CZ418098A3 - Inhibitory prenyltransferázy - Google Patents
Inhibitory prenyltransferázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ418098A3 CZ418098A3 CZ984180A CZ418098A CZ418098A3 CZ 418098 A3 CZ418098 A3 CZ 418098A3 CZ 984180 A CZ984180 A CZ 984180A CZ 418098 A CZ418098 A CZ 418098A CZ 418098 A3 CZ418098 A3 CZ 418098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- independently
- prenyltransferase inhibitor
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C*(N)O)SCN(C)CCNC[C@@](C)(CC*)CS Chemical compound CC(C)(C*(N)O)SCN(C)CCNC[C@@](C)(CC*)CS 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů prenyltransferázy
Dosavadní stav techniky
Proteiny rodiny Ras jsou důležité v cestě přenosu signálu při modulaci buněčného růstu. Protein je produkován v ribosomu, uvolňován do cytosolu a post-translačně modifikován. První stupeň v těchto sériích post-translačních modifikací je alkylace Cys s farnesyl nebo geranylgeranylpyrofosfátem v reakci katalyzované prenyltransferázovými enzymy, jako je farnesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza (Hancock, J. F, a kol., Cell 57:1167-1177 (1989)). Potom se tři C-terminální aminokyseliny štěpí (Gutierrez, L. a kol., EMBO J. 8:1093-1098 (1989) a terminální Cys se převede na methylester (Clark, S. a kol., Proč. Naťl Acad. Sci (USA) 85:4643-4647 (1988)). Některé formy Ras jsou také zpětně palmitoylovány na cysteinové zbytky bezprostredne koncovým N k Cys (Buss, J. E., a kol., Mol. Cell., Biol. 6:116-122 (1986)). Má se za to, že tyto modifikace zvyšují hydrofobnost C-terminálové oblasti Ras, její lokalizací na povrchová místa buněčné membrány.
Lokalizace Ras na buněčné membrány je nezbytná pro přenos signálu (Willumsen, BM a kol., Science 310:583-586 (1984)) .
Onkogenní formy Ras jsou pozorovány u relativně velkého množství rakovin, zahrnující přes 50 % rakovin tlustého střeva a více než 90 % rakovin slinivky (Bos, J. L., Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Tato pozorování uvádějí, že intervence ve funkci přenosu signálu vyvolaného Ras může být užitečná při léčbě rakoviny.
Dříve bylo ukázáno, že C-terminálový tetrapeptid Ras je motiv CAAX (kde C je cystein, A je alifatická • · • ·
- 2' • · • · · • · · • · · · · · • · • · · · aminokyselina a X je jakákoliv aminokyselina). 0 tetrapeptidech mající tuto strukturu se uvádí, že jsou inhibitory prenyltransferázy (Reiss a kol., Cell 62:81-88 (1990)). Slabá síla těchto dřívějších inhibitorů farnesyltransferázy urychluje výzkum pro nové inhibitory s příznivějším farmakokinetickým chováním (James, G. L., a kol., Science 260: 1937-1942 (1993); Kohl, Ν. E. a kol., Proč. Nat11 Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994); de Solms, S. J., a kol., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, a kol., Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lerner, E. C., a kol., J. Biol. Chem. 270:26802-26806 (1995); Lerner, E. C., a kol., J. Biol. Chem. 270:26770 (1995); a James, a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci. USA 93:4454 (1996)).
Nedávno bylo ukázáno, že inhibitor prenyltransferázy může blokovat růst Ras závislých nádorů u holých myší (Kohl,
Ν. E. a kol., Proč. Nat'1 Acad. Sci. USA 91:9141-9145 (1994)). Dále bylo zjištěno, že přes 70 % z velkého vzorku nádorových buněčných linií je inhibováno inhibitory prenyltransferázy se selektivitou převyšující netransformované epiteliální buňky (Sepp-Lorenzio, I a kol., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995))
Podstata vynálezu
V jednom aspektu se obecného vzorce I nebo II vynález vyznačuje sloučeninou
Vzorec I
Vzorec II • · • · • · • · • · · · · · • · φ φ · • φ · · ΦΦΦ • φ φ · • Φ φφφφ φφ kde
R-L je Η nebo NR20R21;
R2 je (CH2)mSR22, (CH2)mSSR22, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aryl nižší alkyl;
každé Rg a R7 nezávisle znamená CH2 nebo C(0); každé R4 a R15 nezávisle znamená H nebo nižší alkyl; každé Rg a R-j_g nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou část vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, eykloalkyl, eykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halo, C(O)NR23R24 nebo COOH;
každé Rg, Rg, Rg, R1;l, R12, R13 a R17 nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou část vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, eykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halo, C(O)NR2gR26 nebo COOH;
R10 je S, SO nebo SO2;
R18 je COOR27 nebo C(O)NR2gR2g nebo společně s R16 tvoří -COOCH2CH2-;
Rig je substituovaná (s jedním nebo více substituenty; stejné jak dále) nebo nesubstituovaná část vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl (například alkylová skupina může být také považována za substituent), halo nebo alkoxy; a každé R20, R21, R22, R23, R24, R25, R2g, R27 a R28 a Rgg znamená nezávisle H nebo nižší alkyl; s tím, že jestliže R2 je (CH2)mSH a Rg je thio nižší alkyl, pak volné thioskupiny R2 a Rg mohou tvořit disulfidovou vazbu; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V jednom provedení je sloučenina obecného vzorce I, • · • · • · • · • · · • · · · • · · · · • ······ · kde R2 je (CH2)mSR22, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R4 a R15 je nezávisle H; Rg je nižší alkyl; Rg je H; každé Rg, Rg, Ri;l a R12 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R10 je S; R12 je H; R^g je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl; a R17 je Η. V tomto provedení R4 může být NR2qR21 (například NH2); R2 může být (CH2)mSR22 (například CH2SH); Rg může být CH2; každé Rg a Rg může být nezávisle H; a R^g může být COOR27; dále Rg může být CH(CH3)(CH2CH3), (CH2)3CH3, CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé R11 a r12 nezávisle může být CH3; R4g může být (CH2)2SCH3 nebo CH2CH(CH3)2; a Rlg může být COOH nebo COOCHg. Ve stejném provedení může R4 být H; R2 může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; Rg může být CH2; každé Rg a Rg může být nezávisle H; a R^g může být COOR27, kde R27 je H nebo nižší alkyl; dále R2 může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; Rg může být CH(CHg)(CH2CHg), CH(CHg)2 nebo C(CH3)3; každé R41 a R12 nezávisle může být CH3; R16 může být (CH2)2SCH3, (CH2)3CHg nebo CH2CH(CHg)2; a Rlg může být COOH nebo COOCHg.
