CA2471120A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (1) : dans laquelle R1 représente un aryle ou hétéroaryle, R2représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy, X représente un oxygène ou soufre, Y représente un oxygène, soufre ou NR dans lequel R représente un hydrogène ou un alkyle, A représente CR4R5 ou NR4, R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, R4 représente un hydrogène ou alkyle, ou bien A représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition. Médicaments, comme modulateurs AMPA.
Description
NUUVEAUx T)ERI~ES T?E BEN2(OTHTAZINE ET BENZQTTTTADTA~TNE, LEUR. T'RUCET)E T)E PRE~A~A.'T'TUN
ET LES GO~TPQS~T~QNS PT~AACEUTTQUES QUT LES CONTTENNENT
La _p_résente_ inyention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine,_ . leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années (existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, (apprentissage a été montré comme étant associé à
2o (augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans (hippocampe, fane des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que faniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 5~, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux
ET LES GO~TPQS~T~QNS PT~AACEUTTQUES QUT LES CONTTENNENT
La _p_résente_ inyention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine,_ . leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années (existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, (apprentissage a été montré comme étant associé à
2o (augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans (hippocampe, fane des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que faniracetam ont été décrits très récemment comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 5~, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux
-2-agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, lo aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) S~N~H
Ri Y- I I -O Ov ~ O
I (I) ,CH
is dans laquelle Rl représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, 20 Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NRq, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), 25 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, lo aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) S~N~H
Ri Y- I I -O Ov ~ O
I (I) ,CH
is dans laquelle Rl représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, 20 Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NRq, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), 25 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle
-3-'N dans lequel m représente l, 2 ou 3, ~m RS représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que 1 par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, lo perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, vitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements allcyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), alkyl (C1-C6) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), 1 par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant 2o un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, vitro, amino (éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cl-C6) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les
par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (Cl-C6) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les
-4-acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à_ titre non limitatif.
(hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement aryle préféré est le groupement phényle.
Le groupement R2 préféré est (atome d'hydrogène.
A représente préférentiellement un groupement NR4 ou bien un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle -N , m représentant préférentiellement ~ '~' le nombre 1.
Y représente de manière préférentielle un atome d'oxygène ou de soufre.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle N dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on l -lm utilise comme produit de départ un composé de formule (II) R' (II) R~i NHz dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'a représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié,
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à_ titre non limitatif.
(hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement aryle préféré est le groupement phényle.
Le groupement R2 préféré est (atome d'hydrogène.
A représente préférentiellement un groupement NR4 ou bien un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle -N , m représentant préférentiellement ~ '~' le nombre 1.
Y représente de manière préférentielle un atome d'oxygène ou de soufre.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle N dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on l -lm utilise comme produit de départ un composé de formule (II) R' (II) R~i NHz dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'a représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié,
-5-qui est (a) soix mis en réaetïon avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile Cl - CHZ - (CHZ)m - CHZ - COCI (III) dans laquelle m a la même signif cation que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) Ru S02NH2 ~ (I~
R, v -NH-CO-CHz (CHZ)m CHz Cl dans laquelle R'1 , R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (~
R. i OvS O
~N
R. ~ _N~
)m dans laquelle R'1, R'Z et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylfonnamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) R. i OvS O
~NH
~N
R' a )m dans laquelle R'1, R'Z et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII)
R, v -NH-CO-CHz (CHZ)m CHz Cl dans laquelle R'1 , R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (~
R. i OvS O
~N
R. ~ _N~
)m dans laquelle R'1, R'Z et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylfonnamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) R. i OvS O
~NH
~N
R' a )m dans laquelle R'1, R'Z et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII)
6 HO O~~ ~ O
S~NH
(VII) _N~
Rz ) m dans laquelle m est tel que défini précédemment, (~) ~a~~ G ~
~ en présence d'une amidine de formule (VIII) NH
(VIII) NHZ
dans laquelle R3 est tel un défini dans la formule (~, pour conduire au composé de formule (IX) Rn SOZ
I ~ (I~
R~2 v -NH R3 l0 dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) Rn SOZ
_.
