PL189835B1 - Pochodne 1,3-tiazolidyny i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 1,3-tiazolidyny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL189835B1 PL189835B1 PL97330908A PL33090897A PL189835B1 PL 189835 B1 PL189835 B1 PL 189835B1 PL 97330908 A PL97330908 A PL 97330908A PL 33090897 A PL33090897 A PL 33090897A PL 189835 B1 PL189835 B1 PL 189835B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- independently
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 102000019337 Prenyltransferases Human genes 0.000 title abstract description 4
- 108050006837 Prenyltransferases Proteins 0.000 title abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 2,3-dichlorobenzyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCSC UIHPNZDZCOEZEN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000005454 Dimethylallyltranstransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010006731 Dimethylallyltranstransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNPQRYOQWLOTFA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-thiazolidine Chemical compound CC1(C)NCCS1 SNPQRYOQWLOTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNALUZDTPETCS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCl)=NC2=C1 CJNALUZDTPETCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121659 Prenyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001803 electron scattering Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010011129 farnesyl pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1 . Pochodne 1,3 -tiazolidyny o wzorze I, w których R 1 oznacza NR20R21, gdzie R 20 i R21 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, R2 ozn acza (C H 2)SR 22. g d zie R 22 oznacza atom w o - doru, R3 oznacza -CH2-; kazdy z R4 i R15 niezaleznie oznacza H; R 5 ozn acza ro zg ale zio n a lub n ie ro zga lez io n a grupe ( C 1-C6)-aIkilowa; kazdy z R6, R 8, R 9, R 13 i R 17 niezaleznie oznacza H; R7 oznacza -CH2- albo -C(O)-, R 10 oznacza S; Kazdy z R 11 lub R 12 niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe (C 1-C6)-alkilowa, R 16 oznacza podstawiona lub niepodstawiona reszte w y - brana z grupy (C 1-C6)-alkilowej lub tro (C 1-C6)-alkilowej gdzie podstawnik oznacza (C 1-C 6)-alkil, R 1 8 oznacza COOR27, gdzie R27 oznacza H lub -CH3-; z tym zalozeniem, ze je sli R 2 oznacza (CH2)SH i R 5 oznacza tio- C 1-C6 alkil, te wymienione wolne tro grupy R 2 i R5 m oga tworzyc wiazanie disiarczkowe albo wewnattzczasteczkowo albo miedzy- czasteczkowo z inna czasteczka o wzorze I lub je g o farm aceu- tycznie dopuszczalna sól Wzór I Wzór II PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,3-ttazolidyny i ich zastosowanie.
Rodzina Ras protein jest ważna w ścieżce sygnalnej transdukcji modulującej wzrost komórki. Proteina jest wytwarzana w rybosomie, uwalniana do cytosolu i modyfikowana post-translacyjnie. Pierwszy etap w serii modyfikacji post-translacyjnych to alkilowanie Cys168 farnesylem lub pirofosfatazą geranylogeranylu w reakcji katalizowanej przez enzymy transferazy prenylu, takie jak transferaza farsenylu i transferaza garanylogeranylu (Hancock, JF, et al.,Cell 57:1167-1177 (1989)). Następnie trzy C-końcowe aminokwasy są rozdzielane (Gutierrez, L., et al., EMBO J. 8:1093-1098 (1989)), i końcowy Cys przekształca się w ester metylowy (Clark, S., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 85: 46434647 (1988)). Niektóre postacie Ras także odwracalnie palmitoiluje się na resztach cysternowych tuż przy N-końcowych do Cysl68 (Buss, JE, et al.,Moll. Cell. Biol. 6:116-122 (1986). Uważa się, że te modyfikacje podwyższą hydrofobowość obszaru C-końcowego Ras powodując, że lokalizuje się on na powierzchni błony komórki. Umiejscowienie Ras na błonie komórki jest konieczne do sygnalnej transdukcji (Willumsen, BM, et al., Science 310:583-586(1984)).
Onkogenne postacie Ras obserwuje się w stosunkowo dużej liczbie raków obejmujących ponad 50% raków okrężnicy i ponad 90% raków trzustki (Bos, JL, Cancer Research 49:4682-4689 (1989)). Te obserwacje sugerują, że interwencja w działanie sygnalnej transdukcji za pośrednictwem Ras może być użyteczna w leczeniu raka. Wcześniej pokazano, że C-końcowy tetrapeptyd Ras oznacza motyw „CAAX” (gdzie C oznacza cysteinę, A oznacza alifatyczny aminokwas, a X oznacza jakikolwiek aminokwas). Tetrapeptydy o takiej strukturze okazały się inhibitorami transferaz prenylu (Reiss, et al., Cell 62:81-88 (1990)). Mała siła tych wcześniejszych inhibitorów transferazy famesyiu pobudziła poszukiwania nowych inhibitorów o bardziej korzystnym zachowaniu farmakokinetycznym (James, GL, et al., Science 260:1937-1942 (1993); Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:9141- 9145 (1994); deSolms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38:3967-3971 (1995); Nagasu, T, et al.,Cancer Research 55:5310-5314 (1995); Lemer, EC, et ał., J. Biol. Chem. 270:26770, 2680226806 (1995); and James, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 93:4454 (1996)).
Ostatnio wykazano, że inhibitor transferazy prenylu może zatamować wzrost nowotworów zależnych od Ras u nagich mysz (Kohl, NE, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 91:91419145 (1994)). Ponadto wykazano, że ponad 70% dużej próbki linii komórkowych nowotworu są inhibitowane inhibitorami transferazy prenylu z selektywnością przewyższającą nieprzeksztalcone komórki nabłonkowe (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55:5302-5309 (1995)).
