DE2043756B2 - In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen - Google Patents

In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen

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DE2043756B2
DE2043756B2 DE702043756A DE2043756A DE2043756B2 DE 2043756 B2 DE2043756 B2 DE 2043756B2 DE 702043756 A DE702043756 A DE 702043756A DE 2043756 A DE2043756 A DE 2043756A DE 2043756 B2 DE2043756 B2 DE 2043756B2
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imino
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms

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Description

in welcher
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mil 1 —6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-MethylcycIohexyl-, 3-Cyclohexen-l-yl oder Cycloheptylrest oder einen Benzyl- oder /J-Phenyläthylrest und
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe bedeutet,
H-N-CH2
in welcher
Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Diketen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in das Salz einer anorganischen oder
Ii und ihn; Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 1 -[p-p-Acetoacetamido-äthylJ-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin.
3. Veifahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
NH
organischen Säure überführt
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft in 3-StclIung substituierte l-[p-(2-Accloacetamidoäthyl)-phcnylsulfonyl]-2-iminoimidazolidine der allgemeinen Formel I
O H
Il Il I s-^
CHj-C-CH2-C-N-CH-1-CH2-^f V-
in welcher
Ri einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit I —6 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 3-Cyclohexen-l-yl oder Cycloheptylrest oder einen Benzyl- oder /J-Phenyläthylrest und
R2 Wasserstoff, eine Äthyl- oder eine Methylgruppe bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen blutzuckerspiegelsenkende Wirksamkeit. Sie wirken nicht nur an gesunden Ratten, sondern zeigen im Gegensatz zu Arylsulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Glibenclamid, aber gleich wie die aus der belgischen Patentschrift 7 03 946 bekanntgewordenen 3-substituierten l-Sulfanilyl-2-imino-imidazolidine auch an diabetischen Ratten (Streptozotocin-Diabetes) eine deutliche hypoglykämische Wirkung. Sie zeigen jedoch
SO2-N N-R,
im Vergleich zu den Verbindungen dieser belgischen Patentschrift, wie dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin und dem l-Sulfanilyl-J-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin, bei gleichen Dosen eine wesentlich stärkere, und teilweise bereits im wesentlichen niedrigeren Dosen eine pleich starke oder ebenfalls stärkere hypoglykämische Wirkung. Demgegenüber ist die Toxizität nur bei einzelnen, besonders wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen und in nur geringem Maß erhöht, so daß sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigerer therapeutischer Index ergibt.
Versuchsbericht I
Hypoglykämische Wirksamkeit an gesunden Ratten Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. 1 -Sulfanilyl^-imino-S-n-butyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
2. 1 -Sulfanilyl^-iminoO-cyclopentyl-imidazolidin (gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946) und der Verbindungen gemäß vorliegender Anmeldung:
3. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyI-4-methyl-imidazolidin,
4. 1 [p-^-Acetoacetamido-äthylJ-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n-butyI-imidazolidin,
5. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyI]-2-imino-3-cycIopentyl-imidazolidin,
6. 1 -[p-{2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
7. I -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-imidazolidin.
Methode
Die Testsubstanzen wurden mit Hilfe von Traganth in Leitungswasser suspendiert und mittels einer Magensonde an Ratten verabreicht, die 6'/2 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Blutentnahme erfolgte aus dem retroorbitalen /enenplexus unmittelbar vor Verabreichung der Substanz und 2,4'/2 und T'ti Stunden nach derselben. Der Blutzucker wurde im Auto-analyzer bestimmt.
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle Zusammengefaßt: 2>
Substanz I Dosis
mg/kg 		Maximale
Senkung des
Blutzucker
spiegeis in %
des Ausgangs
wertes 		DL 50')
mg/kg
Ratte p.o.
I
2		 ί 5 100
100		 17
27		 490
3 ^ 6 20
100		 35
54		 ca. 4002)
I 7 20
100		 25
54		 >400
20
100		 33
60		 ca. 4003)
20
100		 46
68		 >100 <400<)
20
10		 43
55		 >400
Jl)
41)
') Die Toxizität der Verbindung 1 wurde in üblicher Weise durch Verabreichung von verschiedenen Dosen an Gruppen von je 5 Ratten (männlich und weiblich) von 120 bis >n 150 g Gewicht und Ermittelung der D. 1.50 aufgrund der Anzahl der innerhalb 8 Tagen gestorbenen Tiere durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz Schleicher und Scholl Nr. 2981^ bestimmt. Die weiteren Toxizitätsangaben sind aus den Beobachtungen bei den Versuchen Ober die Blutzuckersenkung abgeleitet. Die .-,-Angabe >400 bedeutet, daß bei der betreffenden Dosis höchstens eine von 5 Ratten gestorben ist. 2) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von
5 Ratten gestorben.
J) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 3 von 5 Ratten gestorben. Die Schätzung »ca. 400« kann trotzdem als streng bezeichnet werden, da die Nüchternheit und die Blutentnahmen während des Versuchs eine erhebliche zusätzliche Belastung bedeuten, so daß erfahrensgcmiiß bereits Dosen letal wirken können, die niedriger sind als die Dosen, bei welchen in besondern Toxizitätsversuchen die letale Wirkung beginnt.
