CZ295437B6 - Inhibitory prenyltransferázy - Google Patents
Inhibitory prenyltransferázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295437B6 CZ295437B6 CZ19984180A CZ418098A CZ295437B6 CZ 295437 B6 CZ295437 B6 CZ 295437B6 CZ 19984180 A CZ19984180 A CZ 19984180A CZ 418098 A CZ418098 A CZ 418098A CZ 295437 B6 CZ295437 B6 CZ 295437B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- independently
- aryl
- Prior art date
Links
- 102000005454 Dimethylallyltranstransferase Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108010006731 Dimethylallyltranstransferase Proteins 0.000 title abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- -1 R 2) Chemical compound 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940121659 Prenyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 8
- UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCSC UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC[C@@](*)CNCC Chemical compound CC[C@@](*)CNCC 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 2-trans,6-trans,10-trans-geranylgeranyl diphosphate(3-) Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O OINNEUNVOZHBOX-QIRCYJPOSA-K 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNALUZDTPETCS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCl)=NC2=C1 CJNALUZDTPETCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N Geranylgeranyl diphosphate Natural products [P@](=O)(OP(=O)(O)O)(OC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)O OINNEUNVOZHBOX-XBQSVVNOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- OLKXGEAUODKSIZ-XMMPIXPASA-N NC[C@H](CSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound NC[C@H](CSC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O OLKXGEAUODKSIZ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká sloučenin thiacolidinových vzorce I nebo II schopných inhibovat prenyltransferázu. Sloučeniny jsou využitelné pro léčbu tumorů nebo restenózy.ŕ
Description
Inhibitory prenyltransferázy
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů prenyltransferázy.
Dosavadní stav techniky
Proteiny rodiny Ras jsou důležité v cestě přenosu signálu při modulaci buněčného růstu. Protein je produkován v ribosomu, uvolňován do cytosolu a post-translačně modifikován. První stupeň v těchto sériích post-translačních modifikací je alkylace Cys168 s famesyl nebo geranylgeranylpyrofosfátem v reakci katalýzo váné přeny ltransferázovými enzymy, jako je famesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza (Hancock, J. F., a kol., cell 57: 1167-1177 (1989)). Potom se tři Cterminální aminokyseliny štěpí (Gutierrez, L. a kol. EMBO J. 8: 1093-1098 (1989) a terminální Cys se převede na methylester (Clark, S. a kol., Proč. Nati. 1. Acad. Sci. (USA) 85:4643-4647 (1988)). Některé formy Ras jsou také zpětně palmitoyloványna cysteinové zbytky bezprostředně koncovým N k Cys168 (Buss, J. E., kol., Mol. Cell., Biol. 6:116-122 (1986)). Má se za to, že tyto modifikace zvyšují hydrofobnost C-terminálové oblasti Ras, její lokalizací na povrchová místa buněčné membrány. Lokalizace Ras na buněčné membrány je nezbytná pro přenos signálu (Willumsen, BM a kol., Science 310:583-586 (1984)).
Onkogenní formy Ras jsou pozorovány u relativně velkého množství rakovin, zahrnující přes 50 % rakovin tlustého střeva a více než 90 % rakovin slinivky (Bos, J. L., Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Tato pozorování uvádějí, že intervence ve funkci přenosu signálu vyvolaného Ras může být užitečná při léčbě rakoviny.
Dříve bylo ukázáno, že C-terminálový tetrapeptid Ras je motiv „CAAX“ (kde C je cystein, A je alifatická aminokyselina a X je jakákoliv aminokyselina). O tetrapeptidech mající tuto strukturu se uvádí, že jsou inhibitory prenyltransferázy (Reiss a kol., Cell 62:81-88 (1990). Slabá síla těchto dřívějších inhibitorů farnesyltransferázy urychluje výzkum pro nové inhibitory s příznivějším farmakokinetickým chováním (James, G. L., a kol., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, N. E. a kol., Proč. Naťl Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); de Solms, S.J. a kol., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T. a kol., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lemer, E. C. a kol., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lemer, E. C., a kol. J. Biol. Chem. 280:26770 (1995); a James, a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).
