FR2833955A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

Composé de formule (I) :dans laquelle : R1 représente un aryle ou hétéroaryle,R2 représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy,X représente un oxygène ou soufre,Y représente un oxygène, soufre ou NR dans lequel R représente un hydrogène ou un alkyle, A représente CR4R5 ou NR4,R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle,R4 représente un hydrogène ou alkyle, ou bienA représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycledans lequel m représente 1, 2 ou 3,R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition. Médicaments.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992,39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (MolecularNeuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199- 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
<Desc/Clms Page number 2>
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure img00020001

dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CRRs ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien
Figure img00020002

A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHRs-adjacent le cycle
Figure img00020003

dans lequel m représente 1, 2 ou 3, if m
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Rs représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : . par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), + par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle
Figure img00030001

(éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Ci-Ce) su1fonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
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Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement aryle préféré est le groupement phényle.
Figure img00040001
Le groupement R2 préféré est l'atome d'hydrogène.
A représente préférentiellement un groupement NR4 ou bien un atome d'azote et forme
Figure img00040002

avec le groupement-CHR-adjacent le cycle m représentant préférentiellement 1 m le nombre 1.
Y représente de manière préférentielle un atome d'oxygène ou de soufre.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Figure img00040003

Le procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
Figure img00040004

\/ adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on N m
Figure img00040005

utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure img00040006

dans laquelle : R'représenté un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
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Figure img00050001

dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure img00050002

dans laquelle R'], R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) :
Figure img00050003

dans laquelle Rl, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure img00050004

dans laquelle R'l, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure img00050005

dans laquelle m est tel que défini précédemment,
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Figure img00060001

(b) soit cyclisé : > en nrésence d'une amidine de formule (VIII) :
Figure img00060002

dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
Figure img00060003

dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : # ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) :
Figure img00060004

dans laquelle R'i, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, + ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
Figure img00060005
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Figure img00070001

dans laquelle R'l, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, > en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
Figure img00070002

dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R', et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
Figure img00070003

dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir : . avec un composé de formule (XIVa) :
Figure img00070004
Figure img00070005

dans laquelle RI, X ont la même signification que dans la formule (1), et Y'représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR'dans lequel R'représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, e ou avec un composé de formule (XIVb) :
Figure img00070006

dans laquelle RI et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (1/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de
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formule (I) :
Figure img00080001

dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et Rt ont la même signification que dans la formule (1),
Figure img00080002
Figure img00080003

dans laquelle X, Y, RI, R2 et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (I/a2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CIRs est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
Figure img00080004

dans laquelle : R', représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence d'une base minérale en milieu diméthylfonnamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
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Figure img00090001

dans laquelle R', et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
Figure img00090002

dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
Figure img00090003

dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
Figure img00090004

dans laquelle R', et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de l'atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
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Figure img00100001

dans laquelle R'l, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
Figure img00100002

dans laquelle R'] et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
Figure img00100003

dans laquelle R, et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
Figure img00100004

dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, R's représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
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pour conduire au composé de formule (XIXb) :
Figure img00110001

dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
Figure img00110002

dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
Figure img00110003

dans laquelle R'), R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R's représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
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Figure img00120001
Figure img00120002

dans laquelle R2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir : avec un composé de formule (XIVa) :
Figure img00120003

dans laquelle RI, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y'représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR'dans lequel R'représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, e ou avec un composé de formule (XIVb) :
Figure img00120004

dans laquelle RI et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure img00120005

dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, Rs ont la même signification que dans la formule (1), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (1) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale
<Desc/Clms Page number 13>
(intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).
EXEMPLE 1 : 5. 5-Dioxido-2, 3. 3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]
Figure img00130001

benzothiadiazin-7-vl phenyl carbonate Stade A : N-r2- (Aminosulfonvl) -4-méthoxvnhénvIl-4-chlorobutanamide A une solution contenant 96, 4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
Figure img00130002
Stade B : 5, 5-Dioxido-7-méthoxv-2. 3-dihvdro-lH-nvrrolor2. 1-cl fl, 2, 41 benzothiadiazine
<Desc/Clms Page number 14>
Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude IN. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
Figure img00140001
Stade C : 5. 5-Dioxido-7-méthoxY-2., 3a. 4-tétrahydro-lH-pyrrolof2J-cUl, 2 benzothiadiazine A une suspension contenant 35, 5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylfonnamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés au mélange précédent.
Le produit attendu précipite et est filtré.
Point de fusion : 193-198 C
Figure img00140002

