KR20040073479A - 벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고,
X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 NR기(여기서, R은 수소 원자 또는 알킬기임)이고,
A는 CR4R5기 또는 NR4기이고,
R3는 수소 원자, 알킬기 또는 사이클로알킬기이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬기거나,
A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-기와 함께 고리(여기서, m은 1,2 또는 3임)를 형성하고,
R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
상기 화합물은 약제, AMPA 조절제로서 유용하다.

Description

벤조티아진 및 벤조티아디아진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
오늘날, 흥분성 아미노산, 특히 글루타메이트가 신경 가소성의 생리학적 과정 및 학습 및 기억을 수행하는 기작에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식되고 있다. 병태생리학적 연구에서 글루탐산성 신경전달의 결핍이 알츠하이머 병의 발달과 깊은 관련이 있는 것으로 명백히 밝혀졌다(Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992,16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992,39, 517-545).
더욱이, 최근 수년간 많은 연구에서 흥분성 아미노산 수용체 서브타입의 존재 및 이들의 기능적 상호작용을 증명했다(Molecular Neuropharmacology, 1992,2, 15-31).
상기 수용체 중에서, AMPA("α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-아이속사졸-프로피온산") 수용체는 생리학적 신경 흥분성의 현상 및 특히 기억화 과정에 수반된 현상에 매우 관련된 수용체로 보인다. 예를 들어, 학습은 기억인식(mnemocognitive) 과정에 필수적인 대뇌의 영역중 하나인 해마에서 AMPA와 이의 수용체의 결합이 증가하는 것과 관련됨을 보여준다. 유사하게, 뇌혈행개선제, 예를 들어 에니라세탐(aniracetam)이 신경세포의 AMPA 수용체를 양성적으로 조절하는 것으로 최근에 기술되었다(Journal of Neurochemistry, 1992,58, 1199-1204).
문헌에서, 벤즈아마이드 구조의 화합물은 동일한 작용 기작을 가지고 기억 능력을 향상시키는 것으로 기술되었다(Synapse, 1993, 15, 326-329). 화합물 BA 74는 특히, 신규한 약리제중에서 가장 활성이 좋다.
마지막으로, 특허 명세서, 유럽 특허 제 692 484호는 벤조티아디아진 화합물이 AMPA 흐름을 촉진하는 작용을 가진다는 것을 기술하였고, 특허 출원 WO 99/42456은 그 중에서도 AMPA 수용체의 조절제로서 많은 벤조티아디아진 화합물을 기술하였다.
신규한 것 외에도, 본 발명의 내용을 형성하는 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물은 놀랍게도 선행 기술에서 기술된 유사한 구조의 화합물의 활성보다 명백하게 뛰어난 AMPA 흐름에 관한 약리적 활성을 보인다. 상기 화합물은 노화, 불안증 또는 우울증, 진행성 신경퇴행성 병, 알츠하이머 병, 피크 병(Pick's disease), 헌팅톤 무도병, 정신분열증, 급성 신경퇴행성 병의 후유증, 허혈의 후유증 및 간질의 후유증과 관련된 기억인식 장애의 치료 또는 예방에서 AMPA 조절제로서 유용하다.
보다 구체적으로, 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고,
X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 NR기(여기서, R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이며,
A는 CR4R5기 또는 NR4기이고,
R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고,
R4는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나
A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-기와 함께 고리(여기서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하고,
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
◆ "아릴기"는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C1-C6)알킬술포닐아미노 또는 페닐(할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 모노사이클릭 또는 고리중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기를 의미하고,
◆ "헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 모노사이클릭 또는 고리중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기를 의미한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트라이에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 아릴기는 페닐기이고,
바람직한 R2기는 수소 원자이고
A는 바람직하게 NR4기 이거나 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-와 함께, 고리(여기서, m은 바람직하게는 1임)를 형성한다.
