DE2138122A1 - Verfahren zur gewinnung von d-penicillamin - Google Patents

Verfahren zur gewinnung von d-penicillamin

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Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt (Main), Weissfrauenstrasse S> ..
Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin
Die Aminosäure D-Penicillamin ist als Wirkstoff bedeutender Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie und der chronisch aggresiven Hepatitis, sowie zur Basistherapie der Primär Chronischen Polyarthritis bekannt. D-Penicillamin findet ferner Verwendung als Antidot bei Schweraie-fcallintoxikationen.
Eine therapeutische Verwendung kann nur das D-Penicillamin finden, weil das L-Isomere weitaus toxischer ist.
Es ist bekannt, D-Penicillamin in einem aufwendigen hydrolytischen Prozess aus Pencillin zu gewinnen, was in Anbetracht des hochwertigen Ausgangsmaterials den hohen Preis dieser Aminosäure erklärt, der die breite medizinische Anwendung von D-Penicillamin, insbesondere als Basistherapeutikum für die Dauerbehandlung der Primär. Chronischen Polyarthritis, verhindert. Aus diesem Grund kommt einer Totalsynthese für D-Penicillamin besondere Bedeutung zu.
Es ist aber auch bekannt, D,L-Penicillamin synthetisch herzustellen und daraus* das D-Penicillamin durch Razemafcspaltung zu gewinnen. Als optisch aktive Basen vcrdcn hierbei d-Pseudoephedrin und 1-Ephedrin ver\tfendet ("The Chemistry of Penicilline" (19^9)> Princeton University Press, britisches Patent 585 4 13, US-Patent 2 ^50 784, belgicches Patent 738 520).
Zur Razematspaltung muss das D,L-Penicillamin in geeignete Derivate übergeführt werden, d.h. in das Penicillamin-Molekül
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müssen - wie es bei der Razematspaltung von Aminosäuren üblich ist - Schutzgruppen eingeführt werden. Als zur Razematspaltung geeignete Derivate kommen zum Beispiel die N-Acylierungsprodukte des D,L-Penicillamins bzw. des S-Benzyl-D,L-penicillamins sowie die Acylierungsprodukte der Umsetzungsprodukte von D1L-Penicillamin rait Carbonylverbindungen in Frage.
Diese Verfahren zur Razematspaltung des D,L-Penicillamins sind jedoch wenig befriedigend, da bei-.der Umsetzung des D,L-JPenieillainin-Derivates mit dexi genannten Spaltbasen das unerwünschte Salz aus dem L-Penicillamin-Derivat und der optisch aktiven Hilfsbase ausfällt. Es ist aber bekannt, dass prinzipiell der aus der Reaktianslösung auskristallisierende Antipode die grössere Reinheit besitzt (H.D. Jakubke und H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin, 1969; sowie L.F. Fieser u. M. Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
Es wurde nun gefunden, dass es besonders vorteilhaft ist, für die Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin 1-Norephedrin (Phenylpropanolamin)
H 3
- C — C - H
ι ι
OH
zu verwenden. Die Razematspaltung des D,L-Penicillamins verläuft mit Hilfe dieser optisch aktiven Base in hohen Ausbeuten und das D-Penicillamin fällt in hoher Reinheit an, da das gewünschte Salz aus D-Säure und L-Base schwerer·löslich ist und ausfällt.
Wie bei den vorbekannten Verfahren zur Razematspaltung muss auch bei dem Verfahren nach dieser Erfindung das D,L-Pencillamin zunächst in ein für die Razematspaltung besonders geeignetes Deri—
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/at übergeführt werden, bevor die Umsetzung mit dem 1-Norephedrin erfolgen kann, d.h. dass ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe zuerst geschützt werden müssen. Gleichzeitig kann auch ein Schutz des Wasserstoffatoms der Mercaptogruppe erfolgen. Hierbei kann man von allein an sich bekannten Methoden Gebrauch machen, die beispielsweise in "Chemistry of the Amino-Acids" J.P. Greenstein u. M Winitzj J. Wiley u. Sons, Inc., New York 1961 sowie in Houben We-yl, 1958, Band 11/2, Georg Thieme Verlag, beschrieben sind. Ein solcher Schutz kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
!
H-C-N-Ac
CVC ζ (ι)
3 SR
überführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe ist, Z für ein Wasserstoffatom steht, aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatom oder für den Benzylrest steht und ausserdem dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann.