4) Nach 100 mg/kg sind 0 von 5, nach 400 mg/kg 5 von hl 5 Ratten gestorben. Die außerhalb der Versuchsreihe, d. h. wie bei Verbindung I bestimmte DL50 beträgt 3080 mg/kg.
Versuchsbereicht II
Hypoglykämische Wirksamkeit an Streptozotocindiabetischen Ratten
Es wurden folgende Substanzen geprüft:
1. 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
2. l-SuIfanilyI-2-imino-3-cycIopentyl-imidazolidin
(gemäß belgischer Patentschrift 7 03 946),
3. 1 -[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyl-sulfonyI]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin
(gemäß vorliegender Anmeldung, Verbindung Nr. 6 von Versuchsbericht I),
4. i -(p-Tolylsulfonyl)-3-butyI-harnstoff
(Tolbutamid),
5. Glibenclamid.
Methodik
Streptozotocin wird männlichen SIV-50-Ratten von ca. 200 g Körpergewicht in einer Dosis von 55—65mg/kg i.v. injiziert (vgl. A. Junod et al„ Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201—205 [1967]).
Die Injektion von Streptozotocin führt zn einer Diabetes-ähnlichen Stoffwechsellage, die charakterisiert ist durch:
a) hohe Blutzuckcrwerte (350—500 mg % gegenüber normal 100—115),
b) hohe Glucoseausscheidung im Urin (ca. 100 mg/ml) bei stark erhöhtem Urin volumen (um 100 ml/ 24 Stunden),
c) Fehlen von Ketonkörpern im Urin (Ketostix),
d) nahezu normale Plasmainsulinwerte.
e) drastisch herabgesetzter Pankreasinsulingehalt (ca. 2% des Gehaltes von Kontrollieren).
Die mit Streptozotocin behandelten Versuchstiere besitzen demnach eine für das Überleben noch ausreichende endogene Insulinproduktion, verfügen aber nicht mehr über nennenswerte Insulinreserven im Pankreas, die bei Belastung freigesetzt werden könnten. Beginnend 2 Wochen nach der Streptozotocin-Injektion werden die nun diabetischen Ratten mehrmals, jedoch höchstens einmal pro Tag und fünfmal pro Woche zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung von Prüfsubstanzen verwendet. Die Verabreichung derselben erfolgt als Suspensionen. Die Blutentnahmen erfolgen aus dem retroorbitalen Venenplexus unter leichter Narkose und werden wegen der wiederholten Verwendung der diabetischen Versuchstiere auf 2 pro Tag limitiert: Die erste Blutentnahme erfolgt unmittelbar vor der Verabreichung der Prüfsubstanz zur Bestimmung des Blutzucker-Ausgangswertes und die zweite 3 Stunden nach Verabreichung zur Bestimmung des Versuchswertes. Zwischen den beiden Blutentnahmen erhalten die Tiere kein Futter. Der Blutzucker wird im Autoanalyzer nach der Ferricyanid-Methode bestimmt, zuvor wird das Blut mit 39 Volumen 3%iger Trichloressigsäure deproteinisiert.
In der nachfolgenden Tabelle Il sind neben den Resultaten der Blutzuckerbestimmungen nach Verabreichung der Prüfsubstanzen auch die Resultate der entsprechenden Kontrollbestimmungen an Streptozotocindiabetischen Ratten, die keine Prüfsubstanz erhielten, sowie die jeweilige Anzahl Versuchstiere angegeben.
Tabelle II
Substanz
Dosis in
mg/kg
p.o.
Anzahl Versuche Kontrolle Substanz
Änderung des Blutzuckerspiegels nach 3 Stunden') in % des Ausgangswertes
Kontrolle
Substanz
Differenz = substanzbedingter Effekt
'00
100
100
300
200
100 200
10
10
10
10
Π6
10 10
10 10
10
10
56
10
10
- 6,0
- 9,4
- 8 -14
- 3
-11
- 4,1 -113
- 9a
3h 6h 3h 6h
-22,0
-25,5
-22 -24 -29 -29
- 9,4
- 9,6 -13J
') Betrifft Verbindungen 1, 2, 4 und 5. Bei Verbindung 3 sind auch entsprechende Werte und zugehört 6 Stunden angegeben.
