BE741948A

BE741948A - N-carbonyl imidazolines

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Publication number: BE741948A
Authority: BE
Priority date: 1969-11-19
Filing date: 1969-11-19
Publication date: 1970-05-04

Abstract

HYPOTENSIVE HYDROGLYCEAMIC N-CARBAMOYL-ARYLAMINOIMIDAZOLINES. M3A. Are new cmpds. of formula (I) (where R1 R2 and R3 are H, halogen (pref. Cl or Br), alkyl, alkoxy, CF3 or CN; R4 is alkyl, cycoalkyl, aryl opt. substd. by halogen or alkyl, aralkyl opt. substd. R5 is H or aryl; X is O or S) and may be made by reacting a correspg. imidazoline deriv. with a carbamoyl chloride or isocyanate. The cmpds. may be converted into their acid addition salts in known manner. Prefd. cpds. have R1, R2, R3 = 2,6- dichloro; X = O; R5 = H and R4 = 1-4C alkyl or substd. phenyl.

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
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  X-carbaaol1-illida.zol:2,nes et procéà& pour les préparer. 



     @   La présente invention concerne de nouvelles 2-arylamiro-lmidazolines substituées contenant un radical   carbamoyle   et répondant à la foriule   générale: -   
 EMI1.2 
 de s'ne que leurs sols d'addition d'acides. Dans la   formule   ci-   ' @   

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 dessus, R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent des atones d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux trifluerosethyle   cya-nc,alkyle   ou alkoxy et R4 représente un radical alkyle en   traire   droite ou ramifiée ou   cycloalkyle   ou bien aryle ou aralkyle portant   éventuellement corsée   substituantsun ou plu- sieurs atones d'halogène   cu   radicaux   alkyle,

     R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical aryle éventuellement substitué et X représente un   atoe   d'oxygène ou de   soufre.   



   Or. prépare les composes de formule I a) en faisant réagir une arylamino-imidazoline substi- tuée de formule générale 
 EMI2.1 
 où R1, R et R3 ont les significations qui leur ont été données   ci-dessus' avec   un chlorure de   carbamoyle   de formule-. 
 EMI2.2 
 où   R   et   R   ont les significations qui leur ont été données ci-dessus,ou bien ¯¯¯¯¯ b) en faisant réagir une arylamino-imidazolne substi- tuée de formule II avec un isocyanate de   formule:   
 EMI2.3 
 où   R   a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, étant entendu que dans le cas b) on obtient des composés où   R   représen- te un atone d'hydrogène. 



   On exécute les deux procédés de préférence dans des solvants inertes, comme le benzène ou le   chloroforme.   On les 

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 exécute pr1!".'-'5p'11e:::;e:'1t à la te-.-, --er:.4Ure é.'Í"1ante. Les condi- tiens de réacica prlci=es à4penie#t e la réactivité des réac- tifs MIS en jeu. 



  Les -cartao,I-iaidax:.Iâr.-2 faisant l'objet de l'inventicn et repensant à la !'or""7Ule générale 1 peuvent être trsasforseesce la sanire habituelle n leurs sels d'adjiticn d'acides phjsi(lo±lquect accert#11=s. Des acides ccnvenant pour la fcmaticn des sels sont,rr exe=-,ile,1 $acide chlor:uydri- que, l'acide brc=hydrique, l'aci3 1;

  lhyàriqué, l'acide sulfUri- que, l'acide phospherique, l'acide   nitrique,   l'acide acétique, l'acide   propionique,     l'acide     butyrique,   l'acide valérianique,   l'acide   oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide   maléique,   l'acide fumarique, l'acide tactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malique,   l'acide   benzoïque,   l'acide     phtalique,l'acide   cinnamique, l'acide salicylique, l'acide as- 
 EMI3.2 
 corbique, la 3-ci-.lcrctao-hiï7.ine et ainsi de suite. 



   Les composés de formuel générale 1 faisant l'objet de   l'invention   de même que leurs   sels   d'addition d'acides se distinguent par des propriétés thérapeutiques intéressantes. 



   Ils ont principalement un effet d'abaissement de la tension ar- térielle et du taux de sucre sanguin et peuvent par conséquent trouver leur application dans le traitement des diverses mani-   festations   de l'hypertonie et du diabète. 



