FI56527C - Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin Download PDFInfo
- Publication number
- FI56527C FI56527C FI1403/72A FI140372A FI56527C FI 56527 C FI56527 C FI 56527C FI 1403/72 A FI1403/72 A FI 1403/72A FI 140372 A FI140372 A FI 140372A FI 56527 C FI56527 C FI 56527C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penicillamine
- norephedrine
- cleavage
- adduct
- salt
- Prior art date
Links
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 27
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 23
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical compound CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical class OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- QMUBCEKNQQFXAP-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCSC1 QMUBCEKNQQFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)C(N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- -1 nitrophenylsulphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical class OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
. —1 r_, KU ULUTUSJULKAISU r r C. O n ^ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT 56527 C Patentti «yönni tty il 2 1930 ' Patent seddelat ' ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.‘ C 07 0 149/243 SUOMI —FINLAND (21) p*t,,’ttlh*kemui — PtMntMiehnlng 1^03/72 (22) H»k«ml*pälvg — Aniöknlngtdag 17 · 05 · 72 <FI) (23) Alku pilvi — Glltlgheudig 17 .05.72 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 31*01.73
Patentti, ja rekisterihallitus NihtMIdp·*» j. kuuL|ulk».*m pvm. -
Patent· och reglsterstyrelsen ' An*ök»n utlagd oeh utl.skrlften publlcerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 30.07-71
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2130122.6 Toteennäytetty-Styrkt (71) Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Weissfrauen-strasse 9» Frankfurt (Main), Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tygkland(DE) (72) Friedrich Asinger, Aachen, Karl-Heinz Gluzek, Orsoy, Heribert Offermanns, Grossauheim, Walter von Bebenburg, Buchschlag, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tfyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab () Menetelmä D-penisillamiinin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av D-penicillamin
Tehoaineena aminohappo D-penisillamiini tunnetaan tärkeänä lääkeaineena hoidettaessa Wilsonin tautia, vajaaskitsofreniaa, ihonkovettumatautia, kystinureaa ja kroonista maksatulehdusta sekä primäärisen, kroonisen niveltulehduksen perus-lääkeaineena. Lisäksi D-penisillamiinia käytetään vasta-aineena raskasmetallimyr-kytyksissä.
Vain D-penisillsmiinilla on lääkkeellistä käyttöä, sillä L-isomeeri on huomattavasti myrkyllisempi.
D-penisillamiinia pystytään valmistamaan penisilliinistä vähäsaantoisen hydrolyysimenetelmän avulla. Kallis lähtöaine selittää ko. aminohapon korkean hinnan, mikä estää D-penisillamiinin laajan lääketieteellisen käytön erityisesti peruslääkkeenä primäärisen, kroonisen niveltulehduksen kestohoidossa. Tästä syystä D-penisillamiinin kokonaissynteesi on erityisen merkittävä.
D,L-penisillamiinia pystytäänkin valmistamaan synteettisesti ja D-penisillamiini saadaan rasemaattia pilkkomalla. Tällöin käytetään optisesti aktiivisina emäksinä d-pseudoefedriiniä ja 1-efedriiniä ("The Chemistry of Penicilline" (l9l*9)» Princeton University Press, Brittiläinen patentti n:o 585 1*13, yhdysvaltalainen patentti n:o 2 1*50 78U, belgialainen patentti n:o 738 520).
Rasemaatin pilkkomiseksi on D,L-penisillamiini muutettava sopiviksi johdannaisiksi, so. peniaillamiinimolekyyliin on - kuten raseemisten aminohappojen 2 56527 pilkkomisessa on tapana - liitettävä suojaryhmiä. Rasemaatin pilkkomiseen sopivina johdannaisina tulevat kysymykseen esim. D,L-penisillamiinin tai S-bentsyyli-D,L-penisillamiinin asylointituotteet ja D,L-penisillamiinin ja karbonyyliyhdisteiden reaktiotuotteiden asylointiyhdisteet.