-16,0 -16,1
-54 -10 -26 -18
- 53
+ 1,7
- 4,1
Kontrollwerte nach
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Ri als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tertButyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Äthyl-propyl- oder 1,2-Dimethyl-propylgruppe, oder ein geradkettiger oder verzweigter Hexylrest, beispielsweise eine n-Hexyl-, Metbyl-pentyl-, Dimethyl-butyl- oder Äthyl-butylgpjppe sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Η—Ν—CH2- CH2^rj^SO2—N ,N-R1
NH
(H)
in welcher
Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Diketen umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Temperaturen von -20cCbis +300C vorzugsweise bei - 10° bis 0" in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen und können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III
R-CO-N-CH2-CH2-
SOjH
eine Methyl-, bzw. eine Phenylgruppe darstellt, mit 2-Amino-2-imidazolidin-derivaten der allgemeinen Formel IV
(IM)
in welcher
R einen einfachen Alkyl- bzw. Arylrest. beispielsweise
(IV)
NH,
in welcher
Ri und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben umsetzt und anschließend die Acylschutzgruppe (R-CO-) hydrolytisch abspaltet Die intermediär erhaltenen, von der Formel II abgeleiteten N-Acylverbindungen sind ebenfalls bisher nicht in der Literatur beschrieben worden.
Ms reaktionsfähige Derivate einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III kommen Halogenide, insbesondere Chloride und Anhydride der allgemeinen Formel IHa
RCO-N-CH2-CH
SO2
(HIa)
in Betracht. Die Anhydride der allgemeinen Formel IHa können in einfacher Weise durch Umsetzung von ent sprechenden substituierten Sulfonsäurehalogenide mit Salzen von entsprechend substituierten Sulfonsäuren erhalten werden.
Nach einem weiteren Verfahren gelangt man zu Ausgangsstoffen der illgemeinen Formel II, indem man das p-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt analog E. Miller, J.Amer.Chem.Soc. 62, 2101 [1940]) mit entsprechend der Definition für Ri substituierten N-(2-Bromalkyl)-cyanamiden in alkalischem Medium umsetzt.
Die Wirkstoffe .Her allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können peroral, rektal oder parenteral appliziert werden. Zur Salzbildung können physiologisch unbedenkliche an-
organische oder organische Säuren wie beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure verwendet werden, aber auch blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. p-Toluolsulfonyl-butylharnstoff, p-Chlorbcnzolsulfonyl-propyl-harnstoff und p-[2-(2-
Methoxy-S-chlor-benzamidoJ-äthylJ-phenylsulfonylcyclohexyl-harnstoff. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0.1 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragees oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10—200 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs, wobei der Wirkstoffgehalt 20-80 Gewichtsprozent beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragees kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose. Saccharose. Sorbit oder Mannit. Stärken, wie Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calziumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten. Die Tabletten und Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat. und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen. gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern:
a) 1000 g l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyciohex-3-enyl-imidazolidin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8.0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen nrscht man 60.0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk. 10.0 g Magnesiumstearai und 20.0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100 g i-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyl-5ulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazoIidin, 345.0 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her. das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,0 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250 g Talk. 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 13 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
35,8 g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst, mit 500 ml 2 η-Natronlauge versetzt, die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet. In die so erhaltene auf -10° abgekühlte Lösung des l-[p-(2-Amino-
äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methylimidazolidin wird unter Rühren eine Lösung von 8,5 g Diketen in ml Methylenchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -10n bis 0° nachgerührt und anschließend im Rotationsverdampfer bei einer WasserbadtemperaUir von ca. 40" im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das reine l-[p-(2-Acetoacet· amidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-methyl-imidazolidin schmilzt bei 120—121".
Analog werden durch Umsetzung mit jeweils 8.5 g Diketen erhalten:
a) aus 38.1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)phenylsulfonyl]· 2-imino-3-£.,yl-imidazo!idin-dihydrochlorid vom Smp. 232-233" das 1-[p-(2-Acetoamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-allyl-imidazolidin vom Smp. 91-91,5°,
b) aus 39.7g 1-[p-(2-Aminoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 259-260° das l-[p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyI-imidazolidin vom Smp. 138—139°.
