中。用乙酸乙酯(3×250ml)萃取水层，合并有机层，并用硫酸钠干燥。过滤后，真空中减少溶剂的体积，直到沉淀出现。然后让剩下的混合物冷却30分钟，并将得到的沉淀过滤。将得到的固体悬浮在氯仿中并温热悬浮液，搅拌10分钟，然后过滤。将得到的固体在真空中干燥，以提供标题化合物，为无色的固体(5g，50％)。

实施例AI：1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在冰/盐水浴中，将酚(20.00g，60.02mmol，1.00eq)、三乙胺(42.00mL，300.0mmol，5.0eq)和无水二氯甲烷(400mL)的溶液冷却至-5℃。以一定的速度向混合物中滴加三氟甲磺酸酐(25.40mL，150.4mmol，2.50eq)，该速度使得混合物的内部温度保持低于0℃。添加完成后，将反应混合物搅拌另外30分钟。添加碳酸氢钠溶液(600mL)并将混合物用二氯甲烷(3×400mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并真空中浓缩，以提供粗制产物，通过柱色谱法将其进一步纯化(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc)。LCMS(APCI，M+H)465.2。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δ9.37(d，J＝0.75Hz，1H)7.94-8.01(m，2H)7.86(d，J＝3.58Hz，1H)7.63-7.74(m，1H)7.50-7.61(m，2H)6.89(d，J＝3.77Hz，1H)4.04(s，3H)。

实施例AJ：4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

向特氟隆、加盖的和密封的管中三氟甲磺酸酯(1.00g，2.15mmol，1.00eq)在无水1，4-二噁烷(20mL，用氩气气球和针脱气)中的溶液中添加LiCl(228mg，5.38mmol，2.50eq)、乙氧基乙烯基三叔丁基锡烷(1.09mL，3.23mmol，1.50eq)和PdCl₂(PPh₃)₂(0.151g，0.215mmol，0.10eq)。将得到的混合物加热至80℃持续1小时，然后让其冷却。然后添加碳酸氢钠溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取，以提供无色和黑色油的混合物。将残余物溶于二氯甲烷并通过急骤色谱法(硅胶，2∶1己烷∶EtOAc至1∶1己烷∶EtOAc)纯化，以提供标题化合物，为无色的玻璃状物质(0.630g，76％收率)。LCMS(APCI，M+H)387.2。¹H NMR(300MHz，氯仿-D)δ9.21(s，1H)，7.89-7.99(m，2H)，7.70(d，J＝3.58Hz，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.41-7.53(m，2H)，6.78(dd，J＝3.58，0.57Hz，1H)，6.39(d，J＝6.97Hz，1H)，5.93(d，J＝6.97Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.91(q，J＝7.03Hz，2H)，1.22(t，J＝7.06Hz，2H)。

实施例AK：4-(2-丁氧基乙烯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(E)-甲酯

向装配有搅拌棒、干冰指形冷冻器、2个橡皮隔膜和N₂层下的3-颈、圆底烧瓶中添加1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(2.76g，5.95mmol，1eq)、Pd₂(dba)₃(0.57g，1.368mmol，0.03eq)、(t-Bu)₃P·HBF₄(0.4g，1.368mmol，0.03eq)、LiCl(1.53g，35.68mmol，3eq)和无水1，4-二噁烷(60mL)。搅拌下，添加正丁基乙烯基醚(9.24mL，71.38mmol，12eq)和二环己基甲胺(2.88mL，13.45mmol，2.26eq)。将干冰指形冷冻器填充干冰和IPA并将反应在油浴中加热至外部温度为70℃持续90分钟，然后让其冷却至室温。通过硅藻土过滤混合物并用EtOAc洗涤硅藻土直到从滤器中观察不到颜色为止。减压蒸发溶剂直到出现粘性油并且不存在1，4-二噁烷。声处理下将得到的油溶于大部分的EtOAc(例如对于50g反应，约1.1L EtOAc)。将得到的溶液快速搅拌3小时，此时固体沉淀出来，将其过滤并将得到的滤液浓缩以提供油。通过使用乙酸乙酯/己烷(1/1)的硅胶色谱法，将该油进一步纯化，以提供固体形式的标题化合物(2.1g，85％收率)。

实施例AL：4-(2-丁氧基乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(E)-甲酯

向4-(2-丁氧基乙烯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(E)-甲酯(1.86g，4.5mmol)在MeOH中搅拌的溶液中添加甲醇钠(9mL，4.5mmol，0.5M在MeOH)，将得到的溶液在室温下搅拌大约1小时。反应通过LC-MS检查并完成。用饱和的NH₄Cl猝灭反应直到溶液为中性为止。干燥合并的有机层，浓缩并通过用5％MeOH/DCM的色谱法纯化粗制品，以提供固体形式的标题化合物(1.03g，84％收率)。