Stade D : 5. 5-Dioxido-2, 3. 3a, 4-tétrahydro-lH-pyrrolof2, 1-Ul, 2, 41benzothiadiazin-7-oI A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à-60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 237-242 C Stade E : 5, 5-Dioxido-2, 3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-vl phenyl carbonate A une suspension contenant 0,83 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 30 ml de dichlorométhane (CHCIs), sont ajoutés 0,175 ml de triétylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine et goutte à goutte 0,136 ml de chlorofbrmate de phényle en solution dans 2 ml de CHzC. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la
<Desc/Clms Page number 15>
solution est lavée par de l'acide chlorhydrique IN, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et évaporée. Après reprise du résidu par de l'éther, le produit attendu est obtenu par filtration.
Point de fusion : 197-198 C Microanalyse élémentaire :
Figure img00150001
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 56,66 <SEP> 4,47 <SEP> 7,77 <SEP> 8,90
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 56, <SEP> 44 <SEP> 4,55 <SEP> 7,61 <SEP> 9,02
<tb>
Les exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants.
Figure img00150002
EXEMPLE 2 : O- (5. 5-Dioxido-2. 3. 3a. 4-tétrahvdro-lH-uvrrolor2. 1-c1 U. 2. 41 benzothiadiazin-7-vl) O-phényl thiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chlorofonnate de phényle par le thionochlorofbrmate de phényle.
Point de fusion : 252-254 C Microanalyse élémentaire :
Figure img00150003
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 54,24 <SEP> 4, <SEP> 28 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 17,03
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 53,55 <SEP> 5,02 <SEP> 7,39 <SEP> 17,47
<tb>
Figure img00150004

EXEMPLE 3 : O- (5. 5-Dioxido-2. 3. 3a. 4-tétrahvdro-lH-pvrrolor2. 1-c1 rt. 2. 41 benzothiadiazin-7-yl) S-phényle dithiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chlorofonnate de phényle par le dithiochloroformate de phényle.
Point de fusion : 210-214 C Microanalyse élémentaire :
Figure img00150005
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 52,02 <SEP> 4, <SEP> 11 <SEP> 7,14 <SEP> 24, <SEP> 51
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 51, <SEP> 85 <SEP> 4,10 <SEP> 7,36 <SEP> 24, <SEP> 69
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Figure img00160001

EXEMPLE 4 : 0-f5. 5-Dioxido-2, 3, 3a, 4-tétrahydro-lH-Pvrrolof2J-c1fl, 2, 41 - yrrolo [2, 1 benzothiadiazin-7-yn 0- (4-chlorophényl) thiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chlorofonnate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle, Point de fusion : 189-194 C Microanalyse élémentaire :
Figure img00160002
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> CI
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 49,69 <SEP> 3, <SEP> 68 <SEP> 6,82 <SEP> 15,61 <SEP> 8,63
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 49, <SEP> 39 <SEP> 3,64 <SEP> 7,02 <SEP> 16, <SEP> 20 <SEP> 9,70
<tb>
EXEMPLE 5 : 0- (4-EthvlJ-dioxido-3. 4-dihvdro-2H-1, 2, 4-benzothiadiazin-7-vn-0- phenyl thiocarbonate
Figure img00160003

Stade A : 7-Méthoxy-4H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxide On agite 1 nuit à 80 C une suspension de 3, 0 g de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de fonnamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide, Le résidu est repris dans de l'eau et on filtre le précipité.
Stade B : 7-Méthoxy-4-éthyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent. On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 ul d'iodoéthane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
<Desc/Clms Page number 17>
Stade C : 7-Méthoxy-4-éthyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol. on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCI IN. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Stade D : 4-Ethyl-3, 4-dihydro-2H-1, 2 < 4-benzothiadiazm-7-oI Ll-dioxide A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à-60 C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 214-218 C Stade E : 0- (4-Ethvl-- 1-dioxido-3. 4-dihvdro-2H-1, 2, 4-benzothiadiazin-7-v)-0- phenyl thiocarbonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 en remplaçant le chloro formate de phényle par le thionochloroformate de phényle.
Point de fusion : 173-175 C Microanalyse élémentaire :
Figure img00170001
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 52,73 <SEP> 4,43 <SEP> 7,69 <SEP> 17,60
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 52,81 <SEP> 4,68 <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> 17,75
<tb>
EXEMPLE 6 : O-(4-Ethyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl)-S- phényl dithiocarbonate
<Desc/Clms Page number 18>
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionoch1oroformate de phényle par le dithioch1oroformate de phényle.
Point de fusion : 228-232OC Microanalyse élémentaire :
Figure img00180001
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 50,50 <SEP> 4,24 <SEP> 7,36 <SEP> 25,28
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 50,07 <SEP> 4,09 <SEP> 7,57 <SEP> 25,31
<tb>
EXEMPLE 7 : O-(4-Ethyl-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-yl)-O- l4-chloroohényJ) thiocarbonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle.
Point de fusion : 155-156 oc Microanalyse élémentaire :
Figure img00180002
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> CI
<tb> % <SEP> théorique <SEP> 48,18 <SEP> 3,79 <SEP> 7,02 <SEP> 16,08 <SEP> 8,89
<tb> % <SEP> expérimental <SEP> 48,64 <SEP> 3,93 <SEP> 6,91 <SEP> 16,08 <SEP> 8,98
<tb>
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Etude des courants excitateurs induit par l'AMPA dans les oocytes de Xenopus a-Méthode : Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18 C pour permettre l'expression des récepteurs puis stockés à 8-10 C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass à 20-
<Desc/Clms Page number 19>
24 C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du"voltageclamp"à 2 électrodes, une 3ème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. L'AMPA est utilisé à la concentration de 10 u. M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou
Figure img00190001

quintuplant (EC5X) l'intensité du courant induit par l'AMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de l'AMPA et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence.
Le composé de l'exemple 2 possède notamment une EC2X égale à 1, 8 JIM et une EC5X égale à 9, 6 uM. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Figure img00190002
<tb>
<tb> Formule <SEP> de <SEP> préparation <SEP> pour <SEP> 1000 <SEP> comprimés <SEP> dosés <SEP> à <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1.......................................................................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Talc <SEP> 3 <SEP> g
<tb>

