CZ295437B6

CZ295437B6 - Inhibitory prenyltransferázy

Info

Publication number: CZ295437B6
Application number: CZ19984180A
Authority: CZ
Inventors: Zheng Xin Dong; Sun H. Kim
Original assignee: Societe De Conseils De Recherches Et D´Application
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 2005-08-17
Also published as: IL127574A; IL127574A0; ES2296309T3; CA2254759A1; EP0932606A4; ZA975727B; NZ332559A; PL330908A1; CZ418098A3; JP2000514056A; ATE380797T1; CN1223642A; CA2254759C; CN1081187C; PL189835B1; EP0932606B1; DE69738373D1; WO1998000409A1; DE69738373T2; TW415945B

Abstract

Řešení se týká sloučenin thiacolidinových vzorce I nebo II schopných inhibovat prenyltransferázu. Sloučeniny jsou využitelné pro léčbu tumorů nebo restenózy.ŕ

Description

Inhibitory prenyltransferázy

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů prenyltransferázy.

Dosavadní stav techniky

Proteiny rodiny Ras jsou důležité v cestě přenosu signálu při modulaci buněčného růstu. Protein je produkován v ribosomu, uvolňován do cytosolu a post-translačně modifikován. První stupeň v těchto sériích post-translačních modifikací je alkylace Cys¹⁶⁸ s famesyl nebo geranylgeranylpyrofosfátem v reakci katalýzo váné přeny ltransferázovými enzymy, jako je famesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza (Hancock, J. F., a kol., cell 57: 1167-1177 (1989)). Potom se tři Cterminální aminokyseliny štěpí (Gutierrez, L. a kol. EMBO J. 8: 1093-1098 (1989) a terminální Cys se převede na methylester (Clark, S. a kol., Proč. Nati. 1. Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Některé formy Ras jsou také zpětně palmitoyloványna cysteinové zbytky bezprostředně koncovým N k Cys¹⁶⁸ (Buss, J. E., kol., Mol. Cell., Biol. 6:116-122 (1986)). Má se za to, že tyto modifikace zvyšují hydrofobnost C-terminálové oblasti Ras, její lokalizací na povrchová místa buněčné membrány. Lokalizace Ras na buněčné membrány je nezbytná pro přenos signálu (Willumsen, BM a kol., Science 310:583-586 (1984)).

Onkogenní formy Ras jsou pozorovány u relativně velkého množství rakovin, zahrnující přes 50 % rakovin tlustého střeva a více než 90 % rakovin slinivky (Bos, J. L., Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Tato pozorování uvádějí, že intervence ve funkci přenosu signálu vyvolaného Ras může být užitečná při léčbě rakoviny.

Dříve bylo ukázáno, že C-terminálový tetrapeptid Ras je motiv „CAAX“ (kde C je cystein, A je alifatická aminokyselina a X je jakákoliv aminokyselina). O tetrapeptidech mající tuto strukturu se uvádí, že jsou inhibitory prenyltransferázy (Reiss a kol., Cell 62:81-88 (1990). Slabá síla těchto dřívějších inhibitorů farnesyltransferázy urychluje výzkum pro nové inhibitory s příznivějším farmakokinetickým chováním (James, G. L., a kol., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, N. E. a kol., Proč. Naťl Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); de Solms, S.J. a kol., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T. a kol., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lemer, E. C. a kol., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lemer, E. C., a kol. J. Biol. Chem. 280:26770 (1995); a James, a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).

Nedávno bylo ukázáno, že inhibitor prenyltransferázy může blokovat růst Ras závislých národů u holých myší (Kohl, N. e. a kol., Proč. Nati 1. Acad. Sci. USA 91:9141-945 (1994)). Dále bylo zjištěno, že přes 70 % z velkého vzorku nádorových buněčných linií je inhibováno inhibitory prenyltransferázy se selektivitou převyšující netransformované epiteliální buňky (Sepp-Lorenzio, I a kol., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).