189 835
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,3-tiazolidyny o wzorze I
wzór I w których R1 oznacza NR20R21, gdzie R20 i R21 niezależnie oznaczają atom wodoru; R2 oznacza (CH2)SR22, gdzie R22 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza -CH2-;
każdy z R4 i R15, niezależnie oznacza H;
R5 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (C1-C6) -alkilową; każdy z R6, Rg, R9, R13 i R17 niezależnie oznacza H;
R7 oznacza -CH2- albo -C(O)-;
R10 oznacza S;
Każdy z Rii lub R12 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C6)-alkilową;
Ri6 oznacza podstawioną lub niepodstawioną resztę wybraną z grupy (C i-C6)-alkilowej lub tio(Ci-C6)-alkilowej gdzie podstawnik oznacza (Ci-Cej-alkil;
Ri8 oznacza COOR27, gdzie R27 oznacza H lub -CH3-; z tym założeniem, że jeśli R2 oznacza (CH3)SH i R5 oznacza tio-Ci-C6alkil, te wymienione wolne tio grupy R2 i R5 mogą tworzyć wiązanie disiarczkowe albo wewnątrzcząsteczkowo albo międzycząsteczkowo z inną cząsteczką o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym R2 oznacza (CH2)SR22, każdy z R4 i R15, niezależnie oznacza H; R5 oznacza Ci-Cealkil; R<, oznacza H; każdy z Rg, R9, niezależnie oznacza H, Rii i Ri2 oznacza Ci-C6-alkil; Rio oznacza S; R13 oznacza H; Ri6 oznacza Cy-CA-alkil lub podstawiony tio-Cj-CA-alkil, przy czym wspomniany podstawnik jest Ci-C^-alkilem; Rii oznacza H; a także jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W dalszym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym Ri oznacza NR20R21 i R2 oznacza (CH2)SR22, a także jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W kolejnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym R3 oznacza CH2, każdy z Rg i R9 niezależnie oznacza H; a Rig oznacza COOR.27, a także jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I, w którym Ri oznacza NH2; R2 oznacza CH2SH; R5 oznacza CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 lub CH(CH3)3; każdy z Rii i R12, niezależnie oznacza CH3; Ri6 oznacza (CH3)2SCH3 (CH2)3CH3 lub CH2CH(CH3)2; a Rig oznacza COOH lub COOCH3; a także jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystne związki o wzorze I według wynalazku obejmują co następuje:
Związek 1
189 835
S-
Związek 2
Związek 3 /SH s—
Związek 4
Związek 5 /SH /-S -N Γχ
Związek 6
189 835
Związek 7
Związek 8
Związek 9
Związek 10
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku o wzorze I lub jego soli do wytwarzania leku do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia u osobnika potrzebującego takiego leczenia. Korzystnie stosuje się powyżej przedstawione związki od 1do 10.
Przedmiotem wynalazku są pochodne U-tiazolidyny o wzorze II
O
189 835 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie Ri oznacza NR20R21, gdzie R20 i R21 niezależnie oznaczają atom wodoru; R2 oznacza (CH2)SR22, gdzie R22 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza -CH--;
R15 oznacza H;
każdy z R8, R9, R13 niezależnie oznacza H;
R-o oznacza S;
Każdy z Rii lub R12 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C--alkik)wą;
R19 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenylocClcC6aikil lub nabylo-Ci-Cć-alkil, gdzie podstawnik oznacza chlorowiec; z tym założeniem, że jeśli R2 oznacza (CH2)SH, wymieniona wolna grupa tio- R2 może tworzyć wiązanie dwusiarczkowe z inną cząsteczką o wzorze Π, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze II, w którym R2 oznacza (CH2)SR22; każdy z R8, R9 niezależnie oznacza H, R--, i R12, niezależnie oznacza H lub Ci-C--alkil; R-o oznacza S; R13 oznacza H; a R15 oznacza H; lub jego dopuszczalną sól.
W dalszym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze II, w którym R- oznacza NR20R21, R2 oznacza (CH2)SR22; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W kolejnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze II, w którym R3 oznacza CH2, R8 i R9 oznaczają H; R19 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenylo-C--C--alkil lub aaftylz-Cl-C6alkil, w którym podstawnikiem jest atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W korzystnym dalszym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze Π, w którym R- oznacza NH2; R2 oznacza CH2SH; każdy z R-- i R12 aieaaieżaie oznacza CH3; a R19 oznacza 2,3-dichlorobenayl lub 1 -naftylometyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnymi związkami o wzorze II według wynalazku są następujące:
Związek 11
Związek 12
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku o wzorze II lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia u osobnika potrzebującego takiego leczenia. Korzystnymi związkami do zastosowania są związki -1 i -2.
189 835
W innym aspekcie wynalazek cechuje dimeryczny związek składający się z pierwszej i drugiej części przy czym każda z pierwszej i drugiej części niezależnie oznacza wzór I lub wzór II pokazany powyżej z tym wyjątkiem, że każdy R2 pierwszej części i R2 drugiej części niezależnie oznaczają (CH2)mS- i tworzą wiązanie disiarczkowe; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Pierwsza i druga część może być taka sama lub mogą się różnić. Oczywiście R2 pierwszej części i R2 drugiej części mogą także być jednakowe lub różne. Przykład takiego dimerycznego związku pokazano poniżej:
Związek 22
Związki według wynalazku mogą mieć asymetryczne centra i występować jako racematy, mieszaniny racemiczne, a jako odrębne diastereoizomery z wszystkimi możliwymi izomerami obejmującymi izomery optyczne. Dla uproszczenia, tam gdzie nie przedstawiono konkretnej konfiguracji we wzorze strukturalnym, rozumie się, że wszystkie postacie enancjomeryczne i ich mieszaniny są reprezentowane.
Gdy grupa jest podstawiona, to może być podstawiona jeden do czterech razy. Różne podstawniki mogą być związane z atomami węgla lub heteroatomami (np., S,N lub O). Związki według wynalazku można dostarczać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Dopuszczalne sole obejmują, nie ograniczając, kwaśne sole ąddycyjne kwasów organicznych, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoan (pamoate), salicylan, szczawian i stearynian. Także w zakresie niniejszego wynalazku są, gdy stosowane, sole utworzone z zasad takich jak wodorotlenek sodu lub potasu. Co się tyczy dalszych przykładów farmaceutycznie dopuszczalnych soli patrz, „Pharmaceutical salts” J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
W sposobie inhibitowania transferaz prenylu (np., transferazy famesylu lub transferazy geranylogeranylu) u osobnika, np., ssaka takiego jak człowiek, podaje się osobnikowi skuteczne teraj^^^1ry^;znie ilości związku o wzorze I lub wzorze II. W sposobie leczenia nawrotu zwężenia lub choroby rozrostowej tkanki (to jest nowotworu) u osobnika podaje się osobnikowi terapeutycznie skuteczne ilości związku lub jego soli. Przykłady chorób rozrostowych tkanki obejmują zarówno te związane z łagodną (np., niezłośliwą) proliferacją komórki taką jak zwłóknienie, łagodny rozrost stercza, stwardnienie tętnic i nawrót zwężenia i te związane ze złośliwą proliferacją komórki taką jak rak (np., nowotwory mutacyjne -ang. ras mutant tumors). Przykłady nowotworów, które można leczyć obejmują raka piersi, raka okrężnicy, raka trzustki, prostaty, raka płuc, jajników, raka naskórka i raka krwi (Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55:5302 (1995)).