实施例AM：4-(2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸酯

向无水1，4-二噁烷(35 mL)中的4-(2-丁氧基乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(E)-甲酯(1.03g，3.76mmol)中依次添加H₂NOSEM(1.7mL，8.76mmol，d＝0.83，2.30eq.)和p-TsOH-H₂O(2.79g，14.66mmol，3.90eq.)。在室温下搅拌反应混合物48小时。将混合物倒入EtOAc(50mL)和饱和的NaHCO₃水溶液(50mL)。分离有机相，用EtOAc(50mL)萃取水层并干燥(Na₂SO₄)合并的有机相，过滤，并真空浓缩，提供固体形式的粗产物(2.64g，＞100％)，在没有进一步纯化下将其用于下一步骤。

实施例AN：7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

向冰乙酸(25mL)中的4-(2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基亚氨基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(2.59g，7.13mmol)中分两部分添加氰基硼氢化钠(0.896g，14.26mmol，2eq.)并将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。除去乙酸，将残余物溶于EtOAc并用NaHCO₃萃取。用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机层并浓缩。将粗制残余物用1.0L 95∶5乙醚/DCM和0.8L饱和的NaHCO₃水溶液处理。将混合物置于2L分离漏斗中，振荡，并分离有机相，用另外0.5LDCM萃取水相并干燥(Na₂SO₄)合并的有机相，过滤并将残余物在真空中干燥。通过色谱法(100％EtOAc，然后20％MeOH/DCM作为洗脱剂)进一步纯化粗产物，提供固体形式的标题化合物(0.95g，76％收率，两步骤)。

实施例AO：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)-甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)

将3-(4-氟苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(以类似于实施例R中发现的方式制备；15.4g，34.9mmol)和氯化N，N-二亚甲基亚胺鎓(9.80g，105mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加热至回流温度持续3小时。然后减压浓缩得到的混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(400mL)处理，用二氯甲烷(3×400mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥，以提供标题化合物，为粗制产物(15.6g)，在没有进一步纯化下使用它。LCMS(APCI，M+H⁺)：499.4

步骤2：3-(4-氟苄基)-1-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮

在23℃向3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)(15.6g，31.3mmol)在二氯甲烷(80mL)中搅拌的溶液中添加氯甲酸苄酯(4.84mL，34.4mmol)。1.5小时后，添加4-甲氧基哌啶(5.0g，43mmol)和二异丙基乙胺(15mL，86mmol)并在23℃将得到的混合物搅拌1小时。然后将混合物用碳酸氢钠水溶液(400mL)处理，用二氯甲烷(2×400mL)萃取，用硫酸钠干燥，减压浓缩，并通过色谱法(在二氯甲烷中的MeOH(0％-10％))纯化，以提供11.3g黄色固体。然后通过将黄色固体溶于二氯甲烷和乙醚的混合物中，接着添加己烷，来分离标题化合物，以提供白色粉末(5.8g，63％)。LCMS(APCI，M+H⁺)：569.4。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.03(s，9H)，0.93(t，J＝8.5Hz，2H)，1.39(m，2H)，1.77(m，2H)，2.09(m，2H)，2.64(m，2H)，3.21(m，4H)，3.55(s，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(m，4H)，5.00(s，2H)，5.52(s，2H)，7.16(t，J＝7.0Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.69(s，1H)，8.83(s，1H)。

步骤3：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

在23℃向3-(4-氟苄基)-1-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(5.8g，10.0mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加氯化氢溶液(4M二噁烷溶液，15mL，60mmol)。让得到的混合物在23℃搅拌大约16小时。然后减压浓缩混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)处理，并用DCM(2×200mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。然后使用MeOH、二氯甲烷和EtOAc的混合物使标题化合物重结晶。将得到的晶体过滤并在真空中干燥，以提供标题化合物(3.66g，82％)。LCMS(APCI，M+H⁺)：439.2。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.23-1.45(m，2H)，1.70-1.87(m，2H)，2.02-2.19(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.10-3.25(m，4H)，3.55(s，2H)，3.65(t，2H)，3.77(t，2H)，5.51(s，2H)，7.08-7.23(m，2H)，7.25-7.37(m，2H)，7.68(s，1H)，8.79(s，1H)，9.68(s，1H)。

实施例AP：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(3-吗啉-4-基丙基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：3-(4-氟苄基)-1-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

向无水DMF(100mL，用氮气喷射5分钟)中依次添加3-(4-氟苄基)-1-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(9.97g，17.6mmol)、4-丙-2-炔-1-基吗啉(2.20g，17.6mmol，1eq.)、三乙胺(9.8mL，70.3mmol，4eq.)、PdCl₂(PPh₃)₂(617mg，0.879mmol，0.05eq.)和CuI-SMe2(335mg，1.76mmol，0.1eq.)。在室温下搅拌大约24小时后，真空(大约2托)除去DMF。将得到的深色油溶于乙酸乙酯(200mL)并用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤。将得到的乙酸乙酯溶液与Si-硫醇官能化硅胶(30g)一起搅拌大约10小时，然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制产物，为浅黄色油(10.7g)。使用急骤技术，通过硅胶柱色谱法(750g，230-400目，填装CH₂Cl₂，用CH₂Cl₂-MeOH 98∶2至97∶3v/v，4.0L，4.0L洗脱，200mL级分)纯化粗制物质。合并级分，以提供7.708g(78％)3-(4-氟苄基)-1-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮，为浅黄色固体。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，8H)，1.02(s，2H)，2.58(s，1H)，2.64(s，4H)，3.54(s，2H)，3.77(s，7H)3.88(s，2H)，3.99(s，2H)，5.15(s，2H)，5.36(s，2H)，7.04(s，2H)，7.14(s，2H)，7.43(s，1H)，8.77(s，1H)。