   Les composés de formule générale 1 de même que leurs sels d'addition d'acides peuvent être administrés par voie ora- le,entérale ou parentérale La dose en administration orale est de 0,5 à 100 et de préférence de 3 à 30 mg. Les composés de formule 1 ainsi que leurs sels d'addition d'acides peuvent être administrés aussi en   môme     temrs   que d'autres agents ayant pour effet d'abaisser la tension artérielle ou le teux de sucre 

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 sanguin, par CXC2nl. des bcn:cth1Qd1n:1nc tt que d'autres agents aours, Par exp.nle des spas-olytiq,in3e des tlhUdlu:6ttque., d8 diurétiques ou des analgésiques.

   Des co.,t.od tions taléniques apprc7riée  sent rkr .xe10 les cor1, capsules, suppo- tîtotres, solution. ou foudre pour la desquels on peut utIHj* los *d4i:lfs {:tl<Jt'.f tels que les adju-;ant., Vv!tt!<.ajE nts d.i ùfs=gr*'q.àiJ; O'J lubrl(hnts de c*::o çue lei rjb&tncas pcj'tt-.r.t .i i.;,,r<>;r ,.u:\t ;&ct10:\ przlontze. La de ces et'::;''' ! --.s est *x+çuti* do 1& habituelle $';1" . 1 : !"{!c.:.l.j,3 c/;'zmtJt. 



  Lz ..x<.-"ls suiva;ts 1.'* i; b':.?. ntion 31r.!. la liwstor  ce""lt ' -- l--?h\r--h-'-ty:cr;'.'?-? à;if8 ?fi? (a--(2¯), );c¯ifr; 1->;r.. C,n dix:ut %,5 g (9,C2 ;zle) do 2-(2,6-fichlarc- dans un =X;ar;;<> do 25 --il de chlore.- tom* et d* 2µ 1 de Eenz"n* ab>-ili #; t 2 t t :>1#- tion scutt<e à acuité en 10 a1mttes et. :':.s a61t3tçn à la twTpë- :rature easîanK 407 g d'14oc1.nt. de 2#6-d1chloroph nrl.. Apr.. pluffieur3 heures d'±ltlon cette on  é>aro It préc1plti par filtration sous vide, puis on lu lave solsneusesent au eMM-cforse et on le sttch..

   On obtie.-It ainsi en u;mt.1 tô de 6,3 tp ce qul corrt3pond à 75eO de la çuontit4 tw-orlque, un* s':.1b:t::t1C4! qui apparalt pure à la en --Ouche mi;ce et à l'analyse élé=*;tniro *t qui fond à z66-266C* On peut s1'nt..'t1;nr par le procéd' de I*e=emple 1 les sutstances figurant au tableau ci-après: . 

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  Exem- BL R E3 X Ry R5 P. F. 1 oc 2 2-Cl 6.CI H z3 . 3' 'ri P-01-202 Cl drate) 3 3-Cl H 0 X 207 "2"5 Ù 13-1 x-- '%¯ (chlorhy- drate) 2-CH, 6-c2F.5 B 0 " iâ 16?-19t Cl 6 4-CH 3 E o tj- a 219 4-OEI3 H '9 il la-6-193 dra*,e) 4-Cî!,3 H H "3?7 3 188 """"  W*(3îilµi (chlorhy- drate) 10 2-Cl 6-Cl H 0 n-CiH7 E dol (nitrate) 11 2-CI 6-CI E 0 O- S 199-201 M 2-CI 6-Ci H 0 3Ù 219-220 ,Cl 13 2-Cl 6-Cl E 0 O- il 230-23l ci 2-CI 6-Ci H tu 2:7-219 

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 Exea- R2 R. 1-14 a P.

   F. 9 OC e ...'¯¯¯L####¯¯¯¯¯¯¯ 15 2-Cl 6-ci H 0 ci- li 235-236 16 2-Cl 6-Cl H S O- H 180/30S #!' (chlorhy- drate) 17 2-Ci .-cH3 H 0 CI- n 158-159 18 4-F H 0 ci- H 197-199 1 4-C=N H 0 G- e , - 222-225 20 2-CF- H H 0 ci- H 1884 EXEMPLE A: Dragées 
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<tb> (a)Composition
<tb> 
<tb> chlorhydrate <SEP> de <SEP> 1-(2,6-dichlorophényl-
<tb> 
 
 EMI6.3 
 c&rbanoyl)-2-(26-dichloro?henylac!ino)- 
 EMI6.4 
 
<tb> imidazoline- <SEP> (2)- <SEP> 15mg
<tb> 
<tb> :

  Lactose <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> 
<tb> ¯¯¯¯ <SEP> amidon <SEP> de <SEP> nais <SEP> 125' <SEP> mg
<tb> 
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> secondaire <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> 
<tb> amidon <SEP> soluble <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 
<tb> acide <SEP> silicique <SEP> colloïdal <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Total <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 
 (b) Mode opératoire 
On   mélange     l'agent   actif avec une fraction des adju=   Tant.,   puis on malaxe le mélange résultant   vivenent   avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule le produit 

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 )mur-" ' , 1;.,"'t "fi-:; " ,. '"';'"J;t. ") a . Y3 .. .. 



