Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazol-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 5-Nitrothiazol-Derivaten der Formel
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worin X Sauerstoff oder SO2 bedeutet und R1 bis R4 für Wasserstoff sowie für einen aliphatischen, cycloali- phatischen, araliphatischen oder Arylrest stehen und wobei R1 mit R2 und R3 mit R4 auch Bestandteil eines carbocyclischen Ringsystems sein können, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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nacheinander mit Chlorcyan, Schwefelwasserstoff, Mo nochloracetaldehyd-semihydrat und zuletzt mit einem nitrierenden Agens, vorzugsweise Salpetersäure, umsetzt.
Die Reste R1 bis R4 können auch eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten, oder können substituiert sein.
Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste seien beispielsweise geradkettige oder gegebenenfalls verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, wobei der aliphatische Rest gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste R1 bis R4 vorzugsweise 8 nicht überschreitet.
Als Substituenten der Reste R1 bis R4 seien bei spielsweise genannt: Alkoxy (vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome), Cycloalkyloxy (vorzugsweise Cyclohexyl, wobei der Cyclohexylrest gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann), -O-(CH2)2-O-Alkyl (vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome im Alkylrest), O-Alkenyl, vorzugsweise -O- Allyl, gegebenenfalls substituierter Phenoxyrest (Sub- stituenten vorzugsweise Halogene, C1-3-Alkyl, NO2, CN) sowie C,-4 Dialkylamino- bzw. entsprechende Dialkylamino-N-oxide, wobei die Alkylgruppen in den beiden letztgenannten Fällen auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems sein können, welches ge gebenenfalls als weitere Heteroatome bzw.
-Gruppen Sauerstoff, N-Alkyl (C,-4), S, SO oder Sog enthalten kann; als Substituenten der Reste R1 biss R4 seien bei spielsweise weiterhin genannt der gegebenenfalls sub stituierte N-Alkyl (C, _ 4)-anilin-Rest (Substituenten desselben, Halogene, Not, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), ferner -S02 alkyl (C, _ 4) oder -S02 phenyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls, durch Halogene, Alkyl (C, _ 4) oder N02 substituiert sein kann.
Als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste seien beispielsweise solche mit 5 bis 8, vorzugs weise 6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem genannt, wobei dieses gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten kann.
Die araliphatischen Reste enthalten als Aromaten vorzugsweise Phenyl und in der aliphatischen Kette 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als aromatischer Rest sei vorzugsweise der Phenylrest ge nannt.
Der cycloaliphatische, araliphatische oder aromati sche Rest kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxy-Gruppen sowie durch N02, COOH, SO3H sowie durch Halogenatome (vorzugs weise Fluor, Chlor, Brom) substituiert sein.
Die erfindungsgemässe Reaktionsfolge wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht:
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Als heterocyclische Basen finden beispielsweise Anwendung: Tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Äthyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,3-Dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-n-Propyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-n-Butyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Phenyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Cyclohexyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3,5-Dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,5-Dimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,3,5-Trimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,3,6-Trimethyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 2,3,5,6-Tetramethyl-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 2,3-Tetramethylen-tetrahydro-1,
4-thiazindioxid 2,3,5,6-Bis-tetramethylen-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3-Methoxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Äthoxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-n-Propoxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-n-Butoxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Allyloxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-(2-Methoxy-äthoxy)-methyl-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3-Phenoxy-methyl-tetrahydro-1,4-thiazindioxid 3-Methoxy-methyl-5-methyl-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3,5-Bis-(methoxy-methyl)-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3-(Methylsulfonyl-methyl)
-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3-(n-Butylsulfonyl-methyl)-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid 3-(N-Methylanilino-methyl)-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid und Morpholin.