Nedávno bylo ukázáno, že inhibitor prenyltransferázy může blokovat růst Ras závislých národů u holých myší (Kohl, N. e. a kol., Proč. Nati 1. Acad. Sci. USA 91:9141-945 (1994)). Dále bylo zjištěno, že přes 70 % z velkého vzorku nádorových buněčných linií je inhibováno inhibitory prenyltransferázy se selektivitou převyšující netransformované epiteliální buňky (Sepp-Lorenzio, I a kol., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se vynález vyznačuje sloučeninou obecného vzorce I nebo II
(Π) kde
Ri j e H nebo NR20R21;
R2 je (CH2)mSR22, (CH2)mSSR22, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aryl nižší alkyl;
každé R3 a R7 nezávisle znamená CH2 nebo C(O);
každé R4 a Ri5 nezávisle znamená H nebo nižší alkyl;
každé R5 a Rié nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR23R24 nebo COOH;
každé R6, R8, R9, R11, Ri2, Ri3 a R17 nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR25R26 nebo COOH;
R10 je S, SO nebo SO2;
Rig je COOR27 nebo C(O)NR28R29 nebo společně s R16 tvoří - COOCH2CH2-;
R19 je substituovaná (s jedním nebo více substituenty; stejné jak dále) nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl (například alkylová skupina může být také považována za substituent), halo nebo alkoxy; a každé R20, R2i, R22, R23j R24, R25, R26, R27 a R28 a R29 znamená nezávisle H nebo nižší alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V jednom provedení je sloučenina obecného vzorce I, kde R2 je (CH2)mSR22, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R4 a R15 je nezávisle H; R5 je nižší alkyl; R6 je H; každé R8, R9, Ru a R]2 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R10 je S; R!3 je H; R16
-2CZ 295437 B6 je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl; a R,7 je Η. V tomto provedení R] může být NR20R2i (např. NH2); R2 může být (CH2)mSR22 (například CH2SH); R3 může být CH2; každé R8 a R9 může být nezávisle H; a Ri8 může být COOR27; dále R5 může být CH(CH3)(CH2CH3), (CH2)3CH3, CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé Rn a R12 nezávisle může být CH3; Rié může být (CH2)2SCH3 nebo CH2CH(CH3)2; a R18 může být COOH nebo COOCH3. Ve stejném provedení může Ri být H; R2 může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; R3 může být CH2; každé R8 a R9 může být nezávisle H; a R18 může být COOR27, kde R27 je H nebo nižší alkyl; dále R2 může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; R5 může být CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé Rn a Ri2 nezávisle může být CH3; R16 může být (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3 nebo CH2CH(CH3)2; a R18 může být COOH nebo COOCH3.
V dalším provedení je sloučenina obecného vzorce II, kde R2 je (CH2)mSR2o, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R8, R9, Rtl a Ri2 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R10 je S; R13 je H; Ri5 je Η. V tomto provedení Rj může být NR20NR2i; R2 může být (CH2)mSR22; R3 může být CH2; každé R8 a R9 může být nezávisle H; a RJ9 může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halogen nebo nižší alkyl; dále Rj může být NH2; R2 může být CH2SH; každé Rn a Ri2 nezávisle může být CH3; a Rl9 může být 2,3-dichlorbenzyl nebo 1naftyl-methyl. Ve stejném provedení může R] být H; R2 může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; R3 může být CH2; každé R8 a R9 může být nezávisle H; a R]9 může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halogen nebo nižší alkyl; dále R2 může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé Rn a R|2 nezávisle může být CH3; R19 může být 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl.
Shora uvedený výraz „nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkoxy“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „cykloalkyl“ znamená uhlíkatý kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, „aryl“ znamená arylový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a „heterocyklyl“ znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo 8- až 11-členný bicyklický nebo 11nebo 15-členný tricyklický kruh obsahující atom uhlíku a jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry a „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Příklady předkládaného vynálezu zahrnují následující:
SH (I)
-3CZ 295437 B6
O (5)
-5CZ 295437 B6
-6CZ 295437 B6 (11)
(12)
(14)
(15) (16)
-8CZ 295437 B6
-9CZ 295437 B6 (20)
(21)
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dimemí sloučenina skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo II uvedený shora, kromě případu, kdy každé R2 první části a R2 druhé části nezávisle znamenají -(CH2)m-S- a tvoří di5 sulfidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. První a druhá část může být stejná nebo různá. Ve skutečnosti, R2 první části a R2 druhé části mohou být stejné nebo různé. Příklad takové dimemí sloučeniny je uveden dále:
(22)
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako ío racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery, se všemi možnými izomery, včetně optických izomerů. Pro zjednodušení, kde není ve strukturním vzorci zobrazena žádná specifická konfigurace, je třeba vzít v úvahu, že představuje všechny enantiomerní formy a jejich směsi.
