W miek¬ kich kapsulkach substancja czynna moze byc za¬ warta korzystnie w postaci roztworu lub zawie- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6073 278 10 15 20 siny w odpowiedniej cieczy, takiej, jak ciekly gli¬ kol polietylenowy, ewentualnie z dodatkiem sta¬ bilizatora.Ponizsze przepisy sluza do blizszego objasnienia sposobu wytwarzania tabletek i drazetek: a) 1000 g . l-[p-(2-butoksykarbonyloamino-etylo)- -fenylosulfonylo] - 2-imino-3 - etylo-imidazolidyny miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemnia¬ czanej, zwilza otrzymana mieszanine wodnym roz¬ tworem 8 g zelatyny i granuluje za pomoca sita.Po wysuszeniu dodaje sie 60 g skrobi ziemniacza¬ nej, 60 g talku, 10,0 g stearynianu magnezowego i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemowego, mie¬ sza dokladnie i wytlacza z mieszaniny 10 000 ta¬ bletek, kazda o ciezarze 200 mg i zawartosci 100 mg substancji czynnej. Tabletki mozna ewentualnie zaopatrywac w naciecia podzialowe, ulatwiajace lepsze dostosowanie dawek. b) Z 1000 g l-[p-(2-butoksykarbonyloamiho-ety- lo) -fenylosulfonylo] - 2-imino-3-cykloheksylo-imi- dazolidyny, 345,0 g laktozy i wodnego roztworu 6,0 g zelatyny wytwarza sie granulat; który po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemowego, 40,0 g talku, 40,0 g skrobi ziemniaczanej i 5,0 g stearynianu magnezowego i z otrzymanej mieszaniny prasuje 10 000 rdzeni dra¬ zetek. Rdzenie te pokrywa sie nastepnie stezonym syropem, skladajacym sie z 553 g krystalicznej sa¬ charozy, 20,0 g szelaku, 75,0 g gumy arabskiej, 250 g talku, 20 g koloidalnego dwutlenku krze¬ mowego i 1,5 g barwnika craz suszy. Otrzymane drazetki waza po 240 mg i zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz nie opisanych dotychczas pólproduktów, nie ograniczajac zakresu wynalazku.Przyklad I. Z roztworu 37,0 g dwuchloro- wodcrku l-[p-(2-amino-etylo)-fenylosulfonylo]-2- -imino-3-etyloimidazolidyny o temperaturze top¬ nienia 242—244°C w 50 ml wody wydziela sie za¬ sade przez dodanie 120 ml 2n lugu sodowego i eks¬ trahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Otrzymany ekstrakt suszy sie siarcza¬ nem sodowym, miesza z 11,0 g trójetyloaminy i calosc wlewa do wkraplacza, umieszczonego nad chlodzonym naczyniem reakcyjnym, zaopatrzonym w mieszadlo. Do drugiego wkraplacza, umieszczo¬ nego nad naczyniem reakcyjnym, wlewa sie roz¬ twór 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego w 100 ml chlorku metylenu. Nastepnie przy ciaglym mieszaniu wkrapla sie obydwa roztwory do naczynia reakcyjnego doprowadzajac w jed¬ nostce czasu w przyblizeniu jednakowe ilosci moli obydwu reagentów, przy czym przez chlodzenie utrzymuje sie temperature w zakresie od 0 do + 10°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie roz¬ twór reakcyjny w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa woda, suszy siarczanem so¬ dowym i cddestylowuje chlorek metylenu. Jako pozostalosc otrzymuje isie surowa l-{p-[2-(buto- ksykarbonyloamino)-etylo] - fenylosulfonylo} - 2- -imino-3-etyloimidazolidyne, która po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu topnieje w temperatu¬ rze 123—124°C. 65 35 40 45 50 55 60 Dwuchlorowodorki 3-podstawionych l-[p-(2-ami- noetylo) - fenylosulfonylo] - 2 -iminoimidazolidyn o ogólnym wzorze 2 stosowane w niniejszym przy¬ kladzie oraz w nastepnych przykladach jako ma¬ terialy wyjsciowe, mozna otrzymac na przyklad w wyniku reakcji odpowiednio podstawionej 2-ami- noimidazolidyny z p-(2-acyloamidoetylo)-benzeno- sulfcchlorkami, a nastepnie przez hydrolityczne odszczepienie reszty acylowej za pomoca wodnego roztworu kwasu solnego.Ponizej opisano sposób otrzymywania dwuchlo- rowodorku p- [2-(amino-etylo)-fenylosulfonylo] -2- -iminoimidazolidyny. a) W roztworze 8,5 g wodorotlenku sodowego w 85 ml wody rozpuszcza sie 17,8 g chlorowodorku l-butylo-2-imino-imidazolidyny. Do otrzymanego, klarownego roztworu dodaje sie nastepnie roztwór 2i6,6 g p-(2-acetamidoetylo)-benzenosulfochlorku w 100 ml acetonu, przy czym calosc zagrzewa sie sa¬ moczynnie. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny do temperatury 90°C, a nastepnie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Otrzymana jako pozostalosc surowa l-[p-(2-aceta- midoetyloj-fenylosulfonylo] - 2 -imino-3-butyloimi- dazolidyna po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 130—131°C. p-(2-acetamidoetylo) * benzenosulfochlorek mozna otrzymac nastepujaco: do 35,0 g kwasu solnego do¬ daje sie, mieszajac, 16,3 g N-fenyloetyloacetamidu.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 60°C, a nastepnie wylewa na warstwe lodu, przy czym wytraca sie surowy p- -(2-acetamidoetylc)-benzenosulfochlorek w postaci krystalicznej. Krysztaly odsacza sie, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przerabia dalej jako surowy produkt. b) Roztwór 36,7 g l-[p-(2-acetamidoetylo)-fenylo- sulfonylo]-2-imino-3-butyloimidazolidyny w 370 ml 2n kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie na cieplo w etanolu. Po ochlodzeniu krystali¬ zuje dwuchlorowodorek l-[p-(2-aminoetylo)-feny- losulfonylo]-2-imino-3-butyloimidazolidyny o tem¬ peraturze topnienia 231—233°C.Przyklad II. Stosujac 39,8 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-amino-etylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- no-3-butyloimidazclidyny o temperaturze topnie¬ nia 231—233° otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: a) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(etoksykarbcnyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo}-2-imino-3-butyloimidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 119—120°C. b) z 12,1 g estru allilowego kwasu chloromrów- kowego 1 - {p- [2-(aHiloksykarbonyloamino)-etylo]- -fenylosulfcnylo} - 2 -imino-3-butyloimidazolidyne, która po przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 108—109°C. c) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p - [2 - (butoksykarbonyloamino)-etyjo]- -fenylosulfonylc} - 2 -imino-3-butyloimidazolidyne,73 278 7 która po przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 114—115°C. d) z 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloro¬ mrówkowego 1- {p-[2-izobutoksykarbcnyloamino)- -etylo]-fenylosulfonylo} - 2-imino-3-butyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 137—138°C. e) z 12,3 g estru izopropylowego kwasu chloro¬ mrówkowego l-{p-[2-(izopropoksykarbonyloamino)- -etylo]-fenylosulfonylo} - 2-imino-3-butyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 115—116°C. f) z 15,7 g estru fenylowego kwasu chloromrów¬ kowego l-{p-[2-(fenoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino-3 -butyloimidazclidyne o temperaturze topnienia 145—146°C. g) z 17,1 g estru benzylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(benzyloksykarbonyloamino)- -etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-butylo-imida- zolidyne o temperaturze topnienia 106—108°C.Przyklad III. Stosujac 41,0 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-aminoetylo)-fenylosulfonylo]-2-imi- no-3-cyklopentyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 270°C (z rozkladem) otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: a) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino-3-cyklopentyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 111—112°C. b) z 12,3 g estru izopropylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(izopropoksykarbonyloamino)- -etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-cyklopentylo- imidazolidyne o temperaturze topnienia 167—168°C. c) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów- kowego l-{p-[2-(butoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2 - imino- 3-cyklopentyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 114—115°C. d) z 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloro- mrówkowego l-{p-[2-(izobutoksykarbonylcamino)- -etylo] -fenylcsulfonylo} - 2-imino-3-cyklopentylc- imidazolidyne o temperaturze topnienia 144—145°C. e) z 12,1 g estru allilowego kwasu chloromrów- kowego 