Vorzugsweise geschieht der Schutz solcher Gruppen aber dadurch, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
I
H-C-N-Ac
CH I I R1 (II)
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12 *
überführt, in der R und R gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder Tür einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Cycloalkyl- oder Arylrest stehen und Ac die oben angegebene Bedeutung hat.
Unter diesen geschützten Verbindungen sind wiederum diejenigen bevorzugt, die durch Überführung des D,L-Peniei11amins in ein N-Acetyl- oder vorzugsweise N-Formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten worden sind. Unter diesen zeichnet sich wiederum die N-Forinyl-2, 2, 5» 5-tetrainethyI-thiazolidin-i» -carbonsäure (N-Formyl-isopropylideu-D,L-pcnicillaiiiin) aus. Diese Thiazolidin-Jj-carbonsäuren können in einfacher ψ Weise aus D,L-Penicillamin und den entsprechenden Carbonyl verbindungen hergestellt werden (The Chemisti-y of Penicilline (19^9)i Princeton University Press). Die Überführung in die N-Acyl-Verbindungen sowie in die Verbindungen mit geschützter Mercaptogruppe ist in derselben Literaturstelle beschrieben.
Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung aussei1 Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasßerstoffe, halogeuiorte aliphatisehe Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester, aromatische Kohlenwasserstoffe u.a. verwendet werden; vorzugswi se werden Benzol, Toluol, Isopropanol, Dioxan und niedrige Carbonsäureester eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man zweckfflässigerweise so vorgehen, dass innn das D, L-Peni eil 1 amin in an sich bekannter Weise in die für die Razematspaltung geeigneten Derivate (geschütztes D,L-Penicillamin) überführt und diese in Wasser oder vorzugsweise in einem organiseilen Lösungsmittel oder Lösungsinittelgoiui sch löst und diepo Lösung* gegebojioiif al J s unter Erwärmen,mi t l~Nox'ephedriii, gegegebonenfal Is gelöst in einem orgain sehen Lösungsmittel, Versotzt, wobei häufig sofort,
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u.U. erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur und nach Anirapfen das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin, ausfällt, während das (liastereoisomere Salz, der optische Antipode oder das razemische Gemisch bzw. Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben. Das schwerer lösliche Salz kann in an sich bekannter Veise, zum Beispiel durch Behandeln mit verdünnten Mineralsäuren, in die mineralsauren Salze des D-Penicillamine übergeführt werden. Aus den mineralsauren Salzen kann das freie D-Penicillamin ebenfalls in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Basen, in Freiheit gesetzt werden.
Man kann aber auch umgekehrt vorgehen und die Lösung des 1-Norephedrins mit dem Derivat des razemischen Penicillamins, das vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, versetzen.
Das erfiiidungsgemässe Verfahren kann vorteilhaft unter Verwendung von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol 1-Norephedrin, pro Mol Razemat durchgeführt werden. In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin aus. Diese Fällung ist bei Einhaltung etwa stöchiometrischer Mengen nahezu quantitativ. Bei Anwendung von weniger als 0,5 Mol 1-Norephedrin verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode, verwendet man pro Mol Razemat 0,5 und <c1 Mol Spaltbase, enthält die Mutterlauge ausser dem optischen Antipoden noch diastereomeres Salz. Setzt man pro Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive Hilfsbase ein, so enthält die Mutterlauge neben diasteromerem Salz noch Spaltbase.
Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin können aufgrund der sehr günstigen Lös-
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lichkeitsverhältnisse in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Filtration, Ein-dampfen der Mutterlaugen und Reinigung durch UrakrxstalIisation, in reiner Form gewonnen werden.
In jedem Fall fällt bei der Razematspaltung zunächst das schwerer lösliche Salz aus D-Penicillamin-Derivat und 1-Norephedrin aus, während das andere Diastereomere in Lösung bleibt. Dies war durchaus überraschend, da sowohl bei Verwendung von D-Pseudöephedrin als auch 1-Ephedrin das Salz aus L-Penicillamin-Derivat und Spaltbase schwerer löslich ist.
Die Spaltung des schwerer löslichen -Salzes wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit vorzugsweise wässrigen Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst die Spaltbase in Form des mineralsauren Salzes zurückgewonnen und das D-Penicillamin-Dei-ivat erhalten wird.
Die Spaltung des D-Penicillamin-Derivates erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen, zum Beispiel Entbenzylierung oder saure Hydrolyse.