步骤2：3-(4-氟苄基)-1-(3-吗啉-4-基丙基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

将3-(4-氟苄基)-1-(3-吗啉-4-基丙-1-炔-1-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(7.708g，13.65mmol)在甲醇(200mL)中的溶液喷射氮气5分钟，然后添加碳上5％Pd(OH)₂(0.908g)，将混合物置于氢气球下并让其搅拌大约16小时。然后将得到的混合物用氮气喷射5分钟以除去氢气，通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用甲醇(200mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，以提供泡沫形式的粗制产物。使用急骤技术，通过硅胶柱色谱法(750g，230-400目，填装CH₂Cl₂，用CH₂Cl₂-MeOH 97∶3至90∶10v/v洗脱，4.0L，9.0L，200mL级分)纯化粗制产物。合并级分，以提供4.68g(60％)泡沫形式的标题化合物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.05(s，9H)，0.98-1.06(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.37-2.47(m，6H)，2.84-2.93(m，2H)，3.60(t，J＝6.69Hz，2H)，3.68-3.75(m，4H)，3.84-3.94(m，2H)，3.98(t，J＝6.78Hz，2H)，5.16(s，2H)，5.33(s，2H)，6.97-7.13(m，5H)，8.75(s，1H)。

步骤3：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(3-吗啉-4-基丙基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

在氮气下向3-(4-氟苄基)-1-(3-吗啉-4-基丙基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮(4.68g 8.23mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加二噁烷(20.6mL，82.3mmol，10eq.)中的4M HCl。在室温下搅拌大约48小时后，真空下除去甲醇并将得到的固体与乙醇(2×80mL)共沸以除去残留的甲醇。然后将得到的固体溶于热乙醇(150mL)中，让溶液冷却至室温，导致形成白色固体出现，此后将混合物冷却至大约4℃持续大约3小时。过滤收集得到的固体，用冷乙醇洗涤，并在真空中干燥，得到双-HCl盐形式的标题产物3.596g(85％)。用碳酸氢钠溶液中和盐并将游离碱萃入二氯甲烷(4×80mL)。用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，以提供标题化合物，为固体。将该固体与四氢呋喃(2×80mL)和乙醚(2×80mL)共沸，得到泡沫物。将该泡沫物在乙醚(100mL)中搅拌，过滤，用乙醚(500mL)洗涤，并在75℃真空下干燥，以提供标题化合物，为粉末(2.65g，72％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.86(m，2H)，2.38-2.52(m，6H)，2.88(t，J＝7.63Hz，2H)，3.60(t，J＝6.97Hz，2H)，3.72(m，4H)，3.99(t，J＝6.97Hz，2H)，5.34(s，2H)，6.97-7.13(m，5H)，8.72(s，1H)。

实施例AQ：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(哌啶-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮

步骤1：3-(4-氟苄基)-1-(哌啶-1-基甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮的制备。

在23℃向3-(4-氟苄基)-1-((二甲氨基)甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)(11.27g，22.60mmol)在二氯甲烷(80mL)中搅拌的溶液中添加氯甲酸苄酯(3.41mL，27.1mmol)。30分钟后，添加哌啶(4.47mL，45.2mmol)和二异丙基乙胺(20mL，110mmol)并让得到的混合物在23℃搅拌另外1小时。然后将得到的混合物用碳酸氢钠水溶液(400mL)处理，用二氯甲烷(400mL×2)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩并使用二氯甲烷中的MeOH(0％-10％)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化，提供5.8g固体。将该固体溶于二氯甲烷/乙醚的混合物中。通过将己烷添加到溶液中，接着过滤并真空干燥，分离标题化合物，提供白色粉末(4.0g，33％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.02(s，9H)，0.82-1.02(m，2H)，1.30-1.56(m，6H)，2.22-2.43(m，4H)，3.52(s，2H)，3.69(t，J＝6.69Hz，2H)，3.78-3.92(m，4H)，5.00(s，2H)，5.52(s，2H)，7.09-7.22(m，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.69(s，1H)，8.83(s，1H)。

步骤2：3-(4-氟苄基)-7-羟基-1-(哌啶-1-基甲基)-3，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-c]-1，7-萘啶-6-酮的制备

在23℃向3-(4-氟苄基)-1-(哌啶-1-基甲基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)-8，9-二氢-3H-吡咯并[2，3-c][1，7]萘啶-6(7H)-酮(4.0g，7.4mmol)在MeOH(20mL)中搅拌的溶液中添加氯化氢溶液(4M的二噁烷溶液，10mL，40mmol)。让得到的混合物在23℃搅拌16小时，此后将其减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)处理，并用DCM(200mL×2)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过从MeOH/二氯甲烷/EtOAc混合物中浓缩，获得标题化合物。将其过滤并真空干燥，提供白色固体(2.43g，80％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.16-1.59(m，6H)，2.22-2.24(m，4H)，3.51(s，2H)，3.66(t，J＝6.31Hz，2H)，3.76(t，J＝6.31Hz，2H)，5.50(s，2H)，7.09-7.24(m，2H)，7.26-7.41(m，2H)，7.67(s，1H)，8.79(s，1H)，9.70(s，1H)。