Y는 바람직하게 산소 원자 또는 황 원자이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
A가 NR4이거나 A가 질소 원자이고 인접한 CHR3기와 함께 고리(여기서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 매질에서, 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 매질에서 고리화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 이를 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 다이메틸포름아마이드 매질에서 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(VI)의 화합물을 붕소 트라이브로마이드로 작용시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하거나,
(b) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
▶ 하기 화학식(VIII)의 아미딘의 존재하에 고리화하여 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고,
◆ 화학식(IX)의 화합물을 금속성 하이드라이드를 이용하여 환원시켜, 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하거나
◆ 알킬화제 R'4X (여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X는 할로겐 원자임)의 존재하에 강 염기를 작용시켜서 알킬화한 후 환원시켜서 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하거나,
▶하기 화학식(XII)의 알데하이드의 존재하에 고리화하여 상기 언급된 화학식(X)의 화합물을 수득하고,
화학식(X) 또는 (XI)의 화합물의 R'1및 R'2기를, 이것이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때, 하이드록시기로 전환하여 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고,
●화학식(VII) 또는 (XIII)의 화합물을 하기 화학식(XIVa)의 화합물과 반응시키거나
●화학식(XIVb)의 화합물과 반응시켜서 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하고,
화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하거나 분리하지 않고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
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상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
m, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1항의 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같고,
Y'는 산소 원자, 황 원자 또는 NR'기(여기서, R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이다.
A가 CR4R5기인 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식(XV)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
다이메틸포름아마이드의 존재하에 클로로아세톤을 작용시켜 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 재배열시켜 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하며, 화학식(XVII)의 화합물을 과잉의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의p-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 매질에서 환류하에 가열함에 의해 탈아세틸화하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XVIII)의 화합물을 산성 매질에서 가수분해하여 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 수득하며, R3가 수소 원자가 아닌 경우에, 화학식(XIXa)의 화합물의 질소원자를 보호기로 보호하거나 보호하지 않은 후에 강 염기 처리 후, 화학식 R'3-P 의 화합물(여기서, R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, P는 이탈기임)로 처리하여, 질소 원자를 탈보호시킨 후 하기 화학식(XIX'a)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIX)로 표시되는 화학식(XIXa) 또는 (XIX'a)의 화합물을
- 촉매 환원시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하거나,
- 수소화물을 작용시켜 알코올로 전환하고, 이의 하이드록시기를 적당한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하거나,
- 유기마그네슘 화합물 R'4MgBr(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)로 작용시켜 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 수득하고,
화학식(XIXb)의 화합물을,
- 촉매 환원시켜 하기 화학식(XXII)의 화합물을 수득하거나
- 이의 하이드록시기를 적당한 시약으로 작용시켜 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 수득하고,
화학식(XX) 내지 (XXIII)의 화합물의 R'1기 및 R'2기를, 이것이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때, 하이드록시기로 전환하여 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하고,
●화학식(XXIV)의 화합물을 하기 화학식(XIVa)의 화합물과 반응시키거나,
●하기 화학식(XIVb)의 화합물과 반응시켜,
제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고,
필요에 따라 화학식(I/b)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하거나 분리하지 않고, 요망되는경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
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상기 식에서,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고,
R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R'5는 할로겐 원자이고,
R1, R2, R3, R4,R5,X, 및 Y는 제 1항의 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같고,
Y'는 산소 원자, 황 원자 또는 NR'기(여기서, R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 적당한 불활성의 비독성 부형제와 함께 화학식(I)의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 구강, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비강 투여, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 조제물, 음용 현탁액 등에 적절한 것들이 보다 특별하게 언급될 수 있다.
사용된 용량은 질환의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 적용될 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여로 매일 1 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 식으로든 이로 제한되지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물 또는 공지된 공정에 따라 제조되는 생성물이다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광 측정 기술에 따라 측정되었다 (적외선 분광계, NMR, 질량 분광계...).
실시예 1: 5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일 페닐 카보네이트
단계 A: N-[2-(아미노술포닐)-4-메톡시페닐]-4--클로로부탄아마이드
THF 200ml중의 2-아미노-5-메톡시벤젠술폰아마이드의 96.4 mmol을 함유한 용액에 트라이에틸아민 144 mmol을 첨가한 후, 테트라하이드로퓨란(THF) 30ml중의 염화 4-클로로부탄산 135 mmol을 함유한 용액을 적가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, THF를 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 세척하고 건조시켰다. 증발후에, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
단계 B: (5,5-다이옥시도-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진
상기 단계에서 수득된 생성물을 수산화 나트륨 수용액 1N의 320ml중에서 주변 온도로 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 50ml을 첨가하고 격렬하게 교반한 후, 침전한 예상 생성물을 여과하고 세정하고 건조하였다.
단계 C: (5,5-다이옥시도-7-메톡시-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진
소듐 보로하이드라이드 106.5mmol을 다이메틸포름아마이드(DMF) 40ml중의 상기 단계에서 수득된 생성물 35.5 mmol을 함유하는 현탁액에 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 나서 염산 1N의 빙용액 150ml을 상기 혼합물에 첨가하였다. 예상 생성물을 침전시켜 여과하였다.
