FR2468593A1

FR2468593A1 - Derives de 4-phenylphtalazine utilisables comme medicaments inhibiteurs de l'agregation de plaquettes sanguines, et procede pour leur preparation

Info

Publication number: FR2468593A1
Application number: FR8021530A
Authority: FR
Inventors: Eisaku Hayashi; Etsuo Oishi; Yasuhiro Morinaka; Motokuni Mori; Toshiji Kanayama
Original assignee: Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-10-09
Filing date: 1980-10-08
Publication date: 1981-05-08
Also published as: IT1148727B; GB2063249A; IT8025206A0; DE3038166A1; NL8005411A

Abstract

On prépare des dérivés de 4-phénylphtalazine représentables par la formule suivante :

Description

Dérivés de 4-phénylphtalazine utilisables comme médicaments inhib-iteurs

de l'agrégation de plaquettes sanguines, et

procédé pour leur préparation".

L'invention concerne des dérivés de 4-phénylphtalazine représentables par la formule (I) suivante, ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés: (R2) N['

(R3 10

n x(R1 dans laquelle formule X est NH ou O; Ri est un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical

alcoxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'ha-

logène, un radical alcoxycarbonyle comportant au total de 2 à 6 atomes de carbone, un radical carboxyle, un radical cyano, un radical alcoylcarbonyle comportant au total de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle ou un radical trifluorométhyle; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents (et qui peuvent aussi être identiques à R1 ou différents de R1), représentent chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy comportant-de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical alcoxycarbonyle comportant au total de 2 à 6

atomes de carbone, un radical carboxyle, un radical alcoyl-

carbonyle comportant au total de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle ou un radical trifluoromêthyle; et chacun des symboles Q, m et n est un nombre entier de zéro à 3 (avec cette condition que - = 1 à 3 et m = n = zéro quand X est 0, et que le cas ou - = m = n = zéro est exclus quand X

est NH), chaque nombre plural de R1, R2 et R3 étant identi-

que ou différent quand les nombres entiers Y, m et n sont

supérieurs ou au moins égaux à deux.

La portée de l'invention englobe aussi un procédé pour

la préparation des dérivés de 4-phénylphtalazine en question.

Comme dérivés de 4-phénylphtalazine analogues à ceux faisant l'objet de la présente invention, on connaissait jusqu'à présent la 1-anilino-4phénylphtalazine [Ber., 38, 3923 (1905)], la 1-phénoxy-4-phénylphtalazine [Journal of

Pharmacology, 88, 83 (1968)], la 1-[2-(2-méthylallyl)phéno-

xy]-4-phénylphtalazine et la 1-(2-allylphénoxy)-4-phényl-

phtalazine [Chem. Pharm. Bull., 24, 1581-1595 (1976)]. Ces composés sont décrits comme étant simplement des produits intermédiaires et il n'est rien mentionné en ce qui concerne

leurs utilisations possibles. La 1-[2-(2-méthylallyl)phéno-

xy]-4-phénylphtalazine et la 1-(2-allylphénoxy)-4-phényl-

phtalazine ont tendance à subir une réaction de fermeture de

cycle ou d'autres réactions indésirables à cause de la pré-

sence de doubles liaisons dans les substituants, avec pour

conséquence des changements de structure.

Par ailleurs, des études ont été faites sur un dérivé du type 1alcoylamino-4-phénylphtalazine, sur un dérivé du type 1-alcoyloxy-4phénylphtalazine [J. Med. Chem. 12, 555

(1969)] et sur un dérivé du type 1-(pipérazin-1-yl)-4-

phénylphtalazine (Brevet Japon 39944/1973) pour leurs utili-

sations comme agents antiinflammatoires. Mais il n'y a pas

de description concernant les dérivés 1-anilino- et les dé-

rivés 1-phénoxy-.

En résumé, les inventeurs travaillant pour le compte de

la Demanderesse sont parvenus à réaliser la synthèse des nou-

veaux composés représentables par la formule (I) ci-dessus et qui n'ont été décrits dans aucune littérature. Ils ont poursuivi leurs recherches et ont ainsi découvert que ces

composés possèdent une puissante activité inhibitrice à l'en-

contre de l'agrégation des plaquettes sanguines. Par consé-

quent, les composés faisant l'objet de l'invention sont con-

sidérés comme applicables en vue de la prévention ou du traitement curatif des maladies provoquées par une tendance accrue à l'agrégation des plaquettes sanguines, maladies telles que la thrombose cérébrale, l'infarctus cérébral,

l'infarctus du myocarde et les troubles artériosclérotiques.

Le but essentiel de l'invention est donc de fournir de nou-

veaux composés représentables par la formule (I) et possé-

dant une puissante activité inhibitrice à l'encontre de

l'agrégation des plaquettes sanguines.

Un composé selon l'invention est représentable par la formule (I) dans laquelle tous les symboles possèdent les

significations définies ci-dessus.

Dans la formule (I), les radicaux alcoyle représentés par R1, R2 et R3 peuvent être, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert.-butyle et amyle. Des exemples typiques des radicaux alcoxy sont

les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et amyloxy.

Comme exemples d'atome d'halogène, on peut mentionner fluor, chlore, brome et iode. Les radicaux alcoxycarbonyle peuvent

être, par exemple, des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycar-

bonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, amyloxycarbonyle, etc. Comme radical alcoylcarbonyle, on peut utiliser un radical acétyle, propionyle, butylyle ou d'autres radicaux analogues.

Dans les composés en question R1 peut être de préféren-

ce un radical alcoyle, un radical alcoxy, un atome d'halogè-

ne ou un radical trifluorométhyle. D'autre part, R2 peut être de préférence un radical alcoyle, un radical alcoxy ou un atome d'halogène, cependant que R3 peut être un radical alcoyle.

Dans la formule (I) ci-dessus, chacun des nombres en-

- tiers représentés par 2, m et n peut varier de zéro à 3.

Mais il existe quelques restrictiorBen ce qui-concerne l'es-

pèce que représente X. Quand X représente 0 (un atome d'o-

xygène), il est nécessaire que m et n soient tous deux égaux à zéro cependant que t peut varier de 1 à 3. D'autre part, quand X représente un radical NH, le cas o tous les nombres entiers sont égaux à zéro est exclus; autrement dit, il doit y avoir au moins un substituant sur les noyaux aromatiques. Par conséquent, lorsque X est NH, il existe

de très nombreuses combinaisons possibles-en ce qui concer-

ne le nombre des substituants sur les noyaux aromatiques.

