CS196388B2 - Method of producing novel pyridobenzodiazepinones - Google Patents
Method of producing novel pyridobenzodiazepinones Download PDFInfo
- Publication number
- CS196388B2 CS196388B2 CS776253A CS625377A CS196388B2 CS 196388 B2 CS196388 B2 CS 196388B2 CS 776253 A CS776253 A CS 776253A CS 625377 A CS625377 A CS 625377A CS 196388 B2 CS196388 B2 CS 196388B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- pyrido
- hydrogen
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C21 MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- -1 pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 23
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 20
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC=C21 BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NYZBHRWYUPFFJN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 NYZBHRWYUPFFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSIJWDPKRHIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,6,8,9-tetramethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(C)=C(C)C=C2NC2=NC(C)=CC=C21 NSIJWDPKRHIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVGXWRJWMUFSY-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CC=NC2=CC=CC=C12 WWVGXWRJWMUFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGNLKHVLYCFKB-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 PLGNLKHVLYCFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJHDPKKPWDJJLH-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 GJHDPKKPWDJJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACRKTQMEHCTMB-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(ethylamino)propyl]-2,4,6-trimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C2N(CCCNCC)C2=CC=CC=C21 PACRKTQMEHCTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 CJHKJXZMFZKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFZZFZNEDONGM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C(C)C=C(C)N=C12 BBFZZFZNEDONGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXNGGKLEQLMNR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-11-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1CCCN1CCCCC1 FPXNGGKLEQLMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(Cl)=N1 RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDYMKKLCBKXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,11-dihydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(C)N=C12 QCDYMKKLCBKXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN(C)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VTWZICMJJJQLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPASYJUQYLIDMN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCBr UPASYJUQYLIDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208829 Sambucus Species 0.000 description 1
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-ethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCN(CC)CC1=CC=CC=C1 GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových pyridobenzodiazepinonů obecného vzorce I
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají níže uveděné významy, a fyziologicky snášitelných solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami.
V DOS č. 2 242 811 jsou již popsány pyridobenzodiazeplnony obecného vzorce I, které však nejsou substituovány methylovou skupinoii v poloze 2. Tyto sloučeniny vykazují dobrý broncholytícký účinek a některé z nich i bronchosekretolytický účinek. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že odpovídající, v poloze 2 methylovou skupinou substituované sloučeniny, vykazují vedle broncholytického účinku podstatně zesílený bronchosekretolytický účinek a představují tudíž cenná léčiva pro léčbu Asthma bronchiale (průdůškové astma).
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
Ri znamená atom vodíku přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo bsnzylovou skupinu,
R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Ri a Rž společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou rovněž tvořit pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morfolino- nebo methylpiperaznoskupinu,
R3, R4 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
A představuje přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Alkylovými skupinami ve významu symbolů Ri a Rž mohou být například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, amylová, isoamylová nebo n-hexylová skupina.
V souhlase s vynálezem je možno pyridobenzodiazepinony obecného' vzorce I připravit tak, že se alkalická sůl pyridobenzodiaze pinonu, obecného vzorce II
snášitelné soli s anorganickými ' nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny se k danému účelu hodí zejména kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina . jablečná.
Jako výchozí látky sloužící pyridobenzodiazepinony .obecného' vzorce . II, v . nichž M zpočátku ještě znamená atom vodíku, je možno získat reakcí 2-halogennlkotinové kyseliny obecného vzorce IV ve kterém
Из, R4, Rs a R6 mají shora uvedený význam a
M představuje atom alkalického kovu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III ve kterém *3 (IV)
Ri /
X—A—N \
R2 (ΙΓΤ),.
ve kterém ........
Ri, R2 a A mají shora uvedený význam a
X představuje reaktivní esterový zbytek anorganické nebo silné organické kyseliny, například atom halogenu nebo tosylovou skupinu.
Reakce podle vynálezu se ' provádí v indiferentním organickém . rozpouštědle, při teplotě ' mezi 20 a 250 °C. Jako indiferentní rozpouštědlo se hodí například xylen, toluen, dioxan, . dimethylformamld a aceton.
Alkalická sůl shora uvedeného 'obecného vzorce . II se s výhodou ' připravuje · krátce před . vlastní reakcí . v reakční směsi, a to například . působením hydroxidu sodného, hydroxidu ' draselného, hydroxidu lithného, natriumhydridu,.·kaliumhydridu, lithiumliydridu nebo . natriumamidu na příslušný ' pyrldobenzodažepinon odpovídající obecnému vzorci' II, '' v '' němž . namísto symbolu ' M je atom vodíku.
Shora.' popsaným ' způsobem získané sloučeniny . obecného vzorce I, . ve kterém Ri znamená' . benzylovou skupinu, je možno popřípadě hydrogenolytickým odštěpením benzylové' skupiny převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku.
Hydrogenolytické odštěpování benzylové skupiny se uskutečňuje katalyticky aktivovaným vodíkem při teplotě mezi 20 a 100 °C za tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa. Jako. katalyzátory se hodí zejména katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, jako paládium na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno převádět na Jejich . fyziologicky
Rs má shora uvedený význam . a
Hal představuje atom halogenu, s o-fenylendiaminem ' obecného' vzorce V
('V) ve kterém ,R4 a Rs mají' shora uvedený význam, při teplotě nad 150 °C, popřípadě v přítomnosti inertního výševroucího . rozpouštědla, jako' tetrahydronaftalenu, dichlorbenzenu, trichlorbsnzenu,· glykolu, butylglykolu nebo sulfolanu, a v atmosféře inertního plynu, při níž nejprve vznikne 6,lldihydro-5H-pyrido[2,3-b] [.l,5]benzodlazepin-5- %
-on obecného . vzorce VI
který se pak působením odpovídajícího alkyljodldu v ethanolu . v přítomnosti louhu sodného nebo. působením alkyljodidu v dlmsthylformamidu v přítomnosti natríumhydridu . v minerálním oleji za záhřevu k varu pod zpětným chladičem převede na příslušný pyridobenzodiazepinon obecného vzorce II, v němž je namísto symbolu. M .atom vodíku (viz rovněž patentní spisy DE ' číslo 1 238 479 a 1 251 767).
