UA77737C2 - Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents
Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them Download PDFInfo
- Publication number
- UA77737C2 UA77737C2 UA20040706011A UA20040706011A UA77737C2 UA 77737 C2 UA77737 C2 UA 77737C2 UA 20040706011 A UA20040706011 A UA 20040706011A UA 20040706011 A UA20040706011 A UA 20040706011A UA 77737 C2 UA77737 C2 UA 77737C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-L dioxido-oxo-phenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241001206439 Motya Species 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 76
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 76
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CNSC2=C1 QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S(N)(=O)=O)=C1 DSUQOTGCKDGCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFVITKPIGVTYEY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-phenoxy-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(C)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 ZFVITKPIGVTYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYLCEMUMPNAWDX-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NCCC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYLCEMUMPNAWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[13CH]=C1 WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 2
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAFHQBDVJTCCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazin-7-ol Chemical compound C1CNS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 QJAFHQBDVJTCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYGMZMFNVIPGR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-7-methoxy-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-2-yl)ethanone Chemical compound OC1=CN(C(C)=O)S(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 OMYGMZMFNVIPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXCOWCINSIDPO-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NN=CC=C1 PDXCOWCINSIDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHVMDKZTVTXAHK-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-(3-methoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC(OC)=C1 DHVMDKZTVTXAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZIJXXRLSATFT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenoxy-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 YDZIJXXRLSATFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQFXWLSYFCBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2N(C)CNS(=O)(=O)C2=C1 SRQFXWLSYFCBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCVYUTDVIPPNQT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,1-dioxo-2-(2-oxopropyl)-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)N(CC(C)=O)S(=O)(=O)C2=C1 UCVYUTDVIPPNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRUCCIVTOWJBM-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethylphenoxy)-4-ethyl-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(CC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WGRUCCIVTOWJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLGTLOMZKRDIJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylphenoxy)-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCCC3=CC=2)=C1 CLLGTLOMZKRDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZPSUOFYXAZEC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound O=C1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 UQZPSUOFYXAZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYAEDZBGNRWQI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 HDYAEDZBGNRWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound CN1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 NMODAGHLFPNMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCIAUOUNYCEQB-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-4-propyl-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(CCC)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 NTCIAUOUNYCEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000000494 facilitatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера |Мейгозсіепсе і Віорепаміога! геміему5, 1992, 16, 13-24 ; 70 Ргодгезв іп Меигобіоіоду, 1992, 39, 517-545).
Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії |МоЇїесшаг МешигорНагтпасоїіоаду, 1992, 2, 15-31.
Серед таких рецепторів, АМРА (д-аміно-3-гідроксид-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збудженості і, т особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин (Шошигпа! Мейгоспетівігу, 1992, 58, 1199-1204).
В літературі, сполуки, як мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування ІЗупарзе, 1993, 15, 326-329). Сполука ВА 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів.
Нарешті, опис патенту ЕР 692484 розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє полегшувальною активністю відносно струму АМРА, і патентна заявка МО 99/42456 описує серед інших конкретні похідні бензотіадіазину як с модулятори АМРА рецепторів. ге)
Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму АМРА, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як
АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з віком, т синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою со
Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінггона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. т
Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (1): їч- зв ВО нн -
У ф: в х, де: ч
Ку являє собою арил або гетероарильну групу, - с ЕК» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу,
А являє собою СК групу або МЕ. групу, і» Кз являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу,
Ку являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або
А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНКз-групою, утворює кільце ;де т являє
З Го! -І Й т собою 1, 2 або 3, і Кб являє собою атом водню або галогену,
Ге) 20 до їх ізомерів і їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно розумітись, що:
Що - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Свб)алкілу (необов'язково 22 заміщеного однією або більше гідроксигрупами), лінійного або розгалуженого (Сі-Свб)алкокси, лінійного або
ГФ) розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Свб)алкоксикарбонілу, лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкілтіо, карбокси, лінійного або розгалуженого (С.--Свб)ацилу, лінійного або розгалуженого о (С4-Сб)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (Сі-Св)алкільними або лінійними або розгалуженими (С.і-Св)ацильними групами), 60 амінокарбонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 4-Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-Св)алкільними групами), МОоно- або ді-(«С1-Свб)алкілсульфоніл)аміно, МОоно- або ді-«трифторметилсульфоніл)аміно, РО(ОКАХОК,) (де Ка і Кь, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.4-Свб)алкільну групу), бензилокси або фенілу (необов'язково бо заміщених однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Свб)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Сб)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси), - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Сб)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Сб)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Сб)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Сб)алкоксикарбонілу, карбокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Свб)ацилу, лінійного або розгалуженого (С.--Сб)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, /о аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С -Свб)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами) або (С.--Сб)алкілсульфоніламіно.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, /5 Молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д.
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д.
Група К./О- переважно знаходиться у положенні Б фенілу, який її містить.
Переважна К.; група являє собою арильну групу, особливо необов'язково заміщену фенільну.
Коли арильна група являє собою заміщену фенільну групу, замісник переважно знаходиться у мета положенні.
Переважною К» групою є атом водню.
Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки, де А являє собою атом азоту і, разом з с об розташованою поряд -«СНЕз-групою, утворює кільце ту де т являє собою 1, 2 або 3, переважно 1. о
Переважні сполуки за даним винаходом являють собою: - 7-(3-метилфенокси)-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|(2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид, рч- - 3-К5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(11,2,бензотіадіазин-7-іл)окси) бензойна кислота, - 3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-сІ(1,2,4бензотіазин-7 -іл)окси|анілін, і. - М-Ї3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піридо/2,1-сІ(11,2,бензотіазин-7-іл)окси|феніл|метансульфонамід, рч- - етилводень 3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин-7 -іл)окси|фенілфосфонат, і їх ізомери. -
Винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (1). -
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою МК. групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд СНК з групою, утворює кільце ТУ л де т являє собою 1, 2 або 3, який
Я « відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (11): - с В, 5оЖН,
І» Мед а)
В; Мн, де: -І В, являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Свб)алкоксигрупу, - К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С41-Св)алкоксигрупу, яку: -і (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (І) у присутності основи, у середовищі с 50 тетрагідрофурану або ацетонітрилу: сі- СН: - (СН) - СН; - СОСІ ап) "М де т є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІМ):
В . у 50,МН, | Що о МН-СО-СН,«(СН,),- СН, - СІ з що 1 т 1 . де Кі К» є такими, як визначено вище, во яку потім циклізують в основному середовищі для одержання сполуки формули (М): в ве Ї з (У) б 00 А де КУ, К; і т є такими, як визначено вище, яку піддають відновленню, у середовищі спирту або диметилформаміду, у присутності боргідриду натрію, для одержання сполуки формули (МІ): в бод
Мн
Фе ; (МУ
Кк М . )в де В", Б» і т є такими, як визначено вище, де сполуку формули (У) або (МІ) піддають дії триброміду бору для одержання сполуки формули (МІ): о ,0 н ЖЕ зонн
М
Кк а де ЕК» і т є таким, як визначено вище, (р) або циклізують: - у присутності амідину формули (МІП):
МН в- ; (УП)
Мн, де К»з є таким, як визначено для формули (І), сч для одержання сполуки формули (ІХ): ге, в, 5 че яр)
ХК в/с ннояв, ї- де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, яку: с - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (Х): ї-
Ге н ч- 0) во Мн, че де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту К'/Х, де К'; являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Сев)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють « для одержання сполуки формули (ХІІ): шв с в, о, щи з ХО
І» КК Ж в: ру В,
І: УНН бот ср - де КУ, К», Кз і К; є такими, як визначено вище, - у присутності альдегіду формули (ХІ!Ї): - ю ки пе) -І н с 50 де К»з є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (Х), описаної вище, "м групу В, і групу К», коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуку яких формул (Х) або (ХІ) перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (ХІІ): но 50 (Ф) у АХ ; оп) о свв, в, 60 де К»о, Кз і К. є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (МІЇ) або (ХІІ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ):
Кк, В(ОНу ; (ХІМ) де Ку, є таким, як визначено для формули (1), 65 для одержання сполуки формули (І/а;) або (І/а5), конкретних варіантів сполук формули (1):
ко о;
МН, (Фа) в; Ц в;
Кк, де Ку, К»о, Кз і Ку є такими, як визначено для формули (1), ко о; ук | з (а) ві С
Ха де Ку, К», і т є такими, як визначено для формули (І), де сполуки формул (І/ач) і (І/а»): піддають, якщо необхідно, звичайним перетворенням відносно замісників групи Ку, якщо необхідно, очищують відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою СК /Кб групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХУ): вк 50, щно об в о с де: Ге)
Кі являє собою лінійну або розгалужену (С.-Сб)алкоксигрупу,
К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С41-Св)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду для одержання сполуки формули (ХМІ): "Ор й вику 2 ги о їм- де Кі К» є такими, як визначено вище, М яку піддають перегрупуванню в основному середовищі для одержання сполуки формули (ХМІЇ): в і - 1 ' 50, чи ; УП)
В й 1 но о « де Кі К» є такими, як визначено вище, - с яку деацетилюють шляхом нагрівання у зворотному холодильнику у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули )» (ХМ:
В 50,
МН з ХУ) -І в - 17 -І де Кі К» є такими, як визначено вище, са 50 яку піддають гідролізу в кислотному середовищі для одержання сполуки формули (ХіхХа): -ч -, 50,
ШНОо(хіха) в о 1 р дек хі К»; є такими, як визначено вище,
Ф; атом азоту якої необов'язково, в залежності від природи групи Кз, що є бажаною, захищають захисною групою ка і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'З3-Р, де Кз являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Р являє во собою відхідну групу, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а)
Ек, 50, .