Les quatre combinaisons suivantes se sont révélées plus par-

ticulièrement favorables: (1) A = 1 à 3;m = n = zéro; (2) =1 à 2;m = 1 à 2;n =zéro; (3) t 1 à 2; m = zéro; n = 1 à 2; et

(4) = m = zéro; n = 1 à 2.

Aussi, quand X est 0, il est considéré comme préférable

que soit égal à 1 ou 2, cependant que m = n = zéro.

Le composé représenté par la formule (I) peut aussi for-

mer un sel pharmaceutiquement acceptable par la réaction de

son azote basique avec un acide. Par exemple, on peut men-

tionner des sels avec des acides minéraux tels que chlorure d'hydrogène, acide sulfurique, acide bromhydrique, acide

phosphorique, etc., ou avec des acides organiques tels qu'a-

cide méthanesulfonique, acide toluènesulfonique, acide ben-

zènesulfonique, acide acétique, acide glycolique, acide -

glucuronique, acide maléique, acide oxalique, acide ascorbi-

que, acide citrique, acide salicylique, etc.

Ci-après sont énumérés des exemples concrets des com-

posés représentables par la formule (I).

Composé nO Nom du composé (1) (2) (3)

(4)

(5) (6) (7) (8)

(9)

(10) (11) (12) (13)

(14)

(15) (16) (17) (18)

(19)

(20) (21) 1-(4-M6thylanilino)-4-phénylpht.,alazine 1-(3-Méthylanilino)-4phénylpht-alazine 1-(2-Méthylanilino)-4-phénylpht-alazine 1-(4Éthylanilino)-4-phénylpht-alazine 1-(2-Éthylanilino)-4-phénylpht,-alazine 1-(4-n-Butylanilino) -4-phénylpht>alazine 1-(3-n-Butylanilino)-4phénylpht.alazine 1-(4-t-Butylanilino)-4-phénylpht.-alazine 1-(4Méthoxyanilino)-4-phénylpht.alazine 1-(3-Méthoxyanilino)-4-phénylphtalazine 1-(3-Propoxyanilino) -4-phénylpht/alazine 1-( 4-n-Butoxyanilino)4-phênylphtkalazine 1-(4-Fluoroanilino)-4-phenylpht/alazine 1-(3Fluoroanilino)-4-phénylpht.-alazine 1-(2-Fluoroanilino)-4-phé'nylpht> alazine 1-(4- Chloroanilino)-4-phénylpht--alazine 1-(3-Chloroanilino)-4phénylpht,-alazine 1-(2-Chloroanilino)-4-phénylpht.-alazine 1-(4Bromoanilino) -4-phénylpht-alazine 1-(3-Bromoanilino)-4-phénylphtzalazine 1-(4-Iodoanilino)-4-phénylpht.-alazine (22) 1-(3-Iodoanilino)-4phénylphtalazine

(23) 1-(4-Éthoxycarbonylanilino)-4-phényl-

phtalazine (24) 1-(4-Carboxylanilino)-4-phénylphtalazine (25) 1-(4cyanoanilino)-4-phénylpht-alazine (26) 1-(4-Acétylanilino)-4-phénylphtalazine

(27) 1-(4-Trifluorométhylanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(28) 1-(3-Trifluorométhylanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(29) 1-(2-Trifluorométhylanilino)-4-phényl-

pht-alazine (30) 1-(3-Hydroxylanilino)-4-phénylpht-alazine (31) 1-(2,3Diméthylanilino)-4-phênylphtalazine (32) 1-(2,4-Diméthylanilino)-4phénylpht-alazine (33) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-phénylpht-alazine (34) 1(3,4-Diméthylanilino)-4-phénylpht-alazine (35) 1-(2,5-Diéthylanilino)-4phénylpht--alazine (36) 1-(2,5-Dipropylanilino)-4-phénylpht-alazine

(37) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(38) 1-(3,4-Diméthoxyanilino)-4-phényl-

pht.-alazine (39) 1-(2,5-Dichloroanilino)-4-phénylpht-alazine (40) 1-(3,4Dichloroanilino)-4-phénylpht-alazine (41) 1-(2,5-Difluoroanilino)-4phénylpht-alazine

(42) 1-(3-Chloro-4-méthylanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(43) 1-(2-Méthyl-3-chloroanilino)-4-phényl-

pht-elazine

(44) 1-(2-M4thyl-4-chloroanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(45) 1-(3-Méthyl-4-chloroanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(46) 1-(3-Fluoro-4-méthylanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(47) 1-(2-Méthoxy-5-méthylanilino)-4-phenyl-

pht-alazine

(48) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-phényl-

phtalazine

(49) 1-(2-M6thyl-5-trifluorométhylanilino)-4-

phénylpht-alazine

(50) 1-(2-Méthoxy-5-trifluorom6thylanilino)-4-

phénylpht-alazine

(51) 1-(2,4,6-Triméthylanilino)-4-phényl-

pht-alazine

(52) 1-(3,4,5-Triméthoxyanilino)-4-phényl-

pht-alazine (53) 1-Anilino-4-(4-mêthylphényl)pht--alazine

(54) 1-(4-Mêthylanilino)-4-(4-mdthylphdnyl)-

pht.alazine

(55) 1-(4-Butylanilino)-4-(4-méthylphényl)-

pht-alazine

(56) 1-(2,5-Diméthylanil1ino)-4-(4-mêthyl-

phényl)pht-alazine

(57) 1-(3-Méthoxyanilino)-4-(4-méthylphényl)-

0o pht-alazine

(58) 1-(4-Butoxyanilino)-4-(4-méthylphenyi)-

pht-alazine

(59) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-4-(4-méthyl-

phényl)pht-alazine

(60) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-méthylphényl)-

pht-alazine

(61) 1-(3-Bromoanilino)-4-(4-méthylphényl)-

pht-elazine

(62) 1-(3-Fluoroanilino)-4-(4-méthylphényl)-

pht-alazine

(63) 4-(4-Méthylph6nyl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(64) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-méthyl-

phényl)pht-alazine

(65) 1-(3-Chloro-4-méthylanilino)-4-(4-méthyl-

phényl)phtalazine

(66) 1-(4-4thoxycarbonylanilino)-4-(4-méthyl-

phényl)pht-alazine (67) 1-Anilino-4-(4-butylphényl)pht-alazine

(68) 4-(4-Butylphényl)-1-(2,5-diméthyl-

anilino)pht-alazine (69) 4-(4-Butylphényl)-1-(2,5-diméthoxy- anilino)phtalazine

(70) 4-(4-Butylphényl)-1-(3-chloroanilino)-

pht.-alazine

(71) 4-(4-Butylphényl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(72) 4-(4-Butylphényl)-1-(5-chloro-2-méthoxy-