Podstata vynálezu

V jednom aspektu se vynález vyznačuje sloučeninou obecného vzorce I nebo II

(Π) kde

Ri j e H nebo NR20R21;

R₂ je (CH₂)_mSR₂2, (CH₂)_mSSR₂₂, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aryl nižší alkyl;

každé R₃ a R₇ nezávisle znamená CH₂ nebo C(O);

každé R4 a Ri₅ nezávisle znamená H nebo nižší alkyl;

každé R₅ a Ri_é nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR₂₃R₂₄ nebo COOH;

každé R₆, R₈, R₉, R11, Ri₂, Ri₃ a R₁₇ nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR₂₅R₂₆nebo COOH;

R10 je S, SO nebo SO₂;

Rig je COOR₂₇ nebo C(O)NR₂₈R₂₉ nebo společně s R₁₆ tvoří - COOCH₂CH₂-;

R₁₉ je substituovaná (s jedním nebo více substituenty; stejné jak dále) nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl (například alkylová skupina může být také považována za substituent), halo nebo alkoxy; a každé R₂₀, R₂i, R₂₂, R_23j R₂₄, R₂5, R26, R27 a R₂₈ a R₂₉ znamená nezávisle H nebo nižší alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

V jednom provedení je sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ je (CH₂)_mSR₂₂, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R₄ a R₁₅ je nezávisle H; R₅ je nižší alkyl; R₆ je H; každé R₈, R₉, Ru a R_]2 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R₁₀ je S; R_!3 je H; R₁₆

-2CZ 295437 B6 je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl; a R,₇ je Η. V tomto provedení R] může být NR₂₀R₂i (např. NH₂); R₂ může být (CH₂)_mSR₂₂ (například CH₂SH); R₃může být CH₂; každé R₈ a R₉ může být nezávisle H; a Ri₈ může být COOR₂₇; dále R₅ může být CH(CH₃)(CH₂CH₃), (CH₂)₃CH₃, CH(CH₃)₂ nebo C(CH₃)₃; každé R_n a R₁₂ nezávisle může být CH₃; Rié může být (CH₂)₂SCH₃ nebo CH₂CH(CH₃)₂; a R₁₈ může být COOH nebo COOCH₃. Ve stejném provedení může Ri být H; R₂ může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; R₃může být CH₂; každé R₈ a R₉ může být nezávisle H; a R₁₈ může být COOR₂₇, kde R₂₇ je H nebo nižší alkyl; dále R₂ může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; R₅ může být CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH(CH₃)₂ nebo C(CH₃)₃; každé Rn a Ri₂ nezávisle může být CH₃; R₁₆ může být (CH₂)₂SCH₃, (CH₂)₃CH₃ nebo CH₂CH(CH₃)₂; a R₁₈ může být COOH nebo COOCH₃.

V dalším provedení je sloučenina obecného vzorce II, kde R₂ je (CH₂)_mSR₂o, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R₈, R₉, R_tl a Ri₂ je nezávisle H nebo nižší alkyl; R₁₀ je S; R₁₃ je H; Ri5 je Η. V tomto provedení Rj může být NR₂₀NR₂i; R₂ může být (CH₂)_mSR₂₂; R₃ může být CH₂; každé R₈ a R₉ může být nezávisle H; a R_J9 může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halogen nebo nižší alkyl; dále Rj může být NH₂; R₂ může být CH₂SH; každé Rn a Ri₂ nezávisle může být CH₃; a R_l9 může být 2,3-dichlorbenzyl nebo 1naftyl-methyl. Ve stejném provedení může R] být H; R₂ může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; R₃ může být CH₂; každé R₈ a R₉ může být nezávisle H; a R_]9 může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halogen nebo nižší alkyl; dále R₂ může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé Rn a R|₂ nezávisle může být CH₃; R₁₉ může být 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl.