Výraz „nižší alkyl“ jak se zde používá, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíky skupiny obsahu15 jící 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, /erc-butyl a podobně. Výraz „nižší alkenyl“ zahrnuje skupiny, mající 2
-10CZ 295437 B6 a 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb. Příklady alkenylových skupin zahrnují vinyl, allyl, isoprenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2butenyl, isoprenyl, a podobně. Výraz „nižší alkoxy“ skupina zahrnuje skupiny mající 1 a 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a podobně. Všechny alkylové, alkenylové a alkoxylové skupiny mohou být přímo nebo rozvětvené, ale jsou necyklické. Výraz „cykloalkyl“ znamená 3 až 7 členný uhlíkatý kruh. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výraz „halogen“ znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Výrazy „heterocykl nižší alkyl“, „thio nižší alkyl“, „thio nižší alkenyl“, „aryl nižší alkyl“ a „hydroxy nižší alkyl“, jsou substituovány s jedním až třemi heterocykly, thio, aryl a hydroxy skupinami.
Výraz „aryl“ jak se zde užívá zahrnuje jakýkoliv stabilní monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruh(y) s až 7 členy v kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, antracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, fenantrenyl a podobně.
Výraz „heterocykl“ jak se zde používá zahrnuje stabilní 5- až 7-členný nebo stabilní 8- až 11-členný bicyklický nebo stabilní 11 až 15-členný tricyklický heterocyklický kruhový systém, který je buď nasycený, nebo nenasycený a který se skládá z atomů uhlíku a jednoho nebo čtyři heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje N, O a S a zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů kondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, který vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických prvků zahrnují, nikoliv však s omezením azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxapiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl a podobně.
Jestliže je skupina substituována, může být substituována jednou až čtyřikrát. K atomům uhlíku nebo heteroatomům (například S, N nebo O) mohou být vázány různé substituenty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí, příklady solí zahrnují, nikoliv však s mezením, adiční soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát, a stearát. Rovněž do rozsahu vynálezu spadají soli s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Ještě dalším aspektem vynálezu je způsob inhibice prenyltransferázy (například famesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy) v subjektu, například savci, jako je člověk, podáním uvedenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Zejména předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení restenózy nebo nemocí tkáňové proliferace (například nádoru) u subjektu podáním subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo její soli. Příklady nemoci tkáňové proliferace zahrnují jak pomocí spojené s benigní (například nemaligní) buněčnou proliferaci, jako je fibróza, benigní prostetická hyperplasie, ateroskleróza a restenóza, tak ty nemoci, které jsou spojeny s maligní buněčnou proliferací, jako je rakovina (například nádory přenosné Ras). Příklady léčitelných nádorů zahrnují rakovinu prsu, tlustého střeva, pankreatu, prostaty, plic, vaječníků, pokožky a hematopoetní rakoviny (Sepp-Lorenzio, I., a kol., Cancer Research 55:5302 (1995)).
-11 CZ 295437 B6
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelná nosičová látka (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterým může terapeutická sloučenina tvořit micelu) společně tvoří farmaceutický prostředek (například pilulku, tabletu, kapsli nebo kapalinu) pro podání (například orálně, intravenózně, transdermálně nebo subkutánně) subjektu v případě potřeby takové sloučeniny. Pilulka, tableta nebo kapsle mohou být potaženy látkou schopnou chránit prostředek před žaludečními kyselinami nebo střevními enzymy v žaludku subjektu po dobu dostatečnou k umožnění průchodu nesprávného prostředku do tenkého střeva subjektu.
Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu shora uvedených nemocí nebo chorob se liší v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu a stavu subjektu který má být léčen a konečná dávka bude stanovena lékařem nebo veterinářem. Takové množství sloučeniny stanovené lékařem nebo veterinářem se pak nazývá „terapeuticky účinné množství.“
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II a nové chemické meziprodukty používané k syntézám zde popisovaným.
Ostatní rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu vynálezu a z nároků.
Má se za to, že odborník může využívat předkládaný vynález v plném rozsahu. Následující specifická provedení mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny mají význam jak se obvykle používá v oboru, do kterého vynález patří. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde uváděné jsou začleněny jako odkaz.
Následuje popis přípravy sloučenin 1 až 12. Ostatní sloučeniny mohou být připraveny odborníkem analogickým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití standardních metodologií syntézy peptidů v tekuté fázi, rovněž ostatními standardními manipulacemi jako je hydrolýza esteru a reduktivní alkylace aminu aldehydem, například jak popsal Greenstein a kol., Chemistry of the Amico Acids, díl 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); a M. Bodanzsky, a kol., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Pro reakce tvoření amidu se použilo jako kopulační činidlo EDC/HOBt nebo HBTU/DIEA/DMF. Odstranění chránící skupiny bylo provedeno za použití TFA/DCM. Jako redukční činidlo v reduktivní alkylaci aminu se použil kyanborohydrid sodný. Konečně produkty se čistily za použití preparativní HPLC a analyzovaly *H NMR hmotovou spektroskopii.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[N'[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylarnin)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin (sloučenina 1) (a) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová kyselina
Roztok L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (2,5 g, 15,5 mmol) ve vodě (10 ml), dioxanu (20 ml) a 2N NaOH (7,8 ml) se míchá a chladí v lázni ledu a vody. Potom se přidá di-/erc-butyl dikarbonát (3,72 g, 17,1 mmol) a míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc.