I ~ (~
Riz v -NH R3 dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) Rn SOZ
. ~ ~ (XI) R~ v ~N R3 z R' a dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en ~~résence d'un aldéhyde de formule (XII) O
i R3 Ç (~I) H
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, lo composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'Z lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) HO
SOZ
(XIII) RZ ~ N R3 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir ~ avec un composé de formule (XIVa) Ri Y'-~-Cl (XIVa) X
dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un _g_ atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ou avec un composé de formule (XIVb) Ri-N=C=X . (XIVb) dans laquelle Rl et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ilal) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) Ri Y-ë-O SOz X " ~ ~ (I/al) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), Ri Y-~-O S02 X ~~ I NH (I/a2) N
dans laquelle X, Y, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/al) ou (I/a2) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) R' 1 S~2 ~NH (X~
R' - \\
dans laquelle R'1 représente un groupement allçoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-Cs) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence d'une base minérale en milieu diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) R' i SOz I ~N (XVI) R' p O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule lo (XVII) Rn SOZ
NH (XVII) R' HO O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) H (XVIII) Rn SOz _, ( N
R' dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) Rn SOZ
I NH (XIXa) R' -O
2o dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de (atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, _5 pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule.(XIX'a)-:
Rn S02 NH (XIX' a) R. ~ ~ _R~s z O
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) Rn SOZ
NH (XIX) R'z O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui - sc~ïtt subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) Rn SOZ
NH (X~
R, dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification que précédemment, - soif est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) Rn SOZ
NH (XXI) R' v ~ _R3 z R' s dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'S
représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) Rn S02 NH (XIXb) R'z R'ø
OH
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) Rn SOZ
NH (XXII) R'z ~ ~ _R3 R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) (XXIII) R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'S représente un atome d'halogène, Rn SOZ
- ' ( NH
R' R' composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'Z lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) HO
SONH
RZ v R/ \ ~R3 Rs dans laquelle R2, R4 et RS ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir ~ avec un composé de formule (XIVa) R1 Y'-ë-Cl (XIVa) X
dans laquelle Rl, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un lo atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ou avec un composé de formule (XIVb) Rl - N = C = X (XIVb) dans laquelle Rl et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) Ri Y-~-O SOz X '' ( ~CH (I/b) Ra ~R/C.R \~
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, RS ont la même signification que dans la formule (I), que fon purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on 2o transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (~ avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les çomprimés _sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les, pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que (âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg lo par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits coimus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMI~LE I :5,5-Diaxido-2,~,3a,4-tétrahydro-1H-ta~rrolaf2,I-clfl,~,41 ben~afhiadia~in-'~-~l nhényl earbanale Made A : hI-f~-(Aminasulfonyl)-4-~méthoxyphényll-4-chlorabutanamïde A une solution contenant 96,4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à
goutte une solution contenant 135 rnmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de Peau. Après extraction à (acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
Stade B. : ~,S-~ïaxïdo-?-méthaxy~-~,~-dïh~dra-1H uyrralof~,I-ol f~.,2,41benzathïadïa~ïne Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de, soude 1N. Après addition de 50 ml, d'acétate d'éthyle ,et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
Stade C : S,S..Dïaxida-'TT.méthoxy-2,3,3x,4-tétrahydro-lI~
uyrrolof2,l..clf1,2,41 ben~athïadiazine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au mélange précédent.
Le produit attendu précipite et est filtré.
Poïnt de fusïon ; l~~-198°G
Stade A t 5,S-I)ïaxïdo-2,3,3x,4-tétrahydra-1Fl nyrralof2,1-]j1~2~~,lben~athiadiazïn~7-al A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactiomlel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système 2o biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Foïnt de fusïan : 23?-~4~°C
Stade E : 5,5-I~iaxida-2,3,3x,4-t~txahydro-1H uyrralaf2,l-e1 f1,2,41 ben~athïadiazïn-'1-yl uhén~l carbonate A une suspension contenant 0,83 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 30 ml de dichlorométhane (CH2C12), sont ajoutés 0,175 ml de triétylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine et goutte à goutte 0,136 ml de chloroformate de phényle en solution dans 2 ml de CH2C12. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1N, puis par une solution saturée de chlorure de sodium,, séchée et évaporée., Après reprise_du résidu par.de l'éther, le produit.attendu est _ obtenu par filtration.