Shora uvedený výraz „nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkoxy“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „cykloalkyl“ znamená uhlíkatý kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, „aryl“ znamená arylový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a „heterocyklyl“ znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo 8- až 11-členný bicyklický nebo 11nebo 15-členný tricyklický kruh obsahující atom uhlíku a jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry a „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Příklady předkládaného vynálezu zahrnují následující:

SH (I)

-3CZ 295437 B6

O (5)

-5CZ 295437 B6

-6CZ 295437 B6 (11)

(12)

(14)

(15) (16)

-8CZ 295437 B6

-9CZ 295437 B6 (20)

(21)

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dimemí sloučenina skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo II uvedený shora, kromě případu, kdy každé R₂ první části a R₂ druhé části nezávisle znamenají -(CH₂)_m-S- a tvoří di5 sulfidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. První a druhá část může být stejná nebo různá. Ve skutečnosti, R₂ první části a R₂ druhé části mohou být stejné nebo různé. Příklad takové dimemí sloučeniny je uveden dále:

(22)

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako ío racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery, se všemi možnými izomery, včetně optických izomerů. Pro zjednodušení, kde není ve strukturním vzorci zobrazena žádná specifická konfigurace, je třeba vzít v úvahu, že představuje všechny enantiomerní formy a jejich směsi.

Výraz „nižší alkyl“ jak se zde používá, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíky skupiny obsahu15 jící 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, /erc-butyl a podobně. Výraz „nižší alkenyl“ zahrnuje skupiny, mající 2

-10CZ 295437 B6 a 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb. Příklady alkenylových skupin zahrnují vinyl, allyl, isoprenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2butenyl, isoprenyl, a podobně. Výraz „nižší alkoxy“ skupina zahrnuje skupiny mající 1 a 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a podobně. Všechny alkylové, alkenylové a alkoxylové skupiny mohou být přímo nebo rozvětvené, ale jsou necyklické. Výraz „cykloalkyl“ znamená 3 až 7 členný uhlíkatý kruh. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výraz „halogen“ znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Výrazy „heterocykl nižší alkyl“, „thio nižší alkyl“, „thio nižší alkenyl“, „aryl nižší alkyl“ a „hydroxy nižší alkyl“, jsou substituovány s jedním až třemi heterocykly, thio, aryl a hydroxy skupinami.

Výraz „aryl“ jak se zde užívá zahrnuje jakýkoliv stabilní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruh(y) s až 7 členy v kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, antracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, fenantrenyl a podobně.

Výraz „heterocykl“ jak se zde používá zahrnuje stabilní 5- až 7-členný nebo stabilní 8- až 11-členný bicyklický nebo stabilní 11 až 15-členný tricyklický heterocyklický kruhový systém, který je buď nasycený, nebo nenasycený a který se skládá z atomů uhlíku a jednoho nebo čtyři heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje N, O a S a zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů kondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, který vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických prvků zahrnují, nikoliv však s omezením azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxapiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl a podobně.

Jestliže je skupina substituována, může být substituována jednou až čtyřikrát. K atomům uhlíku nebo heteroatomům (například S, N nebo O) mohou být vázány různé substituenty.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí, příklady solí zahrnují, nikoliv však s mezením, adiční soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát, a stearát. Rovněž do rozsahu vynálezu spadají soli s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Ještě dalším aspektem vynálezu je způsob inhibice prenyltransferázy (například famesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy) v subjektu, například savci, jako je člověk, podáním uvedenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Zejména předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení restenózy nebo nemocí tkáňové proliferace (například nádoru) u subjektu podáním subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo její soli. Příklady nemoci tkáňové proliferace zahrnují jak pomocí spojené s benigní (například nemaligní) buněčnou proliferaci, jako je fibróza, benigní prostetická hyperplasie, ateroskleróza a restenóza, tak ty nemoci, které jsou spojeny s maligní buněčnou proliferací, jako je rakovina (například nádory přenosné Ras). Příklady léčitelných nádorů zahrnují rakovinu prsu, tlustého střeva, pankreatu, prostaty, plic, vaječníků, pokožky a hematopoetní rakoviny (Sepp-Lorenzio, I., a kol., Cancer Research 55:5302 (1995)).