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku i substancja nośnikowa farmaceutycznie dopuszczalna (np., węglan magnezu, laktoza lub fosfolipid z którymi związek terapeutyczny może tworzyć micelę) tworzą razem kompozycję farmaceutyczną (np., pigułkę, tabletkę, kapsułkę, lub ciecz) do podawania (np., doustnego, dożylnego, przezskómego lub podskórnego) osobnikowi potrzebującemu tego związku. Pigułka, tabletka lub kapsułka mogą być pokryte substancją zdolną do ochraniania kompozycji przed kwasem żołądkowym lub enzymami jelitowymi osobnika w przeciągu czasu wystarczającym do tego by kompozycja przeszła niestrawiona do jelita cienkiego.
Doza związku według niniejszego wynalazku do leczenia wyżej wspomnianych chorób lub zaburzeń zmienia się w zależności od sposobu podawania, wieku, ciężaru ciała i stanu
189 835 leczonego osobnika, a ostatecznie ustala ją lekarz i weterynarz. Taka ilość związku jak określona przez leczącego lekarza lub weterynarza, w niniejszym opisie nazywa się „terapeutycznie skuteczną ilością“.
Jeżeli nie określono inaczej znaczenia wszystkich stosowanych tu technicznych i naukowych wyrażeń są takie jak powszechnie znane fachowcom w tej dziedzinie do której wynalazek należy. Także wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne odniesienia wspomniane tu włącza się jako odniesienie.
Poniżej opisano syntezy związków 1 do 12. Inne związki według wynalazku mogą być wytworzone w analogiczny sposób przez fachowca.
Związki niniejszego wynalazku wytworzono stosując standardowe metodologie syntezy peptydowej fazy roztworu i inne standardowe zabiegi takie jak hydroliza estru i redukcyjne alkilowanie aminy aldehydem np., jak opisane przez Greenstein, et al., Chemistry of the Amino Acids, Vols. 1-3 (J. Wiley, New York (1961)); and M. Bodanszky, et all., The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Yerlag, 1984)). Dla reakcji tworzenia amidu stosowano jako czynnik sprzęgający EDC/HOBt lub HBTU/DIEA/DMF. Odbezpieczenie zabezpieczających grup wykonano stosując TFA/DCM. Czynnik redukujący stosowany w redukcyjnym alkilowaniu aminy to cyjanoborowodorek sodu. Końcowe produkty oczyszczano stosując preparatywnąHPLC i analizowano za pomocą 'h NMR lub spektroskopii masowej.
Przykład I.
N-[N'-[2(S)-(2(R)-amino-3-merkaptOpropyloammo)-3(S)-metylopentylo]-L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylo]-metionina (Związek 1) (a) Kwas N-a-(tert-butoksykarbonylo)-L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylowy
Roztwór kwasu L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylowego (2,5 g, 15,5 mmola) w wodzie (10 ml), dioksanu (20 ml), i 2N NaOH (7,8 ml) mieszano i ochłodzono w kąpieli lodowo-wodnej. Dodano diwęglan di-tert-butylu (3,72 g, 17,1 mmol) i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez, noc. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem do około 25 ml i dodano octan etylu (EtOAc; 30 ml). pH roztworu nastawiono na 2 w temperaturze 0°C przez dodanie 2N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (20 ml). Dwie warstwy organiczne połączono, przemyto wodą (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przefiltrowano i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,60 g; wydajność 89%), którego użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
’H NMR (300 MHz, CDCh) δ 4,68 (m, 2H), 4,39 (s, 1H) 4,23 (s, 1H), 1,60-1,40 (m, 15H).
(b) Ester metylowy N-[(tert-butoksykarbonylo)-L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-k.arboksylo]-L-metioniny
Roztwór kwasu N-[(tert-butoksykarbonylo)-L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylowego (1,00 g, 3,83 mmole), chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodnmidu (EDC; 0,734 g; 3,83 mmole), 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt; 0,5l7 g; 3,83 mmole) i diizopropyloetyloaminy (DIEA; 0,495 g; 3,83 mmole) w dichlorometanie (DCM; 20 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. Do tego roztworu dodano chlorowodorek estru metylowego metioniny (0,765 g, 3,83 mmole). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 razy), 5% Na2CO3 (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odfiltrowano. Pozostałość otrzymana po zatężeniu oczyszczano następnie drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluujac heksanem/EtOAc (2:1). Otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (1.09 g; wydajność: 70%).
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,67 (d, 1H), 4,78-4,60 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,24-2,00 (m, 5H), 1,56-1,40 (m, 15 H).
(c) N-a-(tert-butoksykarbonylo)-N-metoksy-N-metylo-L-izoleucynamid
Roztwór N-^-^(^c^rt-butoksyk^^bon;^Jo)^i:zoleucyny (8,00 g, 33,3 ramola), O-benzotriazoloN,N,N’,N’-tetrametylo-urano-heksafluorofosforanu (HbTU; 12,63 g; 33,3 mmole), DIEA (17,21 g, 133,2 mmola) w dimetyloformamidzie (DMF, 35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 minuty. Do tego roztworu dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (3,25 g, 33,3 mmole) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej
189 835 przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 razy), 5% Na2CO3 (2 razy) i solanka (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odfiltrowano. Pozostałość otrzymaną po zatężeniu następnie oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluujac heksanem/EtOAc (1:1). .
Otrzymano tytułowy związek (8,5 g; wydajność: 90%).
'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 5,12 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 6H).