МН /(ХІХ з)
Ек Кк, б5 о де В, І К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ): ке, 50,
Лоб ті В, о де Кі К» є мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (1): 70 - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХ): в во,
МН ,(ХХ) ку | В, де В" і К» є такими, як визначено вище, або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (ХХІ):
В, ;5 он ,(їххІ) те; в, в де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, сч або піддають дії магнійорганічної сполуки К/МоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену (С4-Св)алкільну групу, о); для одержання сполуки формули (ХІХБ): в, 50, оотк/кь со 4 он де К, К» і К'; є такими, як визначено вище, ї- де сполуку формули (ХІХБ) ч- - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (ХХІЇ):
Зо в. -
Ї Во бш 90. ; ХХІ) к в, і Кк, « де К, К;» і К'я; є такими, як визначено вище, - с - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (ХХІЇ):
І» в, 50. 2 :
В Ек, і Ов. -| де К, К» і К'; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, - групу К" і групу Ко, коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формул (ХХ)-(ХХІ) яких перетворюють у гідроксигрупи (95) для одержання сполуки формули (ХХІМ): "і но, де 50, дубом) в/ вів,
ГФ) де К»о, К, і К5 є такими, як визначено для формули (І), з де сполуку формули (ХХІМ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ):
В В(ОНХ ; МУ) 60 де Ку є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (1/5), конкретного варіанту сполуки формули (1): во 50, щн. оо 65 В; кт де Ку, К», Кз, Ку, Кв є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (1/5) піддають, якщо необхідно, звичайним перетворюванням відносно замісників групи Ку, очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, в її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) з одним або більше відповідними інертними, нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, /о парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д.
Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 до 50Омг на день за одне або більше введень.
Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму.
Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих способів приготування.
Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія...).
Приклад 1: 7-Фенокси-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид
Стадія А: М-(2-(Аміносульфоніл)-4-метоксифеніл-4-хлорбутанамід 144ммол триетиламіну і потім, краплями, розчин, який містить 135ммол 4-хлорбутанового кислотного хлориду в ЗОмл тетрагідрофурану (ТФ), додають до розчину, який містить 96,4ммол 2-аміно-5-метоксибензолсульфонаміду в 200мл ТГФ. Після перемішування протягом ночі при температурі сч ов навколишнього середовища ТГФ випаровують і залишок додають у воду. Органічну фазу промивають і висушують після екстрагуванню етилацетатом. Після випаровування очікуваний продукт одержують у формі олії. о);
Стадія В: 5,5-Діоксо-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|(2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин
Продукт, одержаний на попередній Стадії, перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища в 320мл водного 1М розчину гідроксиду натрію. Після додавання 5Омл етилацетату і енергійного М зо перемішування очікуваний продукт, який випав в осад, відфільтровують, промивають і висушують.
Стадія С: 5,5-Діоксидо-7-метокси-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло/(2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин і 106,5ммол боргідриду натрію додають до суспензії, яка містить З35,5ммол продукту, одержаного на попередній М
Стадії, в 40мл диметилформаміду (ДМФ). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш охолоджують і потім 150мл замороженого розчину 1М хлористоводневої кислоти ї-
Зз5 Додають до вищезазначеної суміші. Очікуваний продукт випадає в осад і його відфільтровують. ї-
Точка плавлення: 193-19820
Стадія 0: 5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-ол 79,З3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 26,7ммол продукту, одержаного на попередній Стадії, у З5О0мл дихлорметану, який підтримують при -602С під азотом. Температуру підтримують « 470 протягом однієї години і потім все повертають до температури навколишнього середовища і перемішують - с протягом ночі. Після охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 100мл води і сформовану двофазну систему енергійно перемішують. Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану білу тверду і» речовину промивають водою, ефіром, і висушують, одержуючи очікуваний продукт.
Точка плавлення: 237-24220
Стадія Е: 7-Фенокси-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,41-бензотіадіазин 5,5-діоксид - і Суспензію, яка містить 0,832ммол сполуки, одержаної на попередній Стадії, 1,6бммол фенілборонової -1 кислоти, 1,25ммол ацетату міді, 2,5ммол піридину і 100мг молекулярних сит перемішують протягом 5 годин в 20мл метилен хлориду (СНоСі»). Після додавання 20мл СН 2Сі», суспензію фільтрують. Після випаровування -і фільтрату, залишок очищують на колонці силікагелю, використовуючи як елюент суміш метилен сю 50 хлорид/етилацетат (95/5), і одержують очікуваний продукт.
Точка плавлення: 239-2432С "м Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 60,74 5,10 8,85 10,13 о Знайдено 60,67 5,06 8,65 10,22 ко Приклад 2: 7-Фенокси-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид, со; ізомер
Приклад 3: 7-Фенокси-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,41-бензотіадіазин 5,5-діоксид, Д ізомер бо Сполуки Прикладів 2 і З одержують шляхом розділення ізомерів Прикладу 1 на хіральній колонці, СпПіга!Їсе!
ОС, використовуючи, як елюючий розчинник 1000/0,5 суміш ізопропанол/діетиламін. Після розділення кожний ізомер очищають хроматографією на колонці силікагелю, використовуючи як елюент суміш дихлорметан/етилацетат (20/10).
Приклад 4; 8-Фенокси-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид 65 Сполуку наступного Прикладу одержували відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, використовуючи відповідний вихідний матеріал.
Точка плавлення: 184-1872С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 60,74 5,10 8,85 10,14
Знайдено 80,24 5,04 8,69 10,09
Сполуки наступних Прикладів одержували відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, використовуючи 70 відповідні боронові кислоти на Стадії Е.
Приклад 5: 4-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|(2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7 -іл)локси|бензонітрил
Точка плавлення: 242-245
Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595 т Підраховано 59,81 4,43 12,31 9,39
Знайдено 59,72 4,53 11,95 9,81
Приклад 6: 3-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|(2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7 -іл)локси|бензонітрил
Точка плавлення: 227-2302С
Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 59,81 4,43 12,31 9,39
Знайдено 59,87 4,50 11,79 9,12 с о
Приклад 7: 7-(4-Метилфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло/(2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 222-22620
Елементний мікроаналіз: ча соб Неб Мовб 896 со
Підраховано 61,80 5,49 8,48 9,70
Знайдено 61,77 5,54 8,29 9,38 в.
Приклад 8: 7-(3-Метилфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло/(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид -
Точка плавлення: 190-1959С -
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595 «
Підраховано 61,80 5,49 8,48 9,70
Знайдено 82,16 5,55 8,22 9,56 - с ! ! що !