一般性实验

步骤1：9-[(二甲氨基)甲基]-7-(4-氟苄基)吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(7H)-酮的制备。向用头置搅拌器搅拌的烯醇内酯(1.00g，3.401mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中添加Eschenmoser盐(0.64g，6.803mmol)并将混合物回流加热2小时。将溶液冷却至室温并过滤固体产物。将饱和的碳酸氢钠添加到滤液中并用二氯甲烷(3×1000mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩，得到纯白色固体形式的产物(1.0g，84％)。¹H NMR(DMSO-d6)δ，ppm：9.10(1H，s)，7.87(1H，s)，7.68(1H，d)，7.36(1H，d)，7.34(2H，m)，7.16(2H，m)，5.62(2H，s)，2.20(6H，s)。LCMS(ESI，M+1)352。

一般性程序A1：向适合的N，N-二甲氨基甲基三环(1.0eq，0.197M的二氯甲烷溶液)的溶液中添加氯甲酸乙酯(1.0eq)。搅拌混合物1小时，然后添加适合的醇(4.0eq，1mM的无水DMF溶液)，接着添加二异丙基乙胺(5.0eq)。将混合物置于氮气下并在油浴中温至40℃。搅拌48小时后，真空(大约2托)中除去挥发性物质，得到油。用乙酸乙酯稀释粗物质并用水和盐水洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在乙醚中搅拌残余物，过滤，并在真空下干燥，以提供期望的产物。

一般性程序A2：在室温下向适合的N，N-二甲氨基甲基芳族烯醇内酯(1.0eq)在二氯甲烷(6mL/mmol烯醇内酯)中的溶液中添加二异丙基乙胺(对于N，N-二甲氨基甲基芳族烯醇内酯的游离碱，0.0eq；对于其HI或HCl盐，1.0eq)和氯甲酸乙酯(1.0eq)。在室温下搅拌10分钟后，在室温下将DMF(4mL/mmol烯醇内酯)、二异丙基乙胺(1.0eq)和所述胺(1.0eq)添加到反应溶液中。在室温下搅拌另外1小时后，将饱和的碳酸氢钠水溶液添加到反应混合物中并将其用二氯甲烷(2X)萃取。用硫酸钠干燥萃取物，真空浓缩有机层，并任选通过反相HPLC(乙腈∶水，0.1％乙酸)纯化产物，提供期望的化合物。

步骤2：7-(4-氟苄基)-4-氧代-4，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-9-甲醛的制备。向烯醇内酯(2.0g，6.803mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Eschenmoser盐(2.5g，13.605mmol)并将混合物在微波中130℃加热2小时。再添加Eschenmoser盐(2.5g，13.605mmol)并在微波中130℃再次加热混合物2小时。减压浓缩混合物并将得到的残余物悬浮在丙酮∶水(1∶1)中并过滤，得到纯浅棕色固体形式的醛(1.41g，64％)。¹H NMR(DMSO-d6)δ9.98(1H，s)，9.26(1H，s)，8.93(1H，s)，8.12(1H，d)，7.75(1H，d)，7.47(2H，m)，7.21(1H，m)，5.77(2H，s)。LC/MS(ESI，M+1)323。

一般性程序A3：向适合的醛(1.0eq)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中添加适合的胺(1.0eq)。在室温下搅拌2小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.0eq)。让混合物在室温下搅拌另外18-24小时，此后真空除去溶剂。将剩下的残余物溶于DMSO中并通过反相制备型HPLC(乙腈∶水，0.1％乙酸)纯化，提供期望的化合物。

步骤3：7-(4-氟苄基)-4-氧代-4，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-9-磺酰氯的制备。向7-(4-氟苄基)吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-4(7H)-酮(1.0eq)在氯代磺酸(60eq，0.55M)中的溶液中添加亚硫酰氯(30eq)。在室温下搅拌混合物2小时并通过HPLC-MS分析判断反应完全。将混合物滴加到冰水中并过滤悬浮液，提供纯的白色固体形式的磺酰氯，收率为86％。¹HNMR(MeOH-d4)δ9.31(1H，s)，8.95(1H，s)，7.79(1H，d)，7.74(1H，d)，7.47(2H，m)，7.15(2H，m)，5.80(2H，s)。LC/MS(ESI，M+1)393。

一般性程序A5：向适合的磺酰氯(1.0eq，0.13M的THF溶液)和二异丙基乙胺(DIEA，1.1eq)中的溶液中添加所述胺(1.0eq)。在室温下搅拌混合物2小时或直到通过HPLC-MS分析判断反应完全为止。真空除去挥发性物质，用二氯甲烷稀释粗物质并用饱和的碳酸氢钠洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过反相HPLC(乙腈∶水，0.1％AcOH)纯化粗制物质，提供期望的化合物。