In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razematspaltung L-Penicillamin gewonnen werden. Als besonders vorteilhaft erweist es sich jedoch, das L-Penicillamin-Derivat, gegebenenfalls gewonnen durch mineralsäure Spaltung seines Salzes mit der optisch aktiven Spaltbase, in an sich bekannter Weise zu rassemisieren, wodurch eine Kreislaufführung des therapeutisch nicht verwendbaren L-Penicillamins möglich ist.
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Beispiel 1
Xn einem 50 1-Glasreaktionsgefäss, versehen mit Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Bodenablassventil, werden 3f26 kg (15 Mol) N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin, erhalten durch Umsetzung von 3 kg DjL-Penicillamin-Hydcrochlorid (i6 Mol) mit 2,& kg Aceton (50 Mol) und anschliessende Formyiierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Acetanhydrid unter gleichzeitiger Neutralisation mit Natriumacetat, in 20 1 Essigester unter Erwärmen auf 50 C gelöst, Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und weiterem Erwärmen 3,28 kg (1,05 χ 15 Mol) 1-Norephedrin, gelöst in 7 1 Essigester, wobei ein Temperaturanstieg mn ca 5 C zu beobachten ist. Nach wenigen Minuten fällt das Addukt (l) aus N-Formyl-isopropyliden-D-penicillamin und 1-Norephedrin aus. Unter Erhitzen unter Rückfluss rührt man noch eine halbe Stunde nach. Nach dem Abkühlen saugt man scharf ab, wäscht mit ca. 3 1 Essigester nach und trocknet den Filterrückstand unter vermindertem Druck bei ca. 50°C. Man erhält 2,75 kg = 98 # Addukt (l) vom Schmp. 200-2uV°C; /"^20= + 33° .
Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdampfen zur Trockene rohes Addukt (ΐΓϊ) aiis N-Forrnyl-isopropyliden-L-penicillaiuin und 1-Norophedrin, aus dem das reine Addukt vom Schmp. I-I6 C und /^Z" = ~7^, 6 durch Uinkristallisation aus Isopropanol gewonnen verden kann,
2,75 *ci? *'l*is Addukt es (l) werden bei 25 "C nacheinander mit 10 1 -destilliertem Wasser und 1 .1 I;on7,, Salzsäure versetzt. Nach ei nstündigein Riihaon saugt man scharf ab, wäscht'mit 2 1 dest. Wasser nach und trocknet den Rückstand bei 50 C unter veiTnindertem Druck. Man erhält 1,^9 kg = 92 % N-Formyl-isoprop3rliden-
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D-penicillamin vom Schmp. 183-184 C und /~iX = + 53 .Aus der Mutterlauge resultieren nach dem Abdampfen zur Trockene und Umkristallisieren aus Isopropanol 1,19 kg 1-NorGphedrin.HCl vom Schmp. 172-174°C.
1,4-9 kg N-Formyl-isopropyliden-D-penicillamin werden zu 9,0 1 15 /^iger Salzsäure, die auf 70 C erhitzt ist, zugegeben. Unter Abdestillieren des frei-^erdenden Acetons erhitzt man noch 2 Stunden bed gleicher Temperatur. Nach dem Abdampfen zur Trockene in einem 50 1-Rotationsverdampfer erhält man 1,08 kg rohes D-Pen'icillainin-iHCl.
1 ,08 kg D-Pencillaniin-.HCl -werden in 8,7 1 96 ^igem Alkohol gelöst und mit 0,59 kg ('5 »82 Mol) Triäthylaniin versetzt, wobei das freie D-Penicillamin ausfällt. Nach Absaugen, Nachwaschen mit 96 ^igeni Alkohal und Trocknen unter verhindertem Druck bei 50°C erhält man 0,78 kg D-Penicillamiii vom Schmp. 212-214°C und /q^20 = -62,8°.
Die Aufarbeitung des rohen Adduktes (il) erfolgt in analoger Weise wie die Aufarbeitung des Adduktes (l). Man erhält 1,3 kg N-Formyl-isopropyliden-.l-peniciliainin vom Schmp. 18.2-184 C und //J,£ZO = -53°C.
1,3 kg N-Formyl-isopropyliden-L-penicil 1 arain werden in h,5 1 Toluol gelöst und mit 30 ml- Essigsäureaniiydrid versetzt. Diese Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert reines N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin aus» Man erhält 1,25 kg N-Formylisopropyiiden-D, L-penici Hämin vom ßclimp. l4ü-i42°C und /};J,~ = 0°.