-12CZ 295437 B6
Roztok se koncentruje ve vakuu na přibližně 25 ml a přidá se ethylacetát (EtOAc; 30 ml). Potom se při teplotě 0 °C upraví pH roztok na 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (20 ml). Obě organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtrují a odpaří se ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (3,60 g; výtěžek: 89 %) a ta se použije v další reakci bez dalšího čištění. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,68 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m, 15H).
(b) Methylester N-[(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-L-methioninu
Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin—4-karboxylové kyseliny (1,00 g,
3,83 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (EDC; 0,734 g,
3,83 mmol), 1-hydroxybenzothiazolu (HOBt; 0,517 g; 3,83 mmol) a diisopropylethylaminu (DIEA; 0,495 g; 3,83 mmol) v dichlormethanu (DCM; 20 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid methylesteru methioninu (0,765 g,
3,83 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO3 (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu eluováním směsí hexany/EtOAc (2:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (1,09 g; výtěžek 70%). Ή NMR (300 MHR (300 MHz, CHC13) δ 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15H).
(c) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamid
Roztok N-a-(fórc-butoxykarbonyl)-isoleucinu (8,00 g, 33,3 mmol), O-benzotriazolΝ,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (HBTU; 12,63 g; 33,3 mmol), DIEA (17,21 g, 133,2 mol) v dimethylformamidu (DMF, 35 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 minut. K tomuto roztoku se přidá N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,25 g, 33,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO3 (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g; výtěžek 90 %). ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 6H).
(d) N-a-(terc-Butoxykarbonyl)-L-isoleucinal
LíA1H4 (0,20 g, 5,25 mmol) v 20 ml bezvodého etheru se míchá přes noc při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Suspenze se ochladí na —45 °C a po kapkách se k ní přidá roztok N-a-(/ercbutoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamidu (1,10 g, 3,89 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu (THF). Směs se ohřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na -45 °C. K tomuto roztoku se pomalu přidá roztok KHSO4 (1,17 g) vH2O (10 ml). Vzniklá směs se filtruje přes Celit. Filtrát se promyje 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO3 a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Získá se 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej a tato látka se použije ihned v dalším stupni bez dalšího čištění.
(e) Methylester N-[N'-[2(S)-(terc-butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5—dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu
Methylester N-[(/erc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin—4-karboxyl]-L-methioninu (1,09 g, 2,68 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové, TFA (15 ml) a DCM (15 ml)
-13CZ 295437 B6 a míchá se při teplotě místností po dobu 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek a N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-L-isoleucinal (0,70 g, 3,25 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu (MeOH; 30 ml) a kyseliny octové (0,6 ml). K roztoku se potom přidá během 30 minut po částech kyanoborohydrid sodný (0,204 g, 3,25 mmol). MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHCO3 (jedenkrát), vodou (jedenkrát) a solankou (jedenkrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se a koncentruje. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:2). Získá se 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu výtěžek 78 %). ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,70 (d, 1H), 4,68 m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H); hmotová spektroskopie (elektronové rozprašování) (MS(ES)): 505,4, vypočtená molekulární hmotnost (vypočtená MW) = 505,7.
(f) N-a-(/erc-Butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal
Sloučenina uvedená v názvu se připraví vycházeje zN-a-(íerc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinu za použití stejného postupu jak je popsáno při přípravě N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-L-isoleucinalu.
(g) Mesthylester N-[N'-[2(S)-(2-(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamin)-3-(S)-methylpentyl-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethioninu
Methylester N-[N'-[2(S)-(íerc-butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (1,06 g, 2,10 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 15 ml) a DCM (15 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu. Získaný zbytek a N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal (1,10 g, 2,46 mmol) se rozpustí ve směsi MeOH (15 ml) a HOAc (0,3 ml). Ktéto směsi se přidá po částech kyanborohydrid sodný (0,158 g, 2,52 mmol) během 30 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se přidá 5 ml nasyceného NaHCO3 a MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHCO3 (jedenkrát) se solankou (dvakrát), suší se přes bezvodý MgSO4 a filtruje se. Koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. MS (ES): 836,5, vypočteno MW = 836,8.