융점: 193-198℃
단계 D: 5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-올
붕소 트라이브로마이드 79.3 mmol을 질소하에 -60℃에서 유지하여 다이클로로메탄 350 ml중의 상기 단계에서 수득된 생성물의 26.7 mmol을 함유하는 현탁액에 적가하였다. 온도를 1시간 동안 유지한 후 전체를 주변 온도로 환원하고 밤새 교반하였다. 빙욕에서 반응 혼합액을 냉각한 후에, 물 100ml을 첨가하고 형성된 2상계를 격렬하게 교반시켰다. 이렇게 형성된 현탁액을 여과하였다. 수득된 백색 고체를 물, 에테르로 세척하고 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 237-242℃
단계 E: 5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]벤조티아디아진-7-일 페닐 카보네이트
CH2Cl230ml중의 상기 단계에서 기술된 화합물의 0.83 mmol을 함유한 현탁액에 트라이에틸아민 0.175 ml, 4-다이메틸아미노피리딘 5 mg을 첨가하고, 다이클로로메탄(CH2Cl2) 2ml중에 용해시킨 페닐 클로로포르메이트를 적가하였다. 주변 온도에서 하루밤 동안 교반한 후에, 상기 용액을 염산 1N으로 세착한 후 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조하여 증발시켰다. 에테르로 잔여물을 용해한 후에, 예상 생성물을 여과로 수득하였다.
융점: 197-198℃
원소 미량 분석:
C H N S
% 계산치 56.66 4.47 7.77 8.90
% 실험치 56.44 4.55 7.61 9.02
하기 실시예를 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 과정에 따라 수득하였다.
실시예 2: O-(5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)O-페닐 티오카보네이트
예상 생성물을 단계 E에서의 페닐 클로로포르메이트를 페닐 티오노클로로포르메이트로 교체하여 수득되었다.
융점: 252-254℃
원소 미량 분석:
C H N S
% 계산치 54.24 4.28 7.44 17.03
% 실험치 53.55 5.02 7.39 17.47
실시예 3: O-(5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)S-페닐 다이티오카보네이트
예상 생성물을 단계 E에서의 페닐 클로로포르메이트를 페닐 다이티오노클로로포르메이트로 교체하여 수득하였다.
융점: 210-214℃
원소 미량 분석:
C H N S
% 계산치 52.02 4.11 7.14 24.51
% 실험치 51.85 4.10 7.36 24.69
실시예 4: O-(5,5-다이옥시도-2,3,3a,4-테트라하이드로-1 H -피롤로[2,1- c ][1,2,4]-벤조티아디아진-7-일)O-(4-클로로페닐)티오카보네이트
예상 생성물을 단계 E에서의 페닐 클로로포르메이트를 페닐 4-클로로페닐 티오클로로포르메이트로 교체하여 수득하였다.
융점: 189-194℃
원소 미량 분석:
C H N S Cl
% 계산치 46.69 3.68 6.82 15.61 8.63
% 실험치 49.39 3.64 7.02 16.20 9.70
실시예 5: O-(4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진-7-일)O-페닐 티오카보네이트
단계 A: 7-메톡시-4 H -1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드
톨루엔 50ml중의 포름아미딘 하이드로클로라이드 1.31g 및 트라이에틸아민 2.27ml 존재하에 2-아미노-5-메톡시벤젠-술폰아마이드 3.0g의 현탁액을 80℃에서 하루밤 동안 교반하였다. 톨루엔을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 침전물을 여과하였다.
단계 B: 7-메톡시-4-에틸-4 H -1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드
상기 단계에서 수득된 생성물 2.88g을 미네랄 오일중의 60% NaH의 570mg을 함유하는 DMF 9ml의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 흑색용액이 수득될 때까지의 30분간 교반하였다. 여기에 요오도에탄 929㎕를 적가하였다. 1시간 동안교반을 계속하고 반응혼합물을 물을 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 에테르로 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 7-메톡시-4-에틸-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진 1,1-다이옥사이드
소듐 보로하이드라이드 1.19g을 에탄올 40ml중의 상기 단계의 생성물 2.37g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물은 점차로 균질화되었다. 주변 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후에 혼합물을 빙욕중에서 냉각하고 염산 1N을 첨가하여 중화시켰다. 백색 침전물을 15분 동안 교반하고 표제 생성물을 여과하였다.