anilino)phtalazine

(73) 1-Anilino-4-(2,4-diméthylphényl)-

pht-alazine (74) 1-Anilino-4- (4-m'éthoxyphényl)pht-alazine

(75) 1-(4-Butylanilino)-4-(4-méthoxyphényl)-

pht-alazine

(76) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-(4-méthoxy-

phényl)pht--alazine

(77) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-4-(4-méthoxy-

phényl)pht-alazine

(78) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-méthoxyphényl)-

phtL-alazine

(79) 4-(4-Méthoxyph6nyl)-1-(3-trifluoro-

methylanilino)pht-alazine

(80) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-

méthoxyphényl)pht-alazine

(81) 1-(4-éthoxycarbonylanilino)-4-(4-méthoxy-

phényl)pht-alazine (82) 1-Anilino-4-(4-butoxyphényl)pht-alazine

(83) 4-(4-Butoxyphényl)-1-(2,5-diméthyl-

anilino)pht-alazine

(84) 4-(4-Butoxyphenyl)-1-(2,5-diméthoxy-

anilino)pht-alazine

(85) 4-(4-Butoxyphényl)-1-(3-chloroanilino)-

pht-alazine

(86) 4-(4-Butoxyphényl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(87) 4-(4-Butoxyphényl)-1-(5-chloro-2-méthoxy-

anilino)pht-alazine

(88) 1-Anilino-4-(2,4-diméthoxyphényl)-

pht-alazine

(89) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-(2,4-diméthoxy-

phényl)pht-alazine. .

(90) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-4-(2,4-diméthoxy-

phényl)pht..alazine

(91) 1-(3-Chloroanilino)-4-(2,4-diméthoxy-

phényl)pht-.alazine

(92) 4-(2,4-Diméthoxyphényl)-1-(3-trifluoro-.

méthylanilino)-pht--alazine

(93) 1-(5-Chloro-2-mèthoxyanilino)-4-(2,4-

diméthoxyphényl)-pht--alazine -

(94) 1-Anilino-4-(4-chlorophényl)pht-alazine

(95) 4-(4-Chlorophényl)-1-(2,5-diméthyl-

anilino)pht-alazine

(96) 4-(4-Chlorophényl)-1-(2,5-diméthoxy-

anilino)pht-alazine

(97) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-chlorophényl)-

pht-alazine

(98) 4-(4-Chlorophényl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(99) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-

chlorophényl)pht-alazine (100) 1-Anilino-4-(4-bromophényl)phtalazine (101) 1-Anilino-4-(4-fluorophényl)pht-alazine

(102) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-(4-fluoro-

phényl)pht-alazine

(103) 1-(2,5-Diméthoxyanil1ino)-4-(4-fluoro-

phényl)pht-alazine

(104) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-fluorophényl)-

phtalazine

(105) 4-(4-Fluorophényl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(106) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-

fluorophényl)pht-alazine

(107) 1-Anilino-4-(4-éthoxycarbonylphényl)-

pht-alazine

(108) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-(4-ethoxy-

carbonylphényl)pht-alazine

(109) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-4-(4-éthoxy-

carbonylphényl)pht-alazine

(110) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-éthoxycarbonyl-

phényl)pht-alazine

(111) 4-(4-Éthoxycarbonylphényl)-1-(3-trifluoro-

methylanilino)pht--alazine

(112) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-

éthoxycarbonylphényl)pht-alazine (113) 1-Anilino-6-méthyl-4-phénylphtalazine (114) 1-Anilino-7-méthyl-4-phenylpht-alazine

(115) 1-(2,5-Diméthylanilino)-6-méthyl-4-

phénylpht-alazine

(116) 1-(2,5-Diméthylanilino)-7-méthyl-4-

phénylpht-alazine

(117) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-6-méthyl-4-

phénylpht-alazine

(118) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-7-méthyl-4-

phénylphtalazine

(119) 1-(3-Chloroanilino)-6-méthyl-4-phenyl-

pht_-alazine

(120) 1-(3-Chloroanilino)-7-méthyl-4-phényl-

pht-alazine

(121) 6-Méthyl-4-phényl-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(122) 7-Méthyl-4-phenyl-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(123) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-6-méthyl-

4-phénylpht-alazine

(124) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-7-méthyl-

4-phénylpht-alazine (125) 1-Anilino-6,7-dimëthyl-4-phénylpht-alazine

(126) 1-(4-Butylanilino)-6,7-dim6thyl-4-

*phénylpht-alazine 1l1

(127) 1-(2,5-Diméthylanilino)-6,7-diméthyl-4-

phénylphtalazine

(128) 1- (2,5-Diméthoxyanilino)-6,7-diméthyl-

4-phénylpht-alazine (129) 1-(4-Butoxyanilino)-6,7-diméthyl-4- phénylphtalazine

(130) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-diméthyl-4-

phénylpht-alazine

(131) 6,7-Diméthyl-4-phényl-1- (3-trifluoro-

méthylanilino)pht-alazine

(132) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-6,7-

diméthyl-4-phénylpht-alaz ine

(133) 1-(3-Chloro-4-méthylanilino)-6,7-dimethyl-

4-phénylpht--alazine

(134) 6,7-Diméthyl-1-(4-éthoxycarbonylanilino)-

4-phenylpht-alazine (135) 1-Anilino-5,8-diméthy1-4-phénylphtalazine

(136) 1-(3-Chloroanilino)-5,8-dim6thyl-4-

phenylphtLalazine (137) 1-Anilino-6,7-dibutyl-4-phènylpht-alazine (138) 1Anilino-6,7-diméthoxy-4-phénylpht-alazine

(139) 6,7-Diméthoxy-1-(2,5-dimëthylanilino)-4-

phénylpht-alazine

(140) 6,7-Diméthoxy-1-(2,5-diméthoxyanilino)-

4-phénylpht-alazine

(141) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-diméthoxy-4-

phénylpht-alazine

(142) 6,7-Dimthoxy-4-phény1-1- (3-trifluoro-

méthylanilino)pht-alazine

(143) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-6,7-

dimethoxy-4-phénylpht-alazine

(144) 1-(4-Butylanilino)-6,7-diméthoxy-4-

phénylpht_-elazine

(145) 1-(4-Butoxyanilino)-6,7-diméthoxy-4-

phénylpht-alazine

(146) 1-Anilino-5,8-diméthoxy-4-phény1-

pht.-alazine (147) 1-Anilino-6,7-dibutoxy-4-phénylphtalazine (148) 1Anilino-6,7-dichloro-4-phénylpht-alazine