V dalším provedení je sloučenina obecného vzorce II, kde R2 je (CH2)mSR2Q, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé Rg, Rg, R41 a R12 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R4q je S; R13 je H; R15 je Η. V tomto provedení R4 může být NR2qR21; R2 může být (CH2)mSR22; Rg může být CH2; každé Rg a Rg může být nezávisle H; a R4g může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halo nebo nižší alkyl; dále R^_ může být NH2; R2 může být CH2SH; každé R41 a R12 nezávisle může být CHg; a R^g může být 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftyl-methyl. Ve stejném provedení může R-|_ být H; R2 může být heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; Rg může být CH2; každé Rg a Rg může být nezávisle H; a R^g může být substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde substituent je halo nebo nižší alkyl; dále R2 může být imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé R11 a R12 nezávisle může být CHg; R4g může být
2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl.
• · • · • · • ♦ · · · · • *····· · · • · · · · • 9 · · · ·· ····
Příklady předkládaného vynálezu zahrnují následující
SH
Sloučenina 1
O • · · • · · • · · · « • 9
9 9 9 ·
- 6 • ·· · · «· · • · 4 4 4 9 9 • 4 9 4 4 ·· · 44 4
Sloučenina 2
Sloučenina 3
SH
Sloučenina 4
O
Sloučenina 5
Sloučenina 6
Sloučenina 7
O
Sloučenina 9
Sloučenina 10
O • · · • « · · • · · · • « · · · « · ·· ·» • · · ♦ • · · ·
Sloučenina 11
Cl
Sloučenina 12
Sloučenina 13
O • · • ·
O
Sloučenina 16
Sloučenina 18
Sloučenina 19
O • · • ·
Sloučenina 20
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je dimerní sloučenina skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo II uvedený shora, kromě případu, kdy každé R2 první části a R2 druhé části nezávisle znamenají -(CH2)m-S- a tvoří disulfidovou vazbu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. První a druhá část může být stejná nebo různá. Ve skutečnosti, R2 první části a R2 druhé části mohou být stejné nebo různé. Příklad takové dimerní sloučeniny je uveden dále:
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít asymetrická centra a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako individuální diastereomery, se všemi možnými isomery, včetně optických isomerů. Pro zjednodušeni, kde není ve strukturním vzorci zobrazena žádná specifická konfigurace, je třeba vzít v úvahu, že představuje všechny enantiomerní formy a jejich směsi.
Výraz nižší alkyl jak se zde používá, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl a podobně. Výraz nižší alkenyl zahrnuje skupiny, mající 2 až 6 atomů uhlíku a obsahující jednu nebo několik dvojných vazeb. Příklady alkenylových skupin zahrnují vinyl, allyl, isoprenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, isoprenyl, a podobně. Výraz nižší alkoxy skupina zahrnuje skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkoxy skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a podobně. Všechny alkylové, alkenylové a alkoxylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené, ale jsou necyklické. Výraz cykloalkyl znamená 3 až 7 členný uhlíkatý kruh. Příklady cykloalkylových skupin zahrnuji cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Výraz halo znamená chlor, brom, jod nebo fluor. Výrazy heterocykl nižší alkyl, thio nižší alkyl, thio nižší alkenyl, aryl nižší alkyl a hydroxy nižší alkyl, jsou substituovány s jedním až třemi heterocykly, thio, aryl a hydroxy skupinami.
Výraz aryl jak se zde užívá zahrnuje jakýkoliv stabilní monocyklický, bieyklický nebo trieyklický karbocyklický kruh(y) s až 7 členy v kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, antracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, fenantrenyl a podobně.