Poïu~ d~ fusxon~ :19?=198 °~
1!!Iicroanalyse élémentaire H N S
io % théa~riqu~ SG,6G 4~,4~ 7,'ï°7 &,~Q
~/o expérimental â6,44 4,a~ 'x,61 ~~(~~
Les exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2 : O..C5,5-.Dioxido-2,3,3a,4-.tëtrahydro..l~ pyrrolol2,I-cl f 1,2,41 l~en~o~hia,diazin-7-yll U-phénol thiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochlorofonnate de phényle.
h"oint de fusion : 2~~-2â4 pC
lY.licroan alys~ émentaire :
C ~ hF
°~o théorique 54,4 4,28 2,44 17,03 °fô expérimental 53,55 x,02 7,39 1'1,4 1~3XEMPLE 3 ~, C2.-(5,5-Llioxido-2,3,3a,4-tétrah~dro-1H .uyrrolo f 2,1-cT f 1,2,41 i~enzo~hiadïazin-"i-~l) ~-phën~l" dîthiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle.
Point de fusïon : ~1~-214°G
~Ti~roanal~se élémentaire ;
C H hI S
théorique 52,02 4,11 7,14 24,51 °~° expérimental Sl,$S 4,1Q 7,36 24,69 EXEMPLE 4 : U-fS,~-I~ioxido-2,3,3x,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c1[1,2,41 benzathiadïazin-7-yl) Q..f4~chlorophén~l) thioearbon~te Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle, Point de fusion : 189-194°C
l0 lHicroanalyse élémentaire C H 1~I S Cl °.fâ théorique 49,69 3,68 G,82 15,61 8,63 % exFérïmental 49,39 3,64 7,Q2 16,20 9,70 EXElYIFL E S : Q- 4-Eth l-x 1-dioxido-3 4-dih dro-2H 12 4-benzothiadiazin-7- x -U-ls phën~l thïocarl~onate Stade A : 7-lYlétho~~-4H-1,2,x-benzothiadiazine 1,1-dioxide On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide, Le résidu est repris dans de Peau et on 20 filtre le précipité.
Stade E : 7-Méthoxy-4-éth~l-4.T~ 1,2,4-benzothiadïazine 1~I-dioxid~
A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent.
On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 25 929 ~,1 d'iodoéthane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Stade C : ~-l!'I~~hoxy-4-é~h~l-~,4-dih~dra-PIF 1,2,4-ben~a~hiadiazine 1,1-diaxide A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol.
on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl 1N. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Stade 11 : 4-~xhyl-3,4-dihydro-2~i 1,x,4-ben~alhiadiazin-"~-ol 1,~-dioxide l0 A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à
goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis (ensemble revient à
température ambiante et est agité me nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité
vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à
l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 214-218°C
Stade E : Q-(4-Eth~l-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H 1,2,4-benzothïadiazin-2-yl)-O-phényl thiocarbonate 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 en remplaçant le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de phényle.
Point de fusion ;173-l'AS °C
ll~Iieroanal~se élémentaire C H N S
°!° théorique 52,~T3 4,43 7,~~ 17,~f1 °f° expérimental 52,81 4,68 '1,66 1~,~75 EXE~PhE G : O-f4-Eth~ï-1,1-dïoz~ido-3,4-dïh~dro-~H I,~,4-benzothïadïazïn-7-yl)-S-ohén~I dithïoGarbanate Le. produit attendu est.obtenu selon-le_procédé décrit dans (exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle.
s kaïn~ de Tusïon : z28-2~~°C
I\!Iicra~anal~se ~lémentaïr~ :
C H N S
a/o théarïque SU,S4 4,~4 7,3r6 252$
°~a expérïmental SO,Q't 4,09 'la~'1 ~~,31 lo E~El~II~LE '~ : Q-f4-Ethyl-1,1-dï4xïda-3,4-dih~drc~-~ 1,~,4-ben~a~thïadïazin-~-yl)-Cl-f4-c-hlar~uhén~l) thïuearbonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le thionochlorofomate de 4-chlorophényle.
Poïnt de fusïon :155-la6 °C
ts l~ï~roanalys~ élémentaïre :
C H N S Gï
afQ théorïque 48,L8 3,?9 7,0~ 1.6,Q8 8,89 ~xpérïmental 48,64 3,9~ 6,91 I6,Q8 8,98 ETL1I)E PHARlI~IAGOLOGIQUE I)ES FRCTIIUITS T)E L'INVENTTON
2o Étude des courants excïtateurs ïnduït ar 1~AMPA dans les a0c tes de Xeno us a~ -.ll~'éthade Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les 25 oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre (expression des récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass~ à 20-24°C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. LAMPA est utilisé à la concentration de ~,M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (ECSX) (intensité du courant induit par PAMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de PAMPA
lo et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence.