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lie j R]U ο! 2
In einem 1 1 Mehrhalskolhen, versehen mit Hührer, Tropf trichter, Gascinleitungsrohr und Rückflußluinler wert! en ^3» 5 g (0»2 Hol) N-Forrnyl-isopropylidcn-D, L-peni cillainin in 300 ml Essigester unter Erwärmen auf 50°C gelöst. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise innerhalb von 5 Min. 16,7 g (0,11 Mol) 1-Norephedrin und erhitzt nach 30 Min. unter Rückfluß, Nach dc ro Abkühlen auf Kaum temperatur saugt man scharf ab, wäscht mit 150 ml Essigo.ster nach und trocknet unter vermindertem Druck bei 500C1 Man erhält 33.} 9 g » 92 '/<-· N--l''ormyl-l soprupyliden-D-pejn'cillajüin-l-noreplR'drin Addukt I vom Schiap. 202-20'i°C und /of^20 - + 31°. Die Spaltung des Adduktes erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält i0 g «-Penicillamin vom Schmp. 212~2i'i°C und /C(J?'° = -62,7°.
Beispiel 3
Man λόγfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch iRopropylalkohol als Lösungsmittel. Man erhält 33>i g (9° #)·' des .AddukteRj aus dem durch Spaltung 9,7 g D-Pcnicillamin vom Schmp. 211-213°C und /ötjy20 = -62,7° erhalten werden.
Man verfährt wie. in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Toluol als Lösungsmittel. Man. erhält 32 g (87 l/o) des Adduktes I vom Sclinp. 201-2020C und /O."^20 = - 31,8°~
Bo i. s ρ ι e I 5.
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 21,8 g (0,1 Mol) N-Formyl-isopropylidon-D,L~penici .1 lan in und 15»1 g (0,1 Hol.) 1-Norcphedrin aus und verwendet Aceton als Lösungsmittel. 'Man erhält '"-£> > 5g = 7^ c/° ('es Adduktes J. vom Schmp. 200-20'iO(J und ß$C/2Q - + 31°.
" "D
» IO -
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)3o>ispiel 6
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch Dioxan als Lösungsmittel. Man erhält 28 g = 75 '!<> AdduJct I vom Schnip. 195 - 196°C und /Ög20 = + 30,7°.
Beispiel JJ
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch Benzol als Lösungsmittel. Man erhält 33g = 90 c,o des Adduktes vom Sciunp. 197-2010C und /öQj20 = 31°.
Beispiel 8
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel. Man erhält 3;* β = 93 % des Adduktes I vom Scliiup. 200-201°C und /QjCJ} 2° + 35°.
-11-
309823/0992 ^IKlA1
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    . ) Verwendung von 1-Norephedrin zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin.
    2.) Verwendung von 1-Norephedrin. als optisch aktive Base zur Razeraatspaltung von D,L-Penicillamin.
    3.) Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin aus D,L-Penicillamin unter Verwendung einer optisch aktiven Hilfsbase, dadurch gekennzeichnet, dass man in bekannter Weise die Wasserstoffatome der Mercaptogruppe und/oder die Aminögruppe des D,L-Penicillamins schützt und als optisch aktive Base 1-Norephedrin verwendet.
    h.) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COOH
    H-C-N-Ac
    CH 3J H (I)
    CH3 SR
    überführt, in der Ac eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Tosyl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Pormylgruppe ist, Z für ein Wasserstoff» atom steht, aber auch zusammen mit Ac einen Diacylrest, insbesondere den Phthalylrest, bedeuten kann und R für ein Wasserstoffatoin oder für den Bensylrest steht und ausserdera dieselbe Bedeutung wie Ac haben kann und als optisch aktive Base 1-Norephedrin verwendet.
    - 12 -
    309823/0992
    5t) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
    C-OOH
    H-C-N' - Ac
    CH ; .,R1 (II)
    CH3 b R2
    1 ?
    überführt, in der R und R' gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis Ö Kohlenstoffatomen oder für einen Cycloalkyl- oder Arylrest stehen und Ac die -im Anspruch h angegebene Bedeutung hat, und als optisch aktive Base 1-Norephedrin
    6.) Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamiii in ein N-Acetyl- oder vorzugsweise N-Forniylderivat einer 2,2-Dialkyl-5,5-dimethyl-thiazolidin- ^(-carbonsäure überfühi*t und als optisch aktive Base 1-Norephedrin verwendet,
    7·) Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das D,L-Penicillamin in die N-Formyl-2,2,5t 5-tetramethylthiazolidin-^ί-carbonsäure überführt und als.optisch aktive Base 1-Norephedrin verwendet.
    8,) Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis ?', dadurch gekennzeichnet, dass man das geschützte D,L-Penicillamin in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel löst und die Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit 1-Norephedrin, vorzugsweise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt.