Tämä menetelmä raseemisen D,L-penisillamiinin pilkkomiseksi on kuitenkin vähemmän tyydyttävä, koska D,L-penisillamiinijohdannaisen ja mainittujen pilkkomis-emästen reaktiossa L-penisillamiinijohdannaisen ja optisesti aktiivisen apuemäksen ei-toivottu suola saostuu. Tiedetään kuitenkin, että reaktioliuoksesta saostuva antipodi on periaatteessa puhtaampi (H.D. Jakubke ja H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide,Proteine", Akademie-Verlag, Berlin 1969 ja L.F. Fieser ja M. Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim 1957).
Nyt havaittiin, että D-penisillamiinin saamiseksi D,L-penisillamiinista on erityisen edullista käyttää 1-norefedriiniä (fenyylipropanoliamiinia) H CH_
I » J
C.Hc - C - C - H
o 5 1 1 OH NH2
Keksinnön kohteena on siten menetelmä D-penisillamiinin valmistamiseksi D,L-penisillamiinista muuttamalla rasemaatti raseemiseksi N-asyyli-2,2-disubstituoitu-5,5-dimetyylitiatsolidiini-U-karboksyylihapoksi, joka saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa suolaseokseksi, josta eristetään D-N-asyyli-2,2-disubs-tituoitu-5^“dimetyylitiatsolidiini-^-karboksyylihapon suola, josta valmistetaan D-penisillamiinia, tunnettu siitä, että käytetty emäs on 1-norefedriini.
Tämän optisesti aktiivisen emäksen avulla raseemisen D,L-penisillamiinin pilkkoutuminen tapahtuu suurin saannoin ja D-penisillamiini saostuu hyvin puhtaana, koska haluttu D-hapon ja 1-emäksen suola niukkaliukoisempana saostuu.
Kuten nykyisissäkin rasemaatin pilkkomismenetelmissä on tämän keksinnön menetelmässä D,L-penisillamiini ensin muutettava rasemaatin pilkkomiseen erityisen hyvin sopivaksi johdannaiseksi, ennen kuin reaktio 1-norefedriinin kanssa voi tapahtua, so. aminoiyhmän toinen tai molemmat vetyatomit on ensin suojattava. Samalla voidaan myös suojata merkaptoryhmän vetyatomi. Tällöin voidaan käyttää kaikkia tunnettuja menetelmiä, joita ovat kuvanneet esim. J. P. Greenstein ja M. Winitz, "Chemistry of the Aminoacids", J. Wiley & Sons Inc., New York 1961 sekä Houben Weyl, 1958,
Band 11/2, Georg Thieme Verlag. Tällainen suoja saavutetaan esim. siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnettuun tapaan yleistä kaavaa
COOH
H - C - N - Ac (X)
CH3 —C Z
/' CH3 sr 3 56527 oleviksi yhdisteiksi, joiden kaavassa Ac on asyyliryhmä, erityisesti bentsoyyli-, tosyyli-, nitrofenyylisulfenyyli-, asetyyli- tai mieluiten formyyliryhmä, Z on vetyatomi, mutta voi myös olla Ac:n kanssa diasyylitähde, erityisesti ftalyyli-tähde ja R on vetyatomi tai bentsyylitähde ja lisäksi R voi merkitä samaa kuin Ac.
Mieluiten tällaisten ryhmien suojaus tapahtuu kuitenkin siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnettuun tapaan yleistä kaavaa
COOH
H - C - N - Ac c\l 1/ ΛΛ 2 (II) CÄ3 S E2 1 2 olevaksi tiatsolidiini-^-karbofcsyyiihapoksi, jcnka laavassa R ja R ovat samanlaisina tai erilaisina vetyatomi tai l-δ hiiliatomia sisältävä alkyylitähde tai sykloalkyyli- tai aryylitähde ja Ac merkitsee kuten yllä.