Výraz heterocykl jak se zde používá zahrnuje stabilní 5- až 7-členný nebo stabilní 8- až 11-členný bieyklický nebo stabilní 11 až 15-členný trieyklický heterocyklický kruhový systém, který je bud' nasycený nebo nenasycený a který se skládá z atomů uhlíku a jednoho nebo čtyř heteroatomů vybraných ze souboru, který zahrnuje N, a S a zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů kondenzován k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být připojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, který vede k vytvoření stabilní struktury. Příklady takových heterocyklických prvků zahrnují, nikoliv však s omezením, azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxázolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl,
-oxopiperidinyl, 2 -oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, ·· · thiazolinyl, thiazolidinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl a podobně.
Jestliže je skupina substituována, může být substituována jednou až čtyřikrát. K atomům uhlíku nebo heteroatomům (například S, N nebo 0) mohou být vázány různé substituenty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady solí zahrnují, nikoliv však s omezením, adiční soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, salicylát, oxalát a stearát. Rovněž do rozsahu vynálezu spadají soli s bází, jako je hydroxid sodný nebo draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Ještě dalším aspektem vynálezu je způsob inhibice prenyltransferázy (například farnesyltransferázy nebo geranylgeranyltransferázy) v subjektu, například savci, jako je člověk, podáním uvedenému subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Zejména předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení restenózy nebo nemocí tkáňové proliferace (například nádoru) u subjektu podáním subjektu terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo její soli. Příklady nemoci tkáňové proliferace zahrnují jak nemoci spojené s benigní (například nemaligní) buněčnou proliferací, jako je fibróza, benigní prostatická hyperplasie, ateroskleróza a restenóza tak ty nemoci, které jsou spojeny s maligní buněčnou proliferací, jako je rakovina (například nádory přenosné Ras). Příklady léčitelných nádorů zahrnují rakovinu prsu, tlustého střeva, pankreatu, prostaty, plic, vaječníků, pokožky a hematopoetní rakoviny (Sepp-Lorenzio, I., a kol., Cancer Research 55:5302 (1995)).
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelná nosičová látka (například uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid, se kterým může terapeutická sloučenina tvořit ·· micelu) společně tvoří farmaceutický prostředek (například pilulku, tabletu, kapsli nebo kapalinu) pro podání (například orálně, intravenózně, transdermálně nebo subkutánně) subjektu v případě potřeby takové sloučeniny. Pilulka, tableta nebo kapsle mohou být potaženy látkou schopnou chránit prostředek před žaludečními kyselinami nebo střevními enzymy v žaludku subjektu po dobu dostatečnou k umožnění průchodu nestráveného prostředku do tenkého střeva subjektu.
Dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčbu shora uvedených nemocí nebo chorob se liší v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu a stavu subjektu který má být léčen a konečná dávka bude stanovena lékařem nebo veterinářem. Takové množství sloučeniny stanovené lékařem nebo veterinářem se pak nazývá terapeuticky účinné množství.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II, způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce II a nové chemické meziprodukty používané k syntézám zde popisovaným.
Ostatní rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu vynálezu a z nároků.
Má se za to, že odborník může využívat předkládaný vynález v plném rozsahu. Následující specifická provedení mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny mají význam jak se obvykle používá v oboru, do kterého vynález patří. Rovněž všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a ostatní odkazy zde uváděné jsou začleněny jako odkaz.
Následuje popis přípravy sloučenin 1 až 12. Ostatní sloučeniny mohou být připraveny odborníkem analogickým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu byly připraveny za použití standarních metodologií syntézy peptidů v tekuté fázi, rovněž »· ostatními standartními manipulacemi jako je hydrolýza esteru a reduktivní alkylace aminu aldehydem, například jak popsal Greenstein a kol., Chemistry of the Amino Acids, díl 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); a M. Bodanzsky, a kol., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Pro reakce tvoření amidu se použilo jako kopulační činidlo EDC/HOBt nebo HBTU/DIEA/DMF. Odstranění chránící skupiny bylo provedeno za použití TFA/DCM. Jako redukční činidlo v reduktivní alkylaci aminu se použil kyanborohydrid sodný. Konečné produkty se čistily za použití preparativní HPLC a analyzovaly 1H NMR hmotovou spektroskopií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[Ν'[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamin)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin (sloučenina 1) (a) N-α-(terč.Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylová kyselina
Roztok L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (2,5 g, 15,5 mmol) ve vodě (10 ml), dioxanu (20 ml) a 2N NaOH (7,8 ml) se míchá a chladí v lázni ledu a vody.
Potom se přidá di-terč.butyl dikarbonát (3,72 g, 17,1 mmol) a míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Roztok se koncentruje ve vakuu na přibližně 25 ml a přidá se ethylacetát (EtOAc; 30 ml). Potom se při teplotě 0 °C upraví pH roztoku na 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (20 ml). Obě organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtrují a odpaří se ve vakuu. Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (3,60 g; výtěžek: 89 %) a ta se použije v další reakci bez dalšího čištění. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,68 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), fcfc fcfc fcfc fcfc • · · · · · · fcfc· fcfc · fcfcfcfc • fcfcfcfc fcfcfc · · fcfcfc fcfcfc • fcfcfcfc · ♦ • fcfcfc · fcfc »··· fcfc ·· • fc fc
1,60-1,40 (m, 15H).