    - 13 -
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    9·) Verfahren nach den Ansprüchen 3 bis 7S dadurch gekennzeichnet, dass man das,- vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöste T 1-Norephedrin mit einer Lösung des geschützten D,L-Penicillamins in.Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel versetzt,
    10.) Verfahren nach den Ansprüchen 3 his 9, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Hazemat 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, 1-Norephedrin verwendet.
    27.7.1971
    PL/Pr.No-Jo
    309823/0992
DE2138122A 1971-07-30 1971-07-30 Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin Expired DE2138122C3 (de)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE786964D BE786964A (fr) 1971-07-30 Procede pour l'obtention de d-penicillamine
DE2138122A DE2138122C3 (de) 1971-07-30 1971-07-30 Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin
ES402609A ES402609A1 (es) 1971-07-30 1972-05-10 Procedimiento para la recuperacion de d-penicilamina.
RO7270911A RO70841A (ro) 1971-07-30 1972-05-16 Procedeu pentru obtinerea d-penicilaminei
FI1403/72A FI56527C (fi) 1971-07-30 1972-05-17 Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin
ZA723486A ZA723486B (en) 1971-07-30 1972-05-22 A process for the extraction of d-penicillamine
DD163190A DD98093A5 (de) 1971-07-30 1972-05-25
DK280972A DK145780C (da) 1971-07-30 1972-06-06 Fremgangsmaade til udvinding af d-penicillamin
NO2163/72A NO135903C (de) 1971-07-30 1972-06-16
EG269/72A EG10792A (en) 1971-07-30 1972-06-20 A method for preparation of d-penicillamin
CS7200004425A CS183662B2 (en) 1971-07-30 1972-06-22 Method of producing d-penicilamine
SU1806149A SU501669A3 (ru) 1971-07-30 1972-06-30 Способ получени -пеницилламина
NL7209189.A NL165153C (nl) 1971-07-30 1972-06-30 Werkwijze voor het winnen van d-penicillamine.
YU1514/72A YU36016B (en) 1971-07-30 1972-07-07 Process for obtaining d-penicillamine
GB3272672A GB1394855A (en) 1971-07-30 1972-07-13 D-penicillamine
CH1064972A CH580044A5 (de) 1971-07-30 1972-07-17
IE1016/72A IE36577B1 (en) 1971-07-30 1972-07-20 D-penicillamine
IL39963A IL39963A (en) 1971-07-30 1972-07-21 Production of d-penicillamine
FR7227091A FR2148050B1 (de) 1971-07-30 1972-07-27
AR243308A AR196077A1 (es) 1971-07-30 1972-07-27 Procedimiento para la obtencion de d-penicilamina
AT647072A AT320607B (de) 1971-07-30 1972-07-27 Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin
BR5067/72A BR7205067D0 (pt) 1971-07-30 1972-07-28 Processo para a separacao de racematos
SE7209900A SE383739B (sv) 1971-07-30 1972-07-28 Forfarande for racematspaltning av d,l-penicillamin
AU45107/72A AU465833B2 (en) 1971-07-30 1972-07-28 A method of preparing d-penicillamine
IT51845/72A IT1059660B (it) 1971-07-30 1972-07-28 Procedimento per l isolamento di d penicillammina
CA148,203A CA979924A (en) 1971-07-30 1972-07-28 Process for producing d-penicillamine
JP7684772A JPS544937B1 (de) 1971-07-30 1972-07-31
YU2593/73A YU36017B (en) 1971-07-30 1973-10-03 Process for obtaining d-penicillamine
AT936073A AT325589B (de) 1971-07-30 1973-11-07 Verfahren zur gewinnung von d-penicillamin
US05/520,899 US3966752A (en) 1971-07-30 1974-11-04 Resolution of D,L-protected-penicillamine

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2362687A1 (de) * 1973-12-17 1975-06-19 Degussa Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2182892B1 (de) * 1972-03-25 1976-11-05 Degussa
DE2304055C3 (de) * 1973-01-27 1982-04-29 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin
US4075219A (en) * 1977-03-31 1978-02-21 Eli Lilly And Company Epimerization process
DE3134106A1 (de) * 1981-08-28 1983-03-17 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (b)
DE3134042A1 (de) * 1981-08-28 1983-03-10 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (a)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2362687A1 (de) * 1973-12-17 1975-06-19 Degussa Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin

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NL165153B (nl) 1980-10-15
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DE2138122C3 (de) 1979-07-19

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