Die erfindungsgemässen Verfahrensschritte sind zum Teil bekannt. Der erste Schritt, die Umsetzung der heterocyclischen Basen mit Chlorcyan unter Reaktions bedingungen, wie sie in Houben-Weyl, Band 8, Seite 173, im allgemeinen für die Umsetzung zwischen die NH-Gruppe enthaltenden Verbindungen und Halogen- cyan beschrieben werden, führt zu bisher unbekannten Cyanamiden, die farblose, kristallisierte für X = S02 (vgl. Formelschema auf Seite 4) bisher unbekannte Substanzen darstellen.
Die anschliessende Anlagerung von Schwefelwas serstoff an diese Cyanamide in Gegenwart von Ammo niak wird zweckmässig, wie bereits von O. Wallach, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32 (1899), Seite 1872, für die Dialkylcyanamide beschrieben, vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen ausser den oben beispielsweise genannten noch zusätzlich Wasser oder Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol sowie Dimethylformamid, in Frage. Die Reak tionstemperatur beträgt ca. 20 bis 200 C, vorzugs weise 60 bis 100 C, bei Normaldruck. Selbstverständ lich kann die Umsetzung zur Verkürzung der Reak tionszeit auch in einem Autoklaven unter Aufpressen von H2S und NH3 vorgenommen werden.
Die erhalte nen Thiocarboxamide sind farblose, kristallisierte, im Falle von X =<B><U>SO.,</U></B> (vgl. Formeln auf Seite 4) bisher un bekannte Verbindungen.
Der Folgeschritt betrifft die Cyclisierung dieser Thiocarboxamide mittels Monochloracetaldehyd-semi- hydrat. Ein derartiger Ringschluss mit Chloracetalde- hyd-semihydrat ist beispielsweise für N-N-Di-n-pro- pylthioharnstoff beschrieben [A. Bouzom und J. Metz ger, Bull. Soc. Chim. France (1963), Seite 2582], wobei 2-Di-n-propylaminothiazol in 39%iger Ausbeute erhältlich war. Die entsprechende Ringschlussreaktion mittels Monochloracetaldehyd-semihydrat ist für hier anfallende Thiocarboxamide bisher nicht bekannt ge worden.
Das Verfahren besteht darin, dass man kristallines Monochloracetaldehyd-semihydrat mit den heterocy- clischen Thiocarboxamiden zum Beispiel in einem iner- ten organischen Lösungsmittel bei etwa 0 bis etwa 200 C, vorzugsweise 50 bis 100 C, umsetzt und die beim Abkühlen aus der salzsauren Reaktionslösung auskristallisierenden Hydrochloride des Ringschlusspro- dukts auf die übliche Weise in die freien Basen über führt, die in glatter Reaktion und überraschend guten Ausbeuten erhalten werden.
Der Monochloracetaldehyd findet vorzugsweise als Lösung in einem als Reaktionsmedium in Frage kom menden inerten organischen Lösungsmittel, beispiels weise als 50 bis 75%ige Lösung, Verwendung, er kann aber auch in kristalliner Form eingesetzt werden.
Als Reaktionsmedium dienen inerte organische Lösungsmittel, die eine gewisse Löslichkeit für Mono- chloracetaldehyd aufweisen sollen. Es kommen bei spielsweise in Frage: Keton, wie Aceton, Methyläthyl- keton, Diäthylketon, Cyclohexanon, Methylpropylke- ton, Di-n-propylketon, Methylisopropylketon;
Ester, wie Methylacetat, Essigäureäthylester oder Isopropyl- acetat; Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dio- xan oder Tetrahydrofuran, sowie Nitrile, wie Acetoni- tril oder Propionitril.
Die Reaktionskomponenten werden im allgemeinen in äquimolekularen Mengen eingesetzt. Selbstverständ lich kann jedoch auch mit einem Überschuss; an einer der Komponenten bis zu etwa 30% gearbeitet werden. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 12 Stunden.
Die so gewonnenen Thiazol-Derivate sind farblose, kristallisierte Substanzen von bisher nicht bekannter Konstitution.