Le composé de l'exemple 2 possède notamment une EC2X égale à 1,8 ~,M et une ECSX
égale à 9,6 ~M.
GUI~PC?STT~(~N PHA~ACELTT~E~~.FE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de 1 exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................
2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
.....................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.......... 3 g 2o Talc...........................................................................
...................................3 g
S~NH
(VII) _N~
Rz ) m dans laquelle m est tel que défini précédemment, (~) ~a~~ G ~
~ en présence d'une amidine de formule (VIII) NH
(VIII) NHZ
dans laquelle R3 est tel un défini dans la formule (~, pour conduire au composé de formule (IX) Rn SOZ
I ~ (I~
R~2 v -NH R3 l0 dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) Rn SOZ
_.
I ~ (~
Riz v -NH R3 dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) Rn SOZ
. ~ ~ (XI) R~ v ~N R3 z R' a dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en ~~résence d'un aldéhyde de formule (XII) O
i R3 Ç (~I) H
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, lo composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'Z lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) HO
SOZ
(XIII) RZ ~ N R3 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir ~ avec un composé de formule (XIVa) Ri Y'-~-Cl (XIVa) X
dans laquelle Ri, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un _g_ atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ou avec un composé de formule (XIVb) Ri-N=C=X . (XIVb) dans laquelle Rl et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (Ilal) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) Ri Y-ë-O SOz X " ~ ~ (I/al) dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), Ri Y-~-O S02 X ~~ I NH (I/a2) N
dans laquelle X, Y, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/al) ou (I/a2) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) R' 1 S~2 ~NH (X~
R' - \\
dans laquelle R'1 représente un groupement allçoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-Cs) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence d'une base minérale en milieu diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) R' i SOz I ~N (XVI) R' p O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule lo (XVII) Rn SOZ
NH (XVII) R' HO O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) H (XVIII) Rn SOz _, ( N
R' dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) Rn SOZ
I NH (XIXa) R' -O
2o dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de (atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, _5 pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule.(XIX'a)-:
Rn S02 NH (XIX' a) R. ~ ~ _R~s z O
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) Rn SOZ
NH (XIX) R'z O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui - sc~ïtt subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) Rn SOZ
NH (X~
R, dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification que précédemment, - soif est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) Rn SOZ
NH (XXI) R' v ~ _R3 z R' s dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'S
représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) Rn S02 NH (XIXb) R'z R'ø
OH
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII) Rn SOZ
NH (XXII) R'z ~ ~ _R3 R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII) (XXIII) R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'S représente un atome d'halogène, Rn SOZ
- ' ( NH
R' R' composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'Z lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV) HO
SONH
RZ v R/ \ ~R3 Rs dans laquelle R2, R4 et RS ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir ~ avec un composé de formule (XIVa) R1 Y'-ë-Cl (XIVa) X
dans laquelle Rl, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un lo atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ ou avec un composé de formule (XIVb) Rl - N = C = X (XIVb) dans laquelle Rl et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) Ri Y-~-O SOz X '' ( ~CH (I/b) Ra ~R/C.R \~
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, RS ont la même signification que dans la formule (I), que fon purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on 2o transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (~ avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les çomprimés _sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les, pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que (âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg lo par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits coimus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMI~LE I :5,5-Diaxido-2,~,3a,4-tétrahydro-1H-ta~rrolaf2,I-clfl,~,41 ben~afhiadia~in-'~-~l nhényl earbanale Made A : hI-f~-(Aminasulfonyl)-4-~méthoxyphényll-4-chlorabutanamïde A une solution contenant 96,4 mmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à
goutte une solution contenant 135 rnmoles du chlorure de l'acide 4-chlorobutanoïque dans ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de Peau. Après extraction à (acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
Stade B. : ~,S-~ïaxïdo-?-méthaxy~-~,~-dïh~dra-1H uyrralof~,I-ol f~.,2,41benzathïadïa~ïne Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de, soude 1N. Après addition de 50 ml, d'acétate d'éthyle ,et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
Stade C : S,S..Dïaxida-'TT.méthoxy-2,3,3x,4-tétrahydro-lI~
uyrrolof2,l..clf1,2,41 ben~athïadiazine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au mélange précédent.
Le produit attendu précipite et est filtré.