Výchozí látky ' obecného ' vzorce IV se získají zmýdelněním 2-halugen-3-kyanpyridinů [připravených například ' ' postupem, . který popsal Jahine v .J. prakt. Chemie 316л 337 (1974)] koncentrovanými minerálními kyše196388 linami; jako kyselinou sírovou a kyselinou dusičnou.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé z literatury nebo je lze připravit podle metod známých z . literatury. .
Pyridobenzodiazepiny obecného vzorce ' ' I mají cenné farmakologické vlastnosti a jsou zejména ve velmi nízkých dávkách silně účinnými bronchosekret-olytiky. Na základě svého· dobrého bronchospasmolytického úč‘nku mají . tyto sloučeniny mimoto terapeuticky užitečné antiastmatické vlastnosti.
Tak například byl zkoumán sekretolytický účinek a . akutní toxicita při intravenózním podání následujících sloučenin podle vynálezu: . <
A = ll-(3-diethylaminopropylj-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b ] . [ 1,5 ]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid,
B = ll-(3-diethylaminopropyl]-6,l.l-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-SH^pyrido[2,3-b] [l,5]benžodiazepin-5lonl -hydrogenfumarát, v porovnání s následujícími látkami známými z · DOS č. 2424811:
X = ll-(3-diethylaminopropyl]-6,ll-dihydro-6-methy--5H-pyrido[ 2,3-b] -1,5 ]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid,
Y = = ll-[ 3(( N-ethyl-N-isopropylamino']propyl]l6,ll-dihydrol.
-6-^(ethyl-5H-pyrido-, [ 2,3-b] [1,5] .benzpdiazepin-5-on-hydrochío.rid'.. a,
Z = 6,ll-ďitiýdro-ll-(3-diisopropyl6 aminopropy 1) -6-methyll5H-pyridOl [ 2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-on-hydrochlorid.
Stanovení akutní toxicity bylo prováděno na myších · (NMRi] obojího pohlaví, o hmotnosti 20 g, jimiž . byly testované sloučeniny podány intravenózně. ' Jako· nosné prostředí bylo použito . 0,1 ml . 0,9 % roztoku chloridu sodneho/10 zvířat. · Z procentických hodnot počtu zvířat uhynulých během 14 . dnů po· aplikaci různě vysokých dávek testovaných sloučenin · se pak postupem, ·.který popsali Lltchfield ' a ' Wilcoxon, . vypočte hodnota LDso.
Zkouška expektoračního účinku . byla . prováděna postupem, který popsali W. Perry a . Ε. ’ M. Bo-yd, J. ' Pharmacol.. exp. Therap. 73, 65 ’ [1941] a . modifikovali R. Engelhorn a S. Puschmann, Arzneim. Forsch., ’ . 21, 1045 [1971], na sámcích morčat . o tělesné hmotnosti 450 až . 550 g, narkotizovaných intraperitoneální aplikací 25 % ' roztoku urethanu (1,0 g/kg]. Testované sloučeniny. . byly zvířatům podávány, . vždy ve 2 ml destiliované vody, perorálně za pomoci polykací sondy. Pro každou ’ dávku bylo provedeno' ' 5 pokusů. Výpoče.t zvýšení sekrece ’ byl prováděn z množství sekretu vyloučeného' během 2 hodin po . podání . testované sloučeniny, v porovnání. . s množstvím .-sekretu vyloučeného1 .během 2 hodin při kontrolním pokusu.
Výsledky . dosažené při těchto testech jsou obsaženy v následující . tabulce, která .kromě hodnot akutní .. toxicity obsahuje procentické hodnoty . změny množství . sekretu u morčat, v závislosti na podané dávce.
Tabulka
| Sloučenina: ? | Dávka (mg/kg] (per os] | Průměrná procentická , změna množství . sekretu | LDso po intravenózní aplikaci . myším | |
| mg/kg | meze spolehlivosti při 95% pravděpodobnosti | |||
| A . . < | 0,05 | +100 | 15,4 | 14,8—16,1 |
| 0,005 | + . 44 | |||
| ‘ B | 0,05 | . 83 | 9,9 | 9,3—10,4 |
| X | 0,5 | + . 80 | 62,3 | 58,1—66,8 |
| 0,05 | + 13 | |||
| 0,005 | + 0 | |||
| Y' | 0,05 | + 10 | 30,0 | 27,3—33,0 |
| 0,005 | + 0 | |||
| z | 0,05 | + 27 | 22,6 | ’ 20,8—24,6 |
| 0,005 | + . 0 |
Vynález . ilustrují následující příklady provedení, · jimiž : se však rozsah vynálezu v žádném směru .-neomezuje.
Následující -příklady popisují přípravu výchozích látek, . . ,,
P ř í k 1 a d A
6,ll-D.ihydro-2,6-dimethyl^H^ndo^S-b] [l,5]benzodiazepin-5-on
Směs 11,3 . g (0,05 mol] 6,11 -dihydro-2-methyl-5H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzoďiazepin-5-onu (připraven podle C. A. 74, 53868y,
1971], 150 ml dimethylformamidu a 2,8 g
50·% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 1 hodinu míchá . při teplotě 30
198388 stupňů Celsia, načež se k ní za míchání přikape roztok 10,7 g (0,075 mol) methyljodidu ve 30 ml dimethylformamidu. Výsledná směs - se 3 hodiny za míchání zahřívá v olejové lázni o teplotě 100 °C, pak se odpaří . ve vakuu a zbytek se rozmíchá s roztokem uhličitanu sodného. Produkt se odsaje, promyje se vodou a překrystaluje se z xylenu. Výtěžek produktu tajícího při 192 až 194 °C činí 80 % teorie.
Analýza: pro C14H13N3O (239,3) vypočteno:
70,28 % C, 5,47% H, 17,56% N, nalezeno *
70,10 % C, 5,50 % H, 17,62 % N.
Příklad B
6,ll-Dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on
Směs 38 g (0,15 mni) 6,ll-dihydro-2,8,9trimethyl-5H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodizepln-5-onu, 300 ml dimethylformamidu a 8,4 g (0,18 mol) 50% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přikape roztok 31,4 g (0,22 mol) methyljodidu v 50 militrech dimethylformamidu a výsledná směs se za míchání 2 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 100 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu, k odparku , se přidá led a směs se míchá až do zkrystalování původně olejovitého zbytku. Krystaly se odsají a. překrystalují se z n-propanolu. Výtěžek produktu tajícího při 217 až 219 °C činí 65 % teorie.