  Ultant 4*la manière habituelle à l'aide d'un ta.mis. On ",",,' .( ,,;:... ,,;: ...F ..,..., l;i"f" ..,"" ....<; ....T¯.... -,..... ,,; ""II). e l.ss-,raaz3es avec le reste des" adjuvants et on press ,[, - "1 noyaux' ' de dragées <Pun poids de 251 mg qu'on< ' nsuilt';i manière , ,i ' n > -s u"i 'o;en" 'sucr;'c, J:;;':, ,à ,¯ ¯ ¯- , . ¯ la madère habitiie3.lé aa moyeri de 'sue 2'¯ .. arabique';.:; . '" . '. t"\'1.:.t':,'- ..-;;,o,,,1tf et;}..''-   '::';"-'<;:!> , :., "' / " ,   " ¯ '"îJ'.:p''\-' LE ni es .. "--f,"I?O ':l'f"..F'..o;' /1( .rr..;...""";:- 1 . --'...';','..."'"   .. .Ji...'t '1.. ,...""'J."'" r...-'t.11 Colti ' . '.;.:"'"'" eYÂ< '.l"-",;'l,',,;"""' z<' !':''/'; AÎ Cp!3mo, ..;: \!i,,--,,':'7 - .;: ² -:"'.'  " '" ';;:;'":;'.1\:' : .. iod1:q'drate de 1-(isopropylcarbamoyl)- / .¯ ' '   'i ' "± . -1. 



  ^ 2-aLoro-"-dthyïphény3amino-3,mi- , , .. ". 7 ">f' . ':-; ..-r daS0l1ne-(2) m:¯;'' . - 1,; mg .,;: (,(.' ")< ch1qe de sodiUl:1' fFi,V 17 J 0 mg , , chlprure de sodiua 1730 mg Eauttistil1ée pour faire 2,0 ml .'"' J , (b) Mode" opératoire ..' ", On dissout l'agent actif et le chlorure de sodium de l'eau et on introduit la solution en atmosphère d'azote ..."lj des ampoules de verre. ".,'< '1 -' J'ii '!.,.. jf z-s ±ÉiÀ%il *N.R. riz au , bzz¯ ¯ - - . - - ¯...-.....;.:-t,":-.<o-........ ¯:. -;..-- .... :;.t1.:...-.:::-..- , ¯ .,- ,;¯, . ,x - ,¯" ... : - . 



  'j.j; R E V E ïr D 1 C A T 1 0 N S. , z. - N-Carbamoyl-acylawino-imidazolines -(2) de formule 4"'.. " 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.



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  X-carbaaol1-illida.zol: 2, nes and procéà & to prepare them.



     @ The present invention relates to novel substituted 2-arylamiro-lmidazolines containing a carbamoyl radical and corresponding to the general formula: -
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 of s'ne that their soils of addition of acids. In the formula below- '@

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 above, R1, R2 and R3 which are identical or different represent hydrogen or halogen atoms or trifluerosethyl cya-nc, alkyl or alkoxy radicals and R4 represents a straight or branched alkyl or cycloalkyl or aryl or aralkyl radical bearing optionally full-bodied substituting one or more halogen atoms or alkyl radicals,

     R5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted aryl radical and X represents an oxygen or sulfur atom.



   Or. Prepares the compounds of formula I a) by reacting a substituted arylaminoimidazoline of general formula
 EMI2.1
 where R1, R and R3 have the meanings given to them above 'with a carbamoyl chloride of formula-.
 EMI2.2
 where R and R have the meanings given to them above, or ¯¯¯¯¯ b) by reacting a substituted arylaminoimidazole of formula II with an isocyanate of formula:
 EMI2.3
 where R has the meaning given to it above, it being understood that in case b) compounds are obtained where R represents a hydrogen atom.



   Both processes are preferably carried out in inert solvents, such as benzene or chloroform. Is the

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 execute pr1! ".'- '5p'11e :::; e:' 1t at te -.-, --er: .4Ure é.'Í" 1ante. The reactive conditions prlci = es to 4penie # t the reactivity of the reagents put into play.