(b) Methylester N-[(terc.butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-L-methioninu
Roztok N-(terč.butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin -4-karboxylové kyseliny (1,00 g, 3,83 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidu (EDC; 0,734 g,
3,83 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt; 0,517 g; 3,83 mmol) a diisopropylethylaminu (DIEA; 0,495 g; 3,83 mmol) v dichlormethanu (DCM; 20 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid methylesteru methioninu (0,765 g, 3,83 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO3 (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí hexany/EtOAc (2:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (1,09 g; výtěžek 70 %). ΧΗ NMR (300 MHz, CHC13) δ 6,67 (d, IH), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, IH), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15H).
(c) N-α-(terč.Butoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamid
Roztok N-a-(terč.butoxykarbonyl)-isoleucinu (8,00 g,
33,3 mmol), O-benzotriazol-N,N,Ν'Ν'-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (HBTU; 12,63 g; 33,3 mmol), DIEA (17,21 g, 133,2 mmol) v dimethylformamidu (DMF, 35 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 minut. K tomuto roztoku se přidá N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,25 g, 33,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO3 (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou ·· · ·· ·* ··· · · · Λ fl··· ··· ·· · ···· • ···· · · · fl · ··· ··· • · · · · · * ···· · ·· ···· ·· ·· ·· chromatografií na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g; výtěžek
90 %). 1H NMR | (300 | MHz, | CDC1 | 3) δ | 5,12 | (d, | 1H) , | 4,62 | (m, 1H) , |
3,79 (s, 3H), | 3,23 | (s, | 3H) , | 1,72 | (m, | 1H) , | 1,58 | (m, | 1H), 1,45 |
(s, 9H), 1,30- | -1,05 | (m, | 1H) , | 1,00- | -0,85 | (m, | 6H) . |
(d) N-α-(terč.Butoxykarbonyl)-L-isoleucinal
LíA1H4 (0,20 g, 5,25 mmol) v 20 ml bezvodého etheru se míchá přes noc při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Suspenze se ochladí na -45 °C a po kapkách se k ní přidá roztok N-a-(terč.butoxykarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-isoleucinamidu (1,10 g, 3,89 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu (THF). Směs se ohřeje na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na -45 °C. K tomuto roztoku se pomalu přidá roztok KHSO4 (1,17 g) v H20 (10 ml). Vzniklá směs se filtruje přes Celit. Filtrát se promyje 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), 5% Na2CO2 a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Získá se 0,70 g sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej a tato látka se použije ihned v dalším stupni bez dalšího čištění.
(e) Methylester N-[Ν'-[2(S)-(terč.butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu
Methylester N-[(terč.butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-L-methioninu (1,09 g, 2,68 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové, TFA (15 ml) a DCM (15 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Vzniklý zbytek a N-a-(terč.butoxykarbonyl)-L-isoleucinal (0,70 g, 3,25 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu (MeOH; 30 ml) a kyseliny octové (0,6 ml). K roztoku se potom přidá během 30 minut po částech kyanborohydrid sodný (0,204 g, 3,25 mmol). MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO^. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHCO^ (jedenkrát), vodou (jedenkrát) a solankou
···· · ·· ···· ·· ·· (jedenkrát), suší se nad bezvodým MgS04 a filtruje se a koncentruje. Zbytek získaný po koncentraci se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí EtOAc/hexany (1:2) . Získá se 1,06 g sloučenin uvedené v názvu výtěžek 78 %). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,70 (d, 1H), 4,68 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H) , 3,75 (s,
3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H),
1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H); hmotová spektroskopie (elektronové rozprašování) (MS(ES)): 505,4, vypočtená molekulární hmotnost (vypočtená MW) = 505,7.
(f) N-α-(terč.Butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal
Sloučenina uvedená v názvu se připraví vycházeje z N-a-(terč.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinu za použití stejného postupu jak je popsáno při přípravě N-α-(terč.butoxykarbonyl)-L-isoleucinalu.
(g) Methylester Ν-[Ν' -[2(S)-(2(R)-(terč.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropylamin)-3(S)-methylpentyl-L-5,5 -dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu
Methylester Ν-[Ν' -[2(S)-(terč.butoxykarbonylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (1,06 g, 2,10 mmol) se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 15 ml) a DCM (15 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu.
Získaný zbytek a N-u-(terč.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl) -L-cysteinal (1,10 g, 2,46 mmol) se rozpustí ve směsi MeOH (15 ml) a HOAc (0,3 ml). K této směsi se přidá po částech kyanborohydrid sodný (0,158 g, 2,52 mmol) během 30 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se přidá 5 ml nasyceného NaHCO3 a MeOH se odstraní ve vakuu. Ke zbytku roztoku se přidá EtOAc a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným NaHC03 (jedenkrát) a solankou (dvakrát), suší se přes bezvodý MgSO4 a filtruje se. Koncentrací ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. MS(ES): 836,5, vypočteno MW = 836,8.
(h) Ν-[Ν' -[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamíno)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin
Methylester Ν-[Ν' -[2(S)-(2(R)-(terč.butoxykarbony1amino)-3 -trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (0,50 g, 0,42 mmol) se rozpustí při teplotě 0 °C ve směsi MeOH (16 ml) a 5 N NaOH (4 ml) a míchá se po dobu 3 hodin. Roztok se neutralizuje na pH 7 přidáním 2N HC1. MeOH se odstraní ve vakuu a přidá se EtOAc. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním 2N HC1. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se sdruží, promyjí se solankou (jedenkrát), suší se přes bezvodý MgS04 a filtrují se.