Analýza: pro C16H17N3O (267,3) vypočteno:
71,89 % C, 6,41 % H, 15,72 % N, nalezeno:
72,05 % C, 6,57 % H, 15,94 % H. Příklad C
2-Chlor-4,6-dimethylnlkotinrvá kyselina g 2-chlor-3-kyan-4,6-dimethylpyridinu [Jahine, J. prakt. Chem. 318, 337 (1974)) se ve 40 ml koncentrované kyseliny sírové a. 13 ml dýmavé - kyseliny . dusičné za míchání zahřeje. Při - teplotě 95 °C naskočí exothermní reakce a reakční teplota se chlazením vodou s ledem nadále udržuje na 95 až 100 °C. Po odeznění exothermní reakce se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě 100 °C, pak se ochladí, vylije se na led a její pH se přidáním amoniaku nastaví na hodnotu 3 až 4. Vyloučená sraženina se - odsaje, promy je se vodou a zbaví se vody varem s toluenem pod zpětným chladičem opatřeným odlučovačem vody. .Výsledný produkt taje po překrystalování z toluenu při - 159 až 160 °C a získá se ve výtěžku 80 % teorie.
Analýza: pro C8H8CINO2 (185,6) vypočteno:
51,77 % C, 4,34 % H, 19,10 % Cl,
7.55 % N, nalezeno:
51,85 % C, 4,36 % H, . 19,25 % Cl,
7.56 % N.
P ř í k 1 a d D .
6.11- Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido(2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on
9,3 g 2-chlor-4,6-dimethylňikotinové kyseliny a 5,41 g o-fenylendiaminu se ve 25 ml buty^lykolu 90 minut zahřívá za míchání na teplotu - 170 °C. Reakční - - směs se ochladí na 60 °C, vylije se na led, přidáním amoniaku se pH upraví na hodnotu 8, pávný produkt se odsaje a promyje se vodou. Po překrystalování ze 70% ' vodné - kyseliny octové se ve výtěžku 53 % teorie - získá shora uvedená sloučenina - tající při ' .297' až 299 °C.
Analýza: pro C14H13N3O (239,3) vypočteno:
70,28 % C, 5,47 % H, 17,56 % N, nalezeno:
70,50 % ' C, 5,55 % H, ' 17,75 % N.
P ř í k 1 a d E
6.11- Dihydro-2,4,6--rimethyl-5H-pyrldo [ 2,3-b Π 1,5 ] benzodiazepin-5-on
Směs 24 g 6,ll-dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido [ 2,3-b ]J 1,5 [ ' benzodiazepin-5-onu, 300 ml dimethylformamidu ' a 5,7 g 50% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 1 hodinu míchá, načež- se k ní přlkape roztok 21,3 g methyljodidu - v 50 ml dimethylformamidu. Reakční -směs . se 3 hodiny míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 100 °C, odpaří se ' ve vakuu a zbytek se rozmíchá se vodou. Produkt - se - odsaje, na sloupci silikagelu se oddělí - - od současně vzniklého 2,4,6,11--ttramethylderivátu a překrystaluje se z xylenu. Produkt.· tající při 272 až 273 '°C se získá ve výtěžku' 36 ' % teorie.
Analýza: pro C15H15N3O (253,3) vypočteno:
71,13% C, 5,97% H, - 16,59 % N.
nalezeno:
71,40 % C, 6,06 % Η,' . 16,73 % N.
Příklad G
6.11- Dihydro-2,4,6,8(nebo 9)-tetramethyl-5H-pyrido[ 2,3-b] [l,5Jbenzodiazepin-5-on *
Směs 12,7 g 6,ll-dihydro-2,4,8(nebo . 9)-trimethyl-5IH-pyrido [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-5-onu, 130 ml dimethylformamidu · a 2,4 _ g 50% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 30 minut míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 60 °C, načež · se · ' k · ní přikape . roztok 8,5 g methyljodidu ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs · se 1 hodinu míchá za zahřívání v olejové · lázni o teplotě . 120 °C, odpaří se · ve vakuu, k zbytku se přidá · voda, směs se zalkalizuje amoniakem · a vytřepe se chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, · chloroform se oddestiluje a zbytek se překrystaluje ze · směsi · stejných dílů benzinu (teplota varu 100 ·až 140 °C) a · xylenu. Výtěžek produktu ' tajícího při 200 až 204 °C činí 65 % teorie.
Analýza: pro C16H17O3 (267,3) vypočteno:
71.89 ·% C, 6,41% H, 15,72% N, nalezeno:
71.90 % C, 6,42 % H, 15,85 % N.
Příklad H
6.11- Dihydro-2,4,8,9--ttramethyl-5H-pyrldo [ 2,3-^ib}[ · 1,5 ] benzodiazepin-5-on
52,0 g 2-chlor-4,6-dimethylnikotinové kyseliny a ·38,0 g 4,5-dimethyl-o-fenylendiaminu se ve · 150 ml sulfolanu zahřeje v olejové lázni · o teplotě 220 °C, po · 45 minutách se reakční směs nechá vychladnout na 100 °C a vylije se na led. ' Vodná směs se· neutralizuje amoniakem, po několika hodinách se . vyloučená sraženina odsaje, rozmíchá se se zředěnou kyselinou octovou, · po jednohodinovém míchání se · odsaje a překrystaluje se z 80% kyseliny octové. Výtěžek produktu tajícího při 264 až 268 °C činí 34 % · teorie.
Analýza: · pro C16H17N3O (267,3) vypočteno:
71,89 % · · C, 6,41 % H, 15,72 % N, nalezeno:
72,00 % C, 6,52 % H, 15,80 % N.