Näistä suojatuista yhdisteistä ovat jälleen suositeltavia sellaiset, jotka saadaan muuttamalla D,L-peniflillamiinI 2,2-dialkyyli-5,5-dime1gylitiätsoHdiini- 4-kar-bo ksyylihapon N-aa etyyli- tai mlahiumnin N-farmyyli johdannaiseksi. Näistä merkittävin on jälleen N-farm;nrli-2,2,5, 5-tetrametyylitiateolidiini-4- karboksyylihappo ( N*· formyyli- isopropylideeni-D.L-uenisillamiini)A Näitä tiatsolidlini-4-karbckByyll-happoja voidaan helposti valmistaa D,L-penisillamiinista ja vastaavista karbonyy-liyhdisteistä ("The Chemistry of Penicilline", 19^9, Princeton University Press). Samassa kirjallisuuskohdassa kuvataan muuttamista N-asyyliyhdisteiksi sekä yhdisteitä, joissa on suojattu merkaptoryhmä.
Rasemaatin pilkkomisessa tulevat liuottimina kysymykseen veden ohella ennen kaikkea orgaaniset liuottimet, esim. alkoholit, alifaattiset hiilivedyt, eetterit, ketonit, esterit, aromaattiset hiilivedyt jne. Mieluiten käytetään bent-seeniä, tolueenia, isopropanoli a, dioksaania ja alempia karbotasyylihappoestereltä Keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa on sopivinta toimia siten, että D,L-penisillamiini muutetaan tunnetuin keinoin rasemaatin pilkkomiseen sopiviksi johdannaisiksi (suojattu D,L-penisillamiini) ja johdannaiset liuotetaan veteen tai mieluummin orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, johon mahdollisesti lämmittäen lisätään mahdollisesti orgaaniseen liuottimeen liuotettu 1-norefedriini, jolloin D-penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin niukka- 56527 liukoinen suola saostuu joskus heti, joskus vasta pitkähkön seisottamisen jälkeen ja mahdollisesti alhaisen lämpötilan käytön ja ymppäyksen jälkeen. Emäliuokseen jää diastereoisomeerinen suola, optinen antipodi tai raseeminen seos tai raseemiset seokset. Niukkaliukoisempi suola voidaan tunnetuin keinoin, esim. käsittelemällä laimeilla mineraalihapoilla muuttaa D-penisillamiinin mineraalihapposuoloiksi. Mineraalihapposuoloistaan vapaa D-penisillamiini voidaan tunnetuin keinoin vapauttaa käsittelemällä esim. emäksillä.
Mutta voidaan myös toimia päinvastaisessa järjestyksessä, jolloin 1-norefed-riiniliuokseen lisätään raseemisen penisillamiinin mieluiten orgaaniseen liuottimeen liuotettu johdannainen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan edullisella tavalla toteuttaa, käyttämällä 0,1-3 moolia, mieluiten 0,5-1,1 moolia 1-norefedriiniä moolia kohti rase-maattia. D-peni s illaminij ohdann ai s en ja 1-norefedriinin niukkaliukoinen suola saostuu kaikilla konsentraatioilla. Käytettäessä lähes stökiometrisiä määriä saostuminen on lähes kvantitatiivinen. Käytettäessä vähfemmän kuin 0,5 moolia 1-norefedriiniä emäliuokseen jää rasemaattia ja optinen antipodi ja käytettäessä rase-maattimoolia kohti 0,5-1 moolia pilkkomisemästä emäliuokseen jää optisen antipodin lisäksi diastereomeerinen suola. Jos rasemaattimoolia kohti käytetään enemmän kuin yksi mooli optisesti aktiivista apuemästä, emäliuokseen jää diastereomeerisen suolan ohella pilkkomisemästäkin.
Penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin reaktiossa saostuvat suolat saadaan puhtaina tavallisin keinoin erittäin edullisen liukoisuuden vuoksi esim. suodattamalla, haihduttamalla emäliuos kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen.