-11 CZ 295437 B6

Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelná nosičová látka (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterým může terapeutická sloučenina tvořit micelu) společně tvoří farmaceutický prostředek (například pilulku, tabletu, kapsli nebo kapalinu) pro podání (například orálně, intravenózně, transdermálně nebo subkutánně) subjektu v případě potřeby takové sloučeniny. Pilulka, tableta nebo kapsle mohou být potaženy látkou schopnou chránit prostředek před žaludečními kyselinami nebo střevními enzymy v žaludku subjektu po dobu dostatečnou k umožnění průchodu nesprávného prostředku do tenkého střeva subjektu.

Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu shora uvedených nemocí nebo chorob se liší v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu a stavu subjektu který má být léčen a konečná dávka bude stanovena lékařem nebo veterinářem. Takové množství sloučeniny stanovené lékařem nebo veterinářem se pak nazývá „terapeuticky účinné množství.“

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II a nové chemické meziprodukty používané k syntézám zde popisovaným.

Ostatní rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu vynálezu a z nároků.

Má se za to, že odborník může využívat předkládaný vynález v plném rozsahu. Následující specifická provedení mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny mají význam jak se obvykle používá v oboru, do kterého vynález patří. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde uváděné jsou začleněny jako odkaz.

Následuje popis přípravy sloučenin 1 až 12. Ostatní sloučeniny mohou být připraveny odborníkem analogickým způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití standardních metodologií syntézy peptidů v tekuté fázi, rovněž ostatními standardními manipulacemi jako je hydrolýza esteru a reduktivní alkylace aminu aldehydem, například jak popsal Greenstein a kol., Chemistry of the Amico Acids, díl 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); a M. Bodanzsky, a kol., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Pro reakce tvoření amidu se použilo jako kopulační činidlo EDC/HOBt nebo HBTU/DIEA/DMF. Odstranění chránící skupiny bylo provedeno za použití TFA/DCM. Jako redukční činidlo v reduktivní alkylaci aminu se použil kyanborohydrid sodný. Konečně produkty se čistily za použití preparativní HPLC a analyzovaly *H NMR hmotovou spektroskopii.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-[N'[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylarnin)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin (sloučenina 1) (a) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová kyselina

Roztok L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (2,5 g, 15,5 mmol) ve vodě (10 ml), dioxanu (20 ml) a 2N NaOH (7,8 ml) se míchá a chladí v lázni ledu a vody. Potom se přidá di-/erc-butyl dikarbonát (3,72 g, 17,1 mmol) a míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc.

-12CZ 295437 B6

Roztok se koncentruje ve vakuu na přibližně 25 ml a přidá se ethylacetát (EtOAc; 30 ml). Potom se při teplotě 0 °C upraví pH roztok na 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (20 ml). Obě organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄, filtrují a odpaří se ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (3,60 g; výtěžek: 89 %) a ta se použije v další reakci bez dalšího čištění. Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 4,68 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m, 15H).

(b) Methylester N-[(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-L-methioninu

Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin—4-karboxylové kyseliny (1,00 g,

3,83 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (EDC; 0,734 g,

3,83 mmol), 1-hydroxybenzothiazolu (HOBt; 0,517 g; 3,83 mmol) a diisopropylethylaminu (DIEA; 0,495 g; 3,83 mmol) v dichlormethanu (DCM; 20 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid methylesteru methioninu (0,765 g,

3,83 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na₂CO₃(dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄ a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu eluováním směsí hexany/EtOAc (2:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (1,09 g; výtěžek 70%). Ή NMR (300 MHR (300 MHz, CHC1₃) δ 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15H).