Приклад 9: 7-(4-Метоксифенокси)-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид )» Точка плавлення: 188-1912С
Елементний мікроаналіз: -І СевНТУ Моб 8595
Підраховано 58,94 5,24 8,09 9,26 - Знайдено 5У,11 5,35 7,90 9,43 -І
Приклад 10: 7-(3-Метоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид і Точка плавлення: 152-155 "З Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 58,94 5,24 8,09 9,26
Знайдено 5О,06 5,37 7,75 9,12
Ф)
ГФ Приклад 11: 7-(3-Метоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид, со, ізомер во Приклад 12: 7-(3-Метоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид, В ізомер
Сполуки Прикладів 11 і 12 одержували розділенням сполуки Прикладу 10 на хіральній колонці за тих же умов, що і описані для Прикладів 2 і 3.
Приклад 13: 7-(2-Метоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид 65 Точка плавлення: 175-1762С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 58,94 5,24 8,09 9,26
Знайдено 58,91 5,34 7,93 9,26
Приклад 14: 7-(3-"Грифторметилфенокси)-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло-(2,1-с)(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 195-1972С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 53,12 3,93 7,29 8,34
Знайдено 53,31 4,05 7,20 8,22
Сполуки Прикладів 14а і 145 одержували розділенням енантіомерів Прикладу 14 на хіральній колонці, 759 СпігаІсе! ОС, за тих же умов, що і описані для Прикладів 2 і 3.
Приклад 14а: 7-(З3--рифторметилфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид, о; ізомер
Елементний мікроаналіз: со Не Моб 895
Підраховано 53,12 3,93 7,29 8,34
Знайдено 53,05 4,29 7,21 8,08
Приклад 146: 7-(З3-Трифторметилфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазинї ЄМ 5,5-діоксид, В ізомер о
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 53,12 3,93 7,29 8,34 -
Знайдено 53,24 4,19 7,28 8,12 со
Приклад 15: 7-(3-Нітрофенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид че
Точка плавлення: 201-2042С "а
Елементний мікроаналіз: і -
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 53,18 4,18 11,63 8,87
Знайдено 53,53 4,23 11,36 8,80 «
Приклад 16: 7-ІЗ,5-Ди(Трифторметил)фенокси)-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с111,2,4|бензотіадіазин (й -
Гаші Б5,5-діоксид
Точка плавлення: 201-2032С )» Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595 -і Підраховано 47,79 3,12 6,19 7,09
Знайдено 47,90 3,24 6,10 7,07 -І -1 Приклад 17: 7-(3-Хлорфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 1194-1982 0, , і Елементний мікроаналіз: що
Св Не; МУ 896 Со
Підраховано 54,78 4,31 7,99 9,14 10,11
Знайдено 54,92 4,36 7,91 9,15 10,95 гФ) Приклад 18: 7-(3-Етоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,41| бензотіад іазин 5,5-діоксид т Точка плавлення: 15020
Елементний мікроаналіз: 60 СевНТУ Моб 8595
Підраховано 59,98 5,59 7,77 8,90
Знайдено 60,11 5,64 7,56 8,61
Приклад 19: 7-(3-Трифторметоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(11,2,4бензотіадіазин 5,5-діоксид бо Точка плавлення: 1759С
Елементний мікроаналіз:
Сб НУ Мов 895
Підраховано 51,00 3,78 7,00 8,01
Знайдено 51,10 3,82 6,93 8,10
Приклад 20: 7-(1-Нафтилокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(/1,2,бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 227-22996 70 Елементний мікроаналіз:
Сб Нв Мо/о 895
Підраховано 65,56 4,95 7,64 8,75
Знайдено 65,29 5,11 7,37 8,42 19 Приклад 21: 7-(2-Нафтилокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(/1,2,бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 234-2362С
Елементний мікроаналіз:
Сб НУ Мов 895
Підраховано 65,56 4,95 7,64 8,75
Знайдено 65,31 4,95 7,44 8,66
Приклад 22: 7-(3-Бензилоксифенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло-(2,1-с1(11,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид.
Точка плавлення: 179-1822С се
Елементний мікроаналіз: о
Сб НУ Мов 895
Підраховано 65,38 5,25 6,63 7,59
Знайдено 65,55 5,24 6,52 7,25 ї- со
Приклад 23: 4-((5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|(2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси| фенол
Очікуваний продукт одержують, починаючи зі сполуки, описаної в Прикладі 9. Розчин триброміду бору (1М)Уу |їчч
СНьЬСІ» додають до нього, після розчинення в метилен хлориді і охолодження на льодяній бані. Після повернення "а до температури навколишнього середовища і перемішування протягом ночі, суміш охолоджують на льодяній бані.
Після додавання води, екстрагування СН 25Сі», сушіння і випаровування, очікуваний продукт одержують після че відфільтровування залишку і додавання в ефір і фільтрування.
Точка плавлення: 175-1789С
Елементний мікроаналіз: « соб Ноб Моб 896 ш с Підраховано 57,82 4,85 8,43 9,65 ; Знайдено 57,66 4,83 8,18 9,63 »
Приклад 24: 34(5,5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл)уокси|)фенол
Очікуваний продукт одержують гідрогенізацією під атмосферним тиском при температурі навколишнього -і середовища, протягом 5 годин, 100мг продукту Прикладу 22 у присутності 20мг паладію/С в 20мл етанолу і 1бул концентрованої хлористоводневої кислоти. Після фільтрування і випаровування, залишок додають в ефір і 7 одержують очікуваний продукт після фільтрування. -І Точка плавлення: 205-2082С
Елементний мікроаналіз: о 50 р
І Сб НУ Мов 895
Підраховано 57,82 4,85 8,43 9,65
Знайдено 57,80 4,89 8,27 9,31 й й й ше й й
Приклад 25: 43-(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4)-бензотіадіазин-7 -іл)окси|феніл)іетанон (Ф) Точка плавлення: 170-1729С ко Елементний мікроаналіз: во Сб НУ Мов 895
Підраховано 60,32 5,06 7,82 8,95
Знайдено 60,52 5,24 7,71 8,91
Приклад 26: Метил 3-(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(/1,2,бензотіадіазин-7-іл)окси|бензоат в Точка плавлення: 223-227
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 57,74 4,85 7,48 8,56
Знайдено 57,49 8,02 7,31 8,37
Приклад 27: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)бензойна кислота
ЗбОмг продукту Прикладу 26 суспендують в 5мл 1М Маон. Після перемішування у зворотному холодильнику протягом однієї години і адилювання з 1М хлористоводневою кислотою, очікуваний продукт одержують після фільтрування. 70 Точка плавлення: 271-27426
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 56,66 4,47 7,77 8,90 19 Знайдено 56,58 4,68 7,70 8,84
Приклад 28: 4-Метил-7-фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Стадія А: 7-Метокси-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Суспензію З3,0г 2-аміно-5--метоксибензол-сульфонаміду перемішують протягом однієї ночі при 809 у присутності 1,31г формамідин гідрохлориду і 2,27мл триетиламіну в 5Омл толуолу. Толуол випаровують у вакуумі.
Залишок додають у воду і осад відфільтровують.
Точка плавлення: 253-25726
Стадія В: 7-Метокеий-4-метил-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 2,88г продукту, одержаного на попередній Стадії, додають порціями до суспензії Умл ДМФ, яка містить 57Омг с 6096 Ман в мінеральному маслі. Суміш перемішують протягом ЗОхв., поки не одержують чорний розчин. 929 ул ге, йодометану потім додають краплями. Перемішування продовжують протягом год. і реакційну суміш осаджують за допомогою додавання води. Осад відфільтровують і промивають водою і потім ефіром, щоб одержати очікуваний продукт. їм
Точка плавлення: 205-209:
Стадія С: 7-Метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид о 1,19г боргідриду натрію додають до суспензії 2,37г продукту попередньої Стадії у 40мл етанолу. Суміш їм- поступово стає однорідною. Після реакції протягом год. при температурі навколишнього середовища суміш охолоджують на льодяній бані і нейтралізують додаванням ІМ НСІ. Білий осад перемішують протягом 15Ххв. і в. вказаний у заголовку продукт відфільтровують. їм-
Точка плавлення: 126-1282С
Стадія 0: 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 79,3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 2г продукту, одержаного на попередній
Стадії, у 200мл дихлорметану, який підтримують при -602С під азотом. Температуру підтримують протягом однієї « години і потім суміші дають дійти до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Після (2 с охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 10Омл води і двофазну систему енергійно перемішують.
Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану тверду речовину промивають водою, ефіром, і )» висушують, одержуючи очікуваний продукт.
Точка плавлення: 168-17290
Стадія Е: 4-Метил-7-фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид -| Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії Е Прикладу 1, починаючи зі - сполуки, описаної на попередній Стадії.
Точка плавлення: 141-145 -і Елементний мікроаналіз: о СевНТУ МУ; 8595 "І Підраховано 57,92 4,86 9,65 11,04
Знайдено 57,97 4,95 9,45 11,36
Сполуки Прикладів 29-32 одержували відповідно до методики, описаної у Прикладі 28, використовуючи відповідні вихідні матеріали.
Ф; Приклад 29: 4-Етил-7-фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид ко Точка плавлення: 179-181
Елементний мікроаналіз: 60
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 59,19 5,30 9,20 10,53
Знайдено 59,00 5,31 9,07 10,53 65 Приклад 30: 4-Пропіл-7-фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Точка плавлення: 143-145
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 60,36 5,70 8,80 10,07
Знайдено 60,75 5,74 8,62 10,15
Приклад 31: 3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин -7-іл)іокси|бензонітрил
Точка плавлення: 143-1462С 70 Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 58,34 4,59 12,76 9,74
Знайдено 58,71 4,68 12,44 9,49 19 Приклад 32: 4-Етил-7-(3-метоксифенокси)-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Точка плавлення: 91-932С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 57,47 5,43 8,38 9,59
Знайдено 57,17 5,40 8,01 9,41
Приклад 33: 7-Фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид
Стадія А: 6-Метокси-2-(2-оксопропіл)-1,2-бензізотіазол-3(2Н)-он 1,1-діоксид с
Збомг 6б-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-бензо|с1|ізотіазол-3-ону додають невеликими порціями до суспензії о 72мг 6095 Ман в мінеральному маслі у 1,6мл безводного диметилформаміду. Після перемішування протягом ЗОхв. при температурі навколишнього середовища реакційна суміш стає однорідною і до неї додають 16б2рул хлорацетону. Реакційну суміш нагрівають при 1102С протягом ЗОхв. Їй дають охолонути до температури навколишнього середовища, і потім суміш осаджують шляхом додавання води. Осад відфільтровують, - промивають декілька разів водою, відфільтровують всмоктуванням і висушують у вакуумі. со
Точка плавлення: 185-19120
Стадія В: 2-Ацетил-7-метокси-2Н-1,2-бензотіазин-4-ол 1,1-діоксид -
Розчин етанолату натрію в етанолі готують шляхом розчинення 1,08г натрію в 23мл етанолу у зворотному - холодильнику. Температуру розчину доводять до 40 9 і б,ЗОг продукту Стадії А додають до нього з перемішуванням. Реакційна суміш стає більш густою. 5мл етанолу додають для того, щоб зробити можливим ге перемішування, і проводять нагрівання протягом додаткових 1Охв. при 50-55 оС. Реакційну суміш потім охолоджують на льодяній бані і адилюють ЗМ НСЇІ і сформований жовтий осад відфільтровують.
Точка плавлення: 162-1662С «
Стадія С: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4,4-етилендіокси 1,1-діоксид шо с 5,35г продукту, одержаного на попередній Стадії, 200мг пара-толу олсульфонової кислоти і 5,бмл етиленгліколю перемішують у зворотному холодильнику у 200мл бензолу в круглодонній колбі, на якій )» встановлений апарат Діна-Старка. Після нагрівання у зворотному холодильнику протягом 72год., бензол випаровують у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті і органічну фазу промивають водою і потім насиченим масі. Проводять сушіння, фільтрування і випаровування і одержують олію, яку кристалізують з суміші етиловий -І ефір/ізопропіловий ефір.
Точка плавлення: 100-1102С - Стадія 0: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он 1,1-діоксид -І Розчин 2,63г продукту з попередньої Стадії в суміші бОмл метанолу і ХОмл ЗМ НС перемішують у зворотному Холодильнику протягом 15хв. Метанол випаровують у вакуумі і водну фазу екстрагують ефіром. Органічну фазу о висушують і обробляють паленою кісткою. Після фільтрування і випаровування, залишок додають в ізопропіловий "І ефір і тверду речовину відфільтровують.
Точка плавлення: 124-127
Стадія Е: 7-Метокси-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид 1,77г продукту з попередньої Стадії в 40мл оцтової кислоти гідрогенізують під тиском 5бар при 702С у о присутності 1,75г 1095 Ра/С. Суміші дають охолонути до температури навколишнього середовища і каталізатор відфільтровують. Фільтрат випаровують досуху і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як іме) елюент систему 95/5 метилен хлорид/етилацетат, для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 144-14590 60 Стадія Е: 3,4-Дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-ол 1,1-діоксид 14,1мл 1М розчину ВВгз у метилен хлориді додають краплями до розчину 1г продукту з попередньої Стадії в 45мл метилен хлориду, охолодженого до -359С7. Суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом Згод. при температурі навколишнього середовища реакційну суміш виливають у воду при 52С і екстрагування проводять з етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають бо насиченим Масі, висушують, фільтрують і випаровують. Одержують тверду речовину, яку додають у невеликій кількості до ізопропілового ефіру. Вказаний у заголовку продукт відфільтровують.
Точка плавлення: 173-1772С
Стадія с: 7-Фенокси-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид
Починаючи зі сполуки, описаної на попередній Стадії, очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної на Стадії Е Прикладу 1.
Точка плавлення: 129-13290
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 61,07 4,76 5,09 11,65
Знайдено 61,40 4,85 5,11 11,40
Сполуки Прикладів 34-38 одержували відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, використовуючи відповідну арилборонову кислоту на Стадії Е.
Приклад 34: 7-(3-Метилсульфонілфенокси)-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 1602С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 56,33 5,01 7,73 17,69
Знайдено 56,33 4,93 7,77 17,83
Приклад 35: 7-(3-Етилфенокси)-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 143-1442С сч шо, й
Елементний мікроаналіз: (Фо)
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 62,77 5,85 8,13 9,31
Знайдено 62,69 5,88 8,1 9,26 т со
Приклад 36: 7-(3-Ізопропілфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид
Точка плавлення: 171-17290 -
Елементний мікроаналіз: - сер небо Мер 596 ї-
Підраховано 63,66 6,19 7,81 8,95
Знайдено 63,63 6,18 7,77 8,69
Приклад 37: 7-(3-Фторфенокси)-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с)(1,2,бензотіадіазин 5,5-діоксид ч
Точка плавлення: 20120 но с Елементний мікроаналіз: )» СевНТУ Моб 8595
Підраховано 57,47 4,52 8,38 9,59
Знайдено 57,06 4,51 8,15 9,63 -І
Приклад 38: 7-(3-Бромфенокси)-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1(1,2,4|бензотіадіазин 5,5-діоксид їв. Точка плавлення: 193-195: -і Елементний мікроаналіз: о Св Не; МУ 896 Вгоб "І Підраховано 48,62 3,82 7,09 8,11 20,21
Знайдено 48,95 3,82 7,03 8,13 20,02
Приклад 39: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7 -іл)локси|бензамід
Розчин 0,71ммол оксаліл хлориду, який розбавляють мл СНоСі», додають краплями до суспензії бмл СНьЬСІ» іФ) і 10у! ДМФ, який містить 0,4бммол кислоти, одержаної у Прикладі 27. Все перемішують протягом Тгод. ЗО при ко температурі навколишнього середовища і випаровують досуху. Паралельно, розчин 5млСОНосСіІ» насичують аміаком, і тоді кислотний хлорид, одержаний вище, розчинений у З мл СНЬСТ1», додають краплями до нього. Після бо перемішування протягом 2год. при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш розбавляють СНоСі» і органічну фазу промивають підряд ІМ НСЇ, водою і насиченим Масі. Після сушіння (МО5БО /;) і видалення розчинника екстрагуванням, залишок порошкують в суміші ізопропілового ефіру і етилового ефіру. Білу тверду речовину відфільтровують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 139-14220 65 Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 56,81 4,77 11,69 8,92
Знайдено 56,39 4,88 11,22 8,65 9 Приклад 40: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(11,2,41-бензотіадіазин-7 -іл)окси|-М, М-диметилбензамід
Цю сполуку одержують відповідно до протоколу Прикладу 39, замінюючи аміак диметиламіном у присутності піридину. Точка плавлення: 199-2022С 70 Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 58,9 5,46 10,85 8,28
Знайдено 58,97 5,54 10,66 7,86
Приклад 41: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7 -іл)окси|-М-метилбензамід
Цю сполуку одержують відповідно до протоколу Прикладу 39, замінюючи амоній метиламіном у присутності піридину.
