Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydochinoliny stanowiacych inhibitory efektów wystepujacych w wyniku wspóldzialania przeciwcial i ich antygenów. Zwiazki te sa uzyteczne w leczeniu astmy, np. astmy alergicznej i moga byc równiez stosowane w leczeniu innych zespolów lub schorzen wywolanych przez reakcje przeciwciala — antygeny, np. goraczki siennej, pokrzywki i schorzen samouodporniajacych.Wedlug wynalazku nowe pochodne pirydochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien benzenowy A oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, 3, 4 lub 5, przy czym we wzorach tych a oznacza miejsce skondensowania z pierscieniem pirydynowym we wzorze 1# R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, zas pierscien benzenowy B ewentualnie posiada nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodniki alkilowe o 1—8 atomach wegla, cykloalkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla, alkoksylowe o 1—6 atomach wegla, trójfluorometylowe, fenylowe lub fenoksylowe, atomy chlorowca lub grupy o wzorze —NR2R3, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub feny Iowy, lub grupy —NR2R3 oznaczaja rodniki heterocykliczne o nie wiecej niz 7 czlonach w pierscieniu zawierajacym jako heteroatom atom azotu w przypadku gdy pierscien benzenowy A we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze 2 lub 4, pierscien benzenowy B ewentualnie zawiera rodnik alkilenowy o 3—5 atomach wegla, przy czym jezeli R1 oznacza rodnik metylowy, wówczas zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia pochodne 1,7-fenantroliny posiadajace jako podstawnik rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, fenoksylowy, piperydynowy lub morfolinowy, kazdy w pozycji 5- lub 6- pierscienia, lub rodniki metylowe w pozycji 5- i 6- lub w pozycji 5-rodnik fenylowy a w pozycji 6-rodnik metoksylowy lub rodniki alkilenowe o 3—5 atomach wegla w pozycjach 5- i 6-, oraz nitoksyczne farmakologicznie dozwolone sole, z wyjatkiem 2,8-dwukarboksy-4,10«Jwu- hydroksy-1,7-fenantroliny i jej nietoksycznych, farmakologicznie dozwolonych soli, wytwarza sie przez hydroli¬ ze odpowiednich estrów alkilowych, fenyloalkilowych lub fenylowych tych zwiazków lub ich nitryli albo amidów. * Proces hydrolizy prowadzi sie w obecnosci wody, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika organicznego.Jako odpowiedni czynnik hydrolizujacy wymienia sie np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotI e-2 90 626 nek sodu lub potasu, lub kwas nieorganiczny, np. kwas solny, ewentualnie z dodatkiem kwasu octowego.Odpowiednim estrem, jako zwiazkiem wyjsciowym, jest np. ester alkilowy o 1-6 atomach wegla, taki jak ester metylowy lub etylowy, lub ester fenyloalkilowy o 7—10 atomach wegla, taki jak ester benzylowy, lub ester fenylowy.Sole wedlug wynalazku otrzymuje sie znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych.Jest rzecza zrozumiala dla fachowca, ze nowe pochodne pirydochinoliny, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, stanowia zwiazki o wzorach ogólnych: 6 (pochodne 1,7-fenantroliny),7 (pochodne pirydo(2,3-g)chi- noliny), 8 (pochodne 4,7-fenantroliny) i 9 (pochodne pirydo(3,2-g)chinoliny).Jest oczywiste, ze zwiazki wedlug wynalazku moga wystepowac w postaciach tautomerycznych chinolonu, np. w przypadku zwiazków o wzorze 6, postac tautomeryczna jest okreslona wzorem 10.W celu uproszczenia, zwiazki wedlug wynalazku beda w dalszej czesci opisu omawiane jako pochodne .,- 4-hydrofc5ychihoi idy. i *?r*datc wskazano wyzej, zwiazki wedlug wynalazku okreslone wzorem 1, w którym R1 oznacza rodnik ! metylowy, sa pochodnymi 1,7-fenantroliny o strukturze okreslonej wzorem 1, 2 i 6, zawierajacymi w pierscieniu \ bfpieftowym B co najmniej jeden z wyzej wymienionych podstawników.Z podstawników pierscienia B, których moze posiadac nie wiecej niz dwa, wymienia sie np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, oktyl, cykloheksyl, metoksyl, etoksyl,propoksyl,trójfluórometyl, fenyl, fenoksyl, grupy dwumetylo-, dwuetylo-, dwupropylo-, dwubutyloaminowa i N-metyloanilinowa, atomy fluoru, chloru i bromu nasycone rodniki heterocykliczne 5-, 6- i 7-czlonowe z atomem azotu jako heteroatomem i ewentualnie z atomem tlenu jako drugim heteroatomem, np. rodnik piperydynowy, 1-szesciowodoroazepinylowy lub morfolinowy. W przypadku zwiazków o wzorze 6 lub 8 pierscien B moze np. zawierac podstawnik trój-, cztero- lub pieciometylowy.Jak wyzej okreslono, jezeli R1 oznacza rodnik metylowy, wówczas pierscien benzenowy B zawsze zawiera jeden lub dwa podstawniki wskazane wyzej.Jako szczególnie korzystne ze wzgledu na aktywnosc wymienia sie pochodne 1,7-fenantroliny, tj. zwiazki o wzorach 1, 2 i 6, w których R1 oznacza atom wodoru a pierscien benzenowy B zawiera w pozycji 6 jako podstawnik rodnik alkilowy o 3—5 atomach wegla, np. n-propylowy, n-butylowy, lll.rzed.-butylowy lub n-pentylowy, a zwlaszcza n-propylowy lub n-butylowy, oraz nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole tych zwiazków.Odpowiednimi solami wedlug wynalazku sa sole zawierajace nietoksyczna, farmakologicznie dozwolona grupe kationowa, np. sole amonowe, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub glinu, lub sole nietoksycznych, farmakoloficznie dozwolonych zasad organicznych, np. morfoliny, N-metyloglukaminy,pipery- dyny, trójetanoloaminy lub etylenodwuaminy.Estry stosowane jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wytwarzania wedlug wynalazku mozna otrzymac w znany sposób polegajacy na reakcji dwuaminy o wzorze ogólnym 11 lub 12, w których B ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze R4C0 • CHR1 • CO • COR4 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.a B4 oznacza alkoksyl, lub ze zwiazkiem o wzorze R4C0.C C.COR4, w którym R4 oznacza rodnik alkoksylowy, fenyloalkoksylowy lub fenoksylowy. W wyniku reakcji powstaje zwiazek posredni, którego jedna z postaci tautomerycznych okreslona jest wzorem 13 i 14, w których B, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenia, a zamkniecie pierscieni tych zwiazków nastepuje wskutek ogrzewania w temperaturze 230—250°C w srodowisku eteru dwufenylowego lub chloronaftalenu, lub w reakcji z kwasem polifosforowym w temperaturze 150°C.W analogiczny sposób mozna otrzymac odpowiedni nitryl, a z nitrylu mozna otrzymac w znany sposób amid.Wynalazek objasniaja nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady: Przyklad I. Mieszanine 1 g 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6-metylo-1,7-fenantroliny z 10 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu ogrzewano na lazni parowej wciagu 30 minut, po czym ochlodzono i odsaczono. Osad stanowiacy sól sodowa rozpuszczono w 10 ml wody i otrzymany roztwór zakwaszono stezonym kwasem solnym. Wytracony osad odsaczono i rozpuszczono w 15 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, po czym odsaczono i przesacz zakwaszono stezonym kwasem solnym.Wytracony osad odsaczono i przemyto kolejno woda i goracym metanolem, otrzymujac 2,8-dwukarboksy-4,10- dwuhydroksy-6-metylo-1,7-fenantrolina o temperaturze topnienia 316°C (rozklad).Jako zwiazek wyjsciowy moze byc uzyty ester o temperaturze topnienia 198-200°C, otrzymany nastepujaco: do mieszaniny 10 ml 10 N roztworu kwasu solnego w 100 ml wody i 50 ml benzenu dodano porcjami, mieszajac w temperaturze nie przekraczajacej 20°C, 15,8g soli sodowej estru dwuetylowego kwasu szczawiowooctowego, po czym mieszano w ciagu godziny, a nastepnie warstwe benzenowa oddzielono i przemy¬ to 50 ml wody. Wode z przemycia wyekstrahowano 50 ml benzenu i polaczone warstwy benzenowe wysuszono siarczanem magnezu i odsaczono. Do przesaczu dodano 3,2 g 2,4-dwuaminotoluenu i ogrzewano w temperaturze90 626 3 wrzenia z nasadka Deana-Starka, az do calkowitego usuniecia wody. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem benzen i pozostalosc wprowadzono wciagu 5 minut do 100 ml wrzacego eteru dwufenylowego, po czym ogrzewano w ciagu dalszych 5 minut w temperaturze 220-230°C, az do calkowitego usuniecia etanolu. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcienczono 50 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°, po czym pozostawiono wciagu 30 minut. Zawiesine odsaczono i osad przemyto kilkakrotnie acetonem, otrzymujac 2,8-dwuetoksyl nantroline o temperaturze topnienia 198—200°C.Przyklad II.W sposób jak opisano w przykladzie I, lecz stosujac odpowiednia fenylenodwuamine jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano nastepujace zwiazki: z 1,3-dwuamino-4,5-dwumetylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-5,6-dwumetylo- -1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 310—314°C (rozklad). z 1,4-dwuamino-2,3-dwumetylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy-5,6-dwumetylo- -4,7-fenantroline o temperaturze topnienia 306°C po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku, z fenylenodwuaminy otrzymano 3,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy 4,7-fenantroline o temperaturze top¬ nienia 306-308° C, a,z 1,4-dwuamino-2,5-dwumetylobenzenu otrzymano 2,7-dwukarboksy-4,9 pirydo-(2,3-g)-chinoline o temperaturze topnienia powyzej 350°C.Podkresla sie, ze przedostatni z wyzej wymienionych zwiazków tj. pochodna 4,7-fenantroliny o temperatu¬ rze topnienia 306—308°C jest zwiazkiem o budowie dotychczas nieustalonej a budowe tego zwiazku podano jako prawdopodobna i mozna przypuszczac, ze zwiazek ten moze przedstawiac 2,7-dwukarboksy-4,9-dwuhydroksy- pirydo-(2,3-g)-chinoline.Przyklad IM. W sposób opisany w przykladzie I, otrzymano z odpowiedniej fenylenodwuaminy nastepujace zwiazki: 2,8-dwukarboksy-6-etylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 310°C (rozklad), 6-lllrzed.-butylo-2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantrcline o temperaturze topnienia 315°C (rozklad), 2f8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-izopropylo-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 306—307°C (rozklad) i 6-chloro-2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Przyklad IV. 3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-5-metylo-4,7-fenantroline poddano hydrolizie w sposób jak opisano w przykladzie II i otrzymano 3,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy-5-metylo-4,7- -fenantroline o temperaturze topnienia 295°C (rozklad) po krystalizacji z mieszaniny dwumetylosulfotlenku i etanolu w proporcji 3 : 1. 3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-5-metylo-4,7-fenantroline uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób.Do zawiesiny dwuchlorowodorku 2,5-dwuaminotoluenu w 100 ml suchego metanolu dodano stopniowo mieszajac 2,4 g wodorku sodu w postaci 50% zawiesiny woleju mineralnym, utrzymujac temperature 10—15°C, po czym podwyzszono temperature do temperatury pokojowej i dodano mieszanine 7,1 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego w 10 ml suchego metanolu i po ustaniu egzotermicznej reakcji mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin, po czym odsaczono i przesacz odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zmacerowano z eterem i staly produkt