(c) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamid

Roztok N-a-(fórc-butoxykarbonyl)-isoleucinu (8,00 g, 33,3 mmol), O-benzotriazolΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (HBTU; 12,63 g; 33,3 mmol), DIEA (17,21 g, 133,2 mol) v dimethylformamidu (DMF, 35 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 minut. K tomuto roztoku se přidá N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,25 g, 33,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na₂CO₃ (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄ a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g; výtěžek 90 %). ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 6H).

(d) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-L-isoleucinal

LíA1H₄ (0,20 g, 5,25 mmol) v 20 ml bezvodého etheru se míchá přes noc při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Suspenze se ochladí na —45 °C a po kapkách se k ní přidá roztok N-a-(/ercbutoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamidu (1,10 g, 3,89 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu (THF). Směs se ohřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na -45 °C. K tomuto roztoku se pomalu přidá roztok KHSO₄ (1,17 g) vH₂O (10 ml). Vzniklá směs se filtruje přes Celit. Filtrát se promyje 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na₂CO₃ a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se do sucha. Získá se 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej a tato látka se použije ihned v dalším stupni bez dalšího čištění.

(e) Methylester N-[N'-[2(S)-(terc-butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5—dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu

Methylester N-[(/erc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin—4-karboxyl]-L-methioninu (1,09 g, 2,68 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové, TFA (15 ml) a DCM (15 ml)

-13CZ 295437 B6 a míchá se při teplotě místností po dobu 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek a N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-L-isoleucinal (0,70 g, 3,25 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu (MeOH; 30 ml) a kyseliny octové (0,6 ml). K roztoku se potom přidá během 30 minut po částech kyanoborohydrid sodný (0,204 g, 3,25 mmol). MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO₃. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHCO₃ (jedenkrát), vodou (jedenkrát) a solankou (jedenkrát), suší se nad bezvodým MgSO₄ a filtruje se a koncentruje. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:2). Získá se 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu výtěžek 78 %). ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,70 (d, 1H), 4,68 m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H); hmotová spektroskopie (elektronové rozprašování) (MS(ES)): 505,4, vypočtená molekulární hmotnost (vypočtená MW) = 505,7.

(f) N-a-(/erc-Butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal

Sloučenina uvedená v názvu se připraví vycházeje zN-a-(íerc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinu za použití stejného postupu jak je popsáno při přípravě N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-L-isoleucinalu.

(g) Mesthylester N-[N'-[2(S)-(2-(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamin)-3-(S)-methylpentyl-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethioninu

Methylester N-[N'-[2(S)-(íerc-butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (1,06 g, 2,10 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 15 ml) a DCM (15 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu. Získaný zbytek a N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal (1,10 g, 2,46 mmol) se rozpustí ve směsi MeOH (15 ml) a HOAc (0,3 ml). Ktéto směsi se přidá po částech kyanborohydrid sodný (0,158 g, 2,52 mmol) během 30 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se přidá 5 ml nasyceného NaHCO₃ a MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO₃. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHCO₃ (jedenkrát) se solankou (dvakrát), suší se přes bezvodý MgSO₄a filtruje se. Koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (ES): 836,5, vypočteno MW = 836,8.

(h) N-[N'-[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamino)-3 (S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethionin

Methylester N-[N'-[2(S)-(2(R)-(terc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (0,50 g, 0,42 mmol) se rozpustí při teplotě 0 °C ve směsi MeOH (16 ml) a 5 N NaOH (4 ml) a míchá se po dobu 3 hodin. Roztok se neutralizuje na pH 7 přidáním 2N HC1. MeOH se odstraní ve vakuu a přidá se EtOAc. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se sdruží, promyjí se solankou (jedenkrát), suší se přes bezvodý MgSO₄ a filtrují se. Zbytek získaný po koncentraci ve vakuu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 6 ml), DCM (6 ml) a triethylsilanu (0,6 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Zbytek se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ether a 0,1% vodný roztok TFA. Vodná vrstva se oddělí, čistí se vysokoúčinnou preparativní kapalinovou chromatografií (HPLC) eluci spufrem 0,1% TFA v pufru H₂O/CH₃Cn a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (ES): 480,3, vypočteno MW = 480,8.