Zbytek získaný po koncentraci ve vakuu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové (TFA; 6 ml), DCM (6 ml) a triethylsilanu (0,6 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Zbytek se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ether a 0,1% vodný roztok TFA. Vodná vrstva se oddělí, čistí se vysoceúčinnou preparativní kapalinovou chromatografií (HPLC) elucí s pufrem 0,1% TFA v pufru H2O/CH3CN a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ES) : 480,3, vypočteno MW = 480,8.
Příklad 2
Methylester Ν-[N'-[2(S)-(2(R)-Amino-3-merkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (sloučenina 2)
Methylester Ν-[Ν' -[2(S)-(2(R)-(terč.butoxykarbonylamino) -3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-3(S)-methylpentyl]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (0,60 g, 0,718 • ·
mmol; příklad l(g)) se rozpustí ve směsi TFA (10 ml), DCM (10 ml) a triethylsilanu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 1% vodný roztok TFA a ether. Vodná vrstva se oddělí, čistí se HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS(ES): 494,3, vypočteno MW=494,8.
Příklad 3
N- [Ν' - [Ν' 1 - (2 (R)-Amino-3-merkaptopropyl)-terč.leucin] -L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin (sloučenina
3) (a) Methylester N-[Ν'-[(terč.butoxykarbonyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu
Methylester N-[(terč.butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (1,63 g; 4,01 mmol; příklad 1(b)) se rozpustí ve směsi TFA (5 ml) a DCM (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje ve vakuu. Tento postup se opakuje třikrát a získá se bílá pěna.
Roztok N-α-(terč.butoxykarbonyl)-terč.leucinu (1,0 g, 4,01 mmol), EDC (0,769 g, 4,01 mmol), HOBt (0,650 g, 4,81 mmol) a DIEA (0,570 g, 4,41 mmol) v DCM (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Tato směs se přidá ke shora uvedené pěně. Směs se míchá přes noc. Roztok se zředí DCM (15 ml) a promyje se 5% NaHCO3 (dvakrát) , 5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4 a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií eluováním směsí hexanů:EtOAc (2:1) a hexanů:EtOAc (1:1). Získá se 0,63 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 30 %) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,48 (d, 1H),
5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), • · • · « · • · • · · · · · · · • · · · · · · • · · « ······ · · · · ·· ♦··· · · · ·
2,04 (m, IH), 1,55-1,33 (m, 12H), 1,12-0,94 (m, 12H).
(b) Methylester N-[N'-[N''-(2(R)-(terc.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu
0,6 g (1,15 mmol) methylesteru N-[Ν'-[terč.butoxykarbonyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctová (5 ml) , DCM (5 ml) a triethylsilanu (Et-^SiH) (1 ml) a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se kondenzuje do sucha. Tento postup se opakuje dokud se nezíská bílá pěna (čtyřikrát). Tato pěna a 0,5 g (1,12 mmol) N-α-(terč.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinalu (příklad l(f)) se rozpustí ve 4 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny octové. K této směsi se přidá NaBH^CN (72 mg, 1,15 mmol) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 0,5 g (1,12 mmol) N-α-(ter.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinalu a 72 mg (1,15 mmol) NaBH^CN. Reakční směs se míchá 30 minut. Potom se přidá 0,5 g (1,12 mmol) N-α-(terč.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinalu a 72 mg (1,15 ml) NaBH-^CN a potom následuje přidání 0,1 ml kyseliny octové. Roztok se míchá přes noc a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se nasyceným NaHCO^ (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a kondenzuje se ve vakuu. Zbytek se čistí za použití sloupcové chromatografie (silikagel), eluuje se směsí EtOAc ·. hexany (1:2) a směsí EtOAc:hexany (1:1). Získá se 930 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pěna. MS(ES): 850,5, vypočteno MW = 850,8.
(c) N-[Ν' -[Ν''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin
230 mg (0,27 mmol) methylesteru N-[N'-[N''-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu ··· ·· ·· ·· · · ··· · » · · « · · · • · · ·· · · · · _ 94 - · ···· · · · · · ··· ··· *- “ · f · · · 9 9
9999 « ·· 9999 99 99 se rozpustí ve 2 ml methanolu při teplotě 0 °C. Ke směsi se přidá 0,4 ml IN roztoku KOH. Bílá sraženina se rozpustí přidáním 0,8 ml THF. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. K roztoku se přidá při teplotě 0 °C 2N HCl, aby se upravilo pH na hodnotu přibližně 2. Roztok se zředí na 25 ml přidáním EtOAc a potom se přidá 10 ml solanky. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým MgS04, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (220 mg). Tato bílá pevná látka se rozpustí ve směsi 5 ml DCM a 1 ml Et^SiH. Potom se přidá 5 ml TFA a roztok se míchá po dobu 40 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu. Bílá pevná látka se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Roztok se čistí preparativní HPLC a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (47 mg; Výtěžek: 36 %). NMR (300 MHz, CDCl^) δ 8,28 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (m,
1H), 3,30 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 4H),
2,03 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,38 (s, 3H),
1,03-0,88 (m, 12H); MS (ES): 494,2, vypočteno MW = 494,7.