c) aus 42.5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-( 1,2-dimethylbutyl)-imidazolidin-dihydrochlorid (glasartig erstarrt) das 1-[p-(2-Acetoacctamido-äthyl)-phenylsulfony!]-2-imino-3-(1,2-di- methylbutyl)-imidazolidin als Öl,
d) aus 40.9 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfony!]-
2-imino-3-cyclopentyl-irnidazolidin-dihydrochlorid vom Zers.-Pkt. 270° das 1-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclopentylimidazolidin vom Smp. 118—119°,
e) aus 42.1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-(3-cyclohexen-1 -yl)-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 245—247° das l-[p-(2-Aceto-
acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-(3-cyclohexen-1 -yl)-imidazolidin vom Smp. 102— 103°,
f) aus 42Jg l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid vom Smp. 247 — 250° das 1-[p-(2-Acetoacetamidoäthyi)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 107 — 108°,
g) aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsuIfonyl]-2-imino-3-(4-methyl-cyclohexyl)-imidazolidin-dihy- drochlorid vom Zers.-Pkt. 260° das 1-[p-(2-Acetoacetamido-äthylj-phenylsulfonylj^-imino-a^-methy!-cyclohexyl)-imidazolidin vom Smp. 119—120°,
h) aus 43,7 g 1-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-cycIohepty]-imidazolidin-dihydrochlorid vom Zers.-Pkt 280° das l-[p-(2-Acetoacetami-
do-äthyl)-phenylsulfonyll-2-imino-3-cycloheptylimidazolidin vom Smp. 102°,
i) aus 44,5 g 1 -[p-(2-Amino-äthyl)-phenyIsulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyl-äthyl)-imidazo!idin-dihydro-
chlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-(2-phenyläthyl)-imidazolidin vom Smp. 113-117°,
j) aus 43,Ig l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-benzyl-imidazolidin-dihydrochlorid das
l-[p-(2-Acetoace(amido-äthyl)-phenylsulfonyl-2-imino-3-benzyl-imidazolidin vom Smp. 136,5 bis 138°,
k) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3·cyclohcxyl-4-methyl-inιidazolidin-dihydrochlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido äthyl)-phenylsulfonylj^-imino^-cyclohexyl^-methyl-imidazolidin vom Smp. 130—133°.
I) aus 42,5 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-ΙΙΙ'^^ί^ί^Ι
rid das l-[p-(2-Ace(oacetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-älhyl-imidazolidin vom Smp. 93 — 94",
m) aus 43,7 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonylJ-
2-imino-3-cyclopentyl-4-äthyl-imidazolidin-dihydrochlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phe-
nylsulfonyl^-iminoO-cyclopentyl^-äthyl-imidazolidin vom Smp. 80-82°,
n) aus 41,1 g l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-
2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidιn-dihydrochlorid das l-[p-(2-Acetoacetamido-äthyl)-phenyl-
sulfonyl]-2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin vom Smp. 104,5-105,5°.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Dihydrochloride von in 3-Stellung verschieden substituierten l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-imidazolidinen können z. B. in einfacher Weise durch Umsetzung von p-Acylamido-äthyl-benzolsulfochlorid mit entsprechend substituierten 2-Amino-imidazolinen der Formel IV und anschließende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes der p-Acylamido-äthylgruppe mit wäßriger Salzsäure erhalten werden, wie es im folgenden für das I -[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydrochlorid beschrieben ι wird:
λ) In eine Lösung von 17 g Natriumhydroxid in 170 ml Wasser werden 40,8 g l-Cyclohexyl-2-amino-imidazolin-hydrochlorid eingetragen. Die erhaltene klare Lösung wird mit einer Lösung von 52,4 g p-(2-Acetamido-Ki äthylj-bcnzol-sulfochlorid in 200 ml Aceton vermischt, wobei Erwärmung auftritt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf 90° erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene, rohe l[p-
(2-Acetamido-äthylj-phcny !sulfonyl]-2-imino-3-cycloii hexyl-imidazolidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 181-183°.
Das verwendete Sulfochlorid kann wie folgt darge-
cti=k 111 tuprrlpn ■ In I^ O tr f^Hlrvrcnlfoncaiirt* \lj£>rrie*rt imlpr
Rühren 16,2 g N-Phenäthylacetamid portionsweise ein-
JH getragen. Die erhaltene Mischung wird 3 Stunden bei 60° gerührt und auf Eis gegossen, wobei sich das p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfochlorid in kristalliner Form abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt
J-. weiterverarbeitet.
ß) Eine Lösung von 39.2 g des nach der obigen Vorschrift dargestellten l-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidins in 370 ml 2 η-Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und
in anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe, ölige l-[p-(2-Amino-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-dihydroch!ond wird mit warmem Äthanol aufgenommen. Es kristallisiert in der Kälte aus der äthanolischen Lösung aus und
r, schmilzt bei 247 — 250°.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I. In 3-Steliung substituierte I-[p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsuironyI]-2-imino-imidazol!dine der
    allgemeinen Formel I
    OH
    CH
    •ι Ii ι ,^\ I I I
    ,—C—CH-,-C—N—CH,-CH-,-^ I1-SO2-N N-R1
DE2043756A 1969-09-04 1970-09-03 In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen Expired DE2043756C3 (de)

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