PL73278B1 - - Google Patents

Description

W miek¬ kich kapsulkach substancja czynna moze byc za¬ warta korzystnie w postaci roztworu lub zawie- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6073 278 10 15 20 siny w odpowiedniej cieczy, takiej, jak ciekly gli¬ kol polietylenowy, ewentualnie z dodatkiem sta¬ bilizatora.Ponizsze przepisy sluza do blizszego objasnienia sposobu wytwarzania tabletek i drazetek: a) 1000 g . l-[p-(2-butoksykarbonyloamino-etylo)- -fenylosulfonylo] - 2-imino-3 - etylo-imidazolidyny miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemnia¬ czanej, zwilza otrzymana mieszanine wodnym roz¬ tworem 8 g zelatyny i granuluje za pomoca sita.Po wysuszeniu dodaje sie 60 g skrobi ziemniacza¬ nej, 60 g talku, 10,0 g stearynianu magnezowego i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemowego, mie¬ sza dokladnie i wytlacza z mieszaniny 10 000 ta¬ bletek, kazda o ciezarze 200 mg i zawartosci 100 mg substancji czynnej. Tabletki mozna ewentualnie zaopatrywac w naciecia podzialowe, ulatwiajace lepsze dostosowanie dawek. b) Z 1000 g l-[p-(2-butoksykarbonyloamiho-ety- lo) -fenylosulfonylo] - 2-imino-3-cykloheksylo-imi- dazolidyny, 345,0 g laktozy i wodnego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat; który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemowego, 40,0 g talku, 40,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g stearynianu magnezowego i z otrzymanej mieszaniny prasuje 10 000 rdzeni dra¬ zetek. Rdzenie te pokrywa sie nastepnie stezonym syropem, skladajacym sie z 553 g krystalicznej sa¬ charozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250 g talku, 20 g koloidalnego dwutlenku krze¬ mowego i 1,5 g barwnika craz suszy. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz nie opisanych dotychczas pólproduktów, nie ograniczajac zakresu wynalazku.Przyklad I. Z roztworu 37,0 g dwuchloro- wodcrku l-[p-(2-amino-etylo)-fenylosulfonylo]-2- -imino-3-etyloimidazolidyny o temperaturze top¬ nienia 242—244°C w 50 ml wody wydziela sie za¬ sade przez dodanie 120 ml 2n lugu sodowego i eks¬ trahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Otrzymany ekstrakt suszy sie siarcza¬ nem sodowym, miesza z 11,0 g trójetyloaminy i calosc wlewa do wkraplacza, umieszczonego nad chlodzonym naczyniem reakcyjnym, zaopatrzonym w mieszadlo. Do drugiego wkraplacza, umieszczo¬ nego nad naczyniem reakcyjnym, wlewa sie roz¬ twór 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego w 100 ml chlorku metylenu. Nastepnie przy ciaglym mieszaniu wkrapla sie obydwa roztwory do naczynia reakcyjnego doprowadzajac w jed¬ nostce czasu w przyblizeniu jednakowe ilosci moli obydwu reagentów, przy czym przez chlodzenie utrzymuje sie temperature w zakresie od 0 do + 10°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie roz¬ twór reakcyjny w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa woda, suszy siarczanem so¬ dowym i cddestylowuje chlorek metylenu. Jako pozostalosc otrzymuje isie surowa l-{p-[2-(buto- ksykarbonyloamino)-etylo] - fenylosulfonylo} - 2- -imino-3-etyloimidazolidyne, która po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu topnieje w temperatu¬ rze 123—124°C. 65 35 40 45 50 55 60 Dwuchlorowodorki 3-podstawionych l-[p-(2-ami- noetylo) - fenylosulfonylo] - 2 -iminoimidazolidyn o ogólnym wzorze 2 stosowane w niniejszym przy¬ kladzie oraz w nastepnych przykladach jako ma¬ terialy wyjsciowe, mozna otrzymac na przyklad w wyniku reakcji odpowiednio podstawionej 2-ami- noimidazolidyny z p-(2-acyloamidoetylo)-benzeno- sulfcchlorkami, a nastepnie przez hydrolityczne odszczepienie reszty acylowej za pomoca wodnego roztworu kwasu solnego.Ponizej opisano sposób otrzymywania dwuchlo- rowodorku p- [2-(amino-etylo)-fenylosulfonylo] -2- -iminoimidazolidyny. a) W roztworze 8,5 g wodorotlenku sodowego w 85 ml wody rozpuszcza sie 17,8 g chlorowodorku l-butylo-2-imino-imidazolidyny. Do otrzymanego, klarownego roztworu dodaje sie nastepnie roztwór 2i6,6 g p-(2-acetamidoetylo)-benzenosulfochlorku w 100 ml acetonu, przy czym calosc zagrzewa sie sa¬ moczynnie. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny do temperatury 90°C, a nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymana jako pozostalosc surowa l-[p-(2-aceta- midoetyloj-fenylosulfonylo] - 2 -imino-3-butyloimi- dazolidyna po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 130—131°C. p-(2-acetamidoetylo) * benzenosulfochlorek mozna otrzymac nastepujaco: do 35,0 g kwasu solnego do¬ daje sie, mieszajac, 16,3 g N-fenyloetyloacetamidu.