Příklad 4
Methylester Ν-[Ν' -[Ν' '-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (sloučenina 4)
660 mg (0,776 mmol) methylesteru N-[N'-[N',-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino)-3-trifenylmethyl-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (příklad 3(b)) se rozpustí ve směsi DCM (5 ml) a Et^SiH (1 ml). Ke směsi se přidá 5 ml TFA. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Roztok se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a potom se rozpustí v 0,1% vodném roztoku TFA. Potom se čistí preparativní HPLC eluováním s gradientem (pufr A: 0,1% TFA ve vodě, pufr B:
0,1% TFA v CH2CN). Lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (310 mg; výtěžek: 78 %). MS (ES):
• · • · • ·
508,3, vypočteno MW = 508,8.
Příklad 5
Ν-[Ν' - [Ν' '-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-terč.leucin] -L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-leucin (sloučenina 5)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 476,2, vypočteno MW = 476,3.
Příklad 6
Methylester Ν-[Ν' -[Ν' '-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)-terč.leucin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-leucinu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 490,3, vypočteno MW = 490,7.
Příklad 7
Ν-[Ν' -[Ν''-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-leucin (sloučenina 7)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 462,4, vypočteno MW = 462,7.
Příklad 8
Methylester Ν-[Ν' -[Ν' '-(2(R)-amino-3-merkaptopropyl)-valin] -L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-leucinu (sloučenina 8)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití
•··· · »9 ···· ·· · · analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 476,3 vypočteno MW = 476,7.
Příklad 9
N-[Ν' -[Ν' '-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-valin] -L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methionin (sloučenina 9)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 3.
MS (ES): 480,3 vypočteno MW - 480,7.
Příklad 10
Methylester N-[Ν' -[Ν' '- (2 (R)-amino-3-merkaptopropyl)-valin]-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-methioninu (sloučenina 10)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití analogického postupu popsaného v syntetickém příkladu 4.
MS (ES): 494,3 vypočteno MW = 494,8.
Příklad 11 [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (sloučenina 11) (a) [(terč.Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid
Roztok N-α-(terč.butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxylové kyseliny (0,65 g, 2,50 mmol; příklad l(a)), HBTU (0,948 g, 2,50 mmol) a DIEA (1,3 g, 10 mmol) v DMF (25 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 minuty.
K roztoku se přidá 2,3-dichlorbenzylamin (0,44 g, 2,50 mmol). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se 5% NaHCO3 (dvakrát), • ·
5% kyselinou citrónovou (dvakrát) a solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu (0,83 g; výtěžek: 79 %) se získá po chromatografií na silikagelu směsi EtOAc:hexanům (1:2).
1H NMR (300 MHz, CDClg) δ 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 4,65 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 1,58 (s,
3H), 1,20 (m, 12H).
(b) [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin
-4-karboxy1]-2,3-dichlorbenzamid [(terč.Butoxykarbonyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-2,3-dichlorbenzamid (0,419 g, 1 mmol) se rozpustí v 10 ml 50% TFA v DCM. Směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. TFA a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek a N-a-(terč.butoxykarbonyl)-S-(trifenylmethyl)-L-cysteinal (2 mmol; příklad l(f)) se rozpustí v MeOH (10 ml) a HOAc (0,2 ml). K roztoku se přidá po částech kyanborohydrid sodný (94 mg, 1,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc. Roztok se promyje 5% NaHCOg (dvakrát), 5% kyselinou citrónovou (dvakrát), solankou (dvakrát), suší se nad bezvodým MgS04, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml DCM a 2 ml triisopropylsilanu. K roztoku se přidá 10 ml TFA. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Roztok se kondezuje ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí mezi 0,1% vodný roztok TFA a EtOAc.
Organická vrstva se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje s hexany a čistí se HPLC. Lyofilizaci se získá sloučenina uvedená v názvu (339 mg; výtěžek: 83 %). MS (ES): 407,0, vypočteno MW = 407,4. ΧΗ NMR (300 MHz, CDClg) δ 8,21 (bs,
2H), 7,61 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,19 (dd,
1H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
• ·
Příklad 12 [N-(2(R)-Amino-3-merkaptopropyl)-L-5,5-dimethylthiazolidin-4-karboxyl]-naftylmethylamid (sloučenina 12)
Sloučenina uvedená v názvu se použije za použití analogického postupu příkladu 11. MS (ES): 389,1, vypočteno MW = 389,6 ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m,
2H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H),
1,28 (m, 1H).
Je třeba vzít v úvahu, že zatímco vynález je popsán ve spojení s jeho detailním popisem, je třeba shora uvedený popis chápat jako ilustrativní a neomezuje rozsah vynálezu, který je dán přiloženými nároky. Ostatní aspekty, výhody a modifikace jsou v nárocích.