-14CZ 295437 B6

Příklad 2

Methylester N-[N’-[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl-L-5,5dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethioninu (sloučenina 2)

Methylester N-[N'-[2(S)-(2(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4“karboxyl]methioninu (0,650 g,

0,718 mmol; příklad l(g)) se rozpustí ve směsi TFA (10 ml), DCM (10 ml) a triethylsilanu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 1% vodný roztok TFA a ether. Vodná vrstva se oddělí, čistí se HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS(ES): 494,3, vypočteno MW = 494,8.

Příklad 3

N-[N'-[N''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-íerc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxylj-methionin (sloučenina 3) (a) Methylester N-[N'-[(tórc-butoxykarbonyl)-tórc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxylj-methioninu

Methylester N-[(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (1,63 g; 4,01 mmol; příklad l(b)) se rozpustí ve směsi TFA (5 ml) a DCM (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje ve vakuu. Tento postup se opakuje třikrát a získá se bílá pěna.

Roztok N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-terc-leucinu (1,0 g, 4,01 mmol), EDC (0,769 g, 4,01 mmol), HOBt (0,650 g, 4,81 mmol) a DIEA (0,570 g, 4,41 mmol) v DCM (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Tato směs se přidá ke shora uvedené pěně. Směs se míchá přes noc. Roztok se zředí DCM (15 ml) a promyje se 5% NaHCO₃ (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄ a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí eluováním směsí hexanů:EtOAc (2:1) a hexanů: EtOAc (1:1). Získá se 0,63 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 30 %). ^!H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m,2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12H), 1,12-0,94 (m, 12H).

(b) Methylester N-[N'-[N-(2(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu

0,6 g (1,15 mmol) methylesteru N-[N'-[tórc-butoxykarbonyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (5 ml), DCM (5 ml) a triethylsilanu (Et₃SiH) (1 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje do sucha. Tento postup se opakuje dokud se nezíská bílá pěna (čtyřikrát). Tato pěna a 0,5 g (1,12 mmol) N-a-(íercbutoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinalu (příklad l(f)) se rozpustí ve 4 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny octové. K této směsi se přidá NaBH₃CN (72 mg, 1,15 mmol) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 0,5 g (1,12 mmol) N-a-(terc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-Lcysteinalu a 72 mg (1,15 ml) NaBH₃CN a potom následuje přidání 0,1 ml kyseliny octové. Roztok se míchá přes noc a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se nasyceným NaHCO₃ (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a kondenzuje se ve vakuu. Zbytek se čistí za použití sloupcové chromatografie (silikagel), eluuje

-15 CZ 295437 B6 se směsí EtOAc:hexany (1:2) a směsí EtOAc:hexany (1:1). Získá se 930 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna. MS(ES): 850,5, vypočteno MW = 850,8.

(c) N-[N'-[N-(2(R)-Ammo-3-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljmethionin

230 mg (0,27 mmol) methylesteru N-[N'-[N-(2(R)-íerc-butoxykarbonylammo)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu se rozpustí ve 2 ml methanolu při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá 0,4 ml IN roztoku KOH. Bílá sraženina se rozpustí přidáním 0,8 ml THF. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. K roztoku se přidá při teplotě 0 °C 2N HC1, aby se upravilo pH na hodnotu přibližně

2. Roztok se zředí na 25 ml přidáním EtOAc a potom se přidá 10 ml solanky. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (220 mg). Tato bílá pevná látka se rozpustí ve směsi 5 ml DCM a 1 ml Et₃SiH. Potom se přidá 5 ml TFA a roztok se míchá po dobu 40 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Bílá pevná látka se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Roztok se čistí preparativní HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (47 mg; výtěžek: 36 %). Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,03-0,88 (m, 12H); MS (ES): 494,2, vypočteno MW = 494,7.