(h) N-[N'-[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamino)-3 (S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethionin
Methylester N-[N'-[2(S)-(2(R)-(terc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (0,50 g, 0,42 mmol) se rozpustí při teplotě 0 °C ve směsi MeOH (16 ml) a 5 N NaOH (4 ml) a míchá se po dobu 3 hodin. Roztok se neutralizuje na pH 7 přidáním 2N HC1. MeOH se odstraní ve vakuu a přidá se EtOAc. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se sdruží, promyjí se solankou (jedenkrát), suší se přes bezvodý MgSO4 a filtrují se. Zbytek získaný po koncentraci ve vakuu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 6 ml), DCM (6 ml) a triethylsilanu (0,6 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Zbytek se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ether a 0,1% vodný roztok TFA. Vodná vrstva se oddělí, čistí se vysokoúčinnou preparativní kapalinovou chromatografií (HPLC) eluci spufrem 0,1% TFA v pufru H2O/CH3Cn a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (ES): 480,3, vypočteno MW = 480,8.
-14CZ 295437 B6
Příklad 2
Methylester N-[N’-[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl-L-5,5dimethylthiazolidin-4-karboxyljmethioninu (sloučenina 2)
Methylester N-[N'-[2(S)-(2(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4“karboxyl]methioninu (0,650 g,
0,718 mmol; příklad l(g)) se rozpustí ve směsi TFA (10 ml), DCM (10 ml) a triethylsilanu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 1% vodný roztok TFA a ether. Vodná vrstva se oddělí, čistí se HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS(ES): 494,3, vypočteno MW = 494,8.
Příklad 3
N-[N'-[N''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-íerc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxylj-methionin (sloučenina 3) (a) Methylester N-[N'-[(tórc-butoxykarbonyl)-tórc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxylj-methioninu
Methylester N-[(terc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (1,63 g; 4,01 mmol; příklad l(b)) se rozpustí ve směsi TFA (5 ml) a DCM (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje ve vakuu. Tento postup se opakuje třikrát a získá se bílá pěna.
Roztok N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-terc-leucinu (1,0 g, 4,01 mmol), EDC (0,769 g, 4,01 mmol), HOBt (0,650 g, 4,81 mmol) a DIEA (0,570 g, 4,41 mmol) v DCM (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Tato směs se přidá ke shora uvedené pěně. Směs se míchá přes noc. Roztok se zředí DCM (15 ml) a promyje se 5% NaHCO3 (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí eluováním směsí hexanů:EtOAc (2:1) a hexanů: EtOAc (1:1). Získá se 0,63 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 30 %). !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m,2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12H), 1,12-0,94 (m, 12H).
(b) Methylester N-[N'-[N-(2(R)-(/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu
0,6 g (1,15 mmol) methylesteru N-[N'-[tórc-butoxykarbonyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (5 ml), DCM (5 ml) a triethylsilanu (Et3SiH) (1 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje do sucha. Tento postup se opakuje dokud se nezíská bílá pěna (čtyřikrát). Tato pěna a 0,5 g (1,12 mmol) N-a-(íercbutoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinalu (příklad l(f)) se rozpustí ve 4 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny octové. K této směsi se přidá NaBH3CN (72 mg, 1,15 mmol) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 0,5 g (1,12 mmol) N-a-(terc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-Lcysteinalu a 72 mg (1,15 ml) NaBH3CN a potom následuje přidání 0,1 ml kyseliny octové. Roztok se míchá přes noc a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se nasyceným NaHCO3 (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a kondenzuje se ve vakuu. Zbytek se čistí za použití sloupcové chromatografie (silikagel), eluuje
-15 CZ 295437 B6 se směsí EtOAc:hexany (1:2) a směsí EtOAc:hexany (1:1). Získá se 930 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna. MS(ES): 850,5, vypočteno MW = 850,8.
(c) N-[N'-[N-(2(R)-Ammo-3-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljmethionin
230 mg (0,27 mmol) methylesteru N-[N'-[N-(2(R)-íerc-butoxykarbonylammo)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu se rozpustí ve 2 ml methanolu při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá 0,4 ml IN roztoku KOH. Bílá sraženina se rozpustí přidáním 0,8 ml THF. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. K roztoku se přidá při teplotě 0 °C 2N HC1, aby se upravilo pH na hodnotu přibližně
2. Roztok se zředí na 25 ml přidáním EtOAc a potom se přidá 10 ml solanky. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (220 mg). Tato bílá pevná látka se rozpustí ve směsi 5 ml DCM a 1 ml Et3SiH. Potom se přidá 5 ml TFA a roztok se míchá po dobu 40 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Bílá pevná látka se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Roztok se čistí preparativní HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (47 mg; výtěžek: 36 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,03-0,88 (m, 12H); MS (ES): 494,2, vypočteno MW = 494,7.