1- {p- [2-(alliloksykarbonylcamino)-etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklopentyloimidazo- lidyne. o temperaturze tcpnienia 113—115°C.Przyklad IV. Stosujac 42,4 g dwuchloro- wodorku l-[p-(2-amincetylofenylosulfonylo]-2-imi- no-3-cykloheksyloimidazolidyny o temperaturze topnienia 247—260°C otrzymuje sie w spcsób ana¬ logiczny jak w przykladzie I: a) z 10,8 g estru etylowego kwasu chloromrów¬ kowego 1 - {p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklcheksyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 118—119°C. b) z 13,7 g estru butylowego kwasu chloromrów¬ kowego 1- {p- [2- (butcksykarbonyloamino)- etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-iminc-3-cykloheksyloimidazo- lidyne o temperaturze topnienia 123—124°C. c) z 15,7 g estru fenylowego kwasu chloromrów¬ kowego l-{p-[p-(fenoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfcnylc} - 2 - imino-3-cyklcheksyloimidazoli- dyne o temperaturze topnienia 151—152°C.Przyklad V. Stosujac 43,7 g dwuchlorowo- dorku l-[p-(2-aminoetylr)-fenylosulfonylo]-2-imino- -3-(4-metylccykloheksylc)-imidazolidyny, który roz¬ klada sie w temperaturze 260°C, otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I: 8 a) z 9,5 g estru metylowego kwasu chloromrów- kowego l- (p - [2-(metoksykarbonyloam|no)-etylo]- -fenylosulfonylo} - 2-imino-3-(4-metylocykloheksy- lo)-imidazolidyne o temperaturze topnienia 118— 5 120°C. b) z 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrów- kowego i- {p-[2-(etoksykarbonyloamino)-etylo]-fe- nylosulfonylo} - 2-imino-3-(4-metylocykloheksylo)- -imidazolidyne o temperaturze topnienia 138— io 140°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny jak w przykladzie I otrzymuje sie takze: a) z 42,5 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-amincety- lo)-fenylosulfonylo] - 2 - imino - 3 - (1,2-dwumetylo- 15 -butylo)-imidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(etoksykarbony- loamino)-etylo] - fenylosulfonylo} - 2 - imino-3-(l,2- -dwumetylobutylo) - imidazolidyne o temperaturze topnienia 75—78°C. 2o b) z 38,1 g dwuchlorowodcrku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylcsulfonylo] - 2-imino-3-alliloimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówko- wego l-{p-[2-(etoksykarbcnyloamino)-etylo]-feny- losulfonylo}-2-imino-3-alliloimidazolidyne o tem- 25 peraturze topnienia 123—125°C. c) z 42,1 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylc] - 2 - imino-3-(3-cykloheksen-l- -ylo)-imidazolidyny oraz 16,3 g estru cykloheksylo- wego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(cyklohe- 30 ksylokarbonyloamino)-etylc] - fenylosulfonylo} - 2- -imino - 3 - (3-cykloheksen-l-ylo) -imidazolidyne o temperaturze topnienia 146—148°C. d) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylc] - 2 - imino- 3 -cykloheksylo- 4 - 35 -metyloimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(etoksykarbony- loamino)-etylo]-fenylosulfcnylo} _ 2-imino-3-cyklo- heksylo-4-metyloimidazolidyne o temperaturze top¬ nienia 136—138°C. 40 e) z 43,7 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- lo)-fenylosulfonylo] - 2-iminc-3-cyklopentylo-4-ety- loimidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego 1 - {p - [2 -(etoksykarbonyloami- no)-etylo]-fenylcsulfonylo} - 2-imino-3-cyklcpenty- 45 lo-4-etylcimidazolidyne o temperaturze topnienia 75—78°C. f) z 43,7 g dwuchlorowodorku 1- [p- (2-amino- propylo)-fenylosulfonylo] - 2-imino-3-cyklcheksylo- imidazolidyny oraz 10,9 g estru etylowego kwasu 50 chlcromrówkowego l-{p-[2-etoksykarbonyloamino)- -prcpylo] - fenylosulfonylo} - 2-imino-3-cyklohek- syloimidazolidyne o temperaturze topnienia 100— 103°C. g) z 40,9 g dwuchlorowodorku l-[p-(2-aminoety- 55 lo)-fenylosulfonylo] - 2-imino- 3 -cyklopentylo-imi- dazolidyny oraz 13,7 g estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego l-{p-[2-(izobutoksykarbonylo- amino)-etylo] - fenylosulfcnylo} - 2-imino-3-cyklo- pentyloimidazclidyne o temperaturze topnienia 60 144—145°C. PL PL