CH527213A - Verfahren zur Herstellung von 2-((4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino)-5-nitrothiazol - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitrothiazo1    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen     2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-          5-nitrothiazols    der Formel 1  
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    sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

    Die neue Verbindung lässt sich erfindungsgemäss nach dem folgenden Verfahren herstellen:  Umsetzung von substituierten 2-Methylenamino-5-nitrothiazolen der Formel 2  -S-R3  
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    in der die Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein  können, Halogenatome oder Reste der Formel -S-R3 bedeu  ten, in der R3 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe dar  stellt, wobei die Reste R1 und R2 auch zusammen eine     Bismer-          captoalkylengruppe    mit einem Alkylenrest mit 1,2 oder 3  Kohlenstoffatomen sein können, mit 2-Amino-3-methyl-    butanol-(3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schwerme  talloxids, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe  bildet, zum Beispiel in Anwesenheit von Bleioxid     (Pb0).     



  Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur oder erhöh  ten Temperaturen, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs  mittels, sie kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt      werden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise wasserhaltige  oder wasserfreie aliphatische Alkohole oder Ketone geeignet.  Verbindungen der     Formel    2, in der einer der Reste oder die  beiden Reste R1 und R2 Halogenatome darstellen, werden  vorzugsweise in wasserfreien Äthern, so zum Beispiel in     Dio-          xan    umgesetzt. Die erforderliche Temperatur hängt von der  Reaktivität der Reste R1 und R2 ab und liegt vorzugsweise  zwischen 0 und 100  C.

   Der Zusatz von Schwermetalloxiden,       zum    Beispiel von Bleioxid, ist vor allem dann von Vorteil,  wenn in den umzusetzenden Verbindungen der Formel 2 die  Reste R1 und/oder R2 Reste schwerflüchtiger Mercaptane sind.  



  Das     2-[(4,5,5-Trimethyl-2-oxazolidinyliden)-amino]-5-          nitrothiazol    lässt sich in an sich bekannter Weise in seine Säu  readditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren  überführen. Als     Säuren    kommen     zum    Beispiel     Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in  Betracht.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der  Formel 2, in der die Reste R1 und R2 substituierte     Mercapto-          gruppen    bedeuten, lassen sich zum Beispiel auf folgende Weise  herstellen:  Aus 2-Amino-5-nitro-thiazol wird mit Schwefelkohlenstoff  in Anwesenheit einer Base in einem polaren Lösungsmittel das  entsprechende Salz des     2-(Bismercapto-methylenamino)-5-          nitrothiazols    hergestellt, welches anschliessend zu einer Ver  bindung der     Formel    2, gegebenenfalls stufenweise, zum Bei  spiel mit Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylhalogeniden, umgesetzt  wird. Die Herstellung dieser     Ausgangssubstanz    wird auch im  Deutschen Bundespatent ........

   (Deutsche     Patentanmeldung     P 16 95 911.8) beschrieben.  



  Verbindungen der Formel 2, in welchen einer der Reste R4  oder R5 ein Halogenatom darstellt, lassen sich aus     2-[(Bisalkyl-          mercaptomethylen)-amino]-5-nitro-thiazolen    durch Einwir  kung eines Halogens unter Erwärmen in Anwesenheit eines  halogenierten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrachlorkoh  lenstoff, erhalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das  Lösungsmittel entfernt     und    der meist ölige Rückstand vor  zugsweise mit Äther zur Kristallisation gebracht.

   Soll in der so  erhaltenen Verbindung der Formel 2 auch der zweite Rest R1  oder     R=    durch ein Halogenatom ersetzt werden, so geschieht  dies unter Einwirkung eines stärkeren Halogenierungsmittels,  zum Beispiel eines Phosphorpentahalogenids, bei erhöhten  Temperaturen (vgl. auch Deutsches Bundespatent .... [Deut  sche Patentanmeldung P 16 95 910.7]).  



  Das 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) ist literaturbekannt und  kann nach W. Pfleiderer und H. Zondler, Chem. Ber. 99, Seite  3014 (1966) hergestellt werden.  



  Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische  Eigenschaften. Sie ist     antimikrobiell    wirksam und wirkt beson  ders gut gegen Trichomonaden.  



  Die Antitrichomonadenwirkung wurde an männlichen  NMRI-Mäusen geprüft, welche vorher mit Trichomonas foetus  infiziert wurden. Als Nährmedium für Trichomonas foetus  diente eine Thioglykolatbouillon mit 10% Pferdeserum und  Antibiotikazusatz (500 I.E. Penicillin/ml und 0,2 mg     Strepto-          mycin/ml)    mit einem pH-Wert von 7,0. Die Bebrütungszeit von  Trichomonas foetus in diesem Nährmedium betrug 24 Stunden  bei     37     C.  