Příklad 4
Methylester N-[N'-[N-(2(R)-ammo-3-merkaptopropyl)-/erc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (sloučenina 4)
660 mg (0,776 mmol) methylesteru N-[N'-[N-(2(R)-/erc-butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methioninu (příklad 3(b)) se rozpustí ve směsi DCM (5 ml) a Et3SiH (1 ml). Ke směsi se přidá 5 ml TFA. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Potom se čistí preparativní HPLC eluováním s gradientem (pufr A: 0,1% TFA ve vodě, pufr B: 0,1% TFA v CH3CN). Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (310 mg; výtěžek: 78 %). MS (ES): 508,3, vypočteno MW = 508,8.
Příklad 5
N-[N'-[N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-fórc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljleucin (sloučenina 5)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 476,2, vypočteno MW = 476,3.
-16CZ 295437 B6
Příklad 6
Methylester N-[N'-[N-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)-terc-leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl] leucinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 490,3, vypočteno MW = 490,7.
Příklad 7
N-[N'-[N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]leucin (sloučenina 7)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 462,4, vypočteno MW = 462,7.
Příklad 8
Methylester N-[N'-[N-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyl] leucinu (sloučenina 8)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 476,3 vypočteno MW = 476,7.
Příklad 9
N-[N'-[N''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]methionin (sloučenina 9)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 480,3 vypočteno MW = 480,7.
Příklad 10
Methylester N-[N'-[N''-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4karboxyljmethioninu (sloučenina 10)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 494,3 vypočteno MW = 494,8.
- 17CZ 295437 B6
Příklad 11 [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (sloučenina 11) (a) [(terc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid
Roztok N-a-(íerc-butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (0,65 g, 2,50 mmol; příklad l(a)), HBTU (0,948 g, 2,50 mmol) a DIEA (1,3 g, 10 mmol) v DMF (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 minuty. K roztoku se přidá 2,3-dichlorbenzylamin (0,44 g, 2,50 mmol). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% NaHCO3 (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu (0,83 g; výtěžek: 79 %) se získá po chromatografií na silikagelu směsí EtOAc:hexanům (1:2). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,65 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,20 (m, 12H).
(b) [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid [(tórc-Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (0,419 g, 1 mmol) se rozpustí v 10 ml 50% TFA v DCM. Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. TFA a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se N-a-(/erc-butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal (2 mmol; příklad l(f)) se rozpustí v MeOH (10 ml) a HOAc (0,2 ml). K roztoku se přidá po částech kyanborohydrid sodný (94 mg, 1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc. Roztok se promyje 5% NaHCO3 (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml DCM a 2 ml triisopropylsilanu. K roztoku se přidá 10 ml TFA. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Roztok se kondenzuje ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí mezi 0,1% vodný roztok TFA a EtOAc. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a čistí se HPLC. Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (339 mg; výtěžek: 83 %). MS (ES): 407,0, vypočteno MW = 407,4. ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21 (bs, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Příklad 12 [N-(2-(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-naftylmethylamid (sloučenina 12)
Sloučenina uvedená v názvu se použije za použití analogického postupu příkladu 11. MS (ES): 389,1, vypočteno MW = 389,6 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (m, 1H).
Je třeba vzít v úvahu, že zatímco vynález je popsán ve spojení s jeho detailním popisem, je třeba shora uvedený popis chápat jako ilustrativní a neomezující rozsah vynálezu, který je dán přiloženými nároky. Ostatní aspekty, výhody a modifikace jsou v nárocích.