Diese Verbindungen werden in der letzten Stufe der Nitrierung unterworfen. Die Nitrierung von am Ami- nostickstoff aliphatisch disubstituierten 2-Aminothiazo- len zu 2-Dialkylamino-5-nitrothiazolen beschreibt E. Waletzky in US-Patent 2 547 677, wobei in an sich be kannter Weise in konzentrierter Schwefelsäure als Reaktionsmedium mit rauchender Salpetersäure (Dichte 1,5) bei 15 bis 40 C umgesetzt wird.
Es wurde nun gefunden, dass sich unter diesen scharfen Reaktionsbedingungen überraschenderweisie auch die hier anfallenden heterocyclisch substituierten Thiazole ohne eine Ringöffnung, einen Abbau durch Verseifung oder eine andersartige Nebenreaktion zu er leiden, in Ausbeuten bis zu 96% der Theorie zu den erfindungsgemässen 5-Nitrothiazolderivaten in glatter Reaktion nitrieren lassen.
Zur Durchführung des Verfahrens wird das 2-sub- stituierte Thiazol unter Kühlung in die 2- bis 20-fach- molare, vorzugsweise 10-fachmolare, Menge Schwefel säure (60 bis 100%ig, vorzugsweise 96%ige H2SO4) eingetragen und anschliessend in die erhaltene schwe felsaure Lösung die äquimolekulare Menge Salpeter säure, vorzugsweise konzentrierte HNO3 der Dichte 1.,4-l,5, eingetropft, wobei eine Reaktionstemperatur unterhalb 70 C, vorzugsweise unterhalb 30 C, gege benenfalls durch äussere Kühlung einzuhalten ist.
Selbstverständlich kann auch mit einem Überschuss an Salpetersäure bis zu etwa 30% gearbeitet werden. Es kann ferner auch handelsübliche Nitriersäure mit einem Gehalt von etwa 25 bis etwa 40% HNO3 (Rest H2SO4) oder auch ein Gemisch von Alkalinitrat (Na, K) und Schwefelsäure eingesetzt werden. Ausser Salpe tersäure können auch andere Nitrierungsmittel verwen det werden, wie z. B. wasserfreie Salpetersäure in Chlorkohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Tetra chlorkohlenstoff oder Chloroform, ferner Acetylnitrat, Benzoylnitrat, anorganische Nitrate, wie z. B. Kupfer nitrat oder Eisen-III-nitrat, in Gegenwart von Essig säureanhydrid.
Die Aufarbeitung der nitrierenden Reaktionslösung kann in an sich bekannter Weise durch Eingiessen in Wasser oder Aufgiessen auf Eise und gegebenenfalls an schliessende Neutralisation der sauren Lösung mit Basen erfolgen. Dabei kristallisiert das Nitrierungspro- dukt aus, das auf übliche Weise isoliert wird.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemässen Verfah- rens sind neuartige, kristallisierte Verbindungen von gelber Farbe, die eine Wirkung auf parasitäre Infektio nen, insbesondere auf pathogene Protozoen, aber auch auf parasitäre Würmer besitzen. Die Wirkung auf Ent- amoeba histolytica, den Erreger der tropischen Ruhr, und auf Trichomonas vaginalis ist der bekannter sowie chemisch verwandter Heilmittel überlegen.
Die Prüfung gegenüber E. histolytica wird an. der intestinalen Infektion der Ratte und an der Amöbenhe patitis des Goldhamsters durch orale Applikation der gelösten bzw. suspendierten Verbindungen je einmal an fünf aufeinanderfolgenden Tagen vorgenommen. Zur Beurteilung des Behandlungserfolges werden die Tiere sieben Tage nach der Infektion getötet und seziert. Die infektionsbedingten Darm- bzw. Leberveränderungen werden bei behandelten und im Vergleich dazu bei un behandelten infizierten Tieren makroskopisch und mikroskopisch kontrolliert.