PV Uk - op ··· · · ·· ·· ·· • · · * · · · ···· ··· ·· · · · · · • ···· · · · 4» · ··· ··· • · · · · · · «··· · ·· ···· ·· ·»
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Inhibitor prenyltransferázy obecného vzorce I nebo IIVzorec IIVzorec I kdeR4 je H nebo NR20R21;R2 je (CH2)mSR22, (CH2)mSSR22, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocykl nižší alkyl, kde m je 1 až 6 a substituent je nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl nebo aryl nižší alkyl;každé R^ a R? nezávisle znamená CH2 nebo C(0); každé R4 a R15 nezávisle znamená H nebo nižší alkyl; každé Rg a R-^g nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou část vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, thio nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl nižší alkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halo, C(O)NR23R24 nebo COOH;každé Rg, Rg, Rg, Rl;L, R12, R13 a R17 nezávisle znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou část vybranou ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, thio nižší alkyl, cykloalkyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde substituent je nižší alkyl, hydroxy, halo, C(0)NR25R2g nebo COOH;RlO je S, SO nebo SO2;• ·Rlg je COOR27 nebo C(O)NR2gR2g nebo společně s Rlg tvoří -COOCH2CH2-;Rig je substituovaná nebo nesubstituovaná část vybraná ze souboru, který zahrnuje nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl a aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl halo nebo alkoxy; a každé R2q, R21, R22, R23, R24, R25, R2g, R27 a R28 a R29 znamená nezávisle H nebo nižší alkyl; s tím, že jestliže R2 je (CH2)mSH a Rg je thio nižší alkyl, pak volné thioskupiny R2 a Rg mohou tvořit disulfidovou vazbu; a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec I farmaceuticky přijatelná sůl.kde uvedený nebo jeho
- 3. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má obecný vzorec II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 2, kdeR2 je (CH2)mSR22, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé R4 a R15 je nezávisle H; Rg je nižší alkyl; Rg je H; každé Rg, Rg, R41 a R12 je nezávisle H nebo nižší alkyl; R1q je S; R13 je H; Rlg je nižší alkyl nebo substituovaný thio nižší alkyl, kde uvedený substituent je nižší alkyl; a R17 je H nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, kde R4 je NR2qR21 a R2 je (CH2)mSR22, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 5, kde R3 je CH2; každé z Rg a Rg je nezávisle H; a R18 je COOR27; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 6, kde R4 je NH2 R2 je CH2SH; R5 je CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé z R1:l a R12 je nezávisle CH3; Rlg je (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3 nebo CH2CH(CH3)2; a Rlg je COOH nebo COOCHg; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 4, kde R^ je H; R2 je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 8, kde R3 je CH2 každé z Rg a R9 je nezávisle H; a Rlg je COOR27; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 9, kde R2 je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; Rg jeCH(CH3) (CH2CH3) , CH(CH3)2 nebo C(CH3)3; každé z RT1 a R12 je nezávisle CH3; Rlg je (CH2)2SCH3, (CH2)3CH3 neboCH2CH(CH3)2; a Rlg je COOH; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 3, kde R2 je (CH2)mSR20, heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; každé z Rg, Rg R14 a R12 je nezávisle H nebo nižší alkyl; Rlg je S; R13 je H; a R15 je H; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
- 12. Inhibitor prenyltransf erázy podle nároku 11, kde R-l je NR2qR21; a R2 je (CH2)mSR22; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 12, kde R3 je CH2; Rg a Rg jsou H; a R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 13, kde R^ je NH2; R2 je CH2SH; každé z R-^ a R12 je nezávisle CHg; a R19 je 2,3-dichlorbenzyl nebo 1-naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 11, kde je H a R2 je heterocykl nebo heterocykl nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 16. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 15, kde Rg je CH2; každé z Rg a Rg je nezávisle H; a R-^g je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nižší alkyl, kde uvedený substituent je halogen nebo nižší alkyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 17. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 16, kde R2 je imidazolyl nebo imidazolyl nižší alkyl; každé z R21 a R12 je nezávisle CHg ; a R-^g je 2,3-dichlorbenzyl nebo1-naftylmethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 1, kde uvedený inhibitor prenyltransferázy má vzorec:• · • ·NH /^5 -N ISHΛ^-sN |V • · · • · oo \• * o• · »99 « · * · · · · • ···· · · · 9 9 444 9494 4 4 9 9 4999 4 49 4444 49 44
- 19. Inhibitor prenyltransferázy skládající se z první a druhé části, kde každá z první a druhé části má nezávisle obecný vzorec I nebo II uvedený shora, kromě případu, kdy každé R2 uvedené první části a R2 uvedené druhé části nezávisle znamenají -(CH2)m-S- a tvoří disulfidovou vazbu; nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 20. Inhibitor prenyltransferázy podle nároku 19, kde uvedená první a druhá část je stejná; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 21. Způsob léčení tumorů nebo restenózy, vyznačující se tím, že se subjektu, který potřebuje uvedenou léčbu, podá terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo její soli podle nároku 1.
- 22. Způsob léčení podle nároku 21, vyznačuj ící se t i m, že uvedená sloučenina nebo sůl je uvedená v nároku 18 .