Příklad 4

Methylester N-[N'-[N-(2(R)-ammo-3-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (sloučenina 4)

660 mg (0,776 mmol) methylesteru N-[N'-[N-(2(R)-/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (příklad 3(b)) se rozpustí ve směsi DCM (5 ml) a Et₃SiH (1 ml). Ke směsi se přidá 5 ml TFA. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Potom se čistí preparativní HPLC eluováním s gradientem (pufr A: 0,1% TFA ve vodě, pufr B: 0,1% TFA v CH₃CN). Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (310 mg; výtěžek: 78 %). MS (ES): 508,3, vypočteno MW = 508,8.

Příklad 5

N-[N'-[N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-fórc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljleucin (sloučenina 5)

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.

MS (ES): 476,2, vypočteno MW = 476,3.

-16CZ 295437 B6

Příklad 6

Methylester N-[N'-[N-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl] leucinu

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.

MS (ES): 490,3, vypočteno MW = 490,7.

Příklad 7

N-[N'-[N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]leucin (sloučenina 7)

MS (ES): 462,4, vypočteno MW = 462,7.

Příklad 8

Methylester N-[N'-[N-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyl] leucinu (sloučenina 8)

MS (ES): 476,3 vypočteno MW = 476,7.

Příklad 9

N-[N'-[N''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methionin (sloučenina 9)

MS (ES): 480,3 vypočteno MW = 480,7.

Příklad 10

Methylester N-[N'-[N''-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljmethioninu (sloučenina 10)

MS (ES): 494,3 vypočteno MW = 494,8.

- 17CZ 295437 B6

Příklad 11 [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (sloučenina 11) (a) [(terc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid

Roztok N-a-(íerc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (0,65 g, 2,50 mmol; příklad l(a)), HBTU (0,948 g, 2,50 mmol) a DIEA (1,3 g, 10 mmol) v DMF (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 minuty. K roztoku se přidá 2,3-dichlorbenzylamin (0,44 g, 2,50 mmol). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% NaHCO₃ (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu (0,83 g; výtěžek: 79 %) se získá po chromatografií na silikagelu směsí EtOAc:hexanům (1:2). Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,65 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,20 (m, 12H).

(b) [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid [(tórc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (0,419 g, 1 mmol) se rozpustí v 10 ml 50% TFA v DCM. Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. TFA a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal (2 mmol; příklad l(f)) se rozpustí v MeOH (10 ml) a HOAc (0,2 ml). K roztoku se přidá po částech kyanborohydrid sodný (94 mg, 1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc. Roztok se promyje 5% NaHCO₃ (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml DCM a 2 ml triisopropylsilanu. K roztoku se přidá 10 ml TFA. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Roztok se kondenzuje ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí mezi 0,1% vodný roztok TFA a EtOAc. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a čistí se HPLC. Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (339 mg; výtěžek: 83 %). MS (ES): 407,0, vypočteno MW = 407,4. ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,21 (bs, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Příklad 12 [N-(2-(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-naftylmethylamid (sloučenina 12)

Sloučenina uvedená v názvu se použije za použití analogického postupu příkladu 11. MS (ES): 389,1, vypočteno MW = 389,6 Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (m, 1H).

Je třeba vzít v úvahu, že zatímco vynález je popsán ve spojení s jeho detailním popisem, je třeba shora uvedený popis chápat jako ilustrativní a neomezující rozsah vynálezu, který je dán přiloženými nároky. Ostatní aspekty, výhody a modifikace jsou v nárocích.

Claims

1. Inhibitor přenyltransferázy obecného vzorce I nebo II kde

Ri je H nebo NR20R21

R₂ je (CH₂)_mSR₂2, (CH₂)_mSSR₂₂, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aiyl nižší alkyl;

každé R3 a R₇ nezávisle znamená CH₂ nebo C(O);

každé R4 a Rj₅ nezávisle znamená H nebo nižší alkyl;

každé R₅ a Ri₆ nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR₂₃R₂4 nebo COOH;

každé R₆, R₈, R9, R11, Ri₂, R13 a R₁₇ nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR₂₅R₂₆ nebo COOH;

R10 je S, SO nebo SO₂;

R₁₉ je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, halogen nebo alkoxy; a každé R₂₀, R₂₎, R₂₂, R₂₃, R₂4, R25, R26, R27 a R₂₈ a R₂₉ znamená nezávisle H nebo nižší alkyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž shora a dále uvedený výraz „nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkoxy“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „cykloalkyl“ znamená

-19CZ 295437 B6 uhlíkatý kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, „aryl“ znamená arylový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a „heterocyklyl“ znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo 8- až 11-členný bicyklický nebo 11- až 15-členný tricyklický kruh obsahující atom uhlíku a jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry a „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

2. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec II, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R₂ je (CH₂)_mSR₂₂, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R4 a R₁₅ je nezávisle H; R₅ je nižší alkyl; Re je H; každé R₈, R₉, R11 a R₎₂ je nezávisle H nebo nižší alkyl; R_[0 je S; R_J3 je H; R₁₆ je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl; a R_J7 je H, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Ri je NR₂₀R₂i a R₂ je (CH₂)_mSR₂₂, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R₃ je CH₂; každé z R₈a R₉ je nezávisle H; a Ri₈ je COOR₂₇; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 6, obecného vzorce I, kde Rj je NH₂; R₂ je CH₂SH; R₅ je CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH(CH₃)₂ nebo C(CH₃)₃; (CH₂)₃CH₃ nebo CH₂CH(CH₃)₂; a R₁₈ je COOH nebo COOCH₃; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Rj je H; R₂ je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 8, obecného vzorce I, kde R₃ je CH₂; každé z R₈a R₉ je nezávisle H; a R_J8 je COOR₂₇; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 9, obecného vzorce I, kde R₂ je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; R₅ je CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH(CH₃)₂ nebo C(CH₃)₃; každé z R_n a R₁₂ je nezávisle CH₃; R₁₆ je (CH₂)₂SCH₃, (CH₂)₃CH₃ nebo CH₂CH(CH₃)₂; a R₁₈ je COOH; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, obecného vzorce Π, kde R₂ je (CH₂)_mSR₂₀, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé zR₈, R₉, R_n a Ri₂ je nezávisle H nebo nižší alkyl; R10 je S; Ri₃ je H; a Rj₅ je H; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, obecného vzorce II, kde Ri je NR₂₀R₂₁; a R₂ je (CH₂)_mSR₂₂; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 12, obecného vzorce II, kde R₃ je CH₂; R₈ a R₉ jsou H; a Ri₉ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 13, obecného vzorce II, kde R| je NH₂; R₂ je CH₂SH; každé zRn a R_]2 je nezávisle CH₃; a R_]9 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, obecného vzorce II, kde R, je H a R₂ je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

-20CZ 295437 B6

16. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 15, obecného vzorce II, kde R₃ je CH₂; každé z R₈a R₉ je nezávisle H; a Ri₉ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5

17. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 16, obecného vzorce II, kde R₂ je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé z Rn a Rj₂ je nezávisle CH₃; a R_]9 je 2,3-dichlorbenzyl nebo 1naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

18. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, vzorce:

O

-21 CZ 295437 B6 o

-22CZ 295437 B6

-23 CZ 295437 B6

-24CZ 295437 B6

19. Inhibitor prenyltransferázy skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo Π uvedený v předchozích nárocích, kromě případu, kdy každé R₂ uvedené první části a R₂ uvedené druhé části nezávisle znamenají -(CH₂)-S- a tvoří disulfídovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

20. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 19, kde uvedená první a druhá část je stejná; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

21. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I nebo II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.

22. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 18 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.

23. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 19 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.