Zur Testung der Trichomonaden-Wirkung wird den intraperitoneal mit Trichomonas vaginalis infizierten Mäusen die Substanz subkutan an fünf aufeinanderfol genden Tagen verabreicht. Sieben Tage nach Infektion werden die Tiere getötet und seziert. Die Auswertung der Versuche erfolgt durch Nachweis der Trichomona- den bei mikroskopischer Kontrolle der Bauchhöhlen flüssigkeit bzw. der kleinen sich in, der Bauchhöhle ge bildeten Abszesse bei den behandelten Mäusen im Ver gleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.
Einige der Versuchsergebnisse werden in nachfol gender Tabelle angeführt.
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<I>Beispiel 1</I> a) 21,8 g (0,1 Mol) 4-[Thiazolyl-(2)]-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid-(1,1) werden in der Kälte in 60 ccm (1,13 Mol) konzen trierte Schwefelsäure eingetragen und sodann mit 4,6 ccm (0,1 Mol) konzentrierter Salpetersäure ( d = 1,5) bei -13 biss 0 C nitriert. Nach 1 bis, 2 Stunden Nachrühren giesst man auf 500 ccm Eis und neutrali siert mit 40%iger Natronlauge.
Der dabei entstehende gelbe Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet;
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Nach 12stündigem Sieden unter Rückfluss isoliert man aus der abgekühlten Reaktionslösung 117 g (92% der Theorie) Hydrochlorid (Schmp. 186 C), das zur Freisetzung der Base in Wasser gelöst und mit 40%iger Natronlauge neutralisiert wird, wobei das wasserunlös liche 4-[Thiazolyl-(2)]-tetrahydro 1,4-thiazin-dioxid-(1,1) ausfällt. Nach Trocknung und Umkristallisation aus Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 138 bis 139 C.
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Analyse: <SEP> C7H10N2O2S2 <SEP> (218,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 38,52 <SEP> H <SEP> 4,61 <SEP> N <SEP> 12,83 <SEP> S <SEP> 29,38
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 38,67 <SEP> H <SEP> 4,62 <SEP> N <SEP> 12,77 <SEP> S <SEP> 29,05
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Zur Lösung von 180 g (1,33 Mol) Tetrahydro-1,4- thiazin-dioxid und 135 g (1,33 Mol) Triäthylamin in 1 Liter trockenem Methylenchlorid werden 82 g (1,33 Mol) Chlorcyan, gelöst in 300 ccm Methylenchlorid, unter Kühlung bei einer Temperatur von maximal 11 C langsam zugetropft. Der entstehende Nieder schlag wird abgesaugt und zur Entfernung des Tri- äthylamin-hydrochlorids mit 2 Liter Wasser portions weise gewaschen.
Der verbleibende Rückstand beträgt nach dem Trocknen 183 g (86% der Theorie) 4-Cya- no-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1). Schmp. 247 bis 249 C [aus Dimethylformamid/H2O (1:2,5)].
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Analyse: <SEP> C5H8N2O2S <SEP> (160,2)
<tb> Berechnet: <SEP> <B>C37,49</B> <SEP> H5,04 <SEP> <B>N17,49 <SEP> S20,02</B>
<tb> Gefunden: <SEP> <B>C37,47 <SEP> H5,09 <SEP> N17,74 <SEP> S19,85</B> Ausbeute: 22,5 g = 85% der Theorie 4-[5-Nitro-thiazolyl-(2)]-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1), Schmelzpunkt 262 bis 263 C.
b) 4-[Thiazolyl-(2)]-tetrahydro- 4-thiazin-dioxid-(1,1) erhält man durch Eintropfen von 43,5g (0,25 Mol) Chloracetaldehyd-semihydrat, gelöst in 50 ccm Aceton, in die siedende Lösung von 97,2 g (0,5 Mol) Tetrahydro-1,4-thiazin-1,1-dioxid- 4-thiocarboxamid gemäss c) Tetrahydro-1,4-thiazin- 1,1-dioxid-4-thiocarboxamid wird bei gleichzeitigem Einleiten von H2S und Ammoniak in die siedende Suspension von 160 g (1 Mol) 4-Cya- no-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) in 800 ccm Ätha- nol als farbloser Niederschlag erhalten.