(d) N-a-(tert-butok.sykarbonylo)-E-izoleucynal
L1AIH4 (0,20 g, 5,25 mmoli) w 20 ml bezwodnego eteru mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Zawiesinę ochłodzono do -45°C i do zawiesiny wkroplono roztwór N-α-(tert-butoksykίat>onylo)-N-metoksy-N-metylo-L-izoleucynamidu (1,10 g, 3,89 mmoli) w 6 ml tetrahydrofuranu (THF). Mieszaninę ogrzano do 0°C i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę następnie schłodzono do -45°C. Do tego roztworu dodano powoli roztwór KHSC4 (1,17 g) w H2O (10 ml). Powstałą mieszaninę filtrowano przez Celit. Filtrat przemyto 5% kwasem cytrynowym (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odfiltrowano oraz zatężono do sucha. Otrzymano 0,70 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju i bezzwłocznie użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(e) Ester metylowy N-INE-PSShttert-butoksykarbonyloaminoj-SiSi-metylopentyloJ-LAA dimetylotiazolidyno-4-karboksylo]metioniny
Ester metylowy N-[(tert-butoksykarbonylo)-L-5,5-dlmetylotiazolidyno-4-karboksylo]-Lmetioniny (1,09 g, 2,68 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie TFA (15 ml) i DCM (15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość i N-α-(tert-butoksykarbonylo))L-izoleucynal (0,70 g, 3,25 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (MeOH; 30 ml) i kwasu octowego (0,6 ml). Do tego roztworu dodano porcjami cyjanoborowodorek sodu (0,204 g, 3,25 mmoli) w przeciągu 30 minut. MeOH usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Do reszty roztworu dodano EtOAc i nasycony NaHCO3. Fazę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym NaHCO3 (1 raz), wodą (1 raz) i solanką (1 raz), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odfiltrowano oraz zatężono. Otrzymaną pozostałość następnie oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując ETOAc/heksan (1:2). Otrzymano 1,06 g tytułowego związku (wydajność: 78%).
!H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,70 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 12H), 1,36 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (m, 9H); spektroskopia masowa (rozproszenie elektronowe) ((MS(ES)): 505,4. Obliczona masa cząsteczkowa (Cale. MW)= 505,7.
(f) N-α-(tert-butoksykaabonylo))S-(trifenylometylo)-L-cysteinal
Tytułowy związek zsyntetyzowano wychodząc z N-a-(te^-ł^i^^olk^;^l^ja^ł^{^i^;^]^o)-S-(trifenylometylo)-L-cysteiny stosując opisany sposób syntezy N-α-(tert-butoksykaabonylo)-L·izoleucynalu.
(g) Ester metylowy N-[N'-[2^i^i^)-(i(Rt)-tb^^-^l^i^t^c^k^s^>^k^arbonyloamino)-3-trifenylo-metylo-merk;aptoprrpploarmno)-3(S)-metylopentylo]-IL5,5-dimetylotίazolidyno-4-karboksylo]-metioniny
Ester metylowy N)[N'-[2(S)(ttert-butoksykarbonyloamino)-3(S)-metylopentylo]-L-5,5) dimetylotiazolidynoA-karboksyloj-metioniny (1,06 g, 2,10 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (TFA; 15 ml) i DMC (15 ml) oraz mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość i N)α-(tert-butoksykίa:bonylo))S-(trifenylometylo))L-cystemal (1,10 g, 2,46 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie MeOH (15 ml) i HOAc (0,3 ml). Do tego dodano porcjami cyjanoborowodorek sodu (0,158 g, 2,52 mmole) w przeciągu 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 5 ml nasyconego NaHCO3, a MeOH usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Do reszty roztworu dodano EtOAc i nasycony NaHCO3. Organiczną warstwę oddzielono i przemyto nasyconym NaHCO3 (1 raz) i solanką (2 raz), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odfiltrowano. Zatężenie pod obniżonym ciśnieniem dało tytułowy związek, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
MS(ES): 836,5, Obliczona masa cząsteczkowa MW=836,8
189 835 (h) N-[NN2(S)-(2(R)-amino-3-rnerkaptopropylo;uriino)m(S)-r3etylopentylce-L-5,5-dim5tylotiazolidyno-4-karboksylo]metionina
Ester metylowy N--Nl-(2(S-)(2R--ttrrt-butokίykrrbynylormino))r-trifenylometylo-merkrpto) pri^^^ioamino)-(S)-metylopentylo]-d-5,5 -dimetylotiazolidyno-4-karboksylo] -metioniny (0,50 g, 0,42 mmole) rozpuszczono w mieszaninie MeOH (16 ml) i 5N NaOH (4 ml) w temperaturze 0°C i mieszano przez 3 godziny. Roztwór zobojętniono do pH 7 przez dodanie 2N HCl. MeOH usunięto pod obniżonym ciśnieniem i dodano EtOAc. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i warstwę wodną zakwaszono do pH 2 dodając 2N HCl. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką (1 raz), wysuszono rad bezwodnym MgSCO i odfiltrowano. Otrzymaną pozostałość po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowegy (TFA; 6 ml), DCM (6 ml) i trietylosilarie (0,6 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Pozostałość po zatężeniu pod obniżonym ciśnieniem rozdzielono pomiędzy eter i 0,1% roztwór wodry TFA. Warstwę wodrą oddzielono, oczyszczono preparatywrą chromatografią cieczową o wysokiej rozdzielczości (HPdC) eluując 0,1% TFA w buforze H2O/CH3CN i liofilizowano z wytworzeniem tytułowego związku. ME(ES): 480,3. Wyliczona masa cząsteczkowa MW=480,8.
Przykład II
Ester metylowy N--Nl-[2(S)((2R))-ιm'iSyl-3-merkaptopropylorminn)-r(S))metylopertylo])d)5,5-dimetylotiazylidyno-4-karboksylo]-metionmy. (Związek 2)
Ester metylowy N)-N'--2(Sie)2 )R)-(tert-butoksykrr^onylo)roino)-r-tri fenylometylo-merkaptoCΠ)pyloamino)-3)S)-metylopestylo]-d)5,5)dimetylotiazolidynO)4-karboksylo])metiosmy (0,60 g, 0,718 mmoli; Przykład Kg)) rozpuszczono w mieszaninie TFA (10 ml), DCM (10 ml) i trietylosilasie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mirut. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 1% wodry roztwór TFA i eter. Warstwę wodrą oddzielono, oczyszczoso metodą HPdC i ld)Klizowasn z wytworzeniem tytułowego związku. MS(ES): 494,3. Obliczona masa cząsteczkowa MW=494,8.