(149) 6,7-Dichloro-1- (2,5-diméthylanilino)-4-

phénylphtalazine (150) 6,7-Dichloro-1-(2,5-diméthoxyanilino)-4phénylphtalazine

(151) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-dichloro-4-

phénylpht.alazine

(152) 6,7-Dichloro-4-phényl-1-(3-trifluoro-

méthylanilino)pht-alazine

(153) 1-(4-Chloro-2-méthoxyanilino)-6,7-

dichloro-4-phénylpht-alazine (1-54) 1-Anilino-5,8-dichloro-4-phénylphtalazine

(155) 1-Anil1ino-6-éthoxycarbony1-4-phényl-

pht-alazine

(156) 1-Anilino-6,7-dimethyl-4-(4-méthyl-

phényl)phtalazine

(157) 1-(4-Butylanilino)-6,7-diméthyl-4-(4-

méthylphényl)pht-alazine

(158) 6,7-Dim6thyl-1-(2,5-diméthylanilino)-4-

(4-méthylphényl)pht.-alazine

(159) 6,7-Diméthyl-1-(3-méthoxyanilino)-4-

(4-méthylphény1) pht-alazine

(160) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-6,7-dimethyl-4-

(4-méthylphé'nyl)-pht-alazine

(161) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-diméthyl-4-

(4-méthylphenyl)pht-alazine

(162) 6,7-Diméthy1-4-(méthylphony1) -1-(3-

trifluorométhylanilino)pht-alazine

(163) 1-(4-Chloro-2-méthoxyanilino)-6,7-

diméthyl-4-(4-méthylphé'nyl)pht-alazine

(164) 6,7-Diméthyl-1-(4-éthoxycarbonylanilino)-

4-(4-méthylphényl)pht--alazine

(165) 1-Anilino-4-(4-butylphenyl)-6,7-

diméthylpht-alazine

(166) 1-Anilino-6,7-diméthyl-4-(4-méthoxy-

phony1) phtalazine

(167) 6,7-Diméthyl-1-(2,5-diméthylanilino)-

4-(4-méthoxyphényl)pht-alazine

(168) 1-(2,5-Diméthoxyanilino)-6,7-diméthyl-

4-(4-méthoxyphényl) pht-alazine (169) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-diméthyl-4(4-méthoxyphényl)pht-alazine

(170) 6,7-Diméthyl-4-(4-méthoxyphényl)-1-

(3-trifluorométhylanilino)pht-alazine

(171) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-6,7-

diméthyl-4-(4-méthoxyphényl)pht-alazine

(172) 1-Anilino-4-(4-butoxyphényl)-6,7-

diméthylpht-alazine

(173) 1-Anilino-4-(2,4-diméthoxyphényl)-6,7-

diméthylpht-elazine

(174) 1-Anilino-4-(4-chlorophényl)-6,7-

diméthylpht-alazine

(175) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-chlorophényl)-

6,7-diméthylphtalazine

- (176) 1-(3-Chloro-4-méthylanilino)-4-(4-

chlorophényl)-6,7-diméthylpht-alazine

(177) 1-Anilino-6,7-diméthyl-4-(4-fluoroph6nyl)-

pht-alazine

(178) 1-Anilino-6,7-diméthyl-4-(4-éthoxy-

carbonylphé'ny1) pht-alazine

(179) 1-Anilino-6,7-dim6thoxy-4-(4-methyl-

phenyl)pht-alazine

(180) 6,7-Diméthoxy-1-(2,5-diméthylanilino)-

4-(4-méthylphényl)pht-alazine

(181) 6,7-Dimethoxy-1-(2,5-diméthoxyanilino)-

4-(4-methylpheny1) pht-alazine

(182) 1-(3-Chloroanilino)-6,7-diméthoxy-4-

(4-methylphény1) pht-alazine

(183) 1-Anilino-4-(4-butylphényl)-6,7-

dimethoxypht.alaz ine

(184) 1-Anilino-6,7-dim6thoxy-4-(4-méthoxy-

- phenyl)pht-alazine

(185) 1-Anilino-6,7-diméthoxy-4-(2,4-diméthoxy-

phényl)phtalazine

-(186) 1-Anilino-4-(4-chlorophényl)-6,7-

diméthoxypht-alazine <(187) 1-Anilino-6,7-diméthoxy-4-(4-fluorophényl)pht.alazine

