DE1695186B2 - 2-nitro-1-imidazolylessigsaeurebenzylamid - Google Patents

Description

(D

NO₂

X-CH₂-CO-NH-CH₂-C₆H₅

(H)

X-CH₂-CO-OR³

(III)

IO

Die Erfindung betrifft 2-Nitro-l-imidazolylessigsäure-benzylamid der Formel I

CH₂-CO —NH-CH₂-

•nd dessen Säureadditionssalze.

Die Verbindung der Formel I kann dadurch hergeftellt werden, daß man 2-Nitroimidazol mit einem N-Benzylacetamid der Formel II

in dem X eine reaktionsfähige Gruppe, z. B. Halogen, Tosyl oder Mesyl, insbesondere Halogen, bevorzugt Chlor, darstellt, umsetzt, oder daß man 2-Nitroimidazol runächst mit einer Verbindung der Formel

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in der R³ Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, lind dann mit Benzylamin umsetzt. Die Umsetzung des 2-Nitroimidazols mit einer Verbindung der Formel II Oder III wird vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes des 2-Nitroimidazols durchgeführt. Dieses wird zweckrnäßigerweise durch Auflösen des 2-Nitroimidazols in einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalls, z. B. Natriummethoxid oder Kaliumäthoxyd, hergestellt. Es kann auch ein Salz des 2-Nitroimidazols mit einer stickstoffhaltigen Base, z. B. ein Ammoniumsalz des 2-Nitroimidazols verwendet werden. Die anschließende Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden: Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol etc., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, etc., oder, insbesondere im Falle der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II, ein wäßriges Medium. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere im Bereich von etwa 70° bis etwa 160° C durchgeführt.

Die Umsetzung eines zunächst erhaltenen Esters mit Benzylamin wird zweckmäßigerweise ebenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols, z. B. Methanol, Äthanol etc., bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel I kann durch Umsetzung mit physiologisch verträglichen Säuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, in Säureadditionssalze übergeführt werdep. ·

Die Verbindung der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und können deshalb z. B. zur Behandlung von durch Trichomonas, z. B. T. vaginalis, T. foetus etc; Histomonas, ζ. B. H. meleagridis etc, Trypanosomen, z.B. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense etc, hervorgerufene Infektionen Verwendung findea Besonders bevorzugt ist ihr Einsetzen gen T. cruzi, den Erreger der Chagas-Krank-

Die erfindungsgemäße Verbindung (A) ist in der Wirkung gegen diesen Krankheitserreger z. B. dem aus der DT-AS 110143t bekannten l-(2-Oxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (B), dem Wirkstoff eines anerkannt guten Handelsproduktes mit ähnlichem Wirkungsspektrum, überlegen. Für die beiden Verbindungen wurden folgende ED50-Werte an der mit Trypanosoma cruzi tödlich infizierten Maus ermittelt:

Verbindung EDm [mg/kg] p.o.

A
B

ca. 30
ca. 900

Unter ED» ist hierbei diejenige Dosis zu verstehen, die bei fünfmaliger Applikation, d. h. am 4. - 8. Tag nach der intraperitonealen Infektion mit 80-100 000 trypomastigoten Formen von T. cruzi (Stamm Y), 50% der Tiere bis zum Versuchsabschluß am 20. Tag nach der Infektion am Leben erhält Unbehandelte Tiere erliegen der Infektion zwischen dem 10. und 15. Tag zu 100%. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 12 Tage.

Vergleich der akuten Toxizitäten an der Maus nach einmaliger Applikation bei lOtägiger Beobachtungszeit:

Verbindung LDm [mg/kg] p.o.

A
B

> 8000
4109 ± 660

Die Verbindung der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können daher in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, perkutane oder parenteral Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Als grobe Dosierungsrichtlinie können bei oraler Anwendung ca. 20 - 200 mg/kg gelten.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung:

Beispiel

Eine Lösung von 10,0 g 2-Nitro-l-imidazolyl-essigsäure-methylester und 20 ml Benzylamin in 100 ml

absolutem Methanol wird bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen gelassen. Es bilden sich Kristalle. Das Gemisch wird mehrere Stunden gekühlt Die Kristalle werden abfiltriert Schmelzpunkt 187,5- 189,5⁰G Das Ritrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Feststoff wird aus 150 ml Äthylacetat umkristallisiert Man erhält dabei ein zusätzliches Produkt mit einem Schmelzpunkt von 187,5-189⁰C Das Produkt wird aus 325 ml kochendem Äthanol umkristallisiert, wobei man 2-Nitro-l-imidazolylessigsäure-benzylamid in Form von Kristallen erhält, die bei 188,5-t90~Cschmelzen.A£,°^H 313 nm(e = 7600).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Aufschlämmung von 100 g pulverisiertem, sublimiertem 2-Nitroimidazol in 500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 200 ml 4,44 η Natriumrcethoxid in Methanol versetzt Die erhaltene blaßrote Lösung wird mit 2-Nitroimidazol bis zum Auftreten einer gelben Färbung versetzt Die Lösung wird zur Entfernung von Methanol in einem offenen Kolben auf 153⁰C erhitzt, anschließend auf 90° C abgekühlt und mit 135 ml Methylchloracetat versetzt Die Temperatur steigt zunächst spontan auf 122⁰C an. Es bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 105-115⁰C erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (0,2 mm, Badtemperatur 50° C) abgedampft Das zurückbleibende öl wird mit 500 ml Aceton aufgenommen. Die Acetonlösung wird nach Filtration unter vermindertem Druck eingedampft Der bräunliche Rückstand wird in 200 ml Äthanol aufgeschlämmt, filtriert, mit 50 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 350 ml kochendem Methanol unter Zugabe von 12 g Aktivkoh-Je erhält man schwach gelbe blättchenförmige Kristalle von 2-Nitro-l-imidazolylessigsäure-methylester, die bei 94-95° C schmelzen, λ ^?¹ 311 nm(e = 7700).

Claims (1)

Patentansprüche:

1.2-Nitro-l-inüdazolylessigsäure-benzylamid und dessen Säureadditionvsalze. S

Z Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 unJ den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.