Точка плавлення: 130-13590
Елементний мікроаналіз:
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 57,88 5,13 11,25 8,59
Знайдено 58,08 5,45 10,56 8,26 сч о
Приклад 42: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с) (1,2,4|-бензотіазин-7 -іл)окси|анілін
Продукт Прикладу 15 (2,19ммол) розчиняють в суміші 10Омл етилацетату і 5Омл етанолу; 100мг 1095 паладію на вугіллі додають і гідрогенізують при атмосферному тиску протягом год. Каталізатор відфільтровують, фільтрат випаровують досуху і залишок осаджують з ефіру для одержання очікуваного продукту після - фільтрування. со
Точка плавлення: 221-22620
Елементний мікроаналіз: - ча
Св НУ МУ; 8595 3 Підраховано 57,99 5,17 12,68 9,68 в.
Знайдено 57,90 5,28 12,44 9,59
Приклад 43: «
М-(3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-тетрагідрої2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7 -іл)окси|феніл)-М-(метилсул ьфоніл)метансульфонамід З с О,9Оммол триетиламіну, ОМАР на кінчику шпателя і потім, краплями, О,90ммол метансульфонового ангідриду, розбавленого вмл СНьСі», додають до розчину 0,45ммол аміну Прикладу 42 у ЗОмл СНьСі». Після однієї ночі )» при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш промивають (ІМ НОСІ, насичений Масі), висушують (М9504). Очищення двох сформованих продуктів проводять шляхом хроматографії на силікагелі, елюючи СНьЬСІі» 10095 СнНьСІ/Меон 95/5 градієнтом. Перший елюйований продукт відповідає диметилсульфонілованому -і продукту, вказаному у заголовку. Другий, моно-метилсульфонілована сполука відповідає продукту, описаному у -1 наступному Прикладі.
Точка плавлення: 214-215960 і Елементний мікроаналіз: о 50
СевНТУ МУ; 8595 "і Підраховано 44,34 4,34 8,62 19,73
Знайдено 44,72 4,55 8,55 19,84
Приклад 44:
М-І3-(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піридої2,1-с)(1,2,бензотіазин-7-іл)окси|феніл|метансульфонамід і) Як вказано у вищезазначеному Прикладі, вказаний у заголовку продукт відповідає другому продукту, іме) виділеному хроматографією за вказаними умовами.
Точка плавлення: 1117-1202 60 Елементний мікроаналіз:
Сб Неб Моб 895
Підраховано 49,86 4,68 10,26 15,66
Знайдено 50,13 4,77 10,06 15,34 б5
Приклад 45:
М-13-К5-Діоксидо-2,3,3а,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,бензотіадіазин-7-іл)окси|фенілл'етансульфонамід
Цю сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 43, використовуючи відповідний хлорсульфоніл.
Точка плавлення: 169920
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 51,05 5,00 9,92 15,14
Знайдено 50,9 4,97 9,87 15,00 то Приклад 46:
М-13-К(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин-7-іл)окси|фенілупропан-2-сульфонамід
Цю сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 43, використовуючи відповідний хлорсульфоніл.
Точка плавлення: 17990
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 52,16 5,30 9,60 14,66
Знайдено 51,88 5,33 9,87 14,71
Приклад 47:
М-(3-(5,5-Діоксидо-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піролої(2,1-с1/1,2,4Ібензотіадіазин-7 -іл)окси|феніл)бензолсульфонамід
Цю сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 43, використовуючи відповідний хлорсульфоніл.
Точка плавлення: 142-14590
Елементний мікроаналіз: сч іо)
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 56,04 4,49 8,91 13,60
Знайдено 56,33 4,62 8,60 13,67 ча
Приклад 48: со
М-13-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин-7 -іл)окси|феніліацетамід
Цю сполуку одержують відповідно до методики Прикладу 43, використовуючи оцтовий ангідрид. Точка - плавлення: 251-25320 ча
Елементний мікроаналіз: і -
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 57,89 5,13 11,25 8,59
Знайдено 58,16 5,18 11,09 8,48 «
Приклад 49: - с 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4)|-бензотіадіазин-7-іл)уоксиЇбензолсульфонамід
Стадія А: )» 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4)-бензотіадіазин-7 -іл)уоксиЇбензолсульфоніл. хлорид
Розчин 2мл льодяної оцтової кислоти і З40ул води насичують 5О5 шляхом барботування газом 5О» протягом 15хв. Паралельно, при 52С готують розчин 1,51ммол аміну Прикладу 42 у суміші 1,3мл льодяної оцтової кислоти - і 24мл концентрованої НОСІЇ. Розчин 1,/7ммол нітриту натрію, розчиненого заздалегідь у їмл води, додають -І краплями до цього розчину, і реакційну суміш перемішують протягом ЗОхв. при 52С. 0,бммол СиСі».2Н»О додають - до розчину, який був насичений 505, і одержану суспензію охолоджують до 520. Розчин діазонію, приготований вище, додають краплями до останнього. Суміш перемішують протягом год. при 59 і потім протягом год. ЗО, (65) 50 даючи повернутись до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш наливають на лід і осад -Ч відфільтровують і промивають водою. Після сушіння очікуваний продукт одержують у формі бежевого порошку.
Стадія В: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4)|-бензотіадіазин-7-іл)уоксиЇбензолсульфонамід 5 О,48ммол продукту з попередньої Стадії у суміші ТОмл 2895 гідроксиду амонію, 2мл води і тїмл ацетону перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Повільний перехід до розчину гФ) спостерігають і, після однієї ночі, одержують мутний оранжевий розчин. Розчин виливають у ІМ НСІ, охолоджену з заздалегідь на льодяній бані. Одержану в результату суспензію перемішують протягом 1Охв. і сирий продукт відновлюють фільтруванням. Очищення проводять за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи во суміш 90/10 СНоСіо/ацетон як елюент.