(188) 1-Anilino-6,7-diméthoxy-4-(4-éthoxy-

carbonylphényl)pht-alazine

(189) 1-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-méthyl-

phényl)pht.-alazine

(190) 1-Anilino-4-(4-butylphényl)-6,7-dichloro-

pht-alazine

(191) 1-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-méthoxy-

phényl)pht-alazine

(192) 1-Anilino-4-(4-butoxyphényl)-6,7-

dichlorophtalazine

(193) 1-Anilino-6,7-dichloro-4-(2,4-diméthoxy-

phényl)pht.-alazine

(194) 1-Anilino-4-(4-chlorophényl)-6,7-

2DS dichlorophtalazine

(195) 1-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-fluoro-

phényl)pht-alazine

(196) 1-Anilino-6,7-dichloro-4-(4-éthoxy-

carbonylphényl)pht-alazine (197) 1-Anilino-4-(4-carboxyphényl)phtalazine

(198) 4-(4-Carboxyphenyl)-1-(2,5-diméthyl-

anilino)pht-alazine

(199) 4-(4-Carboxyphényl)-1-(2,5-diméthoxy-

anilino)pht-alazine

(200) 4-(4-Carboxyphényl)-1-(3-chloroanilino)-

pht-alazine

(201) 4-(4-Carboxyphényl)-1-(3-trifluoro-

méthylanilino)pht-alazine

(202) 4-(4-Carboxyphényl)-l-(5-chloro-2-

méthoxyanilino)pht-alazine (203) 1-Anilino-4-(4-hydroxyphenyl)pht-alazine

(204) 1-(2,5-Diméthylanilino)-4-(4-hydroxy-

phényl)pht-alazine

(205) 1-(2,5-Dim6thoxyanilino)-4-(4-hydroxy-

phényl)pht-alazine

(206) 1-(3-Chloroanilino)-4-(4-hydroxyphényl)-

pht-alazine

(207) 4-(4-Hydroxyphényl)-1-(3-trifluorométhyl-

anilino)pht-alazine

(208) 1-(5-Chloro-2-méthoxyanilino)-4-(4-

carboxyphenyl)pht-alazine

(209) 1-(4-Acétylanilino)-4-(4-méthylphényl)-

pht-alazine

(210) 1-(4-Acétylanilino)-6,7-dim6thyl-4-

phénylpht-alazine (211) 1-(4-Méthylphénoxy)-4-phénylpht-alazine (212) 1(3-Méthylphénoxy)-4-phénylpht-alazine (213) 1-(2-Méthylphénoxy)-4phénylpht-alazine (214) 1-(4-Éthylphénoxy)-4-phénylpht-elazine (215) 1-(2Éthylphénoxy)-4-phénylpht-alazine (216) 1-(4-n-Butylphénoxy)-4-phénylphtalazine (217) 1-(3-n-Butylphénoxy)-4-phénylpht-alazine (218) 1-(4-tButylphénoxy)-4-phénylpht-alazine (219) 1-(4-Methoxyphénoxy)-4-phénylpht-. alazine (220) 1-(3-Méthoxyphénoxy)-4-phénylpht.-alazine (221) 1-(3Propoxyphénoxy)-4-phénylpht-alazine (222) 1-(3-Butoxyphénoxy)-4phénylphtalazine (223) 1-(4-Fluorophénoxy)-4-phenylpht-.alazine (224) 1(3-Fluorophénoxy)-4-phénylpht-alazine (225) 1-(4-Chlorophénoxy)-4phénylpht-alazine (226) 1-(3-Chlorophénoxy)-4-phénylpht-alazine (227) 1(2-Chlorophénoxy)-4-phénylpht-alazine (228) 1-(4-Bromophénoxy)-4phénylpht-alazine (229) 1-(3-Bromophénoxy)-4-phénylpht.-alazine (230) 1(3-Iodophe'noxy)-4-phénylpht-alazine

(231) 1-(4-Éthoxycarbonylphénoxy)-4-ph6nyl-

pht-elazine (232) 1-(4-Carboxyphénoxy)-4-phenylpht-alazine (233) 1-(4Cyanophenoxy)-4-phénylpht-alazine (234) 1-(4-Acétylphénoxy)-4-phénylpht. alazine

(235) 1-(4-Trifluorométhylphénoxy)-4-

phénylpht-.alazine

(236) 1-(3-Trifluorométhylphénoxy)-4-

phénylpht-alazine (237) 1-(3-Hydroxyphénoxy)-4-phénylphtalazine

(238) 1-(2,3-Diméthylph6noxy)-4-phényl-

pht-alazine

(239) 1-(2,5-Diméthylphénoxy)-4-phényl-

pht-alazine (240) 1-(2,5-Diéthylphénoxy)-4-phénylpht-alazine

(241) 1-(2,5-Dipropylphenoxy)-4-phényl-

- pht-alazine

(242) 1-(2,5-Diméthoxyph6noxy)-4-phényl-

pht-alazine

(243) 1-(3,4-Diméthoxyphénoxy)-4-phényl-

pht-alazine

(244) 1-(2,5-Dichlorophénoxy)-4-phényl-

pht-alazine

zo (245) 1-(2,6-Dichlorophenoxy)-4-phényl-

pht--alazine (246) 1- (2, 5-Difluorophenoxy) -4-phénylpht--alazine

(247) 1-(3-Chloro-4-méthylphénoxy)-4-phenyl-

pht-alazine

(248) 1-(3-Méthyl-4-chlorophénoxy)-4-phényl-

pht-alazine

(249) 1-(3-Fluoro-4-mëthylphénoxy)-4-phényl-

- pht-alazine

(250) 1-(2-Méthoxy-4-chlorophénoxy)-4-phényl-

-30 pht.alazine

(251) 1-(2-Méthoxy-5-méthylphénoxy)-4-phényl-

pht-alazine

(252) 1-(2-Me'thyl-4-trifluoromethylphénoxy)-

4-phénylpht-alazine

(253) 1-(2,4,6-Trimethylphénoxy)-4-phényl-

pht-alazine

On peut préparer un composé repr6sentable par la formu-

le (I) en ayant recours à un mode opératoire approprié quelconque et qui n'est pas particulièrement limité. De préférence, toutefois, il est possible de réaliser la synthèse d'un tel composé en mettant en oeuvre les réac- tions schématisées ci-dessous: (R2) (R) (R)m (R)n- X l (R3) n- XX l R Dans les formules ci-dessus, X' représente -NH2 ou -OH;

Y représente un atome d'halogène (par exemple, chlore, bro-

me ou iode), un radical possédant la formule -S(o)p-R4 (o p est un nombre de O à 2, et R4 est un radical alcoyle en

01_5 9 phényle ou phényle substitué), ou un radical possé-

dant la formule -OR5 (o R5 est un radical alcoyle en C15

phényle, ou phényle substitué); et tous les autres symbo-

les ont les significations spécifiées ci-dessus.

Lors de la mise en oeuvre de ce procédé, le composé servant de matière première de départ et qui est représenté

par la formule (II), à savoir la 1-chloro-4-phénylphtalazi-

ne ou un de ses dérivés, est admis à réagir avec un dérivé

du benzène représenté par la formule (III), soit en pré-

sence, soit en l'absence d'un catalyseur, afin de préparer

un dérivé de 4-phénylphtalazine représentable par la formu-

le (I).

Les matières premières de départ, c'est-à-dire la 1-

chloro-4-phénylphtalazine (II) ou des dérivés de cette sub-

stance, sont synthétisées par mise en oeuvre de la méthode décrite dans le Journal of Pharmacology 86, 576 (1966) ou

de méthodes similaires.

En ce qui concerne le dérivé benzénique (III) admis à

réagir avec le composé (II) de la manière indiquée ci-des-

sus, on peut utiliser des anilines convenablement substitu-

ées ou des phénols convenablement substitués.

La température de réaction peut être comprise entre -20 et 250C, de préférence entre -10 et 180WC. La durée de la réaction peut être comprise entre 5 minutes et 24 heures, et

de préférence entre 10 minutes et 10 heures.

Quand on a recours à un catalyseur, on peut utiliser une base, éventuellement organique, telle qu'ammoniaque, triéthylamine, pipéridine ou pyridine, ou une base minérale

telle que carbonate de sodium, carbonate de potassium, hy-

droxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium ou amidure de sodium que l'on peut ajouter à raison d'un rapport molaire, par rapport au composé (II), compris entre

0,5 et 5, et de préférence entre 1 et 3. A titre de varian-

te, il est aussi possible d'utiliser un métal tel que cuivre,

magnésium, cadmium, sodium ou potassium selon un rapport mo-

laire, par rapport au composé (II), compris entre 0,001 et

2, et de préférence entre 0,01 et 1,5.