- 23. Způsob léčení podle nároku 22, vyznačuj ící se t i m, že uvedená sloučenina nebo sůl je uvedená v nároku 19.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/672,474 US5773455A (en) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | Inhibitors of prenyl transferases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ418098A3 true CZ418098A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ295437B6 CZ295437B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=24698698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19984180A CZ295437B6 (cs) | 1996-06-28 | 1997-05-06 | Inhibitory prenyltransferázy |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5773455A (cs) |
EP (1) | EP0932606B1 (cs) |
JP (1) | JP2000514056A (cs) |
CN (1) | CN1081187C (cs) |
AT (1) | ATE380797T1 (cs) |
AU (1) | AU726784B2 (cs) |
CA (1) | CA2254759C (cs) |
CZ (1) | CZ295437B6 (cs) |
DE (1) | DE69738373T2 (cs) |
ES (1) | ES2296309T3 (cs) |
IL (1) | IL127574A (cs) |
NZ (1) | NZ332559A (cs) |
PL (1) | PL189835B1 (cs) |
RU (1) | RU2186776C2 (cs) |
TW (1) | TW415945B (cs) |
WO (1) | WO1998000409A1 (cs) |
ZA (1) | ZA975727B (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
DE69934587D1 (de) * | 1998-07-28 | 2007-02-08 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Thiazolidin-derivate |
WO2005051392A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
JP2008510758A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー | 骨肉腫の痛み、化学療法誘発性及びヌクレオシド誘発性の痛みを治療するためのペプチド化合物の新規使用 |
EA014445B1 (ru) * | 2005-02-22 | 2010-12-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения |
US7759383B2 (en) | 2005-02-22 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
US7826982B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-11-02 | Children's Hospital Medical Center | Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE |
US8222288B2 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
US7737174B2 (en) | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
BR112012011317A2 (pt) | 2009-11-12 | 2019-09-24 | Univ Michigan Regents | antagonistas espiro-oxindóis de mdm2 |
WO2012016021A2 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
PE20140408A1 (es) | 2010-11-12 | 2014-04-10 | Univ Michigan | Derivados espiro-oxindol como antagonistas de mdm2 |
KR101688268B1 (ko) | 2011-05-11 | 2016-12-20 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 스피로-옥신돌 mdm2 길항물질 |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
LT3640345T (lt) | 2015-08-17 | 2022-01-10 | Kura Oncology, Inc. | Vėžiu sergančių pacientų gydymo būdai farneziltransferazės inhibitoriais |
JP2019534290A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-28 | クラ オンコロジー, インコーポレイテッド | 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
US20220143006A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-05-12 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5408385A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-18 | Robertshaw Controls Company | Control device and method of making the same |
US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2155448A1 (en) * | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5491164A (en) * | 1994-09-29 | 1996-02-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU4915796A (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-31 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
-
1996
- 1996-06-28 US US08/672,474 patent/US5773455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-06 PL PL97330908A patent/PL189835B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 WO PCT/US1997/007711 patent/WO1998000409A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-06 IL IL12757497A patent/IL127574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 EP EP97924606A patent/EP0932606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 NZ NZ332559A patent/NZ332559A/xx unknown
- 1997-05-06 RU RU99101796/04A patent/RU2186776C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 CA CA002254759A patent/CA2254759C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 CN CN97195906A patent/CN1081187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 DE DE69738373T patent/DE69738373T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 JP JP10504097A patent/JP2000514056A/ja not_active Ceased
- 1997-05-06 AU AU29988/97A patent/AU726784B2/en not_active Ceased
- 1997-05-06 AT AT97924606T patent/ATE380797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 ES ES97924606T patent/ES2296309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 CZ CZ19984180A patent/CZ295437B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-26 TW TW086108981A patent/TW415945B/zh active
- 1997-06-27 ZA ZA9705727A patent/ZA975727B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2254759A1 (en) | 1998-01-08 |
CZ295437B6 (cs) | 2005-08-17 |
ES2296309T3 (es) | 2008-04-16 |
ATE380797T1 (de) | 2007-12-15 |
DE69738373T2 (de) | 2008-12-04 |
EP0932606B1 (en) | 2007-12-12 |
CN1223642A (zh) | 1999-07-21 |
TW415945B (en) | 2000-12-21 |
JP2000514056A (ja) | 2000-10-24 |
IL127574A (en) | 2002-12-01 |
AU726784B2 (en) | 2000-11-23 |
EP0932606A4 (en) | 2000-01-19 |
AU2998897A (en) | 1998-01-21 |
ZA975727B (en) | 1998-01-26 |
PL330908A1 (en) | 1999-06-07 |
CN1081187C (zh) | 2002-03-20 |
EP0932606A1 (en) | 1999-08-04 |
DE69738373D1 (de) | 2008-01-24 |
IL127574A0 (en) | 1999-10-28 |
PL189835B1 (pl) | 2005-09-30 |
WO1998000409A1 (en) | 1998-01-08 |
NZ332559A (en) | 2000-05-26 |
US5773455A (en) | 1998-06-30 |
CA2254759C (en) | 2007-02-13 |
RU2186776C2 (ru) | 2002-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ418098A3 (cs) | Inhibitory prenyltransferázy | |
EP0048763A1 (en) | Sulfur-containing acylamino acids | |
CA2172126A1 (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
AU741295B2 (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes | |
US6468977B1 (en) | Thiadiazole compounds useful as inhibitors of cysteine activity dependent enzymes | |
US5767274A (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
RU2201931C2 (ru) | Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы | |
US6313109B2 (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
KR100491433B1 (ko) | 프레닐전이효소의저해제 | |
AU715475C (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
MXPA98010693A (en) | Inhibitors of the prenyl-transfer | |
KR20050019003A (ko) | 프레닐 전이효소 저해제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060506 |