Ausbeute: 138 g (71% der Theorie) Thiocarboxamid; Schmp. 227,5 bis 229 C (aus Dimethyl-formamid/Wasser).
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Analyse: <SEP> C5H10N2O2S2 <SEP> (194,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 30,91 <SEP> H <SEP> 5,19 <SEP> N <SEP> 14,42 <SEP> S <SEP> 33,01
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 31,14 <SEP> H <SEP> 5,44 <SEP> N <SEP> 14,54 <SEP> S <SEP> 33,15 d) 4-Cyano-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) ist durch Umsetzung von Chlorcyan mit Tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid zugänglich gemäss <I>Beispiel 2</I> a) 24,6 g (0,1 Mol) 3-Äthyl-4-[thiazolyl-(2)]-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1) werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1a beschrie ben nitriert.
Nach dem Neutralisieren, Absaugen und Trocknen über Ätzkali erhält man 22,3 g (77% der Theorie) 3-Äthyl-4-[5-nitro-thiazolyl-(2)]- tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1)
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Schmp. 192 bis 193 C nach der Umkristallisation aus 1,2 Litern Isopropanol/H2O (9:1)
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Analyse: <SEP> C9H13N3O4S2 <SEP> (291,4)
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 37,10 <SEP> H <SEP> 4,50 <SEP> N <SEP> 14,42 <SEP> 0 <SEP> 21,97 <SEP> S <SEP> 22,01
<tb> Gef.:
<SEP> C <SEP> 37,36 <SEP> H <SEP> 4,51 <SEP> N <SEP> 14,41 <SEP> 0 <SEP> 22,12 <SEP> S <SEP> 21,80 b) 3-Äthyl-4-[thiazolyl-(2)]-tetra-hydro-1,4-thia- zin-dioxid-(1,1) Man suspendiert 77,9 g (0,35 Mol) 3-Äthyl-tetrahydro-1,4-thiazin- 1,1-dioxid-4-thiocarboxamid in 250 ccm Aceton, erhitzt zum Sieden und tropft die Lösung von 30,5 g (0,175 Mol) Chloracetaldehyd- semihydrat in 20 ccm Aceton zu. Anschliessend wird noch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Bei der in Beispiel 1 b beschriebenen Aufarbeitung erhält man 85,2 g (86% der Theorie) farblos kristalli sierendes Hydrochlorid (Schmp. 208 C) der Formel
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Nach Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Neu tralisieren mit Pottasche zieht man die freigesetzte Base mit Methylenchlorid aus, das nach dem Trocknen abdestilliert wird. Der Rückstand kristallisiert und wird aus Isopropanol umgelöst; Schmp. von 3-Äthyl-4-[thiazolyl-(2)]-tetra- hydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1): 90 bis 91 C.
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Analyse: <SEP> C9H14N2O2S2 <SEP> (246,4)
<tb> Berechnet: <SEP> <B>C43,88 <SEP> H5,73 <SEP> N <SEP> I1,37 <SEP> S26,03</B>
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 44,01 <SEP> H <SEP> 5,65 <SEP> N <SEP> 11,08 <SEP> S <SEP> 25,25 c) 3-Äthyl-tetrahydro-1,4-thiazin- 1,1-dioxid-4-thiocarboxamid 39,8 g (0,21 Mol) 3-Äthyl-4-cyano-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1)
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Sdp.0,3: 176 C. werden in 350 ccm Äthanol suspendiert und wie in Bei spiel 1 c beschrieben mit Schwefelwasserstoff zum Thiocarboxamid der Formel
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umgesetzt. Ausbeute: 42,6 g (91% der Theorie), Schmp. 163 bis 164 C.