Точка плавлення: 197-2002С
Елементний мікроаналіз:
Сб Неб Моб 895
Підраховано 48,6 4,33 10,63 16,22 65 Знайдено 48,81 4,49 10,23 16,27
Приклад 50: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,41-бензотіадіазин-7-іл)окси|-М-пропілбензолсульфонамід
Цю сполуку одержують реакцією продукту Стадії А Прикладу 49 з відповідним аміном. 9 Точка плавлення: 8986-9120
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 52,16 5,30 9,60 14,66 то Знайдено 52,96 5,30 9,33 14,41
Приклад 51: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4)-бензотіадіазин-7 -іл)окси|-М-ізопропілбензолсульфонамід
Цю сполуку одержують реакцією продукту Стадії А Прикладу 49 з відповідним аміном. 19 Точка плавлення: 151-15590
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 52,16 5,30 9,60 14,66
Знайдено 52,41 5,50 9,68 14,66
Приклад 52: Діетил 3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(/1,2,4|бензотіадіазин-7 -іл)окси|)фенілфосфонат
Суміш 5,40ммол бромзаміщеної сполуки Прикладу 38, 16,2ммол діетилфосфіту, 16б,2ммол триетиламіну, СМ 1,62ммол Ра|Р(РМИ)з3) перемішують протягом ночі в 1102 в 4мл ДМФ під струменем азоту. ДМФ випаровують, о залишок додають в етилацетат і органічну фазу промивають розчином 1М Маосон, водою, насиченим Масі. Після сушіння і випаровування у вакуумі, одержують пінисту масу, яку кристалізують з ефіру для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 148-15220 -
Елементний мікроаналіз: со се Ноб Моб 596 ї-
Підраховано 53,09 5,57 6,19 7,09 ча
Знайдено 53,08 5,64 6,10 6,95 і -
Приклад 53: Етилводень 3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло-(2,1-с)(1,2,4)бензотіадіазин-7 -іл)/окси|фенілфосфонат
О,ббммол продукту Прикладу 52 в Змл В Маон перемішують протягом 8год. при 702С. Реакційний розчин « ацилюють ІМ НСІ і білий осад відфільтровують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 177-1829С - с Елементний мікроаналіз: і»
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 50,94 4,99 6,60 7,56
Знайдено 50,85 5,02 6,59 7,65 -І - Приклад 54: 3-(5,5-Діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-ІН-шролої|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин-7-іл)окси|фенілфосфонова кислота -і Ацетонітрил (20мл), 0,б6бммол продукту Прикладу 52 і 1,р98ммол бромтриметилсилану перемішують у сю 50 зворотному холодильнику протягом 1год. Розчинник і надлишок реагенту випаровують у вакуумі і залишок додають у розчин у ТОмл метанолу. Після перемішування протягом ЗОхв. розчин випаровують досуху і залишок "і додають у ІМ НС. Одержують камедь, яку кристалізують за допомогою додавання невеликої кількості СН 2Сі».
Очікуваний продукт відновлюють фільтруванням.
Точка плавлення: 166-16920 22 Елементний мікроаналіз: о СевНТУ Моб 8595 ко Підраховано 48,49 4,32 7,07 8,09
Знайдено 48,34 4,29 7,00 8,06 60
Приклад 55: 7-(3-Метилфенокси)-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид
Приготовлений за допомогою зв'язування продукт, одержаний на Стадії Е Прикладу 33, і
З-метилфеніл-боронова кислота відповідно до методики, описаної на Стадії Е Прикладу 1.
Точка плавлення: 116-11820 65 Елементний мікроаналіз:
Сб Невб Моб 896
Підраховано 62,26 5,23 4,84 11,08
Знайдено 62,69 5,17 4,94 10,90 5 . . . .
Сполуки Прикладів 56-61 одержували відповідно до методики, описаної для Прикладу 28, використовуючи етил йодид на Стадії В і відповідну арилборонову кислоту на Стадії Е.
Приклад 56: 4-Етил-7-(3З-метилсульфаніл)фенокси)-3,4-дигідро-2 Н-(1,2,4|бензотіазин 1,1-діоксид
Точка плавлення: 127-1309С 70 Елементний мікроаналіз:
Сб Невб Моб 896
Підраховано 54,83 5,18 7,99 18,30
Знайдено 54,80 5,16 7,97 18,22
Приклад 57: 4-Етил-7-(З-метилфенокси)-3,4-дигідро-2Н-І1,2,4|-бензотіадіазин 1,1-діоксид
Точка плавлення: 72-7596
Елементний мікроаналіз:
Себ оноб Моб 896
Підраховано 60,36 5,70 8,80 10,07
Знайдено 60,6 5,67 8,82 9,97
Приклад 58: М-73-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7 -іл)/окси|феніл)іуметансульфонамід
Точка плавлення: 165-1689С с
Елементний мікроаналіз: Ге)
Се НУ; Моб 896
Підраховано 48,35 4,82 10,57 16,13
Знайдено 48,74 5,02 10,39 16,22 в. со
Приклад 59: 1-(3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніл)етанон
Точка плавлення: 164-1669С -
Елементний мікроаналіз: їм
Сб НУ Мов 895 -
Підраховано 58,94 5,24 8,09 9,26
Знайдено 5О,06 5,24 7,81 8,88
Приклад 60: Етил-7-(3-тієнілокси)-3,4-дигідро-2Н-бензо!|1,2,4|тіадіазин 1,1-діоксид «
Точка плавлення: 152-15490 - с Елементний мікроаналіз: )» ств Неб Моб 595
Підраховано 50,30 4,55 9,03 20,66
Знайдено 50,26 4,42 80,92 20,97 -І
Приклад 61: 7-(3,4-Диметилфенокси)-4-етил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид - Точка плавлення: 109-11196 -І Елементний мікроаналіз: (95) соб Ноб Моб 896 "І Підраховано 61,42 6,06 8,43 9,65
Знайдено 61,37 6,09 8,25 9,36
Приклад 62: 3-(4-Етил-1Д-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7 -іл)іокси|анілін
Цю сполуку одержують відновленням нітро продукту Прикладу 15 відповідно до методики, описаної у Прикладі (Ф) 42. з Точка плавлення: 128-1329С
Елементний мікроаналіз: 60 Се НУ; Моб 896
Підраховано 56,41 5,37 13,16 10,04
Знайдено 56,84 5,53 12,89 10,17
Приклад 63: бо М-13-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7 -іл)уокси|феніл)-1,1,1-трифрторметансульфонамід
Цю сполуку одержують реакцією аміну Прикладу 62 з трифторметансульфоновим ангідридом в умовах, описаних для Прикладу 43.
Точка плавлення: 136-1382С
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ МУ; 8595
Підраховано 42,57 3,57 9,31 14,21
Знайдено 43,24 3,76 9,10 14,33 то Приклад 64: 1-(3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл)окси|феніліетанол
До 0,8мл безводного етанолу додають невеликими порціями 0,42ммол Мавн /, потім О0,21ммол продукту
Прикладу 59. Розчин перемішують протягом 20хв. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш охолоджують на льодяній бані і адилюють додаванням краплями ІМ НС. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом і органічну фазу промивають (вода, насичений Масі), висушують (Ма5О4) і випаровують для одержання очікуваного продукту.
Точка плавлення: 602
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 58,60 5,79 8,04 9,20
Знайдено 58,57 5,71 7,75 8,97
Приклад 65: 3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2ІН-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл)окси|бензойна кислота
Цю сполуку одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 27. с 29 Точка плавлення: 228-2302С ге)
Елементний мікроаналіз:
СевНТУ Моб 8595
Підраховано 55,16 4,63 8,04 9,20 -
Знайдено 54,89 4,69 7,89 9,32 со
Приклад 66: 3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл)уокси|бензамід ї-
Цю сполуку одержують амідуванням продукту Прикладу 65 відповідно до методики, описаної у Прикладі 39. ча
Точка плавлення: 885-909
Елементний мікроаналіз: -
Св НУ МУ; 8595
Підраховано 55,32 4,93 12,10 9,23 «
Знайдено 55,21 5,13 11,52 8,85
З с Приклад 67: 3-(4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7 -іл)окси|-М,М-диметилбензамід
Цю сполуку одержують амідуванням продукту Прикладу 65 відповідно до методики, описаної у Прикладі 40. )» Точка плавлення: 65-702С
Елементний мікроаналіз: -і сСеб Неб МУб 8595 - Підраховано 57,58 5,64 11,19 8,54
Знайдено 57,54 5,78 10,55 8,20 -І
Приклад 68: 3-Фенокси-6,ба,7,8,9,10-гексагідропіридої2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид о Цю сполуку одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, використовуючи 5-хлорпропановий "І кислотний хлорид на Стадії А.
Цю сполуку одержують амідуванням продукту Прикладу 65 відповідно до методики, описаної у Прикладі 40.
Точка плавлення: 211-213920
Елементний мікроаналіз: (Ф, СевНТУ Моб 8595 ке Підраховано 61,80 5,49 8,48 9,70
Знайдено 61,61 5,45 8,35 9,79 60
Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом
Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Хепориз а - Спосіб:
МРНК одержують з кори головного мозку самців щурів УМізіаг способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ. 65 Полі (А") мРНК відділяли хроматографією на оліго-4Т целюлозі та ін'єктували в кількості 5Онг на ооцит. Ооцити залишають інкубуватись протягом 2-3 днів при 182С, щоб дозволити вираження рецепторів, і потім зберігають при 8-1096.