步骤4：7-(4-氟苄基)-4-氧代-4，7-二氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，2-d]吡啶-9-甲酸的制备。向所述醛(1.30g，4.034mmol)在二噁烷∶水(3∶1，40mL)中搅拌的溶液中添加氯化钠(0.547g，6.050mmol)，接着添加氨基磺酸(2.23g，22.99mmol)。将溶液搅拌数小时直到LC/MS显示反应完成。减压除去大部分二噁烷，将得到的水悬浮液过滤并将滤液用丙酮洗涤，以提供所述酸，为灰白色固体(1.20g，88％)。¹HNMR(DMSO-d6)δ9.20(1H，s)，8.69(1H，s)，8.38(1H，d)，7.71(1H，d)，7.44(1H，m)，7.18(2H，m)，5.72(2H，s)。LC/MS(M+1)339。

一般性程序A6：向适合的羧酸(1.0eq，0.07M的DMF溶液)和4-甲基吗啉(NMM，3.2eq)的溶液中添加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，1.2eq)。将混合物在室温下搅拌1小时并添加适合的胺(2.0eq)。让得到的混合物在室温下搅拌数小时直到通过HPLC-MS分析判断反应完全为止。真空除去挥发性物质，将用乙酸乙酯稀释粗物质并用饱和的碳酸氢钠洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过反相HPLC(乙腈∶水，0.1％AcOH)纯化粗制物质，提供期望的化合物。

一般性程序A7：

向适合的醛在二氯甲烷中的溶液中添加适合的伯胺或仲胺(2eq.)和冰乙酸(醛的4至5eq/eq)。让得到的混合物在环境温度下搅拌大约1小时。然后向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化物(醛的大约4eq/eq)并让得到的混合物搅拌另外1至24小时。然后将得到的混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL×3)，盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗制产物。

一般性程序B1：将烯醇内酯(1.0eq)在乙醇(27mL/mmol烯醇内酯)和羟胺(50w％的水溶液，0.68mL/mmol烯醇内酯)中的溶液回流3小时或直到LC/MS显示完全转化为期望的N-羟基吡啶酮，将得到的溶液浓缩并通过反相HPLC(乙腈∶水，0.1％AcOH)纯化，提供期望的化合物。

实施例：

实施例130：整合酶链-转移闪烁亲近测定法

寡核苷酸：寡核苷酸#1-5′-

由TriLink BioTechnologies，Inc.(San Diego，CA)合成(生物素)CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3′(SEQ IDNO：1)和寡核苷酸#2-5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-3’(SEQ ID NO：2)。退火的产物代表预加工的病毒双链-DNA，其由病毒基因组的LTR U5序列衍生。使用退火为寡核苷酸#2的寡核苷酸#1的3’二-脱氧衍生物来制备用于测试非-特异性相互作用的双链-DNA对照物。通过使用缩短2个碱基对的互补DNA寡核苷酸人工制备双链-DNA的非-生物素化链的5’端的CA突出端。这种构型消除了在链-转移机制之前所需要的整合酶3’加工步骤。

将宿主双链-DNA制备为未标记的和[³H]-胸苷标记的产物，由退火的寡核苷酸#3-5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTC ACT-3’(SEQ ID NO：3)和寡核苷酸#4-5’-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3’(SEQ ID NO：4)，这二者都是由TriLink BioTechnologies，Inc.(San Diego，CA)合成的。退火的产物具有悬垂的3’端poly(dA)。宿主DNA由PerkinElmer Life Sciences Inc.(Boston，MA)使用酶促方法以12/1比例的[甲基-³H]dTTP/冷双链-DNA定制放射标记，以产生比活性为＞900Ci/mmol的5’-平端双链-DNA。使用NENSORB药筒纯化放射标记的产物并将其储存在稳定化的水溶液(PerkinElmer)中。最终放射标记的产物在宿主双链-DNA的两个5’端具有6个[³H]-胸苷核苷酸。

试剂：链霉抗生物素-包被的聚乙烯甲苯(PVT)SPA珠购自Amersham Biosciences(Piscataway，NJ)。氯化铯购自SheltonScientific，Inc.(Shelton，CT)。白色、聚苯乙烯、平底、非-结合表面、96-孔板购自Corning。所有其它缓冲液组分购自Sigma(St.Louis，MO)，除非另有描述。

酶构建：在pET24a载体(Novagen，Madison，WI)中构建全长野生型HIV-1整合酶(SF1)序列(氨基酸1-289)。通过DNA测序确认构建体。

酶纯化：将全长野生型HIV整合酶在大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)细胞中表达，并当细胞的光密度在600nm达到0.8-1.0时，用1mM异丙基-1硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)进行诱导。在50mMHEPES pH7.0、75mM NaCl、5mM DTT、1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟HCl(AEBSF)中用微射流的方法对细胞进行裂解。然后在4℃用Sorvall RC-5B离心机GSA转子将裂解物在11k rpm转速下离心20分钟。丢弃上清液，并将沉淀物重新悬浮于50mM HEPES pH7.0、750mM NaCl、5mM DTT、1mM AEBSF中，并在冰上用40mL的Dounce匀浆器匀浆20分钟。然后在4℃用Sorvall RC-5B离心机SS34转子将匀浆物在11k rpm转速下离心20分钟。丢弃上清液，并将沉淀物重新悬浮于50mM HEPES pH7.0、750mM NaCl、25mMCHAPS、5mM DTT、1mM AEBSF中。然后在4℃用Sorvall RC-5B离心机SS34转子将上述制备物在11k rpm转速下离心20分钟。