Quand on a recours à un solvant, on peut utiliser un solvant choisi parmi des éthers tels qu'éther éthylique, tétrahydrofuranne, et dioxanne; des alcanes halogénés tels que chloroforme, chlorure de méthylène, etc.; des alcools

tels que méthanol, éthanol, etc.; des hydrocarbures aroma-

tiques tels que benzène, toluène, xylène, etc.; des amides tels que diméthylformamide, diméthylacétamide, etc.; et du L-iméthylsulfoxyde, etc. On peut utiliser le composé (III) à raison de 0,5 à 30 moles, de préférence de 1 à 20 moles, par mole du composé

(II).

Après que la réaction est complètement terminée, on peut verser le mélange réactionnel dans un grand excès d'eau ou bien on peut le dissoudre dans un solvant tel que du

chloroforme pour y être neutralisé. On peut, si on le dési-

re, recueillir les cristaux (qui ont précipité) par filtra- tion après concentration, ou bien on peut extraire le pro-

duit à l'aide d'un solvant approprié tel que du chloroforme quand il n'y a pas de précipitation, puis le purifier par recristallisation ou par chromatographie en ayant recours à

des modes opératoires connus.

Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu

non limitatifs, destines à illustrer des modes de réalisa-

tion de la présente invention.

Exemple 1.- Synthèse de la 1-(4-méthylanilinoa-4-phényl-

phtalazine (Compose N0 1).-

A 2,41 g de 1-chloro-4-phénylphtalazine, on ajoute 5,35 g de paratoluidine et 70 mg de poudre de cuivre. On agite ensuite le mélange tout en chauffant pendant une heure de

manière à maintenir la température de réaction à 100oC.

Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel, on y ajoute un grand excès de chloroforme. Il se forme ainsi un précipité'de substances insolubles que l'on rejette après

les avoir séparées par filtration; on lave ensuite le fil-

trat avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau. On sèche la couche organique, puis on la concentre, et on fait recristalliser le résidu h partir

d'éthanol, ce qui donne 910 mg (rendement: 29 %) de cris-

taux jaune pâle.

P.F.: 185 - 1860C *

I.R.: 1630 cm1, 1510 cm-1, 1410 cm1 **

S.M.: 310 (M+ - 1) ***

* Point de fusion.

** Nombre d'ondes des bandes d'absorption dans

1 'infra-rouge.

À** Spectrométrie de masse.

Exemples 2 à 30.-

On réalise la synthèse des composés énumérés dans le

Tableau 1 en ayant recours à des modes opératoires analo-

gues à celui décrit dans l'Exemple 1.

Tableau 1

*Exemple om- I R-/o.M.

no / oC

2 ( 2) 202- 3270,1575,1520 310(IV 1)

203 1410,790

3 ( 3) 188 3200,1500,1400 311 (+)e

1200,755 296

4 ( 4) 206- 2990,1625,1520 324('±1)

207 1420,780

I+

( 6) 189- 2860,1620,1520 353(M)

1420,780 310

6 ( 9) 206- 2950,1640,1510 327? ()

207,5 1420,1240,785 312

7 (10) 196 3000,1610,1500 326 '1)

1400,1155,780

8 (12) 168j5 2950,1620,1505 369 (MJ)

-169 1410,1240,790 312

9 (13) 206- 3050,1620,1520 314(Mt-1)

207 1410,1220,780

Tableau 1 (suite) Exemple Co- PF R/ 1 SM /'c Ic (14) 239- 3280,1620, 1520 314(M-)il

240 1400,1140,790

1 1 (16) 193- 1620,1580,1500330 +

33}(M+)

194 1400,820,770 332

12 (17) 191- 1600,1510,1420 330 +

I}M l1 194 1390,770 332

1 3 (18) 170- 3440,1600,1520 330 +

__ 1715 1400,1040,760 332

14 (19) 219- 3000,1625,1510 376 +

} (M-1)

I 222 1400,820,760 374"

1 5 (23) 236- 3000,1720,1615 369 +

lI1 (23(M)

237,5 1520,1410,1280 368

16 (25) 240- 3360,2210,1610 321 (M-1)

242,5 1510,1400,790

1 7 (26.) 247- 3400,1680,1600 338(41)

248,5 1520,1400,1280

1 8 (28) 174-- 3040,1630,1520 364(M-1)

,5 1410,1340,1100

o 1 OIL'06L'OúZ Z EI (+)1cE oút1'0ES'OSbo -- 6 (z"L) L z _ PiP, ( OOL ' S L L ' 0 0 v 1 Z LI 9' 9 O0I'O 9'O000ú - I L I (Z) 9 z + Lfú |00 17['06t17' 00ú -Z-ú Z ( > t) S Z I S v ú | a OsL 'Oz8 + v E lnlvlzolsl'o6l LIZ E z p FZ ú v OOL'OSL

9Z 06L'O0úI I 9 T Z

( g Ei OZS9'O1'91OtúE t-SIZ (Lú) ú Z T OLL'06LSt'OZ (I)Z ú OZI o U 1 rsl OOZú -bO 0Z ( Pú z z

0[1ú | 08L'018 S'úOZ

()GZúOOtI'OOçI'OOZú -zoz (E) I Z

01úo 09L'o018 Soz--

(i)S00 i OOt'OOSI'OO Sú'9Oz (ZE) OZ o|E 0 OLL'06L zUZ [ (JN<)Szú E 1sxî'ozsI'oozE -Ot' (ziE) 6 1 : Oo/ ou w. J g _ I cia 9od aiduraxa

1-' I' E-UIOD

-Tns) nalqi

96589M

OZ O. Tableau 1 (suitel

Com- P.?. -

Exemple pose / S.M.

no /'Ac

28 (48) 74,5- 1600,1500,1420 364 +

36}(MV'1)

1220,790,780 362

29 (51) 200- 3200,1500,1400 339(M+)

202.5 780,700

24 250< 3360,1680,1600 340(M-1)'

20, 1410. 7 80

Exemple 31.- Synthèse de la 1-(2-méthylphénoxy)-

4-phénylphtalazine (Composé n 213).-

A 1,20 g de 1-chloro-4-phénylphtalazine, on ajoute ,40 g d'o-crésol et 360 mg d'hydroxyde de potassium. On agite le mélange résultant tout en le chauffant pendant 2 heures à une température de réaction maintenue à 1000C. On

verse ensuite le mélange réactionnel dans 12 ml d'une solu-

tion aqueuse contenant 3,6 g d'hydroxyde de potassium dis-

sous; il en résulte la précipitation de cristaux que l'on recueille par filtration. On dissout ces cristaux bruts dans du chloroforme, on lave la solution chloroformique avec de l'eau, puis on la sèche et on la concentre. On obtient ainsi un résidu que l'on fait recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et de n-hexane, ce qui donne

725 mg (rendement: 46 %) de cristaux blancs.