EMI0006.0018
Analyse: <SEP> C7H14N2O2S2 <SEP> (222,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 37,82 <SEP> H <SEP> 6,35 <SEP> N <SEP> 12,60 <SEP> S <SEP> 28,84
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 37,04 <SEP> H <SEP> 6,50 <SEP> N <SEP> 21,61 <SEP> S <SEP> 29,25 d) 3-Athyl-4-cyano-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1) erhält man durch Umsetzung von 9.63,2 g (1 Mol) 3-Äthyl-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1) mit 30,8 g (0,5 Mol) Chlorcyan mit 1,
5 Liter Methylen- chlorid. Das als Niederschlag entstehende Hydrochlo- rid der Ausgangsverbindung wird durch Absaugen ent fernt und aus dem Filtrat durch Einengen die ge wünschte Cyanoverbindung der Formel
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erhalten. Ausbeute: 75,1 g (80% der Theorie), Schmp. 126 bis 126,5 C (Äthanol).
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Analyse: <SEP> C7H12N2O2S <SEP> (188,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 44,66 <SEP> H <SEP> 6,43 <SEP> N <SEP> 14,88 <SEP> S <SEP> 17,03
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 44,74 <SEP> H <SEP> 6,64 <SEP> N <SEP> 14,96 <SEP> S <SEP> 16,66 e) 3-Äthyl-tetrahydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) erhält man durch Umsetzung von 3-Äthyl-1,4-thioxan- dioxid-(1,1) (Schmp. 51 bis 54 C) mit wässrigem Ammoniak unter Druck f) 3-Äthyl-1,4-thioxan-dioxid-(1,1) wird durch Umsetzung von Mercaptoäthanol mit 1,2- Epoxybutan zum 2-Hydroxyäthyl-2'-hydroxybutylsulfid
EMI0007.0002
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<I>Beispiel 3</I> a) Werden 17,0 g (0,1 Mol) 4-[Thiazolyl-(2)]-tetrahydro-1,
4-oxazin in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben nitriert, so erhält man nach der üblichen Aufarbeitung 19,5 g (91% der Theorie) leuchtend gelbes 4-[5-Nitro,thiazolyl-(2)]- tetrahydro-1,4-oxazin vom Schmp. 148 bis 149 C.
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EMI0007.0008
Aus dem acetonunlöslichen, mit 2 Molekülen Was ser kristallisierenden Hydrochlorid (Schmp.: 181 bis 184 C) lässt sich die Base aus wässriger Lösung in üblicher Weise freisetzen und mit Äther ausziehen. Die Ausbeute beträgt. 128 g (81% der Theorie) 4-[Thiazo- lyl-(2)]-morpholin; Sdp. 137 bis 138 C/ 12 Torr; Schmp. 31 bis 32,5 C.
EMI0007.0012
Analyse: <SEP> C7H10N2OS <SEP> (170,2)
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 49,39 <SEP> H <SEP> 5,92 <SEP> N <SEP> 16,45 <SEP> 0 <SEP> 9,39 <SEP> S <SEP> 18,87
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 49,64 <SEP> H <SEP> 6,06 <SEP> N <SEP> 16,36 <SEP> 0 <SEP> 9,43 <SEP> S <SEP> 18,63 (Sdp.12: 158 C) und anschliessender Oxydation mit Wasserstoffperoxid gefolgt von alkalischem Ring schluss nach folgendem Formelschema gewonnen:
EMI0007.0013
Analyse: <SEP> C7H9N3O3S <SEP> (215,2)
<tb> Berechnet: <SEP> <B>C39,06</B> <SEP> H4,22 <SEP> <B>N <SEP> I9,52</B> <SEP> S14,90
<tb> Gefunden: <SEP> <B>C39,07</B> <SEP> H4,62 <SEP> <B>N19,59 <SEP> S14,75</B> b) Das für die Nitrierung eingesetzte 4-[Thiazolyl- (2)]-morpholin erhält man aus 146 g (1 Mol) 4-Mor- pholin-thiocarboxamid und 87 g (0,5 Mol) Chloracetal- dehyd-semihydrat in siedendem Aceton (350 ccm):
Ausbeute: 40,9 g (88 % der Theorie) der Verbindung
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Schmp.: 115 bis 117 C (aus Isopropanol)
EMI0007.0021
Analyse: <SEP> C8H1<B>2</B>N<B>2</B>OES$ <SEP> (232,3)
<tb> Berechnet: <SEP> N <SEP> 12,06
<tb> Gefunden: <SEP> N <SEP> 12,00 c) 3-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazin- 1,1-dioxid-4-thiocarboxamid
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ist erhältlich beim Einleiten von Schwefelwasserstoff und Ammoniak in eine siedende Lösung von 3-Methyl-4-cyano-tetrahydro- 1,4-thiazindioxid-(1,1) in Methanol; Schmp.: 155 bis 157 C.