Claims (10)

  1. dans lequel m représente 1, 2 ou3, f Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : + par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents,
    Figure img00200003
    A représente un atome d'azote et forme avec le groupement-CHR3-adjacent le cycle
    Figure img00200002
    dans laquelle : Ri représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CRRs ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou bien
    Figure img00200001
    REVENDICATIONS 1-Composés de formule (1) :
    <Desc/Clms Page number 21>
    halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Ci-Ce) sulfonylamino.
  2. 2-Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente un groupement aryle.
  3. 3-Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
  4. 4-Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A représente un groupement NR4.
  5. 5-Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en
    <Desc/Clms Page number 22>
    ce que A forme avec le groupement-CHRg-adjacent le cycle.
    Figure img00220001
    Figure img00220002
    N
  6. 6-Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que m représente le nombre 1.
  7. 7-Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A représente un
    Figure img00220003
    groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement CHR3
    Figure img00220004
    adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on N
    Figure img00220005
    utilise comme produit de départ un composé de formule (U) :
    Figure img00220006
    dans laquelle : R'l représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, qui est : (a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile :
    Figure img00220007
    dans laquelle m a la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (IV) :
    Figure img00220008
    dans laquelle R', et R'2 sont tels que définis précédemment,
    <Desc/Clms Page number 23>
    dans laquelle : R3 est tel un défini dans la formule (I),
    Figure img00230004
    dans laquelle m est tel que défini précédemment, (b) soit cyclisé : > en présence d'une amidine de formule (VIII) :
    Figure img00230003
    dans laquelle R'i, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit l'action du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) :
    Figure img00230002
    dans laquelle R' !, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylfonnamide, en pré borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) :
    Figure img00230001
    qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V) :
    <Desc/Clms Page number 24>
    dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment,
    Figure img00240004
    R', SQ 1 (XI) R'N R3 2 1 RtfN R3 2 1 R' < R&commat;4 dans laquelle R'l, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, # en présence d'un aldéhyde de formule (XII) :
    Figure img00240003
    dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, . ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
    Figure img00240002
    dans laquelle R'l, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est : . ou bien réduit par un hydrogène métallique, pour conduire au composé de formule (X) :
    Figure img00240001
    pour conduire au composé de formule (IX) :
    <Desc/Clms Page number 25>
    Figure img00250004
    dans laquelle Rl, Y et X ont la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
    Figure img00250003
    dans laquelle RI, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y'représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR'dans lequel R'représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, e ou avec un composé de formule (XIVb) :
    Figure img00250002
    dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir : e avec un composé de formule (XIV a) :
    Figure img00250001
    composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R', et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) :
    dans laquelle X, Y, RI, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (1),
    Figure img00250005
    <Desc/Clms Page number 26>
    dans laquelle X, Y, RI, Rz et m ont la même signification que dans la formule (1), composés de formule (I/al) ou (fla2) : que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00260001
  8. 8-Procédé de préparation des composés de formule (1) dans laquelle A représente un groupement CRRs est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
    Figure img00260002
    dans laquelle : R'l représente un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylfonnamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
    Figure img00260003
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
    <Desc/Clms Page number 27>
    dans laquelle R'l, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
    Figure img00270005
    dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
    Figure img00270004
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de l'atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P,
    Figure img00270003
    dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
    Figure img00270002
    dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
    Figure img00270001
    <Desc/Clms Page number 28>
    Figure img00280004
    dans laquelle R'l et R'2 ont la même signification que précédemment, R's représente un atome d'halogène, soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) :
    Figure img00280003
    dans laquelle R'i et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) :
    Figure img00280002
    dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (1), qui : - soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) :
    Figure img00280001
    <Desc/Clms Page number 29>
    dans laquelle R2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (1), composé de formule (XXIV) que l'on fait réagir :
    Figure img00290003
    dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R's représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'i et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) :
    Figure img00290002
    dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) :
    Figure img00290001
    dans laquelle R'l, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) : ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) :
    <Desc/Clms Page number 30>
    Figure img00300003
    dans laquelle RI et X ont la même signification que dans la formule (1), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
    Figure img00300002
    dans laquelle RI, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y'représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR'dans lequel R'représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, . ou avec un composé de formule (XIVb) :
    Figure img00300001
    e avec un composé de formule (XI Va) :
    dans laquelle X, Y, RI, R2, R3, R4, Rs ont la même signification que dans la formule (1), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
    Figure img00300004
  9. 9-Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
  10. 10-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
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