단계 D: 4-에틸-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진-7-올 1,1-다이옥사이드
붕소 트라이브로마이드 79.3mmol을 질소하에 -60℃에서 유지된 다이클로로메탄 200 ml중의 상기 단계에서 수득된 생성물의 2g을 함유하는 현탁액에 적가하였다. 온도를 1시간 동안 유지하고 나서 전체를 주변 온도로 환원하고 밤새 교반하였다. 빙욕중에서 반응 혼합액을 냉각한 후에, 물 100ml을 첨가하고 형성된 2상계를 격렬하게 교반시켰다. 이렇게 형성된 현탁액을 여과하였다. 수득된 고체를 물, 에테르로 세척하고 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 214-218℃
단계 E: O-(4-에틸-1,1-다이옥사이드-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진-7-일) O-페닐 티오카보네이트
페닐 클로로포르메이트를 페닐 티오노클로로포르메이트로 치환하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 과정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 173-175℃
원소 미량 분석:
C H N S
% 계산치 52.73 4.43 7.69 17.60
% 실험치 52.81 4.68 7.66 17.75
실시예 6: O-(4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진-7-일)S-페닐 다이티오카보네이트
표제 생성물을 실시예 5에서 기술된 과정에 따라 단계 E에서의 페닐 티오노클로로포르메이트를 페닐 다이티오클로로포르메이트로 교체하여 수득하였다.
융점: 228-232℃
원소 미량 분석:
C H N S
% 계산치 50.50 4.24 7.36 25.28
% 실험치 50.07 4.09 7.57 25.31
실시예 7: O-(4-에틸-1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2 H -1,2,4-벤조티아디아진-7-일)O-(4-클로로페닐)티오카보네이트
표제 생성물을 실시예 5에서 기술된 과정에 따라 단계 E에서의 페닐 티오노클로로포르메이트를 4-클로로페닐 티오노클로로포르메이트로 교체하여 수득하였다.
융점: 155-156℃
원소 미량 분석:
C H N S Cl
% 계산치 48.18 3.79 7.02 16.08 8.89
% 실험치 48.64 3.93 6.91 16.08 8.98
본 발명의 생성물의 약리적 연구
제노푸스 난모세포에서 AMPA에 의해 유도된 흥분성 흐름 연구
a-방법:
구아니디늄 티오시아네이트/페놀/클로로포름 방법에 의해 수컷 위스타르 랫트의 대뇌 피질로부터 mRNA를 제조하였다. 폴리 (A+) mRNA를 올리고-dT 셀룰로오스 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하고 난모세포 당 50ng의 수준으로 주입하였다. 난모세포를 2 내지 3일 동안 18℃에서 인큐베이션시켜 수용체가 발현되도록 하고, 8 내지 10℃에서 저장하였다.
참조기준으로서 이용하기 위하여 욕조에 제 3전극을 위치시키고, 두개의 전극의 "전압-클램프" 방법에 의해 OR2 매질에서 20℃ 내지 24℃로 플렉시글라스(Plexigalss) 쳄버에서 전기생리적 기록을 수행하였다 (J. Exp. Zool., 1973,184, 321-334).
모든 화합물을 인큐베이션 매질에 의해 투여되고, 투여가 끝났을 때 전류를 측정하였다. 10μM 농도의 AMPA를 사용하였다. 연구된 각 화합물에 대하여, AMPA 단독에 의해 유도된 전기의 강도 (5 내지 50nA)를 두 배로 하거나(EC2X) 다섯 배(EC5X)로 하는 농도를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 매우 현저하게 AMPA의 흥분성 효과를 가지게 하고, 이의 활성은 참조 화합물 보다 매우 명백하게 우수하다.
특히, 실시예 2의 화합물은 1.8μM의 EC2X 및 9.6μM의 EC5X를 가졌다.