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Analyse: <SEP> C6H12N2O2S2 <SEP> (208,3)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 34,6 <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> S <SEP> 30,8
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 35,0 <SEP> H <SEP> 5,7 <SEP> S <SEP> 29;9 d) 3-Methyl-4-cyano-tetrahydro- 1,4-thiazin-dioxid-(1,1)
EMI0008.0008
Schmp.: 159 bis 163 C (aus Methanol), ist in 98,5%iger Ausbeute zugänglich durch Umsetzung von 2 Mol 3-Methyl-tetrahydro-thiazin-dioxid-(1,1) mit 1 Mol Chlorcyan in Methylenchlorid als Lösungsmittel, in welchem das als Nebenprodukt anfallende Hydro- chlorid der Ausgangsbase ausfällt und durch Filtration entfernt werden kann.
EMI0008.0011
Analyse: <SEP> C6H10N2O2S <SEP> (174,2)
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 41,4 <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> O <SEP> 18,4 <SEP> S <SEP> 18,5
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 41,7 <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> O <SEP> 18,9 <SEP> S <SEP> 18,5 <I>Beispiel 4</I> a) 23,2 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-[thiazolyl-(2)]-tetra- hydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) werden in 130 ccm konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei maximal 5 C mit 4,6 ccm 95%iger Salpeter säure nitriert. Nach 21/2 Stunden wird auf Eis gegossen und der entstehende Niederschlag ohne vorherige Neu tralisation der Lösung abfiltriert, gewaschen und ge trocknet.
Man erhält 23,4 g (84% der Theorie) 3-Methyl-4-[5-nitro-thiazolyl(2)]-tetra- hydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1); Schmp.: 222 bis 224 C.
Bei einem Ansatz bestehend aus 426,5 g (1,84 Mol) 3-Methyl-4-[thiazolyl-(2)]-tetra- hydro-1,4-thiazindioxid-(1,1), 2,55 Ltr. 96 Gew.-%iger Schwefelsäure und 121 g (1,84 Mol) 95 Gew.-%iger Salpetersäure kann die Aus beute auf 90% der Theorie bei gleichem Reinheitsgrad des Endproduktes dadurch erhöht werden, dass man nach der bei -6 bis +23 C in 21/2 Stunden erfolgten HNO3-Zugabe, die Reaktionslösung noch 1 Stunde auf 50 C erwärmt.
b) 3-Methyl-4-[thiazolyl(2)]-tetra- hydro-1,4-thiazin-dioxid-(1,1) erhält man durch Umsetzung von 41,7 g (0,2 Mol) 3-Methyl-tetrahydro-1,4-thiazin- 1,1-dioxid-4-thiocarboxamid mit 17,5 g (0,1) Mol) Chloracetaldehyd-semihydrat in Gegenwart von 300 ccm Aceton als Reaktionsmedium bei Siedetemperatur, wobei zunächst das Hydrochlorid des Cyclisierungsproduktes (Schmp.: 195 bis 200 C) entsteht, aus dem mit Pottasche in wässriger Lösung die Base freigesetzt wird, die man mit Methylenchlorid auszieht.