Příklad I
6.11- Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-
-5H-pyrido[2,3-b) ] [l,5.]benzodiazepin-5-on
6,7 g 6.jll-dihydro-2,4,8,9--etramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [fl,5]benzodiazepin-5-onu, 150 ml dimethylformamidu a 1,4 g 50% natriumhydridu · . v minerálním oleji se pod dusíkem 30 minut míchá při teplotě · 50 °C a k výsledné směsi ' ' se · při · teplotě · místnosti přikape roztok · 7,1 · g · methyljodidu ve 30 · · ml dimethylformamidu. · Po · jednohodinovém zahřívání v olejové lázni o teplotě · 120 °C se reakční směs odpaří ve vakuu, k zbytku se· přidá · · voda, směs · se zalkalizuje amoniakem a vytřepe se · chloroformem. Po oddělení současně vzniklé · 2,4,6,8,9,111-^+^10^1713^66niny na sloupci silikagelu · se produkt pře-, krystaluje ž; benzinu (teplota · varu · ' 100 · až 1400 · °C). Výtěžek produktu tajícího. · při · 225 až 227 °C činí 63 % teorie. .
Analýza: · pro C17H19N3O. (281,4) vypočteno: >
72,57 % C, 6,81% H, 14,93 · % · N,' nalezeno:
72,50 % C, 6,80 Ψο H, · 15,00% N.
Následující příklady · popisují přípravu výsledných produktů způsobem podle vynálezu. Při použití chromatografie na sloupci · · silikagelu k čištění produktů se jako eluční činidlo používá zpravidla směs chloroformu, methanolu, · cyklohexanu a koncentrovaného amoniaku v poměru (objemové díly) 68: :15:15:2.
Přikladl ll-( 2-Diethylaminoethyl) -6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b) ] [l^benzo- · - . . diazepin-5-on ·, · .
K 7,2 g · 6,ll-dihydro-2(6-dimethyl·-5H-pyridof 2,3-b] [ ' l^benzodliazepin-ó-onu, se přidá 70 ml dimethylformamidu · a · 1,9 g · 50·% · natriumhydridu v minerálním ··oleji · a směs se · 30 minut míchá za uvádění· dusíku při teplotě 30 až 50 °C. K výslednému roztoku se přikape . · roztok 6,8 g 2-diethylaminoethylchlo-ridu · ve 30 ml dimethylformamidu a po dvouhodinovém míchání při · teplotě 100 °C se reakční směs odpaří ve vakuu. K odparku se · přidá roztok · uhličitanu draselného a -směs se · vytřepe etherem. Etherické extrakty se spojí, vysuší se · síranem sodným, odpaří se a odparek se nejprve · vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu a pak se překrystaluje z bezinu (teplota varu 100 až 140 °C). Produkt tající při 91 až 93 °C · se získá ve výtěžku 62 % teorie.
Analýza: pro C20H26N4O (338,5) vypočteno:
70,98 % C, 7,74 % Η, 16,55 θ/ο Ν, nalezeno:
71,05 θ/ο C, 7,73 % Η, 16,30 %. N.
. 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-11-( 3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrído ( 2,3-^lb) ] [ 1,5 ] benzodíazepin-5-on
K . 7,2 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido [ 2,3-b ]( 1,5 ] benzodiazepin-5-onu, se přídá 70 ml dimethylformamidu a 1,9 g 50% natriumhydridu v . minerálním oleji, směs se pod dusíkem 30 minut míchá pří teplotě 30 až 50 °C, načež se k ní přikape roztok 6,1 g 3-dimethylaminOpropyIclhloridu ve 30 mililitrech .dimethylformamidu. Po tříhodinovém zahřívání v olejové lázni o teplotě 120 °C se reakční směs odpaří ve vakuu, k odparku se přidá roztok uhličitanu draselného a . ' směs se vytřepe etherem. Etherická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z benzinu . (teplota varu 100 až 140 °C), čímž se ve výtěžku 76 % teorie získá žádaný produkt o teplotě tání 130 až 131 °C.
Analýza: pro C19H24N4O (324,4) vypočteno:
70.34 ·% C, 7,46 % H, . 17,27 % N, nalezeno:
70.35 % C, 7,45 % H, 17,34 % N.
Příklad 3
11- (3-Diethylaminopropyl) -6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b)) [ 1,5 ] benzodiazepin-5-on
JC 6,8 . g 6,U-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido [ 2,3-b )(1,5) benzodiazepin-5-onu se přidá 100 . mililitrů dimethylformamidu a
1,9 gramu padesátiprocentního natriumhydridu v minerálním oleji, . směs . se pod . dusíkem 45 minut míchá při teplotě 30 až . 50 °C, k výslednému roztoku se při teplotě . 25 °C přikape roztok 7,5 g 3-diethylaminopropylchloridu ve 35 ml dimethylformamidu a reakční směs se 2 hodiny míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 120 °C. Po odpaření ve vakuu se k zbytku přidá zředěný amoniak a · směs se vytřepe etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se překrystaluje z benzinu (teplota varu 100 až 140 °C). Výtěžek produktu tajícího při 76 až 78 °C činí 81 % teorie.
Analýza: pro C21H82N4O (352,5) vypočteno:
71,56 % C, 8,01 % H, 15,89 % N, nalezeno:
71,40% C, 8,10% H 15,97% N.
Z této báze se působením kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu připraví hydrochlorid, který po překrystalování . z ethanolu taje za rozkladu při 274 až 275 °C.
Analýza hodrochloridu: pro C21H29CIN4O (388,9) vypočteno: ·
64,85 % C, 7,51 % H, 14,40 % N,
9.11 % Cl, nalezeno:
64,60 % C, 7,77 % H, 14,18 % N,
9.12 % Cl.
Tutéž sloučeninu je možno ve stejném výtěžku získat i tak, že se namísto natriumhydridu . použije kaliumhydrid nebo lithiumhydrid.
P říklad 4 (-3-D íe Л у lamlnopropy1) -6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b) ] [ 1,5 ] benzodiazepin-5-on
Směs 2,39 g 6,ll-dihydiO-2,B-dimethyl-5H-pyrido( 2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-onu, 3,5 gramu práškového hydroxidu sodného, 25 ml acetonu a 6 ml 3-diethylaminopгrpylchloгidu se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se za horka odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se zpracuje a vyčistí analogickým postupem jako v příkladu 3. Ve výtěžku 56 % teorie se získá 11- (3-diethylaminopropyl) -6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido( 2,3-b ] [ 1,5 ] -benzoazepin-5-on o teplotě tání 76 až 78 °C.
Analýza: pro C21H28N4O ' (352,5) vypočteno:
71,56 % C, 8,01 % H, 15,89 % N, nalezeno:
71,36 % C, 8,12 . % H, 16,02 % N.
P ř í k 1 a d 5
Ц[( 3-( N-Ethylisopropylamino)propyl ] -6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b) ] [l,5]benzodiazepin-5-on
K 4,5 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido [ 2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin-5-onu se přidá 60 . ml dioxanu a 1,27 g 50% natriumhydridu v minerálním oleji a směs se 1 ho196388
14 dinu . míchá při teplotě 90 °C. K výslednému roztoku se přikape 4,3 - g 3-(N-ethylisopropyla.minojpropylchloridu, reakční směs se 17 hodin zahřívá k varu pod - zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu, zbytek se vyčistí chromatografií -na sloupci silikagelu a nakonec se překrystaluje z - petroletheru. Výtěžek produktu tajícího při 104 - až 105 °C činí 36 % teorie.
Analýza: pro C22H30N4O (366,5) vypočteno:
72,10 % C, 8,25 % H, - 15,29 % N, nalezeno: ·
71,80 % C, 8,42 % H, 15,50 % N.
Příklade
6.11- Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5IH^]^'^ridoí 2,3-b) ] ( - l,5jbenzodiazepin-5-on
K - 4,5 g 6,ll-dihydoo-2,6-dimethyl-5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-onu se přidá 60 ml dimethylformamidu a 1,27 g 50% natriumhydridu v minerálním oleji, a- směs se 1 hodinu míchá při teplotě - 90 °C. K výslednému roztoku se přikape 4,6 g 3-díisopropylchloridu, - reakční směs - se 2 hodiny míchá při teplotě 120 °C, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi etheru a zředěného amoniaku. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se, a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Frakce přecházející při 189 až 193°C/17,3 Pa se - překrystaluje z petroletheru. Výtěžek produktu tajícího pří 118 až 119 °C činí 31 % teorie.
Analýza: pro C23H32N4O (380,5) vypočteno:
72,60 % C, 8,48 % H, 14,72 % -N, nalezeno:
72,90 % C, 8,51 % H, 14,80 % N.
Příklad 7
6.11- Dihydro-2,6-dimethyl-11- (3-pyrrolidinopropyl )-5H-pyrido[ 2,3-b j [l,5]benzodiazépi.n-5-on
7,2 gramu 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-HH-pyrido[2,3-b] [l^benzodiazepin^-onu a
1,9 g 50% natriumhydridu v minerálním 0leji se - ve 100 ml dimethylformamidu 45 minut -míchá při teplotě 60 až 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti -se přikape 7,4 g 3-pyrrolldinopropylchloridu, reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, - pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se - dvakrát překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek produktu tajícího- při 134 až 136 °C činí 46 % teorie. λ
Analýza: pro C20IH26N4O (350,5) vypočteno:
71,97% C, 7,48 % - - H, 15,99% N, nalezeno:
72,00 %C, 7,54 % H, 15,68 % N.
P ř í k 1 a d - 8
6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-11- (3-piperidinopropyl) -5H-pyridoi[ 2,3-b j [ 1,5 ] benzodiazepin-5-on
7,2 g 6,l--di.hddiO-2,--dÍmethyl-HH-pyrÍdo[2,3-b] [l,5jbenzodíazepin-5-on - a 1,9 -g 50% - nreriumhhdrldu - v minerálním oleji se ve 100 ml dimethylformamidu 1 hodinu míchá při teplotě 60 - až 70 - °C. K výsledné směsi se při teplotě místnosti přikape 8,1 g 3-piperldinoprrphlchloridu, reakční směs se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladnem, pak se rozpouštědlo - oddestiluje - ve vakuu a - zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek - produktu- tajícího při 145 až 146 -°C činí - 54 % teorie.
Z této báze , rozpuštěné- v ethylacetátu, -se působením etherického - chlorovodíku - připraví hydrochlorid, - který po překrystalování z rcetrnitrilu taje za rozkladu při 260 až 261 stupních Celsia.
Analýza hydrochloridu:
pro, C22H29CIN4O (400,96) ' vypočteno:
> 65,90 %- C, 7,29% H, 13,97% N,
8,84 % Cl, nalezeno:
65,70 % C, 7,25 - % H, 13,95 % N,
8,84 % Cl.
Příklad 9
6,ll-Dihhdrr-2,6-dimethyl-ll- [ 3-hexa me thylenim i nó piropy 1) -5H-pyrido[ 2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on
7,2 g 6,lll-dihddro-2,6-dimβthyl-5H-pyrido (2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-rn a 1,9 g 50% nrtriumhhdridu v minerálním oleji se ve 100 - ml - dimethylformamidu 1 hodinu míchá při teplotě 60 -až 70 °C, - k vzniklé směsi se při teplotě místnosti přikape 8,7 g 3-hexamethhlenimlnoprrphlchloridu a reakční směs se 5 hodin zahřívá k varu pod - zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla ve - vakuu se zbytek třikrát překrystaluje z cyklohexanu. Výtěžek - produktu tajícího při 114 až 115 °C činí 48 % teorie.
16
Analýza: pro C23H30N4O (387,5) vypočteno:
72,98 O/o C, 7,99 %H, 14,80 % N, na lezeno*
73.30 O/o C, 7,88 % H, 14,90 % N.
Přikladlo
11- (3-Diethylaminopropyl) -6,11-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyridO'[2,3-b] [l,5]benzodlazepin-5-on
К 8,0 g 6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-onu se přidá 1000 ml dimethylformamidu a 1,9 g 50% natriumhydridu v minerálním oleji, směs se pod dusíkem 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přikape roztok 7,5 g 3-diethylaminopropylchloridu ve 35 ml dimethylformamidu a reakční směs se 2 hodiny míchá za zahřívání v olejové lázni o teplotě 120 °C. Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve zředěené kyselině chlorovodíkové, roztok se zahřeje s aktivním uhlím a zfiltruje se. Filtrát se zalkalizuje uhličitanem draselným a vytřepe se etherem. Etherický extrakt se odpaří, odparek se rozpustí v isopropanolu а к roztoku se až do slabě kyselé reakce přidává kyselina fumarová. Vysrážený hydrogenfumarát se pak překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek produktu tajícího při 167 až 169 °C činí 75 procent teorie.
Analýza hydrogenfumarátu:
pro· C27H36N4O5 (496,6) vypočteno:
65.30 % C, 7,31% H, 11,28 % N, nalezeno:
65,20 % C, 7,26 % H, 11,45 % N.
Příklad 11
11- (3-Diethylaminopropyl) -6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-5-on
Směs 9,9 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-5-onu, 100 ml dimethylformamidu a 2,4 g 50% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 1 hodinu míchá při teplotě 50 až 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přikape se к ní roztok 7,5 g 3-diethylaminopropylchloridu ve 35 ml dimethylformamidu. Po tříhodinovém zahřívání v olejové lázni o teplotě 120 °C se reakční směs odpaří ve vakuu, к zbytku se přidá roztok uhličitanu draselného a směs se vytřepe chloroformem. Po vysušení organické fáze síranem sodným se chloroform oddestiluje a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Výtěžek produktu tajícího při 149 až 151 °C činí 76% teorie.
Analýza: pro C22H30N4O (366,5) vypočteno:
72,10% C, 8,25% H, 15,29% N, nalezeno:
72,20 % C, 8,30 % H, 15,31 % N.
Z výše uvedené báze se v Isopropanolu připraví působením etherického chlorovodíku hydrochlorid tající za rozkladu při 281 až 283 °C.
Analýza hydrochloridu: pro C22H31CIN4O (403,0) vypočteno:
65,57 % C, 7,75 % H, 13,90 % N,
8,80 % Cl, nalezeno:
65,30 % C, 7,63 % H, 14,08 % N, 8,83 % Cl.
Příklad 12
11-(3-Ethylaminopropyl )-6,11-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyridO'[ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-5-on
a)
12,3 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trlmethyl-5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-ónu se spolu se 120 ml dimethylformamidu a 3,05 g 50 % natriumhydridu v minerálním oleji 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C, к výslednému roztoku se přikape 17 g 3-(N-ethylbenzylaminojpropylchloridu, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 120 °C, načež se odpaří ve vakuu. Destilací zbytku se ve výtěžku 68% teorie získá 11-[ 3-(N-ethylbenzylamlno) propyl ] -6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyridoi[ 2,3-b j [l,5]benzodiazepin-5-on· o teplotě varu 236 až 238°C/40 Pa.
Analýza: pro C27H32N4O (428,6) vypočteno:
75,66 % C, 7,52 % H, nalezeno:
75,90 % C, 7,95 % H.
' b) g shora připraveného benzylderivátu se ve 400 ml methanolu hydrogenuje při teplotě 50 °C za tlaku 5 MPa v přítomnosti 10 g
10% paládia na uhlí. Po oddělení katalyzátoru se reakční směs odpaří ve vakuu a. zby196388
17' 18 tek se vyčistí chromatografií na sloupci -silikagelu, načež se překrystaluje z - benzinu (teplota varu 100 až 140 °C). Ve výtěžku 42% teorie se získá ll-(3-ethylaminopropy 1)-6-11-d:hyclro-2,4,6-triethy1-5H-pyrido[2,3-bJ[l,5Íbenzodiazepin-5o).n o teplotě tání 101 až 103 -°C.
Analýza: pro C20H26N4O (338,5] vypočteno:
70,98 % C, - 7,74 % H, 16,55 % N, nalezeno:
_ , 70,60 % - C, 7,65% H, 16,80% N.
P ř ík lad 1 3
-:llr^Dlhydro-l:t-2^-^m^oi:í^o^^in^oethyl) -2,4,6-trimethyl- / t5Htpýrid'0i[ 2,3-b] [ l,5]benzo- diazepin-5-on ' .
5,06 - g 6,ll-dihydrO'-2,4,6-trimethy--5H-pyrido[2,3-b] [ l,5]benzodiazepin-5-onu a 1,1 g 50% - natriumhydridu v minerálním oleji se v 60 ml dimethylformamidu 1 hodinu míchá při teplotě 80 °C, - pak se - další 4,5 hodiny míchá při teplotě 120 °C, načež se - - odsaje, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, olejovitý zbytek se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu a překrystaluje se z benzinu [teplota - varu 100 až 140 °C). Výtěžek produktu tajícího - při 133 až 135 °C činí 64 % teorie. ,
Analýza: pro - C12H.26N4O2 (366,5) vypočteno:
68,83 % C, 7,15 % H, 15,29 % N, nalezeno:
68,80 -% C, 7,23 %H, 15,35 % N.
P ř í k 1 a d 1 4
6,11-Dihydro-ll- [ 3- (4-methyl-1-piperazinyl) propyl ] -2,4,6--γϊι^^ι1-5H-pyrido [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodizepin-5-on
5,06 g 6,ll-dihydro-2,4,6-trimetbyl-5H-pyridp [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-5-onu a
1,1 - g 50% natriumhydridu v minerálním oleji se v 60 ml dimethylformamidu 1 - hodinu míchá při teplotě 80 °C. Po přidání 5,28 g 3- (4-methyl-l-piperazinyl) propylchloridu se reakční směs 1,5 hodiny míchá při teplotě120 “C, pak se odsaje - - a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s etherem, krystaly se odsají a překrystalují se z acetonitrilu za přídavku aktivního uhlí. Výtěžek produktu tajícího při 157 až 159 °C-- činí 62 % - teorie. ' ,
Analýza: - pro C23H31N5O - (393,5) vypočteno:.
70,20 % C, 7,94 - % - H, 17,80 % N, nalezeno:
70,20 % C, 7,84% - H, 18,05% - N.
Příklad - . - 15
11- (3-Diethy laminopropyl) 76,11-dihydr ο-2,4;6,8- - (nebo, 9) -tetramethyl-5H-pyridh [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzo- d'zepín-5-on
Směs 7,5 g 6,1l-dihydro-2,4(6(8(nebo 9)-tetramethyl-5H-pyrido- [ 2,3-b )(1,5] benzodiazepin-5-onu, 100 - ml dimethylformamidu a 1,44 g 50'% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem - 30 minut míchá při teplotě 40 °C, načež se k ní přikape roztok
7,5 g 3-diethylaminopropylchloridu ve 35 ml ditthyfhrmamidU: Po jednohodinovém zahřívání v - olejové lázni o teplotě 100 °C - se reakční směs odpaří - - ve vakuu, k odparku - se přidá - roztok uhličitanu - draselného - a směs - se vytřepe etherem. - Etherická - fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek; s podrobí destilaci. Produkt o teplotě varu - 186 až - -190 °C/13 Pa se získá ve - - -výtěžku 63 - % teorie. .
Analýza: pro- C23H32N4O - - (380,5) vypočteno:
72,60 % C, 8,48 % - H, - 14,72 - % ' - N, .
nalezeno: ; , 72,30 % C, - 8,35% H, - 14,80 % -N.
Z výše uvedené báze - se - v acetonovém - - roztoku - připraví - - působením plynného chlorovodíku -rozpuštěného v dioxanu dihydrochlorid tající za - rozkladu při 222 °C.
Analýza dihydrochloridu:
pro C23H34CI2N4O (453,5) vypočteno:
60,92 % - C, 7,56 % H, 12,36 % - N,
15,64 - % - Cl, nalezeno:
61,10 % C, 7,55 % H, 12,60 % N,
15,38 % Cl.
Příklad 16
11- (3-D ie^y tem ino propyl) -6,11-díhydror2(4(6(8(9-pentamethyl-5H-pyridh [ 2,3-b ] [1,5 ] benzodizepin-S-hn
Směs 1,8 g 6,И-сШ1У(1го-2,4,6,8,9-^61^methyl^H-pyrido [ 2,3-b ] [1,5 Jbenzhdiazepin-5-hnu, - 30 ml dimethylformamidu a 0,34 g
50% natriumhydridu v minerálním oleji se pod dusíkem 30 miut míchá při teplotě 50 °C, pak se k ní při teplotě místnosti přikape roztok 1,5 g 3-diethylaminopropylchloridu v 15 ml dimethylformamidu, reakční směs se 2 · hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 120 °C, načež se odpaří ve vakuu. K zbytku se přidá zředěný amoniak a směs se vytřepe etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným, ether se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z benzinu (teplota varu 100 až 140 °C). Výtěžek produktu tajícího při 104 až 106 °C činí 53 % teorie.
Analýza: pro C24H34N4O (394,6) vypočteno:
73,06 % C, 8,69 % H, 14,20% N, nalezeno: '
73,0% C, 8,61% H, 13,97% N.
Příklad 17
6,ll-Dihydro-2,6-dimethyllll- (3-dimethylaminopropyl) -5H-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodizepin-5-on
7,2 g 6l1d-dihyd-2-6,d-eimethyl-5H-pydido-, [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-onu se spolu s 1,9 g 50 % natriumhydridu v minerálním 0lejl 2 hodiny zahřívá ve 100 ml absolutního xylenu k varu pod zpětným chladičem. K směsi se přidá 11,2 g 3-dimethylaminopropylesteru p-toluensulfonové kyseliny, reakční směs se dalších 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odsaje se a filtrát se extrahuje zředěnou kyselinou octovou. Z kyselé fáze se přidáním koncentrovaného amoniaku vyloučí olejovitá báze, která se vyjme etherem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z benzinu (teplota varu 100 až 140 °C). Výtěžek produktu tajícího při 130 až 131 °C činí 510 teorie.
Analýza: pro C19H24N4O (324,4) vypočteno:
70,34 % C, 7,46 % H, 17,27 % N, nalezeno:
70.56 % C, 7,23% H, 17,48% N.
P ř í k 1 a d 1 8
11-(3-Diethylaminopropyl )-6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[ 2,3-b] [ l,5]benzodiazepin-5-on
6,8 g 6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5-H-pyrido[2,3-b] [1,5]benzodiazepin-5-onu · se rozpustí ve 100· ml dimethylformamidu, k roztoku se pod dusíkem přidá 0,24 g lithiumhydridu, směs se 30 minut míchá při . teplotě 50 °C, načež se k ní přikape roztok 7,5 g 3-diethylaminrprrpylchlrridu ve 35 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100' °C, pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, ' k zbytku se přidá amoniak a směs se extrahuje etherem. Ether se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z benzinu (teplota varu 100 až 140pC). ' Výtěžek produktu tajícího při 76 až 78 °C ' činí 78 % teorie.
Analýza: pro C21H28N4O (352,5) vypočteno:
71.56 % C, 8,01 % H, 15,89 % N, nalezeno:
71,45 % C, 8,13 % H, 16,05 % N.
Tatáž ' sloučenina se ve výtěžku 75 % teorie získá za použití 3-diethylaminopropylbromidu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno k farmaceutickým aplikacím upravovat na obvyklé farmaceutické prostředky, například na tablety, dražé, želatinové kapsle, sirupy nebo aerosolové preparáty, a to buď jednotlivě, nebo ve vzájemných kombinacích. Jednotková dávka pro dospělé činí 0,05 až 500 /.íg, s výhodou 0,5 až 50 ,ug, denní dávka 0,15· μ§ až 1,5 výhodou l,5^g až 0,15 mg.
Claims (4)
1. Způsob výroby · nových pyridobenzodiiazepinonů obecného vzorce ·Ι větvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2· představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou , navázány, mohou rovněž tvořit pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morfolino- nebo methylpiperazino skupinu, každý ze ' symbolů R3, R4 a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ve kterém
Ri znamená atom vodíku, přímou nebo roz196388
A znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se alkalická sůl pyridobenzodiazepinonu, obecného vzorce II ve kterém
R3, Rí, Rs a Re mají shora uvedený význam a
M představuje atom alkalického kovu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
Ri /
X—A—N \
Rž ve kterém
X představuje reaktivní esterový, zbytek silné organické nebo anorganické kyseliny, například atom halogenu nebo toluensulfonylovou skupinu, v indiferentním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 20 a 250 °C, načež se popřípadě, vznikne-li sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená benzyl-ovóu skupinu, tato sloučenina následujícím hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako indiferentní rozpouštědlo použije xylen, toluen, dioxan, dimethylformamid nebo aceton.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenolytické odštěpení benzylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená benzylovou skupinu, provádí katalyticky aktivovaným vodíkem při teplotě mezi 20 a 100 °C za tlaku vodíku mezi 0,1 a 10 MPa,
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Ri, Rž a A mají shora uvedený význam a
Severografia, n. p., z:ávod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762644121 DE2644121A1 (de) | 1976-09-30 | 1976-09-30 | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196388B2 true CS196388B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=5989298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776253A CS196388B2 (en) | 1976-09-30 | 1977-09-27 | Method of producing novel pyridobenzodiazepinones |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167570A (cs) |
| JP (1) | JPS5344595A (cs) |
| AT (1) | AT355580B (cs) |
| AU (1) | AU512831B2 (cs) |
| BE (1) | BE859213A (cs) |
| BG (1) | BG28066A3 (cs) |
| CA (1) | CA1084049A (cs) |
| CH (3) | CH637955A5 (cs) |
| CS (1) | CS196388B2 (cs) |
| DD (1) | DD134351A5 (cs) |
| DE (1) | DE2644121A1 (cs) |
| DK (1) | DK143752C (cs) |
| ES (3) | ES462746A1 (cs) |
| FI (1) | FI62086C (cs) |
| FR (1) | FR2372164A1 (cs) |
| GB (1) | GB1538366A (cs) |
| GR (1) | GR64050B (cs) |
| HU (1) | HU179802B (cs) |
| IE (1) | IE45702B1 (cs) |
| IL (1) | IL53026A (cs) |
| LU (1) | LU78192A1 (cs) |
| NL (1) | NL7710646A (cs) |
| NO (1) | NO146776C (cs) |
| NZ (1) | NZ185302A (cs) |
| PH (1) | PH14714A (cs) |
| PL (1) | PL104866B1 (cs) |
| PT (1) | PT67097B (cs) |
| SE (1) | SE425740B (cs) |
| SU (2) | SU786900A3 (cs) |
| YU (1) | YU231277A (cs) |
| ZA (1) | ZA775816B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695597U (cs) * | 1979-12-18 | 1981-07-29 | ||
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| ATE161535T1 (de) * | 1989-04-20 | 1998-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin 5-one und thione und ihre verwendung für die vorbeugung oder behandlung von aids |
| US6048857A (en) * | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PL60440Y1 (en) * | 1999-01-26 | 2004-05-31 | Pil I Narzedzi Wapienica Sa Fa | Double-sided hacksaw blade |
| PL60439Y1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-05-31 | Zdt Komag Sp Z Oo | Regenerated scraper of a chain-type scraper conveyor |
-
1976
- 1976-09-30 DE DE19762644121 patent/DE2644121A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-08-29 AT AT622077A patent/AT355580B/de active
- 1977-09-20 FI FI772772A patent/FI62086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 BG BG037376A patent/BG28066A3/xx unknown
- 1977-09-22 AU AU29038/77A patent/AU512831B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 DD DD77201205A patent/DD134351A5/xx unknown
- 1977-09-27 CS CS776253A patent/CS196388B2/cs unknown
- 1977-09-27 SU SU772524544A patent/SU786900A3/ru active
- 1977-09-27 CH CH1180077A patent/CH637955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 CA CA287,654A patent/CA1084049A/en not_active Expired
- 1977-09-28 YU YU02312/77A patent/YU231277A/xx unknown
- 1977-09-28 DK DK428377A patent/DK143752C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 LU LU78192A patent/LU78192A1/xx unknown
- 1977-09-28 US US05/837,578 patent/US4167570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-28 HU HU77TO1063A patent/HU179802B/hu unknown
- 1977-09-29 PH PH20285A patent/PH14714A/en unknown
- 1977-09-29 NZ NZ185302A patent/NZ185302A/xx unknown
- 1977-09-29 BE BE181322A patent/BE859213A/xx unknown
- 1977-09-29 PL PL1977201133A patent/PL104866B1/xx unknown
- 1977-09-29 JP JP11730977A patent/JPS5344595A/ja active Pending
- 1977-09-29 ES ES462746A patent/ES462746A1/es not_active Expired
- 1977-09-29 GR GR54460A patent/GR64050B/el unknown
- 1977-09-29 NO NO773344A patent/NO146776C/no unknown
- 1977-09-29 NL NL7710646A patent/NL7710646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-29 GB GB40555/77A patent/GB1538366A/en not_active Expired
- 1977-09-29 PT PT67097A patent/PT67097B/pt unknown
- 1977-09-29 IE IE1994/77A patent/IE45702B1/en unknown
- 1977-09-29 ZA ZA00775816A patent/ZA775816B/xx unknown
- 1977-09-29 IL IL53026A patent/IL53026A/xx unknown
- 1977-09-30 SE SE7710993A patent/SE425740B/xx unknown
- 1977-09-30 FR FR7729530A patent/FR2372164A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-06 ES ES468585A patent/ES468585A1/es not_active Expired
- 1978-04-06 ES ES468586A patent/ES468586A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 SU SU782624299A patent/SU722486A3/ru active
-
1982
- 1982-05-13 CH CH298682A patent/CH637957A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 CH CH298782A patent/CH637958A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4400506A (en) | Processes for the manufacture of pyrimido[6,1-a]isoquinolinones | |
| EP0207901A1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| IE920677A1 (en) | Imidazoacridines and their antineoplastic use | |
| US4478750A (en) | 1-Phenyl-azepinoindoles | |
| US3162635A (en) | 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates | |
| CS196388B2 (en) | Method of producing novel pyridobenzodiazepinones | |
| PL98951B1 (cs) | ||
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| PL112911B1 (en) | Process for preparing novel 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US2919271A (en) | 3-amino-1, 2-dihydro-3h-pyrido [3, 2, 1-kl]-phenothiazines | |
| NZ248841A (en) | Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments | |
| US2979502A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| US3173918A (en) | Bis(x-quwolyl-piperazinyjl) compounds | |
| US3740403A (en) | 3,6-bis-(dialkylaminoalkoxy)acridines | |
| FI67220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner | |
| CA1154766A (en) | Antiallergic nitrogen bridgehead compounds and process for the preparation thereof | |
| KR810001451B1 (ko) | 피리도 벤조디아제피논의 제조방법 | |
| US3598828A (en) | 1-oxa-3,8-diaza spiro(4,5)-2-decanethione compounds | |
| KR900003852B1 (ko) | 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법 | |
| US3342807A (en) | Iminodibenzyl derivatives | |
| US3514443A (en) | 5-(substituted amino-lower alkylene)-5,6-dihydrodibenz(b,f)azocines | |
| US3651052A (en) | Piperidine spiro compounds |