약제학적 조성물
각각 100mg의 용량을 함유하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물------------------------------------100g
하이드록시프로필 셀룰로오스----------------------------2g
밀 전분------------------------------------------------10g
락토오스-----------------------------------------------100g
마그네슘 스테아레이트------------------------------------3g
탤크------------------------------------------------------3g

Claims (10)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
    Y는 산소 원자, 황 원자 또는 NR기(여기서, R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이며,
    A는 CR4R5기 또는 NR4기이고,
    R3는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고,
    R4는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나
    A는 질소 원자이고, 인접한 -CHR3-기와 함께 고리(여기서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하고,
    R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    "아릴기"는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C1-C6)알킬술포닐아미노 또는 페닐(할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 모노사이클릭 또는 고리중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기를 의미하고,
    "헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)퍼할로알킬, 선형 또는 분지형(C1-C6)퍼할로알콕시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 아미노술포닐(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 또는 (C1-C6)알킬술포닐아미노중의 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 모노사이클릭 또는 고리중 하나 이상이 방향족인 바이사이클릭기를 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, A가 NR4기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, A가 인접한 -CHR3-기와 함께 고리를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, m이 숫자 1을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. A가 NR4이거나 A가 질소 원자이고 인접한 CHR3기와 함께 고리(여기서, m은 1, 2 또는 3임)를 형성하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
    테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴 매질에서, 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 염기성 매질에서 고리화하여 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하며, 이를 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에, 알코올성 또는 다이메틸포름아마이드 매질에서 환원시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(VI)의 화합물을 붕소 트라이브로마이드로 작용시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하거나,
    (b) 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
    ▶ 하기 화학식(VIII)의 아미딘의 존재하에 고리화하여 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고,
    ◆ 화학식(IX)의 화합물을 금속성 하이드라이드를 이용하여 환원시켜, 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하거나
    ◆ 알킬화제 R'4X (여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, X는 할로겐 원자임)의 존재하에 강 염기를 작용시켜서 알킬화한 후 환원시켜서 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하거나,
    ▶하기 화학식(XII)의 알데하이드의 존재하에 고리화하여 상기 언급된 화학식(X)의 화합물을 수득하고,
    화학식(X) 또는 (XI)의 화합물의 R'1및 R'2기를, 이것이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때, 하이드록시기로 전환하여 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고,
    ●화학식(VII) 또는 (XIII)의 화합물을 하기 화학식(XIVa)의 화합물과 반응시키거나
    ●화학식(XIVb)의 화합물과 반응시켜서 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 수득하고,
    화학식(I/a1) 또는 (I/a2)의 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하거나 분리하지 않고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    m, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1항의 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같고,
    Y'는 산소 원자, 황 원자 또는 NR'기(여기서, R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이다.
  8. A가 CR4R5기인 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식(XV)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여,
    다이메틸포름아마이드의 존재하에 클로로아세톤을 작용시켜 하기 화학식(XVI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 재배열시켜 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하며, 화학식(XVII)의 화합물을 과잉의 에틸렌 글리콜 및 촉매량의p-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 매질에서 환류하에 가열함에 의해 탈아세틸화하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XVIII)의 화합물을 산성 매질에서 가수분해하여 하기 화학식(XIXa)의 화합물을 수득하며, R3가 수소 원자가 아닌 경우에, 화학식(XIXa)의 화합물의 질소원자를 보호기로 보호하거나 보호하지 않은 후에 강 염기 처리 후, 화학식 R'3-P 의 화합물(여기서, R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고, P는 이탈기임)로 처리하여, 질소 원자를 탈보호시킨 후 하기 화학식(XIX'a)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XIX)로 표시되는 화학식(XIXa) 또는 (XIX'a)의 화합물을
    - 촉매 환원시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 수득하거나,
    - 수소화물을 작용시켜 알코올로 전환하고, 이의 하이드록시기를 적당한 시약의 작용에 의해 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXI)의 화합물을 수득하거나,
    - 유기마그네슘 화합물 R'4MgBr(여기서, R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)로 작용시켜 하기 화학식(XIXb)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XIXb)의 화합물을,
    - 촉매 환원시켜 하기 화학식(XXII)의 화합물을 수득하거나
    - 이의 하이드록시기를 적당한 시약으로 작용시켜 할로겐 원자로 전환하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 수득하고,
    화학식(XX) 내지 (XXIII)의 화합물의 R'1기 및 R'2기를, 이것이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기일 때, 하이드록시기로 전환하여 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하고,
    ●화학식(XXIV)의 화합물을 하기 화학식(XIVa)의 화합물과 반응시키거나,
    ●하기 화학식(XIVb)의 화합물과 반응시켜,
    제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하고,
    필요에 따라 화학식(I/b)의 화합물을 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리하거나 분리하지 않고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하는 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    ;
    상기 식에서,
    R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    R'2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
    R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 (C3-C7)사이클로알킬기이고,
    R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R'5는 할로겐 원자이고,
    R1, R2, R3, R4,R5,X, 및 Y는 제 1항의 화학식(I)에 대하여 정의된 바와 같고,
    Y'는 산소 원자, 황 원자 또는 NR'기(여기서, R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)이다.
  9. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의, 비독성 부형제 또는 담체와 조합하여 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, AMPA 조절제와 같은 약제용임을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물.
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