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 60°C, a nastepnie wylewa na warstwe lodu, przy czym wytraca sie surowy p- -(2-acetamidoetylc)-benzenosulfochlorek w postaci krystalicznej. Krysztaly odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przerabia dalej jako surowy produkt. b) Roztwór 36,7 g l-[p-(2-acetamidoetylo)-fenylo- sulfonylo]-2-imino-3-butyloimidazolidyny w 370 ml 2n kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie na cieplo w etanolu. Po ochlodzeniu krystali¬ zuje dwuchlorowodorek l-[p-(2-aminoetylo)-feny- losulfonylo]-2-imino-3-butyloimidazolidyny o tem¬ peraturze topnienia 231—233°C.Przyklad II. Stosujac 39,8 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-amino-etylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- no-3-butyloimidazclidyny o temperaturze topnie¬ nia 231—233° otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: a) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(etoksykarbcnyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo}-2-imino-3-butyloimidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 119—120°C. b) z 12,1 g estru allilowego kwasu chloromrów- kowego 1 - {p- [2-(aHiloksykarbonyloamino)-etylo]- -fenylosulfcnylo} - 2 -imino-3-butyloimidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 108—109°C. c) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p - [2 - (butoksykarbonyloamino)-etyjo]- -fenylosulfonylc} - 2 -imino-3-butyloimidazolidyne,73 278 7 która po przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 114—115°C. d) z 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloro¬ mrówkowego 1- {p-[2-izobutoksykarbcnyloamino)- -etylo]-fenylosulfonylo} - 2-imino-3-butyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 137—138°C. e) z 12,3 g estru izopropylowego kwasu chloro¬ mrówkowego l-{p-[2-(izopropoksykarbonyloamino)- -etylo]-fenylosulfonylo} - 2-imino-3-butyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 115—116°C. f) z 15,7 g estru fenylowego kwasu chloromrów¬ kowego l-{p-[2-(fenoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino-3 -butyloimidazclidyne o temperaturze topnienia 145—146°C. g) z 17,1 g estru benzylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(benzyloksykarbonyloamino)- -etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-butylo-imida- zolidyne o temperaturze topnienia 106—108°C.Przyklad III. Stosujac 41,0 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-aminoetylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- no-3-cyklopentyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 270°C (z rozkladem) otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: a) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino-3-cyklopentyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 111—112°C. b) z 12,3 g estru izopropylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(izopropoksykarbonyloamino)- -etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-cyklopentylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 167—168°C. c) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(butoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino- 3-cyklopentyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 114—115°C. d) z 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(izobutoksykarbonylcamino)- -etylo] -fenylcsulfonylo} - 2-imino-3-cyklopentylc- imidazolidyne o temperaturze topnienia 144—145°C. e) z 12,1 g estru allilowego kwasu chloromrów- kowego 1- {p- [2-(alliloksykarbonylcamino)-etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklopentyloimidazo- lidyne. o temperaturze tcpnienia 113—115°C.Przyklad IV. Stosujac 42,4 g dwuchloro- wodorku l-[p-(2-amincetylofenylosulfonylo]-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 247—260°C otrzymuje sie w spcsób ana¬ logiczny jak w przykladzie I: a) z 10,8 g estru etylowego kwasu chloromrów¬ kowego 1 - {p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklcheksyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 118—119°C. b) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów¬ kowego 1- {p- [2- (butcksykarbonyloamino)- etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-iminc-3-cykloheksyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 123—124°C. c) z 15,7 g estru fenylowego kwasu chloromrów¬ kowego l-{p-[p-(fenoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfcnylc} - 