  The -cartao, I-iaidax: .Iâr.-2 being the subject of the inventicn and rethinking the! 'Or "" 7Ule general 1 can be trsasforseesce the usual sanire n their salts of addition of phjsi ( lo ± lquect accert # 11 = s. Acids suitable for the fcmaticn of salts are, rr exe = -, ile, 1 $ chlor: uidric acid, brc acid = hydric, aci3 1;

  hydric acid, sulfuric acid, phospheric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valerianic acid, oxalic acid, malonic acid, l succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, l 'salicylic acid, as-
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 corbique, 3-ci-.lcrctao-hiï7.ine and so on.



   The compounds of general form 1 forming the subject of the invention, as well as their acid addition salts, are distinguished by interesting therapeutic properties.



   They mainly have a lowering effect on blood pressure and blood sugar level and can therefore find application in the treatment of various manifestations of hypertonia and diabetes.



   The compounds of general formula 1 as well as their acid addition salts can be administered orally, enterally or parenterally. The dose for oral administration is from 0.5 to 100 and preferably from 3 to 30 mg. The compounds of formula 1 as well as their acid addition salts can also be administered together with other agents having the effect of lowering blood pressure or sugar levels.

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 blood, by CXC2nl. bcn: cth1Qd1n: 1nc tt as other agents aours, For example spas-olytiq, in3e tlhUdlu: 6ttque., d8 diuretics or analgesics.

   Appreciated talenic co., Od tions smell rkr .xe10 the cor1, capsules, suppositories, solution. or lightning for which one can useIHj * los * d4i: lfs {: tl <Jt'.f such as adju-; ant., Vv! tt! <. adjE nts d.i ùfs = gr * 'q.àiJ; O'J lubrl (hnts de c * :: o çue lei rjb & tncas pcj'tt-.rt .i i.; ,, r <>; r, .u: \ t; & ct10: \ przlontze. The of these and ' ::; '' '! -. s is * x + çuti * do 1 & usual $'; 1 ". 1:!" {! c.:.lj,3 c /; 'zmtJt.



  Lz ..x <.- "ls followed; ts 1. '* I; b':.?. Ntion 31r.!. La liwstor ce" "lt '- l -? H \ r - h-' -ty: cr; '.'? -? to; if8? fi? (a - (2¯),); c¯ifr; 1 ->; r .. C, n ten: ut%, 5 g ( 9, C2; zle) do 2- (2,6-Fichlarc- in un = X; ar ;; <> do 25 --il of chlorine.- tom * and d * 2µ 1 of Eenz "n * ab> - ili #; t 2 tt:> 1 # - acuity scutt <e tion in 10 a1mttes and.: ':. s a61t3tçn at the twTpë-: easîanK rature 407 g of 14oc1.nt. of 2 # 6-d1chloroph nrl .. After .. several 3 hours of ± ltlon this was> aro It preclplti by vacuum filtration, then it was washed thoroughly with eMM-cforse and sttch ..

   We thus obtain.-It in u; mt.1 tô of 6.3 tp which corresponds to 75eO of the tw-orlc çuontit4, a * s':. 1b: t :: t1C4! which appears pure to the en --Ouche mi; ce and to the analysis élé = *; tniro * t which melts at z66-266C * We can s1'nt .. 't1; nr by the procedure of I * e = Example 1 the substances shown in the table below:.

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  Exem- BL R E3 X Ry R5 P. F. 1 oc 2 2-Cl 6.CI H z3. 3 '' ri P-01-202 Cl drate) 3 3-Cl H 0 X 207 "2" 5 Ù 13-1 x-- '% ¯ (hydrochloride) 2-CH, 6-c2F.5 B 0 "iâ 16? -19t Cl 6 4-CH 3 E o tj- a 219 4-OEI3 H '9 il la-6-193 dra *, e) 4-Cî!, 3 HH" 3? 7 3 188 "" "" W * (3îilµi (hydrochloride) 10 2-Cl 6-Cl H 0 n-CiH7 E dol (nitrate) 11 2-CI 6-CI E 0 O- S 199-201 M 2-CI 6-Ci H 0 3Ù 219-220, Cl 13 2-Cl 6-Cl E 0 O- il 230-23l ci 2-CI 6-Ci H tu 2: 7-219

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 Exea- R2 R. 1-14 a P.