Przykład III
N--^i'-[^sΊ((2(Rlranimn-e-merkaptopropyk))-tert-leupyro]-d-5,5)dimetylotiαzolidyno4-karboksylo]-metiorma. (Związek 3) (a) Ester metylowy N--N')(ieIt)butoksykrrbonylo)-tert-leucino]-L·l5,5-dimetylotiazohdyno-4-karboksylo]-metiorisy
Ester metylowy N--(tert)butoksykirι·bonylo)-L-5,5-dimetylotiazo5idynO)4)krrboksylo]) metioniny (1,63 g; 4,01 mmoli. Przykład I(b)) rozpuszczono w mieszaninie TFA (5 ml) i DCM (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mirut. Roztwór zatężoro pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i roztwór zatężoro pod obniżonym ciśnieniem. Procedurę powtórzono trzy razy i otrzymano białą pianę.
Roztwór N)α-(tert)butoksykarbosylo))tert-leupyry (1,0 g, 4,01 mmoli), EDC (0,769 g, 4,01 mmoli), HOBt (0,650 g, 4,81 mmoli), i DIEA (0,570 g, 4,41 mmoli) w DCM (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do tego dodano powyższą białą pianę. Mieszaninę mieszaro przez soc. Roztwór rozcieńczono DCM (15 ml) i przemyto 5% NaHCO3 (2 razy), 5% kwasem cytrynowym (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSOą, odfiltrowano oraz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatografią kolumnową eluując mieszaniną heksm:EtOAc (2:1) i heksamEtOAc (1:1). Otrzymano 0,63 g związku tytułowego (wydajność: 30%).
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ 6,48 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95-4,62 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,55-1,33 (m, 12H), 1,12-0,94 (m, 12H).
(b) Ester metylowy N--N'--N-(2 )R)))tert-butoksykarronyd)amino)-3-tnfesyd)metylO) merkrptopropylo)-tert- leucyno] -d- 5,5 )dimetylntiazolidyno-4)kαrboksylo]metionmy
0,6 g (1,15 mmoli) estru metylowego N--Nl-ttert-butoksykarbonylo))tert-leucyno]-d5,5)dimetylotiαzolidyso-4-korboksylo]-met(osisy rozpuszczono w mieszaninie TFA (5 ml), DCM (5 ml) i trietylysilanu (E^SiH) (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mirut. Roztwór zatężoro pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i89 835 i5 i roztwór zatężono do sucha. T<ę procedurę powtarzano aż do momentu uzyskania białej piany (4 razy). Tę pianę i 0,5 g (i,i2 mmoli) N-a-(tert-butoksykarbonylo)-S-(tnfenylometylo)-Lcysteinalu (Przykład I(f) rozpuszczono w 4 ml metanolu i 0,2 ml kwasu octowego. Do tej mieszaniny dodano NaBHsCN (72 mg, i,i5 mmoli) i mieszano przez 30 minut. Dodano 0,5 g (i,i2 mmoli) N-a-(tert-butoksyka^ł^<^r^j^ło)^^-(tri^^i^^^^i^^et^lo)-L-cysteinalu i 72 mg (i,i5 ml) NaBEbCN. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 0,5 g (i,i2 mmoli) N-a-(tert-butoksykari^c^r^;^łl^')^S-(trifenylometylo)-L-cysteinalu i 72 mg (i,i5 ml) NaBH3CN, po czym dodano 0,i ml kwasu octowego. Roztwór mieszano przez noc i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto nasyconym NaHCO3 (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odfiltrowano oraz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię kolumnową (krzemionka), eluując EtOAc:heksan (i:2) i EtOA:heksan (i:i). Otrzymano 930 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (wydajność: 95%). MS(ES): 850,5. Obliczona masa cząsteczkowa MW=850,8.
(c) N-[NXNN-(2(R)(amina-3-merkaptopropylo)-tenL-leucyno]-L-5,5-L-m5tylotiazolidancl-4-karboksylo] -metionina
230 mg estru metylowego (0,27 mmoli) N-[N'-N-'--a2(R-(ttrrt-butoksykrrbonyloαmmol3(tπfenylometylo-merkaptopIΌyylo-l-eatt-eoc\mo-5L-e,5-dimetylotiazolidy50-4(karboPsylo]( metioniny ronpusnczy5o w 2 ml metanolu w temperaturze 0°C. Do tego dodano 0,4 ml IN roztworu KOH. Biały osad rozpuszczono przez dodanie 0,8 ml THF. Mieszaninę ygrnany do temperatury pokojowej i mieszano przez i,5 godziny. Do roztworu dodawano 2N HCl w temperaturze 0°C aż do uzyskania pH około 2. Roztwór rozcieńczono do 25 ml przez dodanie EtOAc i następnie dodano i0 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odfiltrowano oraz zatężono pod obniżonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego (220 mg). Białe ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie 5 ml DCM i i ml triatylosilrnu (EbSiHk Do tego dodano 5 ml TFA i roztwór mieszano przez 40 minut. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Białe ciało stałe sproszkowano heksanem i następnie rozpuszczono w 0,i % wodnym roztworze TFA. Oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano z wytwyozaniem tytułowego związku (47 mg; wydajność: 36%).
’H NMR (300 MHz, CDCR) δ 8,28 (d, iH), 5,02 (d, iH), 4,74 (d, iH), 4,66 (m, iH), 4,53 (s, iH), 4,47 (m, iH), 3,30 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, iH), 2,5i (m, 4H), 2,03 (m, 4H), i,82 (m, iH), i,54 (s, 2H), i,38 (s, 3H), i,03-0,88 (m, i2H); mS(Es): 494,2, wyliczona masa cząsteczkowa MW=494,7.
Przykład IV
Ester metylowy N([N--[N--(a2(R(rmnino-3-merkaptyoropyly)(tert(leucyny](L-5,5-dime( tyłotianylidyno-4-krrboksylo](metioniny (Związek 4)
660 mg (0,776 mmoli) ester metylowy N-[N--[N'--a2(R--(tor--butoPsyParbo5yl-)( rmmy)-3(tl·ife5ylometyly-alerPaptopropylo-l-ert--euc>mo-5L-5,5-dimetylotiαzolidy5y(4(parbopsyly]mationiny (Przykład III(b)) rozpuszczono w mieszaninie DMC (5 ml) i Et3SiH (i ml). Do tego dodano 5 ml TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Roztwór zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z heksanem i następnie rozpuszczono w 0,i% roztworze wodnym TFA. Oczyszcnyny preparatywną HPLC, eluując gradientowo (roztwór buforowy A: 0,i% TFA w H2O, roztwór buforowy B: 0,i% TFA w CHaCN). Liofilizacja dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (3i0 mg; wydajność 78%). MS (ES): 508,3. Wyliczona masa cząsteczkowa MW=508,8.
Przykład V
N([N'-[N'--(2(R)-^mlino-3-merkaptopropylo)-tert-leucyno]-L-5,5-dimetylytianolidyno4-krrboksylo]-laucyna (Związek 5)
Tytułowy związek zsyntetynowrno stosując analogiczną procedurę jak ta opisana w Przykładzie III. MS(ES): 476,2. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=476,3.
Przykład vI
Ester metylowy N([N'-[N---a2(R(-amino-3-merkaptopropyly)(tert(laucyno]-L-5,5-dima( tylotiazylidy5y(4(krrboksylo]-leucy5y
Tytułowy związek zsyntetyzowmo stosując analogiczną. procedurę jak ta opisana w Przykładzie IV. mS(ES): 490,3. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=490,7.
189 835
Przykład VII
N-[N'-[N-22(RC-amπeo3C-merkaptzprzpylo)-walinz]-Lc5,5-dimetyiofiazzlidyno4-karboksylz]-ieuzyna. (Związek 7)
Tytułowy związek asyatetyaowaao stosując analogiczną procedurę jak ta opisana w Przykładzie III. MS(ES): 462,4. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=462,7.
Przykład VIII
Ester metylowy N-[N '-[N -22(RC-amino33-merkαpteeprzpyio)-wa;iaz]cLc5,5-dimetylzttazobdynoc4ckarboksylo]-ieuzyny. (Związek 8)
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując analogiczną procedurę jak ta opisana w Przykładzie IV. mS(ES): 476,3. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=476,7.
Przykład IX
N-[N'-|N-22(R)--amino33-merkaptopropyloC-watino']-L-5,5-dimetylotuaΌtid^a^o-4-karboksy^j-metionina. (Związek 9)
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując analogiczną procedurę jak ta opisana w Przykładzie III. MS(ES): 480,3. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=480,7.
Przykład X
Ester metylowy N-[N '-[N-22(RC-ammo33-merkaptoprzpy;o)-walmo]-L-5,5-dimety;otiaaobdynzc4-kcrboksyio]-metiontny. (Związek -0)
Tytułowy związek asyntetyzowαnz stosując analogiczną procedurę jak ta opisana w Przykładzie IV. MS(ES): 494,3. Wyliczona masa cząsteczkowa Mw=494,8.
Przykład XI [N-(2(R)-amino-3-nl¢rkaptzpropylo)-L-5,5-dimetyiotiαzzlidynoc4ckαrboksylo]-2,3-dizhizrobenzamid. (Związek --) (a) [(tert-butolk5ykart)onylo)-L-5,5-dimetylotiίazobdyno-4-karboksylo]-2,3cdizhiorobenzcmtd
Roztwór kwasu Ncϊ-(tert-butoksykćatx:>onloe-L-C,5-dίmetyloetta'olid\no-4-karboksylowegz (0,65 g, 2,50 mmoli; Przykład I (a), HBTU (0,948 g, 2,50 mmoli), i DIEA (1,3 g, -0 mmoli) w DMF (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 minuty. Do tego dodano 2,3dizhlzrobenzyloammy (0,44 g, 2,50 mmoli). Mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto 5% NaHCCb. (2 razy), 5% kwasem cytrynowym (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odfiltrowano oraz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Po procesie oczyszczania chromatograficznego (krzemionka) z EtOAc:heksan (1:2) otrzymano tytułowy związek (0,83 g; wydajność: 79%).
fiNMR (300 MHz, CDCh) δ 7,40 (m, 2H), 7,-8 (m, 1H), 6,55 (bs, -H), 4,65 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (s, -H), 1,58 (s, 3H), 1,20 (m, 12H).
(b) [N-(2(R)-ammo-3-merkaptopropylo)-L-5,5-dimetylotiazolidyno-4-karboksylo]-2,3dichlorobenzoamid [(tert-butoksykartbzalo)-L-C,5-dlmetylotitaΌlidyno-4-karboksylo]-2,3-dich;zrobenzamid (0,4-9 g, mmol) rozpuszczono w -0 ml 50% TFA w DCM. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. TFA i rozpbsazaalatk usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość N-α-(tertcbutoksykαrbonylo)-S-(trifenylometylz)cL-zystetnai (2 mmole; Przykład I (f) rozpuszczono w MeOH (-0 ml) i HoAc (0,2 ml). Do tego dodano porcjami cyjanoborowodorek sodu (94 mg, -,5 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczone) w EtOAc. Roztwór przemyto 5% NaHCO3 (2 razy), 5% kwasem cytrynowym (2 razy) i solanką (2 razy), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odfiltrowano oraz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15 ml DCM i 2 ml triiazpropylzstlαnb. Do roztworu dodano -0 ml TFA. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Roztwór stężono pod obniżonym ciśnieniem, a powstałą pozostałość rozdzielono pomiędzy 0,1% wodny roztwór TFA i EtOAc. Warstwę organiczną stężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z heksanem i następnie oczyszczono metodą HPLC. Po liofilizacji uzyskano tytułowy związek (339 mg; wydajność: 83%). MS (ES): 407,0. Wyliczona masa cząsteczkowa MW=407,4.
-H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,2- (bs, 2H), 7,6- (t, -H), 7,4- (dd, -H), 7,27 (dd, -H), 7,-9 (dd, -H), 4,55 (d, 2H), 4,43 (d, -H), 3,88 (d, -H), 3,28 (s, -H), 3,22 (m, -H), 3,-0 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,73 (bs, -H), 1,57 (s, 3H), -,38 (s, 3H).
189 835
Przykład XII [N-(2(R)-ammo-3-merkaptopropylo)-L-5,5-dimetylotiazoiid)mo-4-karboksylo]-naftylometyloamid. (Związek 12)
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując analogiczną procedurę taką jak ta opisana w Przykładzie XI. Ms(ES): 389.1, wyliczona masa cząsteczkowa MW=389,6
Ή HMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 5,22 (dd, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (m, 1H).
189 835
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,3-tiazolidyny o wzorze I wzór I w których R- oznacza NR20R21, gdzie R20 i R21 niezależnie oznaczają atom wodoru;R2 oznacza (CH2)SR22, gdzie R22 oznacza atom wodoru,R3 oznacza -CH2-;każdy z R4 i R15 niezależnie oznacza H;R5 oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę (Ci-C-j-alkilową; każdy z R-, Rg, R9, R11 i R17 niezależnie oznacza H;R7 oznacza -CH2- albo -C(O)-;R10 oznacza S;Każdy z R- 1 lub R12 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C-jalkilową;Ri6 oznacza podstawioną lub niepodstawioną resztę wybraną z grupy (Ci-C-j-alkilowej lub tio(Ci-C6)-alkilowej gdzie podstawnik oznacza (Ci-Cej-alkii;Rig oznacza COOR27, gdzie R27 oznacza H lub -CH3-; z tym założeniem, że jeśli R2 oznacza (CH2)SH i R5 oznacza tio-Ci-C6alkil, te wymienione wolne tio grupy R2 i R5 mogą tworzyć wiązanie disiarczkowe albo wewnątrzcząsteczkowo albo międzycząsteczkowo z inną cząsteczką o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza (CH2)SR22, każdy z R4 i R15, niezależnie oznacza H; R5 oznacza Ci-C-alkil; Rć oznacza H; każdy z Rg, R9, niezależnie oznacza H, Rn i Ri2 oznacza Ci-CC-alkil; Ri0 oznaczz S; Ri3 oznaczz H; Rm oznaczz (C-CC-alkU lub podstawiony tizcCl-C-·alkil, przy czym wspomniany podstawnik jest Ci-C--alkilem; Roznacza H; lub farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R- oznacza NR20R21 i R2 oznacza (CH2)SR22; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 4. Związek według zastrz. - w którym R3 oznacza CH2, każdy z Rg i R9 niezależnie oznacza H; a R]g oznacza COOR27: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym R- zaaacaa NH2; R2 oznacza CH2SH; R5 oznacza CH(CH3)(CH2CH3), CH(CH3)2 lub CH(Ch3)3; każdy z R-- i R12, niezależnie oznacza CH3; Ri- oznacza (CH2)2SCH (CH2)3CH3 lub CH2CH(CH3)2; a R- oznacza COOH lub COOCH3; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 6. Związek według zastrz. - o wzorze oZwiązek 1189 835Związek 2 'φCHZwiązek 31ΉN5-^Związek 4Związek 5189 835SHZwiązek 6 y^OHZwiązek 7 \—o, oZwiązek 8-Σ'Związek 9189 835Związek 10
- 7. Zastosowanie związku lub soli zdefiniowanej w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia u osobnika potrzebującego takiego leczenia.
- 8. Zastosowanie według zastrz.7, w którym stosuje się związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 6.
- 9. Pochodne 1,3-tiazolidyny o wzorze II lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w których Rj oznacza NR20R21, gdzie R20 i R21 niezależnie oznaczają atom wodoru; R2 oznacza (CH2)SR22, gdzie R22 oznacza atom wodoru, R3 oznacza -CH2-; R15 oznacza H; każdy z Rg, R9, R13 niezależnie oznacza H; R10 oznacza S;Każdy z R11 lub R 32 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C(,-alkilową;R19 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenylo-Ci-Cgalkil lub naf^lo-Cj-C^-alkil, gdzie podstawnik oznacza chlorowiec; z tym założeniem, że jeśli R2 oznacza (CH2)SH, wymieniona wolna grupa tio- R2 może tworzyć wiązanie dwusiarczkowe z inną cząsteczką o wzorze II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym R2 oznacza (CH2)SR22; każdy z Rg, R9 niezależnie oznacza H, R
- 11 i R12, niezależnie oznacza H lub Cj-Cealkil; Rj oznacza S; R11 oznacza H; a R15 oznacza H; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.3 3. Związek według zastrz. 9, w którym Rj oznacza NR20R21, R2 oznacza (CH2)SR22; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 12. Związek według zastrz. 9, w którym R3 oznacza CH2, Rg i R9 oznaczają H; R19 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenylo-Ci-Crlkil lub naftylo-Ci-C()alkil, w którym podstawnikiem jest atom chlorowca; lub jego fai^^«c<^i^u^2^«c:znie dopuszczalna sól.
- 13. Związek według zastrz. 9, w którym Ri oznacza NH2; R2 oznacza CH2SH; każdy z Ru i Ri2 niezależnie oznacza CH3; a R19 oznacza 2,3-dichlorobenzyl lub 1-naftylometyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 14. Związek według zastrz. 9 o wzorzeClZwiązek 11189 835Związek 12
- 15. Zastosowanie związku lub soli zdefiniowanej w zastrzeżeniu 9 do wytwarzania leku do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia u osobnika potrzebującego takiego leczenia.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym stosuje się związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/672,474 US5773455A (en) | 1996-06-28 | 1996-06-28 | Inhibitors of prenyl transferases |
| PCT/US1997/007711 WO1998000409A1 (en) | 1996-06-28 | 1997-05-06 | Inhibitors of prenyl transferases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330908A1 PL330908A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL189835B1 true PL189835B1 (pl) | 2005-09-30 |
Family
ID=24698698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330908A PL189835B1 (pl) | 1996-06-28 | 1997-05-06 | Pochodne 1,3-tiazolidyny i ich zastosowanie |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773455A (pl) |
| EP (1) | EP0932606B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000514056A (pl) |
| CN (1) | CN1081187C (pl) |
| AT (1) | ATE380797T1 (pl) |
| AU (1) | AU726784B2 (pl) |
| CA (1) | CA2254759C (pl) |
| CZ (1) | CZ295437B6 (pl) |
| DE (1) | DE69738373T2 (pl) |
| ES (1) | ES2296309T3 (pl) |
| IL (1) | IL127574A (pl) |
| NZ (1) | NZ332559A (pl) |
| PL (1) | PL189835B1 (pl) |
| RU (1) | RU2186776C2 (pl) |
| TW (1) | TW415945B (pl) |
| WO (1) | WO1998000409A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA975727B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780892B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-08-17 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'inhibiteurs de prenyltransferases pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la fixation membranaire de la proteine g heterotrimerique |
| EP1103560B1 (en) * | 1998-07-28 | 2006-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiazolidine derivatives |
| JP4691041B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法 |
| US7618981B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| EA014055B1 (ru) * | 2004-08-27 | 2010-08-30 | Шварц Фарма Аг | Применение пептидных соединений для лечения боли при раке кости, а также боли, вызванной химиотерапией и нуклеозидами |
| KR100944301B1 (ko) * | 2005-02-22 | 2010-02-24 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | Ｍｄｍ２의 소분자 억제제 및 이의 용도 |
| SG176463A1 (en) | 2005-02-22 | 2011-12-29 | Univ Michigan | Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof |
| WO2007016539A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase |
| US7737174B2 (en) | 2006-08-30 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
| US8222288B2 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof |
| KR20120099462A (ko) | 2009-11-12 | 2012-09-10 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 | 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제 |
| CA2806112C (en) | 2010-07-28 | 2023-03-21 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors |
| AU2011326395B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-01-07 | Ascenta Licensing Corporation | Spiro-oxindole MDM2 antagonists |
| US8629141B2 (en) | 2011-05-11 | 2014-01-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Spiro-oxindole MDM2 antagonists |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| HUE044698T2 (hu) | 2015-08-17 | 2019-11-28 | Kura Oncology Inc | Kezelési módszer rákos páciensek kezelésére farnezil-transzferáz inhibitorokkal |
| JP2019534290A (ja) | 2016-11-03 | 2019-11-28 | クラ オンコロジー， インコーポレイテッド | 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
| WO2019113269A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| WO2020190604A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors |
| CA3151110A1 (en) | 2019-08-16 | 2021-02-25 | Children's Hospital Medical Center | Methods of treating a subject with a cdc42-specific inhibitor |
| WO2024261302A1 (en) | 2023-06-22 | 2024-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders |
| WO2026012976A1 (en) | 2024-07-08 | 2026-01-15 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2310348A1 (fr) * | 1975-05-07 | 1976-12-03 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux derives heterocycliques antidotes contre herbicides |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1216119B (it) * | 1988-03-17 | 1990-02-22 | Boehringer Biochemia Srl | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| US5212191A (en) * | 1988-04-08 | 1993-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| IL108962A (en) * | 1989-12-21 | 1996-12-05 | Lilly Co Eli | Use of hydroxybenzyl substituted sulfur containing heterocyclic derivatives a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5408385A (en) * | 1993-04-30 | 1995-04-18 | Robertshaw Controls Company | Control device and method of making the same |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2155448A1 (en) * | 1994-08-11 | 1996-02-12 | Katerina Leftheris | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5491164A (en) * | 1994-09-29 | 1996-02-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JP3929069B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2007-06-13 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ | プレニルトランスフェラーゼの阻害剤 |
-
1996
- 1996-06-28 US US08/672,474 patent/US5773455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-06 JP JP10504097A patent/JP2000514056A/ja not_active Ceased
- 1997-05-06 ES ES97924606T patent/ES2296309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 EP EP97924606A patent/EP0932606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-06 IL IL12757497A patent/IL127574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 WO PCT/US1997/007711 patent/WO1998000409A1/en not_active Ceased
- 1997-05-06 RU RU99101796/04A patent/RU2186776C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 CN CN97195906A patent/CN1081187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 CZ CZ19984180A patent/CZ295437B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 AT AT97924606T patent/ATE380797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 NZ NZ332559A patent/NZ332559A/xx unknown
- 1997-05-06 DE DE69738373T patent/DE69738373T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-06 AU AU29988/97A patent/AU726784B2/en not_active Ceased
- 1997-05-06 PL PL97330908A patent/PL189835B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 CA CA002254759A patent/CA2254759C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-26 TW TW086108981A patent/TW415945B/zh active
- 1997-06-27 ZA ZA9705727A patent/ZA975727B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2296309T3 (es) | 2008-04-16 |
| ZA975727B (en) | 1998-01-26 |
| PL330908A1 (en) | 1999-06-07 |
| EP0932606A4 (en) | 2000-01-19 |
| TW415945B (en) | 2000-12-21 |
| EP0932606B1 (en) | 2007-12-12 |
| WO1998000409A1 (en) | 1998-01-08 |
| CA2254759A1 (en) | 1998-01-08 |
| CZ418098A3 (cs) | 1999-05-12 |
| NZ332559A (en) | 2000-05-26 |
| CN1223642A (zh) | 1999-07-21 |
| AU2998897A (en) | 1998-01-21 |
| IL127574A0 (en) | 1999-10-28 |
| DE69738373T2 (de) | 2008-12-04 |
| CZ295437B6 (cs) | 2005-08-17 |
| US5773455A (en) | 1998-06-30 |
| IL127574A (en) | 2002-12-01 |
| EP0932606A1 (en) | 1999-08-04 |
| RU2186776C2 (ru) | 2002-08-10 |
| CA2254759C (en) | 2007-02-13 |
| ATE380797T1 (de) | 2007-12-15 |
| DE69738373D1 (de) | 2008-01-24 |
| AU726784B2 (en) | 2000-11-23 |
| CN1081187C (zh) | 2002-03-20 |
| JP2000514056A (ja) | 2000-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189835B1 (pl) | Pochodne 1,3-tiazolidyny i ich zastosowanie | |
| KR910001721B1 (ko) | 레닌-억제 디펩타이드의 제조방법 | |
| PL193765B1 (pl) | Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie | |
| US6369034B1 (en) | Functionalized alkyl and alenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
| AU608746B2 (en) | 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups | |
| RU2201925C2 (ru) | Ингибиторы пренилтрансфераз | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| RU2201931C2 (ru) | Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы | |
| TW509693B (en) | Prenyl transferase inhibitors | |
| MXPA98010693A (en) | Inhibitors of the prenyl-transfer | |
| KR100491433B1 (ko) | 프레닐전이효소의저해제 | |
| HUP9903611A2 (hu) | Prenil-transzferáz-inhibitorok | |
| MXPA00009613A (en) | Functionalized alkyl and alkenyl side chain derivatives of glycinamides as farnesyl transferase inhibitors | |
| JPH0569098B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060506 |