2 - imino-3-cyklcheksyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 151—152°C.Przyklad V. Stosujac 43,7 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-aminoetylr)-fenylosulfonylo]-2-imino- -3-(4-metylccykloheksylc)-imidazolidyny, który roz¬ klada sie w temperaturze 260°C, otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: 8 a) z 9,5 g estru metylowego kwasu chloromrów- kowego l- (p - [2-(metoksykarbonyloam|no)-etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-imino-3-(4-metylocykloheksy- lo)-imidazolidyne o temperaturze topnienia 118— 5 120°C. b) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego i- {p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2-imino-3-(4-metylocykloheksylo)- -imidazolidyne o temperaturze topnienia 138— io 140°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny jak w przykladzie I otrzymuje sie takze: a) z 42,5 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-amincety- lo)-fenylosulfonylo] - 2 - imino - 3 - (1,2-dwumetylo- 15 -butylo)-imidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(etoksykarbony- loamino)-etylo] - fenylosulfonylo} - 2 - imino-3-(l,2- -dwumetylobutylo) - imidazolidyne o temperaturze topnienia 75—78°C. 2o b) z 38,1 g dwuchlorowodcrku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylcsulfonylo] - 2-imino-3-alliloimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówko- wego l-{p-[2-(etoksykarbcnyloamino)-etylo]-feny- losulfonylo}-2-imino-3-alliloimidazolidyne o tem- 25 peraturze topnienia 123—125°C. c) z 42,1 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylc] - 2 - imino-3-(3-cykloheksen-l- -ylo)-imidazolidyny oraz 16,3 g estru cykloheksylo- wego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(cyklohe- 30 ksylokarbonyloamino)-etylc] - fenylosulfonylo} - 2- -imino - 3 - (3-cykloheksen-l-ylo) -imidazolidyne o temperaturze topnienia 146—148°C. d) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylc] - 2 - imino- 3 -cykloheksylo- 4 - 35 -metyloimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(etoksykarbony- loamino)-etylo]-fenylosulfcnylo} _ 2-imino-3-cyklo- heksylo-4-metyloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 136—138°C. 40 e) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] - 2-iminc-3-cyklopentylo-4-ety- loimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego 1 - {p - [2 -(etoksykarbonyloami- no)-etylo]-fenylcsulfonylo} - 2-imino-3-cyklcpenty- 45 lo-4-etylcimidazolidyne o temperaturze topnienia 75—78°C. f) z 43,7 g dwuchlorowodorku 1- [p- (2-amino- propylo)-fenylosulfonylo] - 2-imino-3-cyklcheksylo- imidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu 50 chlcromrówkowego l-{p-[2-etoksykarbonyloamino)- -prcpylo] - fenylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklohek- syloimidazolidyne o temperaturze topnienia 100— 103°C. g) z 40,9 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- 55 lo)-fenylosulfonylo] - 2-imino- 3 -cyklopentylo-imi- dazolidyny oraz 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(izobutoksykarbonylo- amino)-etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-cyklo- pentyloimidazclidyne o temperaturze topnienia 60 144—145°C. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych p- -aminoalkilobenzenosulfonamidu o ogólnym wzo- 65 rze 1, w którym Rj oznacza ewentualnie rozgale-73 278 ziony rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla, rodnik allilowy, rodnik cykloalkilowy lub cykloalkenylowy, kazdy zawierajacy 5—8 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik etylowy lub metylowy, R3 oznacza ewentualnie rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów we¬ gla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy co najwy¬ zej 8 atomów wegla, rodnik allilowy, fenylowy lub fenyloalkilowy zawierajacy co najwyzej 9 atomów wegla, a m oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Hlf R2 i m maja wyzej po- 10 dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub rodnik acyloksylowy wywodzacy sie z monoestru kwasu weglowego, a otrzymane produkty reakcji przeksztalca sie ewentualnie w sole kwasu nie¬ organicznego lub organicznego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. o rh R3-o-c-N-cm HarO^OrNÓl-Ri H NH Wzór I R2 H2N-CmH2nr^^S02-NYN-R1 NH Wzor2 o 0-0-c—) Wzór 3 R3- 0-8-0-S- R-a-y-CmHsO*^ Wzór 5 (RCO-^-CmH2T^Q^02iO H Wzór 7 )—C—0R3 Wzór 4 NyN-R, NH2 Wzór 6 H2N-CmH2m^^S02NH2 Wzór 8 PL PL