Poïnt de fusïon ; l~~-198°G
Stade A t 5,S-I)ïaxïdo-2,3,3x,4-tétrahydra-1Fl nyrralof2,1-]j1~2~~,lben~athiadiazïn~7-al A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactiomlel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système 2o biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à l'eau, à l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Foïnt de fusïan : 23?-~4~°C
Stade E : 5,5-I~iaxida-2,3,3x,4-t~txahydro-1H uyrralaf2,l-e1 f1,2,41 ben~athïadiazïn-'1-yl uhén~l carbonate A une suspension contenant 0,83 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 30 ml de dichlorométhane (CH2C12), sont ajoutés 0,175 ml de triétylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine et goutte à goutte 0,136 ml de chloroformate de phényle en solution dans 2 ml de CH2C12. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est lavée par de l'acide chlorhydrique 1N, puis par une solution saturée de chlorure de sodium,, séchée et évaporée., Après reprise_du résidu par.de l'éther, le produit.attendu est _ obtenu par filtration.
Poïu~ d~ fusxon~ :19?=198 °~
1!!Iicroanalyse élémentaire H N S
io % théa~riqu~ SG,6G 4~,4~ 7,'ï°7 &,~Q
~/o expérimental â6,44 4,a~ 'x,61 ~~(~~
Les exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2 : O..C5,5-.Dioxido-2,3,3a,4-.tëtrahydro..l~ pyrrolol2,I-cl f 1,2,41 l~en~o~hia,diazin-7-yll U-phénol thiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochlorofonnate de phényle.
h"oint de fusion : 2~~-2â4 pC
lY.licroan alys~ émentaire :
C ~ hF
°~o théorique 54,4 4,28 2,44 17,03 °fô expérimental 53,55 x,02 7,39 1'1,4 1~3XEMPLE 3 ~, C2.-(5,5-Llioxido-2,3,3a,4-tétrah~dro-1H .uyrrolo f 2,1-cT f 1,2,41 i~enzo~hiadïazin-"i-~l) ~-phën~l" dîthiocarbonate Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle.
Point de fusïon : ~1~-214°G
~Ti~roanal~se élémentaire ;
C H hI S
théorique 52,02 4,11 7,14 24,51 °~° expérimental Sl,$S 4,1Q 7,36 24,69 EXEMPLE 4 : U-fS,~-I~ioxido-2,3,3x,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c1[1,2,41 benzathiadïazin-7-yl) Q..f4~chlorophén~l) thioearbon~te Le produit attendu est obtenu en remplaçant au stade E le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de 4-chlorophényle, Point de fusion : 189-194°C
l0 lHicroanalyse élémentaire C H 1~I S Cl °.fâ théorique 49,69 3,68 G,82 15,61 8,63 % exFérïmental 49,39 3,64 7,Q2 16,20 9,70 EXElYIFL E S : Q- 4-Eth l-x 1-dioxido-3 4-dih dro-2H 12 4-benzothiadiazin-7- x -U-ls phën~l thïocarl~onate Stade A : 7-lYlétho~~-4H-1,2,x-benzothiadiazine 1,1-dioxide On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide, Le résidu est repris dans de Peau et on 20 filtre le précipité.
Stade E : 7-Méthoxy-4-éth~l-4.T~ 1,2,4-benzothiadïazine 1~I-dioxid~
A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additionne portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent.
On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 25 929 ~,1 d'iodoéthane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Stade C : ~-l!'I~~hoxy-4-é~h~l-~,4-dih~dra-PIF 1,2,4-ben~a~hiadiazine 1,1-diaxide A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol.
on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl 1N. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Stade 11 : 4-~xhyl-3,4-dihydro-2~i 1,x,4-ben~alhiadiazin-"~-ol 1,~-dioxide l0 A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à
goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis (ensemble revient à
température ambiante et est agité me nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité
vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à l'eau, à
l'éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 214-218°C
Stade E : Q-(4-Eth~l-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H 1,2,4-benzothïadiazin-2-yl)-O-phényl thiocarbonate 2o Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1 en remplaçant le chloroformate de phényle par le thionochloroformate de phényle.