Claims (23)
1. Inhibitor přenyltransferázy obecného vzorce I nebo II kde
Ri je H nebo NR20R21
R2 je (CH2)mSR22, (CH2)mSSR22, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aiyl nižší alkyl;
každé R3 a R7 nezávisle znamená CH2 nebo C(O);
každé R4 a Rj5 nezávisle znamená H nebo nižší alkyl;
každé R5 a Ri6 nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR23R24 nebo COOH;
každé R6, R8, R9, R11, Ri2, R13 a R17 nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halogen, C(O)NR25R26 nebo COOH;
R10 je S, SO nebo SO2;
Rig je COOR27 nebo C(O)NR28R29 nebo společně s R16 tvoří - COOCH2CH2-;
R19 je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, halogen nebo alkoxy; a každé R20, R2), R22, R23, R24, R25, R26, R27 a R28 a R29 znamená nezávisle H nebo nižší alkyl;
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, přičemž shora a dále uvedený výraz „nižší alkyl“ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, „nižší alkoxy“ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, „cykloalkyl“ znamená
-19CZ 295437 B6 uhlíkatý kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, „aryl“ znamená arylový kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a „heterocyklyl“ znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo 8- až 11-členný bicyklický nebo 11- až 15-členný tricyklický kruh obsahující atom uhlíku a jeden až čtyři atomy dusíku, kyslíku nebo síry a „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
2. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec II, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, obecného vzorce I, kde R2 je (CH2)mSR22, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R4 a R15 je nezávisle H; R5 je nižší alkyl; Re je H; každé R8, R9, R11 a R)2 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R[0 je S; RJ3 je H; R16 je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl; a RJ7 je H, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Ri je NR20R2i a R2 je (CH2)mSR22, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R3 je CH2; každé z R8 a R9 je nezávisle H; a Ri8 je COOR27; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 6, obecného vzorce I, kde Rj je NH2; R2 je CH2SH; R5 je CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; (CH2)3CH3 nebo CH2CH(CH3)2; a R18 je COOH nebo COOCH3; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, obecného vzorce I, kde Rj je H; R2 je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 8, obecného vzorce I, kde R3 je CH2; každé z R8 a R9 je nezávisle H; a RJ8 je COOR27; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 9, obecného vzorce I, kde R2 je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; R5 je CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé z Rn a R12 je nezávisle CH3; R16 je (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3 nebo CH2CH(CH3)2; a R18 je COOH; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, obecného vzorce Π, kde R2 je (CH2)mSR20, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé zR8, R9, Rn a Ri2 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R10 je S; Ri3 je H; a Rj5 je H; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, obecného vzorce II, kde Ri je NR20R21; a R2 je (CH2)mSR22; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 12, obecného vzorce II, kde R3 je CH2; R8 a R9 jsou H; a Ri9 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 13, obecného vzorce II, kde R| je NH2; R2 je CH2SH; každé zRn a R]2 je nezávisle CH3; a R]9 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, obecného vzorce II, kde R, je H a R2 je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-20CZ 295437 B6
16. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 15, obecného vzorce II, kde R3 je CH2; každé z R8 a R9 je nezávisle H; a Ri9 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5
17. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 16, obecného vzorce II, kde R2 je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé z Rn a Rj2 je nezávisle CH3; a R]9 je 2,3-dichlorbenzyl nebo 1naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
18. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, vzorce:
O
-21 CZ 295437 B6 o
-22CZ 295437 B6
-23 CZ 295437 B6
-24CZ 295437 B6
19. Inhibitor prenyltransferázy skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo Π uvedený v předchozích nárocích, kromě případu, kdy každé R2 uvedené první části a R2 uvedené druhé části nezávisle znamenají -(CH2)-S- a tvoří disulfídovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
20. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 19, kde uvedená první a druhá část je stejná; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
21. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I nebo II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.
22. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 18 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.
23. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 19 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo pro léčení tumorů nebo restenózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/672,474 US5773455A (en) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | Inhibitors of prenyl transferases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ418098A3 CZ418098A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ295437B6 true CZ295437B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=24698698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19984180A CZ295437B6 (cs) | 1996-06-28 | 1997-05-06 | Inhibitory prenyltransferázy |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773455A (cs) |
| EP (1) | EP0932606B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000514056A (cs) |
| CN (1) | CN1081187C (cs) |
| AT (1) | ATE380797T1 (cs) |
| AU (1) | AU726784B2 (cs) |
| CA (1) | CA2254759C (cs) |
| CZ (1) | CZ295437B6 (cs) |
| DE (1) | DE69738373T2 (cs) |
| ES (1) | ES2296309T3 (cs) |
| IL (1) | IL127574A (cs) |
| NZ (1) | NZ332559A (cs) |
| PL (1) | PL189835B1 (cs) |
| RU (1) | RU2186776C2 (cs) |
| TW (1) | TW415945B (cs) |