Проводять електрофізіологічну реєстрацію у камері Ріехідіазвт при 20-242С у середовищі ОК2 |). Ехр. 20оої., 1973, 184, 321-334| способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок.
Всі сполуки вводять через середовище інкубації і електричний струм вимірюють в кінці періоду введення.
АМРА використовують у концентрації ТОММ. Для кожної досліджуваної сполуки визначають концентрацію, яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струму, викликаного самим АМРА (від 5 до 5ОнНА).
Ь - Результати:
Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 3, особливо, має значення
ЕС2Х на рівні 0О,8ММ і значення ЕС5Х на рівні З,6ЄММ. Що стосується сполуки Прикладу 29, то вона має значення
ЕСОХ на рівні 1,4ММ і значення ЕС5БХ на рівні 4,5ММ.
Фармакологічна композиція
Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг сполука Прикладу 1 1бог гідроксипропілцелюлоза 2г пшеничний крохмаль 1ог лактоза 100г стеарат магнію Зг тальк Зг с
Claims (1)
- 29 Формула винаходу о1. Сполука формули (1): во о, о ЩО) ч- ВІ 8 зм ан со ІЧ! . а Ан те Бо | А Ка м пе: - Ку являє собою арил або гетероарильну групу, ЕК» являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, А являє собою СКАК»5 групу або МКУ групу, Кз являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу, « дю Ку являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, або | шо А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНЕ з-групою, утворює кільце дет с - М і» ІІ ЯВЛЯЄ собою 1, 2 або 3, - Кб являє собою атом водню або галогену, її ізомери і її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, - - термін "арильна група", означає ароматичну моноциклічну групу або біциклічну групу, в якій щонайменше - одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу (необов'язково заміщеного однією або більше о гідроксигрупами), лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.-Св)пергалоалкілу, «М лінійного або розгалуженого (Сі-Сб)алкоксикарбонілу, лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілтіо, карбокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)ацилу, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними або лінійними або розгалуженими (С.-Св)ацильними групами), амінокарбонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (Сі-Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного (Ф) однією або більше лінійними або розгалуженими (С.і-Св)алкільними групами), моно- або ко ді-«С1-Св)алкілсульфоніл)аміно, моно- або ді--трифторметилсульфоніл)аміно, РО(ОКАХОК») (де Ка і Ку, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну во групу), бензилокси і фенілу (необов'язково заміщених однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С4-Св)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С.-Св)алкокси); - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, б5 КИСНЮ і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкілу, лінійного або розгалуженого (С.--Св)алкокси, лінійного або розгалуженого (С.4-Св)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С.і-Св)алкоксикарбонілу, карбокси, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)ацилу, лінійного або розгалуженого (С.--Св)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С 1-Св)алкільними групами) і (С4-Св)алкілсульфоніламіно.2. Сполука формули (І) за п. 1, де Ко являє собою атом водню.3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де група Ку знаходиться у положенні Б фенілу, який її містить.4. Сполука формули (І) за п. 1, 2 або 3, де група Кі являє собою необов'язково заміщену фенільну групу. 70 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд -СНЕКз-групою, утворює кільце , де т являє собою 1, 2 або 3, переважно 1. КІ ІІ б. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 7-(З3-метилфенокси)-2,3,3За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4|-бензотіадіазин 5,5-діоксид, а також її ізомери.7. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 3-((5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|бензойну кислоту, а також її ізомери.8. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піролої|2,1-с1(1,2,4бензотіазин-7 -іл)оксі|анілін, а також її ізомери.9. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою М-ІЗ3-(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піридої2,1-с1(1,2,4бензотіазин-7-іл)окси|феніл|метансульфонамід.10. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою етилводень Га З-І(5,5-діоксидо-2,3,За,4-тетрагідро-1Н-піроло|2,1-с1(1,2,4бензотіадіазин-7-іл)окси|фенілфосфонат, а також її ізомери. і9)11. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою МК у; групу або А являє собою атом азоту і, разом з розташованою поряд СНК з групою, утворює кільце л де т являє собою 1, 2 або 3, т со який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ІІ): - вч ,( вО2МН. те | -Мн. іже ? « де: Кі являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, но с К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну чи розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, у» яку: (а) або піддають реакції з кислотним хлоридом формули (ІП) у присутності основи, у середовищі тетрагідрофурану або ацетонітрилу: СІ-СНЬ-(Сно)т-СНо-СОСІ, (ПІ) - де т є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (ІМ): - о (М) -1 вОЗМН. о 50 | . с. . МНеСО-СнНУ(СНот ен СІ "І а де Кі К» є такими, як визначено вище, яку потім циклізують в основному середовищі для одержання сполуки формули (М): 25 ви 06) чи Ф) Во о) у М во з х Й МІ де КУ, К; і т є такими, як визначено вище, яку піддають відновленню у середовищі спирту або диметилформаміду у присутності боргідриду натрію з одержанням сполуки формули (МІ): б5 ще Ї МІ пк ом) МН5 . 2 т де КУ, К; і т є такими, як визначено вище, де сполуку формули (У) або (МІ) піддають дії триброміду бору з одержанням сполуки формули (МІЇ): на о о ; (МІ) шиВу. : МН ов 5 2 в де ЕК» і т є таким, як визначено вище, (р) або циклізують: у присутності амідину формули (МІП): МН, (МИ) пУ-ї мн. де КЕ» є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ІХ): с в щон) ІФ) -е х М МА я, м зо т со де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, яку: або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, з одержанням сполуки формули (Х): ї- ва Що - - 8 | ЖІН м ; | чи,ка. « де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, З 70 або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агента К'/Х, де К'; являє собою лінійну с або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу і Х являє собою атом галогену, і потім відновлюють у» з одержанням сполуки формули (ХІІ):в. ; І) воЖІН. - | Ж - МотяР. А -і Ех (95) 50 де КУ, К», Кз і К; є такими, як визначено вище, -ч у присутності альдегіду формули (ХІЇ): 0, (ХІІ) т-й 55 Н о де К»з є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (Х), описаної вище, де групу К" і групу К», коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формули (Х) або (ХІ) перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (ХІЇЇ): бо на ; (ХІІ) і КН в: Ї і: б5 2 Кк,де К»о, Кз і К. є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (МІЇ) або (ХІІ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): вІВ(ОНу», (ХМ) де Ку є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (І/ах) або (І/а»), конкретних варіантів сполук формули (1):в. , (Уаї) тої во тн й А ПК! Ра по Кк, де Ку, К»о, Кз і Ку є такими, як визначено для формули (1), 18 ко ; (І/а») в ЖІН 7 М 7 2 с зп де Ку, К» і т є такими, як визначено для формули (І), де сполуки формул (І/ач) і (І/а»): піддають, якщо необхідно, звичайним перетворенням відносно замісників групи Ку, якщо необхідно, очищують відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють, на їх ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у їх адитивні солі з с фармацевтично прийнятною кислотою або основою. ге)12. Спосіб одержання сполук формули (І), де А являє собою СК Кб групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (ХМ): т ом) - | о; 1 чн со вд ї- ча де: Кі являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкоксигрупу, - К» являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С41-Св)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності диметилформаміду для одержання сполуки формули (ХМІ):К. ; (ХМІ) « їх зо 2 140 ОО М--. - с се Ша З » Кк 2 а й де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі з одержанням сполуки формули (ХМІ1): -1 кі ; (ХМІ) и - | ЖІН -і ня й і мні ко оно "м де Кі К» є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання у зворотному холодильнику у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули (ХМ): ГФ! КА ; (ХМІЇ) зо т | ЖІН во; ОБУ е, й й де Кі К» є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу в кислотному середовищі з одержанням сполуки формули (ХіхХа): б5 в ; (ХІХа) воКН. я Ка а де Кі К» є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, в залежності від природи групи Кз, що є бажаною, захищають захисною групою 70 і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули К'з3-Р, де К'з являє собою лінійну або розгалужену (С 41-Св)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Р являє собою відхідну групу, з одержанням, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (ХІХ'а) ві у (хіха) ваЖІН.