P.F.: 136,5 - 137,5 C

I.R.: 1490 cm-1, 1385 cm-1, 1230 cm1,

1190 cm-1, 790 cm-1, 750 cm-1.

S.M.: 312 (M+)

Exemples 32 à 44.-

En ayant recours à des modes opératoires analogues à ceux décrits dans l'exemple 31, on réalise la synthèse des composés dont les caractéristiques sont présentées dans le

Tableau 2 ci-après.

ú LLOZ ozI c gI ( N\t)9Zú OSZI'ú8ú1'OLSI -8S I (6úZ) I 1 túú OOL'S6L'068 '6 ' 1 t Zúú OZZI'08ú1'S6SI -61VI (9ZZ) O 1

S9ú 006'OZII'OLII IZI

(+Yd)99ú Oú1 'S8ú ' OSIT 1 1 --61! (98Z) 6ú l I {SZE 008'0S8'OZZI 't p1 + 0t 0 08ú1'0091 'OOL I -6ú 1 (b8Z) 8 ú

8LE- 06L'O1O1 1 081

9Lú OZZ1'08ú1I'06 1 |-6L I (8ZZT L ú

L6Z 08L'06L'OúZI] L I

+ 1úú 09E 1'O 9t 1 0'S -I L I (LZZ) 9 ú

IZI OOL'OS9'0ú01 9 91

(+I)Zú SZOZI'06ú1'01S( -ú91 (61Z) Sgú

6úú 06L' OúZ I 'Z Z

>GSú 06'1'OO0 I'OL6Z -ItZ (S8Z) v ú

ú OOL'z 0'L oS 8 ZLtI-

( j)9Zú OtIZI'S8ú1'o1SI S'ILI (TZ-) ú ú S6Zg]OLL'008'S911 0S1 (+}v)zrú! OSZI '06ú1' 06 1 - 81' (ZIZ) Z ú oo(t/ ou

/i I _-[-

E nselquJ o, ol

ú6S899Z

I ú ú O L L' OLOZ[I S'O[I

(+P99ú 09úET'8ú 'OSt -O t Z (SiZ) l I

Iúú OLL'O6Ot'OZZI g9L 1-

(+Ws 9 S9ç'Lt1S SSI (PPZ)

O8Pú 06L'OSOI'OLI I 9SI-

+ 9tú OPZ I'O6ú1'Ogt I 1S'S SI (8;Z) Z t D./ - ou X - I/tt I at I't [-to da.tons) 2 neajque

Exemple 45.- Synthèse de la 1-(3-chloroanilino)-4-(4-méthyl-

phényl)-phtalazine (Composé nO 60).-

A 172 mg de 1-chloro-4-(méthylphényl)phtalazine, on ajoute 319 mg de mchloroaniline, et on chauffe le mélange résultant à 10000 tout en l'agitant pendant une heure. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante ordinaire, on y ajoute un grand excès de chloroforme, puis on lave avec une solution aqueuse à 5 %

d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau. On sépare la cou-

che organique, on la sèche, puis on la concentre. On fait recristalliser le résidu à partir d'éthanol, ce qui donne

mg (rendement: 62 %) de cristaux jaune pâle.

P.Fo: 211, 5 - 212 C I.R.: 595 cm-1, 1510 cm-1, 1475 cm-1, 1405 cm1, 770 cm-1

S.M.: 345 (M+), 343 (M+), 344

Exemples 46 à 109.-

On prépare les composés possédant les caractéristiques indiquées dans le Tableau 3 ci-après, représentables par la formule suivante: (R2) (R

3-

(R3)n 'N{(R

NH 5(3)

en recourant à des modes opératoires analogues à ceux

décrits dans l'exemple 45.

(+Iw) i6 OZ0I 'o zI gO oz-9 o (+I'zl Loz-goz H HDo-t iD-t'#HO0-Z (08) tg (+iOz6ú I I ' 009 'Súbú gSú oZOi 40SZI s98i- i H HDO-t fúHDo-g(LL) ú5 (+ii)ú 5151 'o019 '5úb i ObvçS 9LII '09ZIo0I-6LI H -HDOo-tHO-5e'HO-3 (9L)zs (+N) oo0bi '06bi '0o9I b6ú SII0 6zz-szz H 0 9lo-t 6Z-ú (6L) H

- '-. (6..I

o9g OLL 'o zl (+1)ú19úocb- 'o009 eszz-Lzz H Hoo-b to-ç (BL) os (+1M)6úL 06OI '900Z 'Oozú sLú 0911 doúúl #OOtiTosHI-t6IHa-. (ú9) gb

(+1<)6Lú OISI 'S651 '0bzú 'IO-

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Tableau 3

\Jn os' co Ln "O LN com-2

Exmple pose R2 FP.F./C I.lt./ cm1 S.M.

2-OCH3,' 6-31, "435, 1, 1.550, 431(1M+)

108 (153) H201202 41,20_ _

201-02 45 60 50 2(

-CI.7-Cl 1500, 1420, 1250 400 (902) 2-OCf13, 3440, 1690, 160o,405 (+)

109(2_ 5-C1 4-COOH1 H 274-275,5 1510, 1420, 1240 374

,5- l (suite) Essais pharmacologiques

On soumet du sang artériel d'un lapin à une centrifuga-

tion afin d'obtenir du plasma riche en plaquettes. A une partie aliquote de 250 microlitres du plasma, on ajoute 5 microlitres de chaque solution pharmaceutique. Après incu- bation pendant deux minutes, on provoque une agrégation des plaquettes par addition de 3 microgrammes de collagène au

mélange. On surveille et on enregistre le changement d'a-

grégation des plaquettes au moyen d'un agrégomètre pendant

10 minutes.

On calcule le pourcentage d'inhibition de l'agrégation des plaquettes à l'aide de l'expression suivante: pourcentage d'inhibition = c s x 100 Te dans laquelle Tc est le degré d'agrégation quand on ajoute seulement un solvant, et Ts est le degré d'agrégation quand

on a ajouté une solution pharmaceutique.

Le Tableau 4 ci-après donne les pourcentages d'inhibi-

tion aux concentrations (en moles) indiquées pour chaque

composé. Des résultats ainsi présentés, il ressort claire-

ment que, parmi les composés en question, les dérivés du type anilinophtalazine possèdent une plus grande activité

que les dérivés du type phénoxyphtalazine.