Kaikissa tapauksissa saostuu rasemaatin pilkkomisessa D-penisillamiinijohdannaisen ja 1-norefedriinin niukkaliukoisempi suola ensin toisen diastereomeerin jäädessä liuokseen. Tämä oli täysin yllättävää, koska käytettäessä sekä D-pseu-doefedriiniä että myös 1-efedriiniä L-penisillamiinijohdannaisen ja pilkkomisemäk-sen suola on niukkaliukoisempi.
Niukkaliukoisemman suolan pilkkominen voidaan myös suorittaa tunnettuun tapaan käsittelemällä mieluiten mineraalihappojen vesiliuoksilla, esim. laimealla suolahapolla, jolloin pilkkomisemäs otetaan ensin talteen mineraalihapposuolana ja saadaan D-penisillamiinijohdannainen.
D-penisillamiinijohdannaisen pilkkominen tapahtuu tunnettuun tapaan suoja-ryhmiä pilkkomalla, esim. debentsyloimalla tai hydrolysoimalla hapolla.
Samalla tavoin voidaan L-penisillamiini eristää rasemaattipilkkomisen emä-liuokeesta. Erityisen edulliseksi on kuitenkin osoittautunut L-penisillamiini-johdannaisen, joka mahdollisesti on saatu pilkkomalla mineraalihapolla sen ja 56527 optisesti aktiivisen pilkkomi s emäksen suolaa, tunnettuun tapaan tapahtuva rase-mointi, jolloin on mahdollista käyttää uudelleen lääkkeellisesti käyttökelvotonta . L-penisillamiinia.
Esimerkki 1
Sekoittimella, palautusjäähdyttimellä, tiputussuppilolla, kaasunsyöttö-putkella ja tyhjennyshanalla varustetussa 50 litran lasireaktioastiassa liuotetaan 50°:ssa 20 litraan etikkaesteriä 3»26 kg (15 moolia) N-formyyli-isopropyli-deeni-D,L-penisillamiinia, joka on saatu antamalla 3 kg (l6 moolia) D,L-penisilla-miinihydrokloridia ja 2,8 kg (50 moolia) asetonia reagoida keskenään ja formyloi-malla tämän jälkeen muurahaishapon ja asetanhydridin seoksella samalla neutraloiden natriumasetaatilla. Tähän liuokseen lisätään sekoittaen ja lämmitystä jatkaen 7 litraan etikkaesteriä liuotettu 3,28 kg (1,05 x 15 moolia) 1-norefedriiniä, jolloin lämpötilan havaitaan kohoavan noin 5°C. Muutaman minuutin kuluttua N-for-myyli-isopropylideeni-D-penisillamiinin ja 1-norefedriinin additiotuote (I) saostuu. Tämän jälkeen sekoitetaan ja kuumennetaan pystyjäähdyttäen puoli tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan tarkoin, suodatusjäännöstä pestään noin kolmella litralla etikkaesteriä ja kuivataan vakuumissa noin 50°C:ssa. Saadaan 2,75 kg = 98 % additiotuotetta (I), sp. 200°-204°C, £0*7^ ~ +33°.
Kuiviinhaihduttamisen jälkeen saadaan emäliuoksesta N-formyyli-isopropyli-deeni-L-penisillamiinin ja 1-norefedriinin epäpuhdasta additiotuotetta (II), josta saadaan isopropanolista uudelleenkiteyttämällä puhdas additiotuote, sp. ll6°C,
Lisätään 25°C:ssa 2,75 kiloon additiotuotetta (i) 10 1 tislattua vettä ja 1 1 konsentroitua suolahappoa. Tunnin sekoittamisen jälkeen suodatetaan tarkoin, jäännöstä pestään kahdella litralla tislattua vettä ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saadaan 1,1*9 kg = 92 % N-formyyli-isopropylideeni-D-penisillamiinia, sp. l83°-l8U°C, 601° = +53°. Emäliuoksen kuiviinhaihduttamisen ja isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,19 kg 1-norefedriinihydrokloridia, sp. 172-17l+°C.