przekrystalizowano z metanolu otrzymujac dwuanil o temperaturze topnienia 90—92°C.Otrzymany dwuanil dodano do 100 ml wrzacego eteru dwufenylowego i mieszanine utrzymywano w temperaturze 220—240°C w ciagu okolo 5 minut az do calkowitego usuniecia metanolu, po czym ochlodzono i otrzymany zólty osad odsaczono a nastepnie przemyto eterem naftowym o temperaturze wrzenia 40—60°C.Osad przekrystalizowano z pirydyny i otrzymano 3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-5-metylo-4,7-fe¬ nantroline o temperaturze topnienia302—304°C. « Przyklad V. 0,8 g 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-metylo-1,7-fenantroliny mieszano w ciagu 1 godziny z roztworem 0,3 g kwasnego weglanu sodu w 5 ml wody po czym odsaczono, przesacz rozcienczono 12 ml etanolu i wytracony osad odsaczono. Osad przemyto kolejno goracym etanolem i eterm, po czym wysuszono. Otrzymano sól dwusodowa 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-metylo-1,7-fenantroliny w postaci dwuwodzianu.Widmo NMR (w D20) CH3 pik pojedynczy (2,16); H3H9 pojedynczy pik dla dwóch protonów (6,46); H5 pojedynczy pik (7,15&).Przyklad VI. Mieszanine 1 g 6-n-butylo-2,8-dwumetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroli- ny z 10 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodu ogrzewano na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czym4 90 626 na goraco zakwaszono stezonym kwasem solnym i wytracony osad odsaczono. Osad rozpuszczono w 15 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, odsaczono i przesacz zakwaszono stezonym kwasem solnym. Wytracony osad odsaczono i kolejno przemyto woda i etanolem, po czym przekrystalizowano z dwume¬ tylosulfotlenku i krysztaly przemyto goracym etanolem, otrzymujac 6-n-butylo-2f8 droksy-1,7-fenantroljne o temperaturze topnienia 300°C (rozklad).Ester uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 6 g 2,4 ¦butylobenzenu w 50 ml suchego metanolu dodano roztwór 8,4 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukar- boksylowego w 50 ml suchego metanolu i po ustaniu egzotermicznej reakcji mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin, po czym odparowano metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml eteru, a nastepnie przemyto kolejno dwukrotnie woda po 100 ml i dwukrotnie 1 N kwasem solnym po 100 ml, dwukrotnie 1N roztworem wodnym wodorotlenku sodu po 200 ml i dwukrotnie woda po 100 ml. Warstwe eterowa wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Oleista pozostalosc wprowadzono do 100 ml wrzacego eteru dwufenylowego i utrzymywano tempera¬ ture 220-240°C wciagu okolo 5 minut az do calkowitego usuniecia metanolu. Roztwór chlodzono i rozcienczono 500 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C, po czym pozostawiono wciagu 30 minut i zdekantowano górna warstwe z nad wytraconej cieczy oleistej. Ciecz oleista zadano acetonem i zapoczat¬ kowano krystalizacje przez pocieranie. Wytracony osad o temperaturze topnienia 170—175°C odsaczono i przekrystalizowano z 2-etoksyetanolu, krystaliczny produkt przemyto eterrti i otrzymano 6-n-butylo-2,8-dwu- metoksykarborrylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 175-177°C. 2,4-dwuamino-1n-butylobenzen uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: do mieszaniny 122 ml stezonego kwasu siarkowego i 66 ml stezonego kwasu azotowego (d = 1,42), mieszajac i utrzymujac temperature 40°C, dodano stopniowo w ciagu godziny 25 g n-butylobenzenu, po czym w tej samej temperaturze ogrzewano wciagu 45 minut a nastepnie w temperaturze 100°C, wciagu dalszych 45 minut.