然后将上清液按1∶1的比例用50mM HEPES pH7.0、25mMCHAPS、1mM DTT、1mM AEBSF进行稀释，并上样于Q-Sepharose柱，该Q-Sepharose柱事先已用50mM HEPES pH7.0、375mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、1mM AEBSF平衡过。收集液流通过峰，并用50mM HEPES pH7.0、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mMAEBSF将NaCl的浓度稀释到0.1M，然后上样于SP-Sepharose柱，该SP-Sepharose柱事先已用50mM HEPES pH7.0、100mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mM AEBSF平衡过。用平衡缓冲液洗柱以后，用100到400mM NaCl梯度洗脱。将洗脱下来的整合酶浓缩，并用50mM HEPES pH7.0、500mM NaCl、25mM CHAPS、1mM DTT、0.5mM AEBSF在S-300凝胶扩散柱上进行分离。将来自这个柱的峰浓缩到0.76mg/mL，并贮存在-70℃，随后用于链转移分析。所有的柱都在4℃的冷室中运行。

病毒DNA珠的制备：将链霉抗生物素-包被的SPA珠在25mM 3-吗啉代丙磺酸(MOPS)(pH7.2)和1.0％NaN₃中，悬浮至20mg/mL。在分批工艺中，通过将1mg悬浮的SPA珠结合25皮摩尔(pmoles)的双链-DNA(每1mL的20mg/mL SPA珠结合10μL的50μM病毒DNA)，生物素化的病毒DNA被结合于水合的SPA珠。这种混合物在22℃至少孵育20分钟，并偶尔混匀，随后在2500rpm转速下离心10分钟。然而，离心的速度和时间可以根据特殊的离心机和条件进行改变。去掉上清液，并将珠子悬浮于25mM MOPS(pH7.2)和1.0％NaN₃的溶液中，浓度为20mg/mL。当贮存在4℃时，这种病毒DNA珠可以稳定几周。用同样的方法制备二-脱氧病毒DNA，来产生二-脱氧病毒DNA珠的对照物。

整合酶-DNA复合体的制备：分析缓冲液被制备成250mMMOPS(pH7.2)、500mM NaCl、50mM 3-[(3-牛胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲基氨(ammonio)]-1-丙磺酸盐(CHAPS)、0.5％(辛基苯氧基)聚乙氧基乙醇(NP40)(IGEPAL-CA)和0.05％NaN₃的10x储存液。用1x分析缓冲液加上3mM MgCl₂、1％DMSO和10mM新鲜的DTT将病毒DNA珠稀释到浓度为2.67mg/mL。通过将稀释的病毒DNA珠与385nM整合酶混合，接着在22℃温和的搅拌下最少孵育20分钟时间，在分批工艺中将整合酶(IN)预复合至病毒DNA珠(In/病毒DNA/珠复合物)。将样品保持在22℃直到将其转移到测定孔中。

宿主DNA的制备：将宿主DNA制备成200nM的未标记的和[³H]T-标记的宿主DNA的混合物，其稀释在1x测定缓冲液加8.5mMMgCl₂和15mM DTT中。使用的浓度是4nM [³H]T-标记的宿主DNA和196nM未标记的宿主DNA。在不合调节剂例如抑制剂下，该比例产生2000-3000CPM的SPA信号。

链-转移闪烁亲近测定法：在96-孔微量滴定板中进行链-转移反应，最终酶促反应体积为100μL。将稀释在10％DMSO中的10微升化合物或试验试剂添加到测定孔中，接着添加65μL的IN/病毒-DNA/珠复合物并在板振荡器上混合。然后将25μL宿主DNA添加到测定孔中并在板振荡器上混合。通过将测定板转移到37℃干燥区组(block)加热器中，启动链-转移反应。使用50分钟孵育时间，显示该时间在所述酶促反应的线性范围内。测定孔中整合酶和宿主DNA的最终浓度分别为246nM和50nM。

通过将70μL终止缓冲液(150mM EDTA、90mM NaOH和6MCsCl)添加到孔中，终止整合酶链-转移反应。终止缓冲液的组分起终止酶促活性(EDTA)、除了分离未整合的DNA链以外还离解整合酶/DNA复合体(NaOH)和将SPA珠漂浮至孔的表面范围更靠近基于板的闪烁计数器(PerkinElmer Life Sciences Inc.(Boston，MA))的PMT检测器。添加终止缓冲液后，将板在板振荡器上混合、用半透明带密封并在22℃让其孵育最少60分钟。使用具有对于[³H]-PVT SPA珠最佳的设置的