Lisätään 1,U9 kg N-formyyli-isopropylideeni-D-penisillamiinia 9,0 litraan 70°C:een kuumennettua 15 #:sta suolahappoa. Kuumennetaan vielä kaksi tuntia samassa lämpötilassa, jolloin vapautuva asetoni poistuu. Viidenkymmenen litran pyöröhaihduttimessa kuiviinhaihduttamisen jälkeen saadaan 1,08 kg epäpuhdasta D-penisillamiinihydrokloridia.
Liuotetaan 1,08 kg D-penisillamiinihydrokloridia 8,7 litraan 96 Ji:sta alkoholia ja lisätään 0,59 kg (5,82 moolia) trietyyliamiinia, jolloin vapaa 6 56527 D-penisillamiini saostuu. Suodattamisen, 96 #:lla alkoholilla pesemisen ja 50°C:ssa vakuumissa kuivaamisen jälkeen saadaan 0,78 kg D-penisillamiinia, sp. 212°-2l4°C, ^7p°= -62,8°.
Epäpuhdasta additiotuotetta (II) jatkokäsiteilaan samalla tavoin kuin additiotuotetta (I). Saadaan 1,3 kg N-fornyyli-isopropylideeni-L-penisillamiinia, sp. l82°-l84°C, = -53°.
Liuotetaan 1,3 kg N-formyyli-isopropylideeni-L-penisillamiinia 4,5 litraan tolueenia ja lisätään 30 ml etikkahappoanhydridiä. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen puhdas N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiini kiteytyy.
Saadaan 1,25 kg N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia, sp. l4o-l42°C, C-0?- °0·
Esimerkki 2
Sekoittimella, tiputussuppilolla, kaasunsyöttöputkella ja palautusjäähdyt-timellä varustetussa yhden litran monikaulakolvissa liuotetaan 50°C:ssa 43,5 g (0,2 moolia) N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia 300 ml:aan etikka-esteriä. Tähän liuokseen lisätään annoksittain viiden minuutin aikana 16,7 g (0,11 moolia) 1-norefedriiniä ja kuumennetaan 30 minuuttia pystyjäähdyttäen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan tarkoin, pestään 150 ml:11a etik-kaesteriä ja kuivataan 50°C:ssa vakuumissa. Saadaan 33,9 g 92 % N-formyyli-iso-propylideeni-D-penisillamiini-l-norefedriiniadditiotuotetta (I), sp. 202-204°C, = +31°. Additiotuotteen pilkkominen tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 10 g D-penisillamiinia, sp. 212-2l4°C, -62,7°.
Esimerkki 3
Toimitaan kuten esimerkissä 2, mutta liuottimena käytetään isopropyyli-alkoholia. Saadaan 33,1 g (90 %) additiotuotetta, josta pilkkomalla saadaan 9,7 g D-penisillamiinia, sp. 211 - 213°C "62,7°.
Esimerkki 4
Toimitaan kuten esimerkissä 2, mutta liuottimena käytetään tolueenia. Saadaan 32 g (87 2) additiotuotetta (I), sp. 201-202°C, * "31,8°.
Esimerkki 5
Toimitaan kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 21,8 g (0,1 moolia) N-formyyli-isopropylideeni-D,L-penisillamiinia ja 15,1 g (0,1 moolia) 1-norefedriiniä ja liuottimena asetonia. Saadaan 28,5 g a 78 % additiotuotetta (I), sp. 200-204°C, 1° β +31°· 7 56527
Esimerkki 6
Toimitaan kuten esimerkissä 5» mutta liuottimena käytetään di-oks&ania. Saadaan 28 g * 75 additiotuotetta (i), ep. 195-196°C, /i7j° - +50*7°·
Esimerkki 7
Toimitaan kuten esimerkissä 5, mutta liuottimena käytetään bentseeniä. Saadaan 33 g * 90 additiotuotetta (i), sp. 197-201°C, - 51°.