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono i wlano do lodu, po czym wytracony olej wyekstrahowano dwukrotnie eterem po 200 ml. Polaczone warstwy eterowe przemyto kolejno woda, roztworem wodnym weglanu sodu i woda. Warstwe eterowa wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc poddano destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem, odbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 140—144°C przy 1 mm Hg, stanowiaca 1-n-butylo-2,4-dwunitrobenzen.Roztwór 10 g 1-n-butylo-2,4-dwunitrobenzenu w 100 ml etanolu wytrzasano z wodorem w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 0,5 g 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora.Po zaadsorbowanlu teoretycznej ilosci wodoru, okolo 5,2 litra, mieszanine poreakcyjna odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jako pozostalosc 2,4-dwuamino-1-n-butylo- benzen zidentyfikowano w postaci pochodnej dwuacetylowej o temperaturze topnienia 209-210°C, krystalizo¬ wanej z metanolu. Otrzymany zwiazek uzyto bezposrednio do nastepnej reakcji z estrem dwumetylowym kwasu acetylenodwukarboksylowego.Przyklad VII. W sposób jak opisano w przykladzie VI, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymano nastepujace zwiazki: z 2,4-dwuamino-1-ll-rzed.-butylobenzertu otrzymano 6-ll.-rzed.-butylo-2,8-dwu- karboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 308°C (rozklad) po krystalizacji zdwu- metylosu Ifotlenku, z 2,4-dwuamino-1-cykloheksylobenzenu otrzymano 2^-dwukarboksy-6-cykloheksylo-4,10-dwuhydroksy-1T ,7-fenantroline o temperaturze topnienia 314°C (rozklad), po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku, z 5,7-dwuamino-1,2,3,4-czterowodoronaftalenu otrzymano 2,6-dwukarboksy 4,8-dwuhydroksy-0,10,11,12- -czterowodorobenzo (f)(1,7)-fenantroline o temperaturze topnienia 318-320°C (rozklad)po krystalizacji z dwu¬ metylosulfotlenku i przemycia etanolem, z 2,4-dwuamino-1 -n-pentylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-n-pentylo-1,7-fe¬ nantroline o temperaturze topnienia 297-300°C po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku, * z 2,4-dwuamino-1-n-heksylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-6-n-heksylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fe¬ nantroline o temperaturze topnienia 294°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku, z 2,4-dwuamino-1-n-oktylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-n-oktylo-1,7-fenan¬ troline o temperaturze topnienia 300°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku i przemyciu etanolem, oraz z 3,5-dwuamino-2-metoksydwufenylu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-metoksy-5- fenylo-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 277—278°C (rozklad).Przyklad VIII.W sposób jak opisano w przykladzie VI 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6- -n-propylo- 1,7-fenantroline poddano hydrolizie w podwyzszonej temperaturze za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu otrzymujac 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-n-propylo-1,7-fenantroline o temperatu¬ rze topnienia 306°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku i przemyciu etanolem.90626 5 Jako zwiazek wyjsciowy uzyto ester o temperaturze topnienia 212—214°C po krystalizacji z etanolu lub 2-etoksyetanolu otrzymany w sposób podany w przykladzie 1, Przyklad IX. W sposób jak opisano w przykladzie VI 2,8-dwumetoksykarbonylo-4,6-dwuhydroksy-1Q •metylopirydo-(3f2-g)-chinoline poddano hydrolizie w podwyzszonej temperaturze za pomoca roztworu wodne¬ go wodorotlenku sodu otrzymujac 2,8-dwukarboksy-4,6-dwuhydroksy-10-metylopirydo-(3^-g)-chinoline o tem¬ peraturze topnienia powyzej 300°C, po krystalizacji z dwumetylosuIfotlenku. 