Sécurité On constate que chacun-des composés compris dans la

portée de la présente invention ne possède qu'une très fai-

ble toxicité, à savoir pas moins de 5000 mg/kg, exprimée en DL50 et mesurée par administration par voie orale sur des

souris.

Bien entendu, la portée de l'invention s'étend à des

compositions pharmaceutiques utilisables pour inhiber l'a-

grégation des plaquettes sanguines et contenant, comme in-

grédient actif, une proportion efficace d'au moins un des

composés selon l'invention.

Tableau 4

Co centration Exemple Composé en moles) n____3 x 10-6 | 10c6 I _ il 1 -, 1a ( 1) (2) ( 2) ( 3) ( 4) ( 6) ( 9) (13) (4) (6) (9) (18) (12)

( 1 9)

(13) (14) (16) (î8) (19) (23) (2s) (26) (20)

(1 21)

6,5 ,6 7 6,6 6 5,5 13,6 82,5 6 611 66;1 60.9 39,1 1 0 0 38,8 1O0 o9 21,1 24,6 Tableau 4 (suite)

- ' '

Concentration Exemple Copos8 (en moles) nI x 10-6 1 10-50 - _ l1 !

23 (32). 100 I 453

21 (33) 100 loi

2 ((34) 100 103

23 (37) 100 100

24 (43) 100 100

23 (44) 8 %5 56,5

26 (42) 100 100

27 (47) 100 100

28 (48) 100 100

29 (51) 100 100

(24) 13,4 -

31 (213) 100 100

32 (212) 100 51,3

33 (214) 100 30,4

34+ (218) 63,8 9,6

(219) 100 100

36 (227) 73,4 238

37 (228) 100 28,9

38 (234) 104 -

39 (236) 100 100

do (226) 100 100 1: I L1 Tableau 4 (suite) Concentration (en moles) Exemple Co-6os 3 x 6-6 - 6

- - n 3 x. O 110-

4 6 a (239) (248) (244) (245) (60) (63) (56) (59) (64) (78) (79) (76) (77) (80) (97) (98) (95) (96) (99) (70) (71) (68) (69) 68,4 84,1 i00 33,6 58, 7 28.0 y8 ; 5 261 3 t9 7,6 11,8 ,1 9,2 26,2 =. i ! j Tableau 4 (suite) Concentration (en moles)

Composé1- -

Exemple 6-

ExempleoncOsé 3 x 10 10 (72) (85) (86) (8e) (84) (97) (104) (105) (102)

(10O3)

(106) (91) (92) (89) (90) (93) (110) (111) (108) (109) (112)

(119)

(120) ,5 48,2 27,9 61,2 1O0 84,4 92,6 29,7 3o,5 17,7 12,0 48,2 ,5 54,9 18, 3 ,9 ,8 66,7 74,1 69,8 91,9 ,0 84,9 11,9 36,5 4,3 i _ _ _ Tableau 4 (suite) Exemple Composé Concentration (en moles) -5 3 x 10-6 1 1o6 (121) (122) (115) (116) (117) (118) (123) (124) (125) (130) (131) (127) (128) (132) (138) (141) (142) (145) (151) (152) (150) (153) ,7 46,3 13,3 ,8 27, 6 93,1 O 34,5 23,1 9,1 8X9 ,2

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivé d'une 4-phénylphtalazine, ou sel pharmaceu-

tiquement acceptable d'un tel composé, caractérisé en ce qu'il est représentable par la formule (I) suivante: R2)m2 (R5) n X l (R1) X l dans laquelle X représente NH ou O (un atome d'oxygène); R1 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy comportant de 1

à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical alco-

xycarbonyle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, un radi-

cal carboxyle, un radical cyano, un radical alcoylcarbonyle comportant au total de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle ou un radical trifluorométhyle; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents (et qui peuvent aussi être identiques à R1 ou différents de R1), représentent chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical alcoxycarbonyle comportant au total de 2 à 6 atomes de carbone, un radical carboxyle, un radical alcoylcarbonyle comportant au total

de 2 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle ou un radi-

cal trifluorométhyle; et chacun des symboles k, m et n est un nombre entier de zéro à 3 (avec cette condition que = 1 à 3 et m = n = zéro quand X est O, et que le cas o = m = n = zéro est exclus quand X est NH), chaque nombre plural de R1, R2 et R3 étant identique ou différent quand les nombres entiers, m et n sont supérieurs ou au moins

égaux à deux.

2. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

1, caractérisé en ce que X est NH.

3. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

2, caractérisé en ce que A, m et n correspondent à une com-

binaison choisie parmi les combinaisons (1) à (4) suivantes: (i1) Q = 1 à 3; m = n = zéro; (2) = 1 à 2;m = 1 à 2;n =zéro; (3) = 1 à 2; m = zéro; n = 1 à 2; et

(4) = m = zéro; n = 1 à 2.

4. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

3, caractérisé en ce que t = 1 à 3 et m = n = zéro.

5. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

3, caractérisé en ce que - = 1 à 2, m = 1 à 2, et n = zéro.

6. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

3, caractérisé en ce que M = 1 à 2, m = zéro, et n = 1 à 2.

7. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

3, caractérisé en ce que = m = zéro, et n = l.

8. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

1, caractérisé en ce que X est 0 (un atome d'oxygène).

9. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendication

8, caractérisé en ce que L = 1 à 3, et m = n = zéro.

10. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendica-

tion 9, caractérisé en ce que t = 1 à 2.

11. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que R1 est un radical alcoyle com-

portant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy com-

portant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène ou

un radical trifluorométhyle.

12. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que R2 est un radical alcoyle com-

portant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy com-

portant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un atome d'halogbne.

13. Dérivé de 4-phénylphtalazine selon la revendica-

tion 1, caractérisé en ce que R3 est un radical alcoyle.

14. Procédé pour préparer un dérivé de 4-phénylphtala-

zine représentable par la formule (I) telle que définie dans

24.68593

la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'

il consiste essentiellement à permettre à un composé, repré-

sentable par la formule suivante: R)m (R n (R)nC)D Y dans laquelle Y représente un atome d'halogène, un radical possédant la formule -S(o) -R4 o p = zéro à 2, R4 est un radical alcoyle en C1_5, un radical phényle ou unm radical substitué, ou un radical possédant la formule -OR5 o R5 - est un radical alcoyle en C1_5, un radical phényle ou un radical phényle substitué; R2, R3, m et n ont les mêmes significations que celles spécifiées pour la formule (I); de réagir avec un composé représentable par la formule suivante: (R dans laquelle X' représente -NH2 ou -OH, et R1 et ont

les mêmes significations que celles spécifiées ci-dessus.