| WO (1) | WO1998000409A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975727B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
| ATE349462T1 (de) * | 1998-07-28 | 2007-01-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Thiazolidin-derivate |
| CA2546727C (en) | 2003-11-20 | 2012-10-02 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
| US7618981B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| PL1781276T3 (pl) * | 2004-08-27 | 2010-11-30 | Ucb Pharma Gmbh | Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy |
| CN101160314B (zh) * | 2005-02-22 | 2012-05-23 | 密执安州立大学董事会 | Mdm2的小分子抑制剂以及其应用 |
| US7759383B2 (en) | 2005-02-22 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
| US7826982B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-11-02 | Children's Hospital Medical Center | Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE |
| US7737174B2 (en) | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
| US8222288B2 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
| RU2553269C2 (ru) | 2009-11-12 | 2015-06-10 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Спирооксиндольные антагонисты mdm2 |
| CA3186328A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| SG190230A1 (en) | 2010-11-12 | 2013-06-28 | Univ Michigan | Spiro-oxindole mdm2 antagonists |
| JP2014513699A (ja) | 2011-05-11 | 2014-06-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| CN108371711A (zh) | 2015-08-17 | 2018-08-07 | 库拉肿瘤学公司 | 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症患者的方法 |
| CA3042747A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| TW202108170A (zh) | 2019-03-15 | 2021-03-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 |
| WO2021034616A1 (en) | 2019-08-16 | 2021-02-25 | Children' S Hospital Medical Center | Methods of treating a subject with a cdc42-specific inhibitor |
| WO2024261302A1 (en) | 2023-06-22 | 2024-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310348A1 (fr) * | 1975-05-07 | 1976-12-03 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux derives heterocycliques antidotes contre herbicides |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1216119B (it) * | 1988-03-17 | 1990-02-22 | Boehringer Biochemia Srl | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| US5212191A (en) * | 1988-04-08 | 1993-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| ZA9010041B (en) * | 1989-12-21 | 1992-08-26 | Lilly Co Eli | Compounds for treating inflammatory bowel disease |
| CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5408385A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-18 | Robertshaw Controls Company | Control device and method of making the same |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2155448A1 (en) * | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5491164A (en) * | 1994-09-29 | 1996-02-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU4915796A (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-31 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
-
1996
- 1996-06-28 US US08/672,474 patent/US5773455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-06 JP JP10504097A patent/JP2000514056A/ja not_active Ceased
- 1997-05-06 PL PL97330908A patent/PL189835B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 NZ NZ332559A patent/NZ332559A/xx unknown
- 1997-05-06 CN CN97195906A patent/CN1081187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 DE DE69738373T patent/DE69738373T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 CA CA002254759A patent/CA2254759C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 IL IL12757497A patent/IL127574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 ES ES97924606T patent/ES2296309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 RU RU99101796/04A patent/RU2186776C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 WO PCT/US1997/007711 patent/WO1998000409A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-06 AT AT97924606T patent/ATE380797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 AU AU29988/97A patent/AU726784B2/en not_active Ceased
- 1997-05-06 CZ CZ19984180A patent/CZ295437B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 EP EP97924606A patent/EP0932606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-26 TW TW086108981A patent/TW415945B/zh active
- 1997-06-27 ZA ZA9705727A patent/ZA975727B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL127574A (en) | 2002-12-01 |
| PL330908A1 (en) | 1999-06-07 |
| EP0932606A1 (en) | 1999-08-04 |
| JP2000514056A (ja) | 2000-10-24 |
| CN1081187C (zh) | 2002-03-20 |
| RU2186776C2 (ru) | 2002-08-10 |
| NZ332559A (en) | 2000-05-26 |
| CZ418098A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CN1223642A (zh) | 1999-07-21 |
| DE69738373T2 (de) | 2008-12-04 |
| AU726784B2 (en) | 2000-11-23 |
| ATE380797T1 (de) | 2007-12-15 |
| ES2296309T3 (es) | 2008-04-16 |
| US5773455A (en) | 1998-06-30 |
| EP0932606A4 (en) | 2000-01-19 |
| WO1998000409A1 (en) | 1998-01-08 |
| DE69738373D1 (de) | 2008-01-24 |
| PL189835B1 (pl) | 2005-09-30 |
| TW415945B (en) | 2000-12-21 |
| IL127574A0 (en) | 1999-10-28 |
| CA2254759C (en) | 2007-02-13 |
| CA2254759A1 (en) | 1998-01-08 |
| EP0932606B1 (en) | 2007-12-12 |
| ZA975727B (en) | 1998-01-26 |
| AU2998897A (en) | 1998-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0932606B1 (en) | Inhibitors of prenyl transferases | |
| US5352705A (en) | Inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| WO1999055725A1 (en) | Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
| EP0048763A1 (en) | Sulfur-containing acylamino acids | |
| CA2172126A1 (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| US5767274A (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
| EP1864994B1 (en) | Par-2 agonist | |
| US6313109B2 (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
| KR100491433B1 (ko) | 프레닐전이효소의저해제 | |
| MXPA98010693A (en) | Inhibitors of the prenyl-transfer | |
| AU715475C (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
| MXPA00009613A (en) | Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
| KR20050019003A (ko) | 프레닐 전이효소 저해제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060506 |