2l8-dwumetoksykarbonylo-4,6-dwuhydroksy-10-metylopirydo-(3,2-g)-chinoline uzyta jako zwiazek wyjs¬ ciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 1,2-g 2,6-dwuamino-1 -metylobenzenu w 20 ml suchego metanolu dodano roztwór 2,8 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego w 20 ml suchego metanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i odsaczono. Otrzymany w ilosci 1,9 g dwuanil o temperaturze topnienia 194—196°C po krystalizacji z dwumetyloformamidu dodano porcjami do 50 ml wrzacego eteru dwufenylu i otrzymywano temperature 240-245°C wciagu 10 minut, po czym ochlodzono i odsaczono. Osad przemyto 750 ml naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C i przekrystal- izowano z dwumetylosulfotlenku otrzymujac 2,8-dwumetoksykarbonylo-4,6-dwuhydroksy-10-metylopirydo-(3,- 2-g)-chinoline o temperaturze topnienia 296°C.Przyklad X. W sposób jak opisano w przykladzie IX lecz stosujac zamiast 2,6-dwuamino-1-metyloben¬ zenu równowazna ilosc 2,6-dwuamino-1-chlorobenzen otrzymano 2,8-dwukarboksy-10-chloro-4,6-dwuhydroksy- pirydo-(3,2-g)-chinoline o temperaturze topnienia powyzej 300°C.Przyklad XI. W sposób jak opisano w przykladzie VI, stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymano nastepujace zwiazki: z 2,4-dwuamino-1-n-propoksybenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-n-propoksy-1,7- fenantroline krystalizujaca z 1 czasteczka dwumetylosulfotlenku uzytego do krystalizacji o temperaturze topnie¬ nia 294°C (rozklad), z 2,4-dwuaminofenetolu otrzymano 2,8 lizujaca z 0,5 czasteczki dwumetylosulfotlenku uzytego do krystalizacji, o temperaturze topnienia 286—287°C (rozklad), z 2,4-dwuaminoanizolu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy 6-metoksy-1,7-fenantroline krysta¬ lizujaca z 1 czasteczka dwumetylosulfotlenku uzytego do krystalizacji o temperaturze topnienia powyzej 320°C, z 2,4-dwuamino-1 -fluorobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-6-fluoro-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia powyzej 320°C po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku, oraz z 2,4-dwuamino-1-n-heptylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-6-n-heptylo-4,10-dwuhydroksy-1,7- fenantroline o temperaturze topnienia 296°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku i przemyciu wrzacym etanolem.Przyklad XII. Roztwór 0,5 g jednowodzianu 2,8-dwumetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy 6-feno- ksy-1,7-fenantroliny w mieszaninie 10 ml goracego lodowatego kwasu octowego i 15 ml roztworu kwasu solnego ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 2 godzin, po czym ochlodzono i odsaczono, a nastepnie osad przemyto wrzacym chloroformem. Otrzymano pólwodzian 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-fenoksy-1,7- fenantroliny o temperaturze topnienia 306—307°C (rozklad). 2,8-dwuetoksykarbonylo-4,10-dwuhydroksy-6-fenoksy-1,7-fenantroline uzyta w powyzszym procesie otrzymano jako jednowodzian o temperaturze topnienia 214—215°C, po krystalizacji z etanolu, w sposób jak opisano w przykladzie I stosujac eter 2,4-dwuamino-dwufenylu jako zwiazek wyjsciowy.Przyklad XIII.W sposób jak opisano w przykladzie XII, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy 6-bromo- -4,10-dwuhydroksy-2,8-dwumetoksykarbonylo-1,7-fenantroline i ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin otrzymano 6-bromo-2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 318-320°C (rozklad).Jako zwiazek wyjsciowy uzyto ester o temperaturze topnienia 208—210°C otrzymany w podobny sposób jak w przykladzie IX.Przyklad XIV. Mieszanine 1,4g 4,10-dwuMVdroksy-2,8-dwumetoksykarbonylo-6-piperydyno-1,7-fe- nantroliny i 20 ml 3N kwasu solnego, mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin i z otrzyma¬ nego wrzacego klarownego roztworu wytracono osad, po czym po oziebieniu odsaczono. Osad przemyto dwukrotnie wrzacym chloroformem i przekrystalizowano z dwumetylosulfotlenku. Otrzymano 2,8-dwukarboksy- -4,10-dwuhydroksy-6-piperydyno-1,7-fenantroline krystalizujaca z 1 czasteczka dwumetylosulfotlenku o tempe raturze topnienia 296°C (rozklad). 