  Von dieser Lösung, die so verdünnt wurde, dass bei     320-          facher    Vergrösserung ca. 8 bis 10     Keime    im Blickfeld des  Mikroskops auszumachen waren, wurden jeweils 0,5 ml i.p. an       Gruppen    von je 6 Mäusen appliziert. Die infizierten Tiere  bekamen 3 Tage lang täglich 2mal 50 mg/kg Wirksubstanz,  erstmals 2 Stunden post infectionem, peroral verabreicht. Es  wurde nach einer Beobachtungszeit von 28 Tagen die Zahl der  überlebenden Tiere bestimmt. Unbehandelte     Kontrolltiere     starben nach 4-5 Tagen. Es wurde gefunden, dass bei einer  Dosis von 50 mg/kg bei oraler Application jeweils 6 von 6    Tieren nach 28 Tagen überlebten.  



  Die akute Toxizität wurde an     Gruppen    von je 10 männ  lichen NMRI-Mäusen pro Dosis bestimmt. Die Mäuse hatten  ein     durchschnittliches    Körpergewicht von 18-20 g. Es wurde  dabei gefunden, dass die Wirksubstanz untoxisch ist, ihre  LD50 liegt über 4 g/kg bei peroraler Verabreichung.  



  Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu  tern:       Beispiel   <I>1</I>  24,9 g (0,1 Mol)     2-(Bismethyhmercapto-methylenamino)-5-          nitrothiazol    werden in 700 ml n-Butanol heiss gelöst und  10,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) zugesetzt. Die  Mischung wird 4     Stunden        unter    Rückfluss erwärmt. Nach dem  Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol  umkristallisiert.  



       Schmelzpunkt:    218  C  Ausbeute: 17 g (62% der     Theorie).            Beispiel   <I>2</I>  9,9 g (0,04 Mol)     2-(5-Nitro-2-thiazolylimino)-1,3-dithiacy-          clopentan    und 13,5 g (0,06 Mol) Bleioxid (PbO) werden in  500 ml Äthanol aufgeschlämmt, 4 g (0,04 Mol)     2-Amino-3-          methyl-butanol-(3)    zugesetzt und unter Rühren und Rückfluss  3 Stunden gekocht. Der Ansatz wird noch heiss von dem ent  standenen Bleisalz des 1,2-Äthylendithiols abgesaugt und das  Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus  Äthanol mehrfach     umkristallisiert.     



  Schmelzpunkt: 218  C  Ausbeute: 4,1 g (40% der Theorie).         Beispiel   <I>3</I>  6,15 g (0,03 Mol)     2-[(Chlor-methylmercapto-methylen)-          amino]-5-nitrothiazol    werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan  gelöst und unter Eiskühlung 3 g (0,03 Mol)     2-Amino-3-          methyl-butanol-(3)    zugetropft. Man lässt auf Zimmertempera  tur kommen und noch 5 Stunden stehen. Zuletzt wird die  Lösung noch     1/2    Stunde auf dem Wasserbad     erwärmt.    Nach dem  Eindampfen erhält man eine dunkelbraune Schmiere, die beim  Verreiben mit Essigester teilweise kristallisiert. Das Rohpro  dukt wird aus Äthanol     umkristallisiert.     



       Schmelzpunkt:        217     C.         Beispiel   <I>4</I>  2-[(Dichlormethylen)-amino]-5-nitrothiazol wird in einem  inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, gelöst und unter  Eiskühlung die berechnete Menge     2-Amino-3-methyl-butanol-          (3),    in Dioxan gelöst, zugetropft. Man lässt 5 Stunden bei       Zimmertemperatur    stehen und erwärmt noch auf 60  C. Beim  Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, das aus Äthanol       umkristallisiert    wird.  



       Schmelzpunkt:    217  C.         Beispiel   <I>5</I>       2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-          (2))-amino]-5-nitrothiazol-hydrochlorid     1,2 g     2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))-amino]-          5-nitro-thiazol    werden in 60 ml     Methylenchlorid    gelöst. Unter  Eiskühlung und Rühren     wird    ein     Überschuss    an trockenem  Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet. Die Lösung wird  bei 20  C     im    Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle  abgesaugt.

   Das Rohprodukt wird mit warmem     Methylenchlorid     gewaschen.  



  Schmelzpunkt: 135  C (Zersetzung).  



  Die Verbindung der Formel 1 lässt sich zur pharmazeuti  schen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen  antibakteriell,     antiprotozootisch    und/oder     anthehnintisch     wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen  Präparate     einarbeiten.    Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene  20-400 mg, vorzugsweise 50-250 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 2-[(4,5,5-Trimethyl-1,3-oxazolidinyliden-(2))amino]-5-nitrothiazols der Formel 1 EMI0003.0000 dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methylenamino-5-nitrothiazol der Formel 2 -S-R3 EMI0003.0001 worin die Reste R1 und R2, die gleich oder voneinander ver schieden sind, Halogenatome oder Reste der Formel bedeuten, in der R3 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe darstellt oder in der die Reste R1 und R2 zusammen eine Alky- lendithiogruppe mit einem Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 Kohlen stoffatomen bilden, mit 2-Amino-3-methyl-butanol-(3) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit eines Schwermetall- Oxyds, welches mit Mercaptanen schwerlösliche Komplexe bildet, durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung nachträglich mittels anor ganischer oder organischer Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.