а т. ка о де К, К» і Кз є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХіХа) або (ХІХ'а), представлену формулою (ХІХ): в ; (ХІХ) воЖІН. с | (о) т тя Ка а де Кі К» мають такі ж значення, і Кз є таким, як визначено для формули (1), рч- або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХ):в. о) о зоЖІН. - а Е з і - ка де Кі К» є такими, як визначено вище, або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного « реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІ): В , (хх) З с з КН і» . й РУ М щі - не де Кі К» є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, 7 або піддають дії магнійорганічної сполуки К/МоВг, де Ку; являє собою лінійну або розгалужену -І (С1-Св)алкільну групу, з одержанням сполуки формули (ХІХБ): сю 70 НА ; (ХІХБ) ЗО -ч | ЖІН Кз т, ОН (Ф) де К, К і К'; є такими, як визначено вище, де сполуку формули (ХІХБ) ГФ або піддають каталітичному відновленню з одержанням сполуки формули (ХХІ!Ї): в ; (ХХІЇ) 60 | ВО ен . І й РУ е. І І 2 вх бо де К, К і К'; є такими, як визначено вище,або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту з одержанням сполуки формули (ХХІЇЇ): В ; (ХХІ) ЗО 9 | ЖІН. ві з 2 КВ в, де К, К» і К'; є такими, як визначено вище, і К'5 являє собою атом галогену, групу К і групу К», коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкоксигрупу, сполуки формул (ХХ)-(ХХІ) перетворюють у гідроксигрупи з одержанням сполуки формули (ХХІМ): но ;(ХХМ) «во ге : Ж е во щі з но де К»о, К, і К5 є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (ХХІМ) піддають реакції з бороновою кислотою сполуки формули (ХІМ): вІВ(ОНу», (ХМ) де Ку є таким, як визначено для формули (І), с з одержанням сполуки формули (1/5), конкретного варіанта сполуки формули (1): о во , (ув) «во ЖІН - то Ез в : со КоОБе ча де Ку, К», Кз, Ку, Кв є такими, як визначено для формули (І), де сполуку формули (1/5) піддають, якщо необхідно, звичайним перетворюванням відносно замісників групи Ку, і - очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її їч- ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.13. Фармацевтична композиції, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-10, у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними ексципієнтами або « 20 носіями. шо! с 14. Фармацевтична композиції за п. 13, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-10, для застосування як лікарських засобів, таких як АМРА модулятори. 1» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. -І -І о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0116621A FR2833956B1 (fr) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2002/004485 WO2003053979A1 (fr) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77737C2 true UA77737C2 (en) | 2007-01-15 |
Family
ID=8870809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040706011A UA77737C2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7253161B2 (uk) |
| EP (1) | EP1480986A1 (uk) |
| JP (1) | JP2005518386A (uk) |
| KR (1) | KR100586685B1 (uk) |
| CN (1) | CN1289509C (uk) |
| AR (1) | AR038028A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002364674B2 (uk) |
| BR (1) | BR0214973A (uk) |
| CA (1) | CA2471263A1 (uk) |
| EA (1) | EA007227B1 (uk) |
| FR (1) | FR2833956B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20063759B (uk) |
| HK (1) | HK1071749A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0402585A3 (uk) |
| MA (1) | MA27090A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005837A (uk) |
| NO (1) | NO20042978L (uk) |
| NZ (1) | NZ533328A (uk) |
| PL (1) | PL370159A1 (uk) |
| UA (1) | UA77737C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003053979A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404294B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2856065B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-08-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2856064B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-08-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2877338B1 (fr) * | 2004-11-03 | 2007-01-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2877342B1 (fr) * | 2004-11-03 | 2007-01-26 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2879201B1 (fr) * | 2004-12-10 | 2007-02-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2955106B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2013118845A1 (ja) * | 2012-02-08 | 2013-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| WO2019070044A1 (ja) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| CN107641197B (zh) * | 2017-10-30 | 2019-11-22 | 河南工程学院 | 一种以二氧化碳与环氧环己烷为单体的共聚反应催化剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2722502B1 (fr) * | 1994-07-12 | 1996-08-23 | Adir | Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| PL342843A1 (en) * | 1998-02-18 | 2001-07-16 | Neurosearch As | Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators |
| FR2812291B1 (fr) * | 2000-07-28 | 2002-12-13 | Adir | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2001
- 2001-12-21 FR FR0116621A patent/FR2833956B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-18 AR ARP020104932A patent/AR038028A1/es unknown
- 2002-12-20 PL PL02370159A patent/PL370159A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 GE GE5645A patent/GEP20063759B/en unknown
- 2002-12-20 JP JP2003554695A patent/JP2005518386A/ja active Pending
- 2002-12-20 KR KR1020047009302A patent/KR100586685B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 WO PCT/FR2002/004485 patent/WO2003053979A1/fr active Application Filing
- 2002-12-20 CN CNB028258126A patent/CN1289509C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 US US10/498,948 patent/US7253161B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 HU HU0402585A patent/HUP0402585A3/hu unknown
- 2002-12-20 EA EA200400758A patent/EA007227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AU AU2002364674A patent/AU2002364674B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 BR BR0214973-7A patent/BR0214973A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 MX MXPA04005837A patent/MXPA04005837A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 NZ NZ533328A patent/NZ533328A/en unknown
- 2002-12-20 EP EP02805408A patent/EP1480986A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-12-20 CA CA002471263A patent/CA2471263A1/fr not_active Abandoned
- 2002-12-20 UA UA20040706011A patent/UA77737C2/uk unknown
-
2004
- 2004-06-01 ZA ZA200404294A patent/ZA200404294B/en unknown
- 2004-06-04 MA MA27719A patent/MA27090A1/fr unknown
- 2004-07-14 NO NO20042978A patent/NO20042978L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-30 HK HK05104494A patent/HK1071749A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20063759B (en) | 2006-02-27 |
| HUP0402585A3 (en) | 2009-01-28 |
| NO20042978L (no) | 2004-07-14 |
| EP1480986A1 (fr) | 2004-12-01 |
| KR20040073480A (ko) | 2004-08-19 |
| FR2833956B1 (fr) | 2004-01-30 |
| CN1289509C (zh) | 2006-12-13 |
| MXPA04005837A (es) | 2004-09-10 |
| JP2005518386A (ja) | 2005-06-23 |
| NZ533328A (en) | 2006-10-27 |
| US20050124606A1 (en) | 2005-06-09 |
| US7253161B2 (en) | 2007-08-07 |
| PL370159A1 (en) | 2005-05-16 |
| EA007227B1 (ru) | 2006-08-25 |
| BR0214973A (pt) | 2004-12-14 |
| HUP0402585A2 (hu) | 2005-03-29 |
| CN1606560A (zh) | 2005-04-13 |
| ZA200404294B (en) | 2005-06-01 |
| EA200400758A1 (ru) | 2005-06-30 |
| AR038028A1 (es) | 2004-12-22 |
| FR2833956A1 (fr) | 2003-06-27 |
| AU2002364674B2 (en) | 2007-11-22 |
| MA27090A1 (fr) | 2004-12-20 |
| CA2471263A1 (fr) | 2003-07-03 |
| WO2003053979A1 (fr) | 2003-07-03 |
| AU2002364674A1 (en) | 2003-07-09 |
| HK1071749A1 (en) | 2005-07-29 |
| KR100586685B1 (ko) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201036615A (en) | New benzothiadiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA77737C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadizine derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| ES2298970T3 (es) | Derivados de benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| UA78743C2 (en) | Benzothia(dia)zine derivatives and their use as ampa modulators | |
| NZ544049A (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine compounds, pharmaceutical compositions and their use as AMPA modulators | |
| AU2009202704B2 (en) | New cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA80046C2 (en) | Thiadiazine compounds, method for obtaning thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| ES2276249T3 (es) | Derivados de benzotiazina y benzotiadiazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| AU779422B2 (en) | New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2005200311A1 (en) | New fluorinated benzothiadiazone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA78742C2 (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical composition containing thereof | |
| NZ533473A (en) | Benzothiazine and benzothiadiazine compounds, pharmaceutical compositions and preparation process thereof | |
| UA82182C2 (uk) | Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить | |
| NZ543359A (en) | Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |