AT287706B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-nitrothiazolderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-nitrothiazolderivaten und ihren Salzen

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AT287706B AT1115168A AT1115168A AT287706B AT 287706 B AT287706 B AT 287706B AT 1115168 A AT1115168 A AT 1115168A AT 1115168 A AT1115168 A AT 1115168A AT 287706 B AT287706 B AT 287706B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-nitrothiazolderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-nitro-thiazolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der die Reste    Rl   ein Wasserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit l bis 5 Kohlenstoff- atomen,
R2, R2; R2", R2", die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Al- kyl-oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,   R,   ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe, und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss nach dem folgenden Verfahren herstellen :
Umsetzung von substituierten 2-Methylenamino-5-nitro-thiazolen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der
Rg die oben genannte Bedeutung hat und die   Reste  
R4   und Rg,   die gleich oder voneinander verschieden sein können, Halogenatome oder Reste per
Formel   S-R6   bedeuten, in der   R 6   eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, wobei die Reste 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 in Anwesenheit von Bleioxyd   (pub0).   



   Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen zweckmässig in Gegenwart eines   Lösungsmittels,   i sie kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder niedere Ketone geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel IL in der einer der Reste oder die beiden Reste R4 und R 5 Halogenatome darstellen, werden vorzugsweise in wasserfreien Äthern,   z. B.   in Dioxan umgesetzt. Die erforderliche Temperatur hängt von der Reaktivität der bifunktionellen Verbindung der Formel III ab und liegt vorzugsweise zwi- schen 60 und   200 C.   



   Die Umsetzung verläuft gegebenenfalls über ein intermediäres Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel 
 EMI2.4 
 in der die Reste   R   bis R4 und-X und n wie-oben definiert sind. Diese Verbindung wird meist nicht isoliert, da sie sehr leicht durch Cyclisierung in eine Verbindung der Formel I   übergeht.   Nur bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit geringerer   Reaktivität, insbesondere   solchen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet,, bei Temperaturen unter   100. OC,   lassen sich auch die Verbindungen der Formel IV isolieren, die dann durch Erhitzen auf Temperaturen vorzugsweise über 100 C, oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer Base, ringgeschlossen werden. Als Base können in diesem Falle   z. B. Alkalialkoholateodertert.-Amine verwendet werden.   



   Der Zusatz von Schwermetalloxyden, die mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bilden,   z. B.   von Bleioxyd, empfiehlt sich dann, wenn Verbindungen der Formel III zur Umsetzung kommen, in der der Rest X eine Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom ist, ganz besonders aber dann, wenn in den umzusetzenden Verbindungen der Formel II die Reste   Rund/oder   R, Reste schwerflüchtiger Mercaptane 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 darstellen. 



   Die Verbindungen der Formel I lassen sich gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen   z. B. Salz-   säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in Betracht. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, in welchen die Reste   R und R,   substituierte Mercaptogruppen bedeuten, lassen sich dadurch herstellen, dass ein   2- Amino-5- nitro-   - thiazol der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der    rus   die obige Bedeutung hat, mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base in einem pola- ren Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird und das dabei gebildete Salz eines 2- (Bismercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazols zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach bekannten Methoden,   z. B. mit Alkyl-, Aralkyl-oder Alkenylhalogeniden, gegebenenfalls stufenweise,   umgesetzt wird. 



    Verbindungen der Formel II, in welchen einer der Reste R oder Rs ein Halogenatom darstellt, sind neu und lassen sich z. B. aus2- [ (Bisalkylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazolendurchEinwir-    kung eines Halogens unter Erwärmen und in Anwesenheit eines halogenierten Lösungsmittels wie z.   B.   Tetrachlorkohlenstoff erhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfemt und der meist ölige Rückstand vorzugsweise mit Äther zur Kristallisation gebracht. 



   Soll in der so erhaltenen Verbindung der Formel II auch der zweite Rest   R bzw. R : durch ein   Halo- genatom ersetzt werden, so geschieht dies unter Einwirkung eines stärkeren   Halogenierungsmittels, z. B. eines  
Phosphorpentahalogenids bei erhöhten Temperaturen. Es wurden nach diesen Methoden   z.     B.   die folgenden
Ausgangsverbindungen der Formel II hergestellt : 
2- [   (Chlor-methylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol,   gelbe Kristalle, F. 87 bis   90 C ;   
2- [   (Dichlor-methylen)-amino] -5-nitro-thiazol,  
Kp. 0,4 mm 65 bis 80 C, F. 95 bis   100oC.   



   Die Verbindungen der Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind antibakteriell wirksam und wirken besonders gut gegen Trichomonaden und Schistosomen. 



   Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonas foetus infiziert wurden. Als Nährmedium für Trichomonas foetus diente ein Thioglykolatbouil-   [on   mit 10% Pferdeserum und Antibiotikazusatz (500 I. E. Penicillin/ml und 0,2 mg Streptomycin/ml) bei einem PH- Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von Trichomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 25 h bei   370C.   



   Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, dass bei 320facher Vergrösserung etwa 8 bis 10 Keime im Blickfeld des Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i. p. an Gruppen von je 6 Mäusen pro Testsubstanz appliziert. Die infizierten Tiere bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 100 mg/kg bzw. 50 mg/kg Wirksubstanz, erstmals 2 h post infectionem, peroral verabreicht. Es wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte Kontrolltiere starben nach 4 bis 5 Tagen. 
 EMI3.2 
 dereinMethode von Lichtfield und Wilcoxon errechnet. 



   Die Verbindungen der Formel I sind allgemein durch eine gute Antitrichomonadenwirkung gekennzeichnet, so zeigen   z. B.   die folgenden Verbindungen eine sehr gute Wirkung gegen Trichomonas Foetus bei geringer Toxizität : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> überlebende <SEP> Tiere <SEP> nach
<tb> 28 <SEP> Tagen <SEP> bei <SEP> oraler <SEP> LD <SEP> in
<tb> Dosis <SEP> Applikation <SEP> an <SEP> Gruppen <SEP> mgjkg
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> von <SEP> je <SEP> 6 <SEP> Tieren <SEP> Maus <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  2-[ <SEP> (5-Methyl-oxazolidinyliden- <SEP> (2))-amino]- <SEP> 50 <SEP> 6-1200 <SEP> 
<tb> 5-nitrothiazol
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (1, <SEP> 3-0xazolidinyl- <SEP> 
<tb> iden- <SEP> (2))-amino]-5-nitro- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 1940
<tb> thiazol
<tb> 2-[ <SEP> (N- <SEP> B-Hydroxypropyl- <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 3-oxazolidinyliden- <SEP> (2))- <SEP> 100 <SEP> 6
<tb> amino <SEP> J <SEP> - <SEP> 5- <SEP> nitrothiazol <SEP> 
<tb> 2-[(N-ss-Hydroxypropyl- <SEP> 100- <SEP> 6 <SEP> 1134
<tb> 5-methyl-1, <SEP> 3-oxazolidi- <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> nyliden- <SEP> (2))-amino]-5nitrothiazol
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (N-3-Hydroxypropyl- <SEP> 
<tb> l, <SEP> 3-oxazolidinyliden- <SEP> (2))- <SEP> 100 <SEP> 3
<tb> amino] <SEP> - <SEP> 5- <SEP> nitrothia <SEP> zol <SEP> 
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (4-Äthyl-5-methyloxazolidinyliden- <SEP> (2))

  - <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> #1000
<tb> amino]-5-nitrothiazol
<tb> 2-[(4-Äthyl-oxazolidinyl- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 1200
<tb> iden- <SEP> (2))-amino]-5-nitro- <SEP> 
<tb> thiazol
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (5-Äthyl-oxazolidinyliden- <SEP> (2))-aminoj-5-nitro- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 800 <SEP> 
<tb> thiazol
<tb> 2- <SEP> [ <SEP> (4, <SEP> 5-Dimethyl-oxazolidinyliden- <SEP> (2))-amino]-5- <SEP> 75 <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 700
<tb> nitrothiazol
<tb> 
 
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher   erläutern. :  
Beispiel1 :2-[1,3-Oxazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitro-thiazol,
10 g (0, 04 Mol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitrothiazol werden in 200 ml n-Butanol gelöst, 2,4 g (0,04 Mol) Äthanolamin zugesetzt und 2   h unter Rückfluss   gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum bleibt eine schwarze schmierige Masse zurück.

   Diese Masse wird in Essigester gelöst, dabei bleiben gelbe Kristalle zurück. 



   Schmelzpunkt :215 C(Zers.);   Ausbeute : l   g (12% der Theorie). 



   Beispiel 2 : a) 2-[(Äthanolamino-methylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol. 



   10 g   (0,   04 Mol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden in 300 ml Äthanol gelöst,   2, 42   g (0, 04 Mol) Äthanolamin zugesetzt und die Lösung 2 hunter Rückflusserwärmt. Nach dem Eindampfen bleibt ein dunkler, schmieriger Rückstand zurück. Der Rückstand wird mit Essigester ausgezogen, die Lösung mit Kohle behandelt, filtriert und eingeengt. Es   lallen   gelbe Kristalle aus. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Die Kristalle werden 3mal aus Essigester umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 156 bis   158oC ;  
Ausbeute : 5,8 g (55% der Theorie). b) 2- [1,   3-0xazolidinyliden- (2)-amino]-5-nitro-thiazol.   



     5, 3   g   (0, 02 Mol) 2- [ (Äthanolamino-methylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol   (Beispiel 2a) werden in 150 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser wieder gelöst und unter Kühlung mit Essigsäure neutralisiert. Es fallen gelbe Kristalle von   2- [l, 3-0xazolidinyliden- (2)-amino]-5-nitro-thiazolaus,   die abgesaugt, getrocknet und mit Essigester gewaschen werden. 



    Schmelzpunkt : 2150C (Zers.) ;   
Ausbeute : 4,2 g (97% der Theorie). 
 EMI5.1 
 isopropanolamin werden in 300 ml Butanol gelöst und 2   h unter Rückfluss   gekocht. Nach   dem Abde-   stillieren des Butanols im Vakuum bleibt ein zäher schwarzer Rückstand zurück. Durch Verreiben mit wenig Propanol und Eiskühlung erhält man dunkelgelbe Kristalle. Die Kristalle werden 3mal aus Propanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 148 bis 1500C ;
Ausbeute : 2, 4 g (22% der Theorie). 



    Beispiel 4 : 2- [ (N-3-Hydroxypropyl-l, 3-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.    



   10 g (0, 04 Mol)2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 4,8 g (0, 04 Mol) Äthanol-n-propanolamin werden in 350 ml n-Propanol gelöst und 2   h unter Rückfluss gekocht. Nachdem   Einengen bleibt ein schwarzes Öl zurück. Beim Verreiben mit Essigester und längerem Stehen kristallisiert das Öl teilweise. Die Kristalle werden 2mal aus Propanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 151 bis 1530C ;
Ausbeute : 3, 2 g   (29%   der Theorie). 



   Beispiel5 :2-[(N-ss-Hydroxypropyl-5-methyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   10 g (0, 04 Mol)2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden mit 5, 32 g (0, 04   Mol) Di-isopropanolamin in 200   ml Butanol 2 h   unter Rückfluss gekocht. Beim Eindampfen   wird ein zähes rotbraunes Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgel-Säule chromatographiert mit Methanol als Laufmittel. Nach dem Eindampfen des Methanols blieb ein Öl zurück, das beim Verreiben mit wenig Essigester kristallisierte. Das Präparat wurde 3mal aus Essigester umkristallisiert. 