基于板的闪烁计数器测量测定信号。

程序结合了淬火标准化曲线，使化合物的颜色吸收数据标准化。将经校正的每分钟淬火计数(QCPM)用于量化整合酶活性。计数时间为2分钟/孔。

将二-脱氧病毒DNA珠用于优化整合酶链-转移反应。病毒双链-DNA序列的二-脱氧末端防止整合酶将病毒DNA生产性整合到宿主DNA中。因此，在二-脱氧病毒DNA存在下的测定信号是非-特异性相互作用的测量值。将测定参数优化至与二-脱氧病毒DNA珠反应产生接近一致于测定的真正背景的测定信号。将测定的真正背景定义为在整合酶不存在下与所有测定组分(病毒DNA和[³H]-宿主DNA)的反应。

化合物活性的测定：使用公式1-((QCPM样品-QCPMmin)/(QCPM max-QCPM min)))＊100计算化合物的百分比抑制。min值是在已知抑制剂存在下的测定信号，该抑制剂的浓度高于所述化合物IC₅₀的100-倍。Min信号近似于测定的真正背景。max值是在化合物不存在下(即用DMSO代替化合物的DMSO溶液)获得的整合酶-介导的活性的测定信号。

将化合物制备在100％DMSO中，其浓度高于测定中测试所需浓度的100-倍(通常是5mM)，接着将化合物稀释在100％DMSO中以产生11-点滴定曲线，具有¹/₂-对数稀释间隔。将化合物样品进一步用水稀释10-倍并且转移到测定孔中。如上测定抑制性化合物的百分比抑制，将值适用于非线性回归，S型剂量反应方程式(可变斜率)，使用GraphPad Prism曲线拟合软件(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)。一式两份测定浓度曲线，然后在独立的实验中将其重复。

实施例131：HIV-1细胞保护测定法

使用HIV-1的RF株、CEM-SS细胞和XTT染料还原方法，在HIV-1细胞保护测定法中测定了潜在调节性化合物(试验化合物)的抗病毒活性(Weislow，O.S.等人，J.Natl.Cancer Inst.81：577-586(1989))。使受试细胞病毒以影响大约90％杀灭的感染复数(例如，在大约0.025至大约0.819范围内的感染复数)感染HIV-1RF或使模拟物只感染培养基并且每孔添加2×10⁴个细胞，将大约200μL培养基添加到96孔板中，该板含有半对数稀释的试验化合物。6天后，将50μl的XTT溶液(1mg/ml XTT四唑鎓和20nM吩嗪硫酸甲酯)添加到孔中并将板再孵育4小时。通过在450nm处的吸光度用分光光度测定法量化通过所产生的XTT甲的量测定的存活力。

将来自CPE测定法的数据表示为与未感染的、不含化合物的细胞孔中所产生的甲

相比用化合物处理的细胞中所产生的甲

的百分比。将50％有效的浓度(EC₅₀)计算为影响感染的、用化合物处理的细胞中甲

产生的百分比增加至未感染的、不含化合物的细胞产生的甲

的50％的化合物浓度。将50％细胞毒性浓度(CC₅₀)计算为降低未感染的、用化合物处理的细胞中产生的甲

百分比至未感染的、不含化合物的细胞中产生的甲

的50％的化合物浓度。通过将细胞毒性(CC₅₀)除以抗病毒活性(EC₅₀)来计算治疗指数。

实施例1至129的抗病毒数据

实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)
实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	1		460	33	21	13
2		60.9	34			1		460	33	21	13
2		60.9	34			3		2.5	35	15	5
4		51	36	10	3	3		2.5	35	15	5
4		51	36	10	3	5		12	37	11.2	1.5
6		5.3	38	16.8	5.4	5		12	37	11.2	1.5
6		5.3	38	16.8	5.4	7			39	10.3	0.279
8	37	5	40	24.4	4.6	7			39	10.3	0.279
8	37	5	40	24.4	4.6	9	29	2	41	28.1	29
10	17	0.59	42	8.1	0.43	9	29	2	41	28.1	29
10	17	0.59	42	8.1	0.43	11	13	4	43	9.36	0.41
12	14.2	13	44	9.07	0.45	11	13	4	43	9.36	0.41
12	14.2	13	44	9.07	0.45	13	22	3	45	9.07	0.45
14	16	7	46	8.35	1.1	13	22	3	45	9.07	0.45
14	16	7	46	8.35	1.1	15	14	28	47	6	0.39
16	36	2	48	16.8	1	15	14	28	47	6	0.39
16	36	2	48	16.8	1	17	17	150	49	16.2	3.2
18	23.5	7	50	11.9	1.8	17	17	150	49	16.2	3.2
18	23.5	7	50	11.9	1.8	19	36	4.5	51	17	0.4
20	19	52	52	19	0.91	19	36	4.5	51	17	0.4
20	19	52	52	19	0.91	21	905	120	53	16	0.84
22	14	1.5	54	20	6.6	21	905	120	53	16	0.84
22	14	1.5	54	20	6.6	23	27	4	55	11	0.83
24	14	4	56	11	0.32	23	27	4	55	11	0.83
24	14	4	56	11	0.32	25	12	3	57	12	0.69
26	38	3	58	16	0.52	25	12	3	57	12	0.69
26	38	3	58	16	0.52	27	66	6	59	16	4.9
28	43	8	60	12	0.39	27	66	6	59	16	4.9
28	43	8	60	12	0.39	29	28	3	61	17	0.32
30	42	5	62	14	2	29	28	3	61	17	0.32
30	42	5	62	14	2	31	33	5	63	10	3

实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)
实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	实施例No.	IC₅₀(nM)	EC₅₀(nM)	64	9	1	99	22	5
65	24	3	100	21	0.7	64	9	1	99	22	5
65	24	3	100	21	0.7	66	13	1	101	14	0.46
67	15	1	102	13	0.25	66	13	1	101	14	0.46
67	15	1	102	13	0.25	68	12	3	103	24	18
69	20	27	104	24	32	68	12	3	103	24	18
69	20	27	104	24	32	70	22	43	105	24	16
71	27	8	106	14	0.95	70	22	43	105	24	16
71	27	8	106	14	0.95	72	9	0.5	107	15	2
73	7	0.4	108	21	16	72	9	0.5	107	15	2
73	7	0.4	108	21	16	74	14	5	109	14	1
75	17	0.7	110	11	5	74	14	5	109	14	1
75	17	0.7	110	11	5	76	14	0.5	111	12	4
77	24	2	112	28	63	76	14	0.5	111	12	4
77	24	2	112	28	63	78	11	0.6	113	15	2
79	10	1	114	19	10	78	11	0.6	113	15	2
79	10	1	114	19	10	80	23	12	115	14	2
81	8	0.32	116			80	23	12	115	14	2
81	8	0.32	116			82	10	0.37	117	17	6
83		14	118	20	13	82	10	0.37	117	17	6
83		14	118	20	13	84	125	32	119	12	70
85	558	460	120	13	9	84	125	32	119	12	70
85	558	460	120	13	9	86	108	27	121	14	0.4
87	89	35	122	26	5	86	108	27	121	14	0.4
87	89	35	122	26	5	88	9	0.45	123	44	1.6
89	10	1	124	14	0.85	88	9	0.45	123	44	1.6
89	10	1	124	14	0.85	90	59	14	125	13	2
91	1	2	126	14	6	90	59	14	125	13	2
91	1	2	126	14	6	92	3	10	127	14	40
93			128	21	5	92	3	10	127	14	40
93			128	21	5	94	12	0.25	129	78	15
95	14	0.45				94	12	0.25	129	78	15
95	14	0.45				96	10	5
97	17	0.69				96	10	5
97	17	0.69				98	38	13

序列表

<110>PFIZER INC

<120>HIV整合酶的抑制剂

<130>PC33089

<140>60/724,484

<141>2005-10-07

<160>4

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>32

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>引物

<400>1

ccccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32

<210>2

<211>31

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>引物

<400>2

actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31

<210>3

<211>26

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>引物

<400>3

aaaaaatgac caagggctaa ttcact 26

<210>4

<211>26

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>引物

<400>4

aaaaaaagtg aattagccct tggtca 26

Claims

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物

其中：

R²是氢或C₁-C₈烷基；

R³是C₁-C₈烷基、-(CR⁷R⁸)_tOR⁹、-(CR⁷R⁸)_tNR⁹R¹⁰、-(CR⁷R⁸)_tOR⁹、-S(O)_zNR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(O)R⁹、C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₆-C₁₄芳基或C₂-C₉杂芳基可以被一个或多个R¹¹取代；

Z是-(CR⁴R⁴)_n-；

R⁶是氢；

t是1至3的整数；

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2。

2. 根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Z是-(CH₂CH₂)-。

3.式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物

其中：

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2。

4.根据权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2。

5.根据权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2。

6.根据权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：

R¹是4-氟苄基；

X是-S(O)₂-、-(CH₂)-、-(CH₂CH₂)-、-(CH₂CH₂CH₂)-或-C(O)-；

t是1至3的整数；并且

每个z，其可以相同或不同，独立地选自并且是0、1或2。

7.根据权利要求1至6任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁹和R¹⁰，其可以相同或不同，独立地选自氢、C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基、-C(O)R⁷、-C(O)₂R⁷和C₁-C₈烷基，其中所述C₁-C₈杂烷基、C₃-C₈环烷基、C₂-C₉杂环基和C₁-C₈烷基可以被一个或多个C₂-C₉杂环基、C₂-C₉杂芳基、卤素或C₆-C₁₄芳基取代，并且其中所述C₆-C₁₄芳基可以被一个或多个C₁-C₈烷基或卤素基团取代。

8.根据权利要求1至6任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉环杂烷基或C₂-C₉杂芳基，它们各自可以被一个或多个R¹³基团取代。

9.根据权利要求1至6任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R⁹和R¹⁰，与它们所连接的氮原子一起，形成C₂-C₉环杂烷基，该C₂-C₉环杂烷基可以被一个或多个R¹³基团取代。

10.一种药物组合物，它包含治疗上有效量的至少一种根据权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

11.根据权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗HIV-感染的哺乳动物的药物中的用途。

12.根据权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗患有AIDS的哺乳动物的药物中的用途。