Esimerkki 8
Toimitaan kuten esimerkissä 5» mutta liuottimena käytetään hiili-tetrakloridia. Saadaan 34 g * 95 # additiotuotetta (i), sp. 200-201°C, Ä7? - +55°*
Esimerkki 9
Toimitaan muuten samoin kuin esimerkissä 1 paitsi, että lähtöaineena käytetään D,L-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5»5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa (51»4 g» 0,2 moolia) ja 1-norefedriiniä (30,2 g, 0,2 moolia). Saadun 2-3-formj7li-2,2-pentametyleeni-5,5-dimetyylltiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja l-norefedriinin suolan ominaiskiertokyky - +26°, sp. 189-191°C. Saanto 33 g (81 #).
Esimerkki 10
Toimitaan muuten samoin kuin esimerkissä 1 paitsi, että lähtöaineena käytetään £,L-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa (51*4 g, 0,2 moolia) ja 1-norefedriiniä (15»1 g» 0,1 moolia). Saadun D-3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5.5-dimetyylitiatsolidiini-4-karboksyylihapon ja 1-norefedriinin suolan - +25° ja sp. 190-191°C. Saanto 31 g (76 $6). Suola hajotetaan samoin kuin esimerkissä 1. Näin saadaan D^3-formyyli-2,2-pentametyleeni-5»5-dimetyylitiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, /V/^0 “ +62,2°, sp. 191-192°C. Tästä saadaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 9 g T>-penisillamiiinia, sp. 202-205°C ja -62,5°·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2138122A DE2138122C3 (de) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
| DE2138122 | 1971-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56527B FI56527B (fi) | 1979-10-31 |
| FI56527C true FI56527C (fi) | 1980-02-11 |
Family
ID=5815277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1403/72A FI56527C (fi) | 1971-07-30 | 1972-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS544937B1 (fi) |
| AR (1) | AR196077A1 (fi) |
| AT (1) | AT320607B (fi) |
| AU (1) | AU465833B2 (fi) |
| BE (1) | BE786964A (fi) |
| BR (1) | BR7205067D0 (fi) |
| CA (1) | CA979924A (fi) |
| CH (1) | CH580044A5 (fi) |
| CS (1) | CS183662B2 (fi) |
| DD (1) | DD98093A5 (fi) |
| DE (1) | DE2138122C3 (fi) |
| DK (1) | DK145780C (fi) |
| EG (1) | EG10792A (fi) |
| ES (1) | ES402609A1 (fi) |
| FI (1) | FI56527C (fi) |
| FR (1) | FR2148050B1 (fi) |
| GB (1) | GB1394855A (fi) |
| IE (1) | IE36577B1 (fi) |
| IL (1) | IL39963A (fi) |
| IT (1) | IT1059660B (fi) |
| NL (1) | NL165153C (fi) |
| NO (1) | NO135903C (fi) |
| RO (1) | RO70841A (fi) |
| SE (1) | SE383739B (fi) |
| SU (1) | SU501669A3 (fi) |
| YU (2) | YU36016B (fi) |
| ZA (1) | ZA723486B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2182892B1 (fi) * | 1972-03-25 | 1976-11-05 | Degussa | |
| DE2304055C3 (de) * | 1973-01-27 | 1982-04-29 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin |
| DE2362687C3 (de) * | 1973-12-17 | 1982-01-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins |
| US4075219A (en) * | 1977-03-31 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Epimerization process |
| DE3134042A1 (de) * | 1981-08-28 | 1983-03-10 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (a) |
| DE3134106A1 (de) * | 1981-08-28 | 1983-03-17 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (b) |
-
0
- BE BE786964D patent/BE786964A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-07-30 DE DE2138122A patent/DE2138122C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-05-10 ES ES402609A patent/ES402609A1/es not_active Expired
- 1972-05-16 RO RO7270911A patent/RO70841A/ro unknown