    Schmelzpunkt : 139oC ;      Ausbeute : l,   5 g (13% der Theorie). 



   Beispiel6 :2-[(N-ss-Hydroxyäthyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   2,   5 g (0,   01 Mol) 2-(Bismethylmercapto-methylen-amino)-5-nitro-thiazol und 1,1 g Diäthanolamin (0,01 Mol) werden in 50 ml Propanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wird konzentriert und vom ausgefallenen Produkt abgesaugt und aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. 
 EMI5.2 
 : l,izol. 



   Aus Di-äthanol-amin und 2-(Bismethylmercapto-methylenamino)-4-methyl-5-nitro- thiazol, genäss Beispiel 6. 



     Schmelzpunkt : 1920C   (Zers. ). 



   Beispiel8 :2-[(N-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-thiazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 14, 95 g   (0, 06 Mol) 2- (Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazol   werden in 100 ml Me- 
 EMI6.1 
 tropft und 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht. 



   Nach Abkühlen kristallisieren 13, 6 g (83% der Theorie) eines gelben Produktes aus. 



   Schmelzpunkt : 179 bis 1800C aus Äthanol. 
 EMI6.2 
 



    9 : 2- (l, 3-Thiazolidinyliden- (2)-amino)-5-nitro-thiazol aus2-MercaptoäthylaminundSchmelzpunkt : 2610C.    



   Ausbeute : 91% der Theorie. 



   Beispiel10 :2-(1,3-Imidazolidinyliden-(2)-amino)-5-nitro-thiazol. 



     2, 5g (0, 01Mol) 2- (Bismethylmercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazol   und 1 g Äthylendiamin werden in 30 cm3 Äthanol 10 min unter Rückfluss erhitzt und die angefallenen Kristalle nach dem Abkühlen abgesaugt. 



    Schmelzpunkt : 273 C (Zers.) ;   
Ausbeute : 2 g (94% der Theorie), oder a) 4 g (0, 01 Mol)   2-Bisbenzylmercapto-methylenamino)-5-nitro-thiazolund 0, 6   g (0, 01 Mol) Äthylendiamin werden in 50 cm3 Methanol 1   h unter Rückfluss gekocht.   Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. 



     Ausbeute : 1, 2   g (56% der Theorie) oder   b) 2, 5 g (0, 01 Mol) 2-f (l, 3-Dithiacyclopentyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazolundO, 6g (0, 01Mol)    Äthylendiamin werden in 30   cm3   Butanol 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Methanol und dann mit Äther gewaschen. 



     Ausbeute : l,   7 g (80% der Theorie). 
 EMI6.3 
 eisp iel 11 : 2-[ N- (2-Hydroxyäthyl)-l, 3-imidazolidinyliden- (2)-amino]-5-nitro-thiazol.Schmelzpunkt : 152 bis   1530Ci   Ausbeute : 76% der Theorie. 
 EMI6.4 
 pylendiamin in 30 ml Aceton über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand mit wenig Äthanol verrieben und abgesaugt. 



    Schmelzpunkt : 264 bis 2660C (Zers.) ;      Ausbeute : l,   5 g (67% der Theorie). 
 EMI6.5 
 abgesaugt und aus Butanol umkristallisiert. 



    Schmelzpunkt : 2090Ci   
Ausbeute : 58% der Theorie. 



   Beispiel14 :2-[(N-ss-Hydroxyäthyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-nitro-thiazol-hydrochlorid. 



   25, 8 g 2-[(N-ss-Hydroxyäthyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol werden in der Wärme in möglichst wenig Methanol gelöst und überschüssige methanolische Salzsäure zugegeben. 



  Das entstandene Hydrochlorid wird anschliessend mit viel Äther gefällt. 



   Gelbe Kristalle, Ausbeute : 23 g (78% der Theorie). 



   Schmelzpunkt : 132 bis   1330C.   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



    Be is pie 1 15 : 2-[ (N- (2-Hydroxyäthyl) -l, 3-imidazolidinyliden- (2)) -amino] - 5-nitro-thiazol.    



     2,   4 g 2-[(Chlor-methylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,6 g N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin in 50 ml abs. Äthanol portionsweise zugegeben und anschliessend noch 30 min gerührt. Unter Eiskühlung fallen gelbe Kristalle aus, die aus Äthanol umkristallisiert werden. 



   Schmelzpunkt : 152 bis   1530C.   
 EMI7.1 
 
16 : 2- [ (N- (2-Hydroxyäthyl)-1, 3-thiazolidinyliden- (2))-amino] -5-nitro-thiazol- äthan-thiol gemäss Beispiel 15.
Schmelzpunkt : 178 bis   179 C.   
 EMI7.2 
 Beispiel 15. 



    Schmelzpunkt : 2730C (Zers.).    b) l, 9 g (0,01 Mol) 2-[(Dichlormethylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden portionsweise unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 1, 2   g (0, 02 Mol) Äthylendiamin   in abs. Dioxan zugetropft. Nach Eingiessen in Wasser werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. 



    Schmelzpunkt : 2730C.    



     Beispiel 19 :   2- [1,3-Thiazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Aus2-Mercaptoäthylamin und 2-[(Dichlor-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol in abs. Dioxan gemäss Beispiel 18 b. 



    Schmelzpunkt : 2610C.    
 EMI7.3 
 0,6 g Äthylendiamin und 3 g Bleioxyd in 50 ml Methanol erhitzt. Nach 30 min wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 273 C (Zers. ). 
 EMI7.4 
 is p i el 21 : 2- [ N- (2-Hydroxyäthyl) -l, 3-oxazolidinyliden- (2) -amino]- 5-nitro- thiazo1.äthanolamin in 0,5   l   Äthanol während 3 h zugetropft. Anschliessend wird vom ausgefallenen Bleikomplex heiss abgesaugt, der Rückstand mit wenig Äthanol gewaschen und die vereinigten Filtrate gekühlt ; es bilden sich gelbe Kristalle, die bei 1600C sintern und ab 2600C unter Zersetzung schmelzen. 



     Beispiel 22 :   2- [ (N-3-Dimethylamino-propyl)-imidazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   2,   5 g   (0, 01 Mol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden in 30 cm3   Il-Propanol   in der Siedehitze suspensdiert und eine Lösung von 1, 5 g (0, 01 Mol)   N- (3-Dimethylamino-     propyl)-äthylendiamin   in 10 cm3 Äthanol langsam zugetropft. Nach 30 min wird im RotationsverdampFer eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Es entstehen gelbe Kristalle, die bei   950C   schmelzen. 



   Das als Ausgangsprodukt dienende   N- (3-Dimethylaminopropyl) -äthylendiamin   wird aus Äthylenliamin und   3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid   in Äthanol bei Rückflusstemperatur gewonnen.   achAbdampfen desAlkohols   wird mit Wasser verdünnt, die Lösung wird mit Natronlauge auf PH 11 ge-   kracht,   mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Aus dem Chloroform lässt sich : ine farblose Flüssigkeit vom Kp.   0, 2   bis 0, 4 mm 80 bis   850C   isolieren. 



   Beispiel23 :2-[N-(2-Dimethylamino-äthyl)-imidazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitro-thiazol hergestellt aus   2- [ (Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol   und   N - (2-Dimethylam ino-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

   äthyl)-äthylendiamin   gemäss Beispiel 22. Aus n-Propanol   umkristallisiert erhält man gelbe Kristalle vom  
Schmelzpunkt   163 C.   



   Das 2-Dimethylaminoäthyl-äthylendiamin wird wie folgt hergestellt :
300 g Äthylendiamin werden in   1, 2 1   abs. Alkohol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Zu diesem Gemisch wird eine heisse Lösung von 160 g   Dimethylaminäthy1chloridhydrochlorid   in 1, 2 l abs. Äthanol während 3 h zugetropft und 2 weitere h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Alkohols mittels eines
Rotationsverdampfers wird mit300 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisch gestellt (PH 11), mit
Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Nach Trocknen   über Natriumsul-   fat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird im Ölpumpenvakuum abdestilliert ; farblose
Flüssigkeit vom Kp.   0, 2   bis 0, 5 mm 72 bis   80 C.   



   Ausbeute : 95 g. 
 EMI8.1 
 Propanol gelöst, 3 g (0, 04 Mol)   1-Amino-2-propanol   zugesetzt und die Lösung 2,5   h unter Rückfluss   erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bleibt ein zäher, dunkelbrauner Rückstand. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird 3mal aus Äthanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 176 bis   177 C ;     Ausbeute : 4, 6   g (50% der Theorie). 



   Dieselbe Verbindung wurde auch durch Umsetzung von   2- (Bisbenzylmercapto-methylenamino)-   -5-nitro-thiazol (F. 141 bis 1420C) und von   2-[ (Allylmercapto-methylmercapto-methylen) -amino]-5-   - nitro-thiazol (F.   85bis87 C)   erhalten. 



   F. 176 bis 1770C. 
 EMI8.2 
 Äthanol gelöst, 3 g (0, 04 Mol) 1-Amino-2-propanol zugesetzt und die Lösung 2   h unter Rückfluss   erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit wenig Äthanol verrieben und abgesaugt. Das Rohprodukt wird 1mal aus Äthanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 127 bis   128 C ;  
Ausbeute : 9, 1 g   (820/0).   b) 2- [   (5-Methyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.   



     9, 1   g (0, 033 Mol) N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-N'-(2-hydroxypropyl-S-methyl-isothioharnstoff (Beispiel 25 a) werden in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 0, 76 g Natrium in 50 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen   gelassen. Die Lösung wird zur Trok-   kene eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und unter Kühlen mit Essigsäure neutralisiert. Es fallen gelbe Kristalle aus, die abgesaugt und 2mal aus Äthanol umkristallisiert werden. 



   Schmelzpunkt : 176 bis   1770C ;     Ausbeute : 5, 6   g   (740/0   der Theorie). 



     Beispiel 26 :   2- [ (5-Methyl-oxazolidinyliden-   (2)) -amino] -5-nitro-thiazol.   



   Es wurde wie bei Beispiel 24 verfahren, an Stelle von n-Propanol wurde jedoch n-Butanol verwendet. 



   Schmelzpunkt : 176 bis 1770C ;
Ausbeute : 5,5 g   (60%   der Theorie). 
 EMI8.3 
 oxyd   (PbO)   werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt, 3 g   1-Amino-2-propanol   zugesetzt und 3 h unter guter Rührung und Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird noch heiss von dem entstandenen Bleisalz des 1, 2- - Äthylendithiols abgesaugt, das Filtrat mit Kohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 176 bis   177oC ;     Ausbeute : 4, 2   g (46% der Theorie). 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
28 : 2- [ (5-Methyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.wasserfreiem Dioxan gelöst und   unter Eiskühlung 4, 56   g (0, 03 Mol)   1-Amino-2-propanol   zugetropft. Die braunrote Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und noch 20 min auf siedendem Wasserbad erwärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man eine braunrote Schmiere, die beim Verreiben mit wenig Essigester teilweise kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt und 3mal aus Äthanol umkristallisiert. 



    Schmelzpunkt : 1750C.    



     Beispiel 29 :   2- [   (5-Methyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.   



     2- [ (Dichlormethylen)-amino]-5-nitro-thiazol   wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, 
 EMI9.2 
 Zimmertemperatur kommen und erwärmt anschliessend noch 20 min auf 50 bis   600C.   BeimEindampfen der Lösung erhält man ein Rohprodukt, das noch 3mal umkristallisiert wird. 



    Schmelzpunkt : 175oC.    



   Beispiel30 :2-[(5-Äthyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   10 g (0, 04 Mol) 2- [   (Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol   werden in 300 ml n- - Butanol aufgeschlämmt und 3, 6 g (0,04 Mol) l-Amino-2-butanol zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss erwärmt, wobei unter Entwicklung von Methylmercaptan nach 0,5 h eine dunkelbraune Lösung entsteht. Die Lösung wird noch   2, 5 h unter Rückfluss erwärmt.   Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand 3mal aus Essigester und lmal aus Äthanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 183 bis 1850C ;   Ausbeute : 3, 9   g   (400/0   der Theorie). 



     Beispiel 31 :   2-   [ (4-Äthyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.   



   10 g (0,04 Mol) 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol werden in 300 ml n- - Butanol aufgeschlämmt und 3, 6 g (0, 04 Mol) 2-Amino-l-butanol zugesetzt. Die Mischung wird 2,5h unter Rückfluss erwärmt. Beim Abkühlen fallen aus der dunkelbraunen Lösung Kristalle aus. Durch Einengen der Mutterlauge wird noch ein weiteres Rohprodukt gewonnen. Das Rohprodukt wird 2mal aus Äthanol umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 185 bis 1860C ;   Ausbeute : 5, 8   g   (600/0   der Theorie). 
 EMI9.3 
 stand 2mal aus Essigester umkristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 246 bis 2470C ;   Ausbeute : 4, 2   g   (43, 50/0   der Theorie). 



   In der gleichen Weise wie in den Beispielen24 bis26 und 30 bis 32 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
Beispiel 33   : 2- [ (5-n-Propyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol     Hergestellt   aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und   1-Amino-2-penta-   nol. 



    Schmelzpunkt : 1750C ;   
Ausbeute :42%. 



     Beispiel 34 :   2-   [ (5-iso-Propyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.   



   Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 1-Amino-3-methyl-   - butan-2-ol. 



  Schmelzpunkt : 2320C (Zers.) ; Ausbeute: 59%.    



   Beispiel35 :2-[(5-n-Pentyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 1-Amino-heptan-   -2-ol.   



   Schmelzpunkt : 144 bis 146 C;
Ausbeute : 22%. 
 EMI10.1 
   is p iel 36 : 2- [ (4-Methyl-oxazolidinyliden- (2)) -amino]- 5-nitro-thiazol.- l-ol.    



   Schmelzpunkt : 212 bis 2140C   (Zers.) ;  
Ausbeute : 46%. 
 EMI10.2 
 
37 :thyl-propan-2-ol. 



   Schmelzpunkt : 144 bis 146 C. 



     Beispiel 38 :   2- [(5-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 1-Amino-2-me-   thyl-butan-2-ol.   



   Schmelzpunkt : 186 bis   1880Ci  
Ausbeute : 50%. 



   Beispiel39 :2-[(5-n-Hexyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus 2- [ (Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 1-Amino-oktan-2- -ol. 



   Schmelzpunkt : 148 bis   1500C ;  
Ausbeute : 35%. 
 EMI10.3 
   40 : 2- [- 2-ol.    



   Schmelzpunkt : 180 bis   182 C ;  
Ausbeute : 33%. 
 EMI10.4 
 
41 : 2- [ (4-Äthyl-5-methyl-oxazolidinyliden- (2))-amino]-5-nitro-thiazol.-2-ol. 



    Schmelzpunkt : 1590Ci   
Ausbeute : 49%. 



     Beispiel 42 :   2- [(5-Äthyl-4-methyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus 2-[(Bismethylemercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 2-Amino-pentan-   - 3-ol. 



  Schmelzpunkt : 1580C ;   
Ausbeute : 30%. 
 EMI10.5 
   43 :- 3-ol.    



   Schmelzpunkt : 156 bis   1570Ci  
Ausbeute : 27%. 



     Beispiel 44 :   2- [ (4,4, 5,5-Tetramethyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus 2- [ (Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und   3-Amino-2,   3-di-   methyl-butan-2-ol.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Schmelzpunkt : 206 bis   209 C ;   Ausbeute : 26%. 
 EMI11.1 
   is pie I 45 : 2-[ (4-Hydroxymethyl-4-methyl-oxazolidinyliden- (2)) -amino]- 5-nitro-thiazol.Ausbeute: 46%.    



   Beispiel 46:2-[(4-Methyl-5-isopropyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus   2- [ (Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazolund 2-Amino-4-me-   thyl-pentan-3-ol. 



    Schmelzpunkt : 197 bis 1990C.    



   Beispiel47 :2-[(4-Methyl-5-n-propyl-oxazolidinyliden-(2))-amino]-5-nitro-thiazol. 



   Hergestellt aus 2-[(Bismethylmercapto-methylen)-amino]-5-nitro-thiazol und 2-Amino-hexan-3- - ol. 



   Schmelzpunkt : 198 bis 1990C. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern antibakteriell, antiprotozootisch und/oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 20 bis 400 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-5-nitro-thiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI11.2 in der die Reste R ein Wasserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen, EMI11.3 oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe, und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder or- ganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes 2-Methylenamino-5-nitro-thiazol der allgemeinen Formel EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> in der R die oben genannte Bedeutung hat und die Reste EMI12.1 und R.
    die- R- R s bedeuten, in welcher R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt oder in der die Reste EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 in der die Reste Rl bis R4 und X und n wie oben erwähnt definiert sind, vorzugsweise ohne Isolierung, durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Base cyclisiert wird, und dass gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) anschliessend in ihr Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 1 zur Herstellung von neuen2-Amino-5-nitro-thiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI12.6 <Desc/Clms Page number 13> in der R1, R, R , X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-(Bismercaptomethylenamino)-5-nitro-thiazol der allgemeinen Formel EMI13.1 in der Rs die oben angeführten Bedeutungen hat, und die Reste R6 und R', die gleich oder verschieden sein können, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgrup- pe oder die Reste I R 6 und R6'zusammen eine Alkylengruppe mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.2 in der R R,, X und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird, wobei ein gegebenenfalls gebildetes Zwischenproduktder allgemeinen Formel EMI13.3 in der die Reste R1, R2, R3, R6 und X und n die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, ohne vorherige Isolierung durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Base cyclisiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihr Säureadditionssalz alberge- führt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen [Oxazolidinyliden-(2)-amino]-5-nitrothiazolen der allgemeinen Formel EMI13.4 <Desc/Clms Page number 14> in der mindestens einer der Reste R2, ', R i'und R2'" einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrest bedeutet, und die übrigen Reste Wasserstoffatome oder Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nitrothiazolderivat der Formel EMI14.1 in der R4 und R 5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit substituierten Aminoäthanolen der allgemeinen Formel EMI14.2 in der die Reste R2, R 2' R"und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    bei erhöhtenTemperaturen umgesetzt wird wobei ein gegebenenfalls gebildetes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI14.3 in der die Reste EMI14.4 rige Isolierung, durch weiteres Erwärmen oder durch Zugabe einer Base cyclisiert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls mittels anorganischer oder organischer Säuren in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C durchgeführt wird.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Um- setzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und lie übrigen Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Temperaturen unter 1000C durchgeführt, das erhaltene Zwischenprodukt der obigen allgemeinen Formel (IV) isoliert und anschliessend iurch Erhitzen auf Temperaturen über 100 C oder durch Zugabe einer Base bei Raumtemperatur cycisiert wird.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 7, dadurch gekennzeichnet, dassdemRe- tktionsgemisch ein Schwermetalloxyd zugesetzt wird, welches mit aus den Ausgangsmaterialien freigesetzten Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bildet. <Desc/Clms Page number 15>
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dassalsSchwermetalloxyd Bleioxyd verwendet wird.
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