   F. 9 OC e ... '¯¯¯L #### ¯¯¯¯¯¯¯15 2-Cl 6-ci H 0 ci- li 235-236 16 2-Cl 6-Cl HS O- H 180 / 30S #! ' (hydrochloride) 17 2-Ci.-cH3 H 0 CI- n 158-159 18 4-FH 0 ci- H 197-199 1 4-C = NH 0 G- e, - 222-225 20 2-CF - HH 0 ci- H 1884 EXAMPLE A: Dragees
 EMI6.2
 
<tb> (a) Composition
<tb>
<tb> <SEP> 1- (2,6-dichlorophenyl-
<tb>
 
 EMI6.3
 c & rbanoyl) -2- (26-dichloro? henylac! ino) -
 EMI6.4
 
<tb> imidazoline- <SEP> (2) - <SEP> 15mg
<tb>
<tb>:

  Lactose <SEP> 60 <SEP> mg
<tb>
<tb> ¯¯¯¯ <SEP> starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 125 '<SEP> mg
<tb>
<tb> <SEP> calcium <SEP> secondary <SEP> phosphate <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
<tb> starch <SEP> soluble <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb> <SEP> silicic acid <SEP> colloidal <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<tb> Total <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
 (b) Procedure
The active agent is mixed with a fraction of the adju = Tant., Then the resulting mixture is kneaded alive with an aqueous solution of the soluble starch and the product is granulated.

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 ) wall- "', 1;.,"' t "fi- :;",. '"'; '" J; t. ") a. Y3 .. ..



  Ultant 4 * the usual way using a ta.mis. On "," ,, '. (,,;: ... ,,;: ... F .., ..., l; i "f" .., "" .... <; .. ..T¯ .... -, ..... ,,; "" II). e l.ss-, raaz3es with the rest of the "adjuvants and one press, [, -" 1 cores' 'of dragees <Pun weight of 251 mg that <' nsuilt '; i way,, i' n> - su "i 'o; en"' sucr; 'c, J: ;;' :, to, ¯ ¯ ¯-,. ¯ madeira habitiie3.lé aa moyeri of 'sue 2' ¯ .. arabic ';.:; . '".'. t" \ '1.:.t':,'- ..- ;;, o ,,, 1tf and;} ..''-' :: '; "-' <;:! >,:., "'/", "¯'" îJ '.: P' '\ -' LE ni es .. "--f," I? O ': l'f ".. F' .. o; ' / 1 (.rr ..; ... "" ";: - 1. --'... ';', '..."' ".. .Ji ... 't' 1 .., ... "" 'J. "'" R ...- 't.11 Colti'. '.;.: "'" '"EYÂ <' .l" - ",; 'l,' ,,; "" "'z <'! ':' '/'; AÎ Cp! 3mo, ..;: \! i ,, - ,, ':' 7 -.;: ² -:" '.' "' "';;:;'" :; '. 1 \:': .. iod1: 1- (isopropylcarbamoyl) q'drate - / .¯ '' 'i' "±. -1.



  ^ 2-aLoro - "- dthyïphény3amino-3, mi-,, ..". 7 "> f '.': -; ..- r daS0l1ne- (2) m: ¯; ''. - 1 ,; mg.,;: (, (. '") <Ch1qe of sodiUl: 1' fFi , V 17 J 0 mg,, sodium chloride 1730 mg Auttistilée to make 2.0 ml. '"' J, (b) Procedure" "The active agent and sodium chloride are dissolved in the mixture. 'water and the solution is introduced in a nitrogen atmosphere ... "lj glass ampoules.".,' <'1 -' J'ii '!., .. jf zs ± ÉiÀ% il * NR rice au , bzz¯ ¯ - -. - - ¯ ...-.....;.: - t, ": -. <o -........ ¯ :. -; ..--. ...:;. t1.:...-.:::-..-, ¯., -,; ¯,., x -, ¯ "...: -.



  'not a word; R E V E ïr D 1 C A T 1 0 N S., z. - N-Carbamoyl-acylawino-imidazolines - (2) of formula 4 "'.."

** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.

Claims

EMI7.2 kdnéral til-til ''. "Ni eS n-.ï (tF'F-t 113 V" i1 '..y EMI7.3 identical or different pi ¯¯ R, 2 and R3 represent hydrogen or halogen atoms, which are preferably chlorine or bromine atoms; or alkyl, alkoX7, - bJr1t1uoro -thyle, or cyano radicals, R represents an alkyl radical in a straight line or branched oycloa.lkyle, aryl carrying optionally - '' ï1 damage as substituentsone or more atoms of naked halogen; 1caux le, or optionally substituted aralkyl, R Jreg¯ Ô-: 4 '..f¯-. '1' <Desc / Clms Page number 8> EMI8.1 care '. * un atc - * 4, fh.rtW or n "' '7. ::. and X re: -:' ;, se.cte an ato> doxygèffl or from toa.f, dt q: 4-e letter salts 4-add1- t: f. #: 1 4 * <Md <.

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