- 1972-05-17 FI FI1403/72A patent/FI56527C/fi active
- 1972-05-22 ZA ZA723486A patent/ZA723486B/xx unknown
- 1972-05-25 DD DD163190A patent/DD98093A5/xx unknown
- 1972-06-06 DK DK280972A patent/DK145780C/da active
- 1972-06-16 NO NO2163/72A patent/NO135903C/no unknown
- 1972-06-20 EG EG269/72A patent/EG10792A/xx active
- 1972-06-22 CS CS7200004425A patent/CS183662B2/cs unknown
- 1972-06-30 NL NL7209189.A patent/NL165153C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-30 SU SU1806149A patent/SU501669A3/ru active
- 1972-07-07 YU YU1514/72A patent/YU36016B/xx unknown
- 1972-07-13 GB GB3272672A patent/GB1394855A/en not_active Expired
- 1972-07-17 CH CH1064972A patent/CH580044A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-20 IE IE1016/72A patent/IE36577B1/xx unknown
- 1972-07-21 IL IL39963A patent/IL39963A/xx unknown
- 1972-07-27 AR AR243308A patent/AR196077A1/es active
- 1972-07-27 AT AT647072A patent/AT320607B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-27 FR FR7227091A patent/FR2148050B1/fr not_active Expired
- 1972-07-28 AU AU45107/72A patent/AU465833B2/en not_active Expired
- 1972-07-28 IT IT51845/72A patent/IT1059660B/it active
- 1972-07-28 BR BR5067/72A patent/BR7205067D0/pt unknown
- 1972-07-28 CA CA148,203A patent/CA979924A/en not_active Expired
- 1972-07-28 SE SE7209900A patent/SE383739B/xx unknown
- 1972-07-31 JP JP7684772A patent/JPS544937B1/ja active Pending
-
1973
- 1973-10-03 YU YU2593/73A patent/YU36017B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0393457B1 (en) | Proteinase inhibitor | |
| US5091406A (en) | Prolinal derivatives | |
| FR2694295A1 (fr) | Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CZ295437B6 (cs) | Inhibitory prenyltransferázy | |
| FI56527C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av d-penisillamin | |
| US4418075A (en) | Epoxysuccinyl amino acid derivatives | |
| IE50548B1 (en) | Process for preparation of optically active n-mercaptoalkanoylamino acids | |
| SK18998A3 (en) | Prolylendopeptidase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and a method for producing same | |
| US5952307A (en) | Basic α-aminoalkylphosphonate derivatives | |
| HU193085B (en) | Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds | |
| AU672867B2 (en) | 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid and their use as anitvirals | |
| CS201033B2 (en) | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid | |
| ITMI940989A1 (it) | Derivati di acidi ammino-solfonici , loro impiego nella sintesi di pseudopeptidi e procedimento per la loro preparazione | |
| IL95949A (en) | Process for the preparation of L-) - 3 pyroglutamil (- L-thiolidine-4-carboxylic acid and its history | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| US3856848A (en) | Process for preparing a protected arginine | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| US3980665A (en) | Optically active salt of protected D-penicillamine and L-lysine | |
| EP0555479B1 (en) | Epoxysuccinamic acid derivative | |
| JP2528343B2 (ja) | 新規なプロリナ―ル誘導体 | |
| FR2535715A1 (fr) | Peptides biologiquement actifs, procede pour leur preparation et leur emploi comme medicaments | |
| EP0407017B1 (en) | Epoxysuccinic acid derivatives useful as specific inhibitors of cathepsin B | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US6649593B1 (en) | Modulators of SREBP processing | |
| US3966752A (en) | Resolution of D,L-protected-penicillamine |