Point de fusion ;173-l'AS °C
ll~Iieroanal~se élémentaire C H N S
°!° théorique 52,~T3 4,43 7,~~ 17,~f1 °f° expérimental 52,81 4,68 '1,66 1~,~75 EXE~PhE G : O-f4-Eth~ï-1,1-dïoz~ido-3,4-dïh~dro-~H I,~,4-benzothïadïazïn-7-yl)-S-ohén~I dithïoGarbanate Le. produit attendu est.obtenu selon-le_procédé décrit dans (exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le dithiochloroformate de phényle.
s kaïn~ de Tusïon : z28-2~~°C
I\!Iicra~anal~se ~lémentaïr~ :
C H N S
a/o théarïque SU,S4 4,~4 7,3r6 252$
°~a expérïmental SO,Q't 4,09 'la~'1 ~~,31 lo E~El~II~LE '~ : Q-f4-Ethyl-1,1-dï4xïda-3,4-dih~drc~-~ 1,~,4-ben~a~thïadïazin-~-yl)-Cl-f4-c-hlar~uhén~l) thïuearbonate Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en remplaçant au stade E le thionochloroformate de phényle par le thionochlorofomate de 4-chlorophényle.
Poïnt de fusïon :155-la6 °C
ts l~ï~roanalys~ élémentaïre :
C H N S Gï
afQ théorïque 48,L8 3,?9 7,0~ 1.6,Q8 8,89 ~xpérïmental 48,64 3,9~ 6,91 I6,Q8 8,98 ETL1I)E PHARlI~IAGOLOGIQUE I)ES FRCTIIUITS T)E L'INVENTTON
2o Étude des courants excïtateurs ïnduït ar 1~AMPA dans les a0c tes de Xeno us a~ -.ll~'éthade Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les 25 oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre (expression des récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass~ à 20-24°C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est mesuré à la fin de la période d'application. LAMPA est utilisé à la concentration de ~,M. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (ECSX) (intensité du courant induit par PAMPA seul (5 à 50 nA).
Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de PAMPA
lo et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence.
Le composé de l'exemple 2 possède notamment une EC2X égale à 1,8 ~,M et une ECSX
égale à 9,6 ~M.
GUI~PC?STT~(~N PHA~ACELTT~E~~.FE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de 1 exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose ..............................................................................
2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
.....................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.......... 3 g 2o Talc...........................................................................
...................................3 g
Claims (10)
1- Composés de formule (I):
dans laquelle:
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base phamaceutiquement acceptable, étant entendu que:
~ par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkyl (C1-C6) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), ~ par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
dans laquelle:
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR dans lequel R
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base phamaceutiquement acceptable, étant entendu que:
~ par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkyl (C1-C6) sulfonylamino, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), ~ par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente un groupement aryle.
3- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A représente un groupement NR4.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle .
6- Composés de formule (I) selon la revendication 5 caractérisés en ce que m représente le nombre 1.
7- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle:
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui est:
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile:
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCl (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle m est tel que défini précédemment, (b) soit cyclisé:
~ en présence d'une amidine de formule (VIII):
dans laquelle:
R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX):
dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est:
~ ou bien réduit par un hydrogène métallique, pour conduire au composé de formule (X):
dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, ~ ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI):
dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII):
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir :
.cndot. avec un composé de formule (XIVa) dans laquelle R1, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. ou avec un composé de formule (XIVb) :
R1-N=C=X (XIVb) dans laquelle R1, Y et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a1) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle X, Y, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle:
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui est:
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile:
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCl (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII):
dans laquelle m est tel que défini précédemment, (b) soit cyclisé:
~ en présence d'une amidine de formule (VIII):
dans laquelle:
R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX):
dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est:
~ ou bien réduit par un hydrogène métallique, pour conduire au composé de formule (X):
dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, ~ ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI):
dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII):
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir :
.cndot. avec un composé de formule (XIVa) dans laquelle R1, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. ou avec un composé de formule (XIVb) :
R1-N=C=X (XIVb) dans laquelle R1, Y et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a1) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle X, Y, R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
dans laquelle :
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit faction de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de (atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui:
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb):
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV):
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV) que l'on fait réagir:
.cndot. avec un composé de formule (XIVa):
dans laquelle R1, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. ou avec un composé de formule (XIVb):
R1-N=C=X (XIVb) dans laquelle R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
dans laquelle :
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit faction de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, dans le cas particulier où R3 est différent de (atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) :
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui:
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène, - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb):
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV):
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV) que l'on fait réagir:
.cndot. avec un composé de formule (XIVa):
dans laquelle R1, X ont la même signification que dans la formule (I), et Y' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NR' dans lequel R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .cndot. ou avec un composé de formule (XIVb):
R1-N=C=X (XIVb) dans laquelle R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
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