4,10-dwuhydroksy-2,8-dwumetoksykarbonylo-6-piperydyno-1,7-fenantroline uzyta jako zwiazek wyjscio¬ wy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 3,3 g 2,4-dwuamino-1-piperydynobenzenu w 50 ml suchego metanolu dodano roztwór 5,2 g estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego w 25 ml suchego6 90 626 metanolu i po ustaniu egzotermicznej reakcji mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym oddestylowano rozpuszczalnik w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem i jako pozostalosc otrzymano dwuanilo temperaturze topnienia 122—124°C, po krystalizacji z metanolu. Otrzymany uprzednio surowy dwuanil dodano porcjami do 50 ml wrzacego eteru dwufenylu i mieszanine ogrzewano w temperaturze 240—245°C w ciagu okolo 5 minut, az do calkowitego.usuniecia metanolu, po czym ochlodzono i rozcienczono 300 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Po zdekantowaniu rozpuszczalnika znad wytraconego osadu, asad przekrystalizowano z metanolu i otrzymano 4,10-dwuhydroksy-2,8-dwumetoksykarbonylo-6-pipe- rydyno-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 268—270°C.Przyklad XV. W sposób jak opisano w przykladzie XIV, stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowied¬ nia fenylenodwuamine otrzymano nastepujace zwiazki: z 2,4-dwuamino-1- morfolinobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-6-morfolino- 1,7-fe- nantroline krystalizujaca z 1 czasteczka dwumetylosulfotlenku, o temperaturze topnienia 317°C (rozklad), z 2,4-dwuamino-1-dwu- n-butyloaminobenzenu otrzymano 6-dwu-n-butyloamino- 2,8-dwukarboksy-4,10- z 2,4-dwuamino-1-N-metyloanilinobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy- 4,10-dwuhydroksy-6-N-metylo- anilino- 1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 304—306°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlen¬ ku, oraz z 2,4-dwuamino-1-szesciowodoroazepinylobenzenu otrzymano 2,8-dwukarboksy-6-szesciowodoroaze- pino- 1-yl-4,10-dwuhydroksy-1,7- fenantroline o temperaturze topnienia 292—293°C (rozklad).Przyklad XVI. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2,8-dwuetoksykarbonvlo- 3,6,9-trójmetylo-4,10- dwuhydroksy-1,7-fenantroline przeprowadzono hydrolize w sposób podany w przykladzie VI i otrzymano 2,8-dwukarboksy-3,6,9-trójmetylo-4,10-dwuhydroksy- 1,7-fenantroline krystalizujaca z 1 czasteczka dwumetylo¬ sulfotlenku uzytego do krystalizacji, o temperaturze topnienia powyzej 320°C.Jako zwiazek wyjsciowy uzyto ester otrzymany w sposób opisany w drugim procesie przykladu VI, przy czym zamiast 2,4-dwuamino-1-n-butylobenzenu i estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego uzyto 2,4-dwuaminotoluenu i etoksyalilopropionianu etylu, otrzymujac 2,8-dwuetoksykarbonylo- 3,6,9-trójme- tylo-4,10- dwuhydroksy-1,7-fenantroline o temoeraturze topnienia 205-206°C po krystalizacji z 2-etoksyetano- kj.Przyklad XVII. W sposób jak opisano w przykladzie V lecz stosujac w równowaznej ilosci 6-n-butylo- 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroline zamiast 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy- 6-metylQ- 1,7-fenantroliny w otrzymano sól dwusodowa 6-n butylo-2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhydroksy 1,7-fenantorliny w postaci czterowodzianu, po wysuszeniu w temperaturze pokojowej na powietrzu.Widmo NMR (D20) : pojedynczy pik (6,606). dla H3(lub H9) pojedynczy pik (6,75) dla H9 (lub H3)r pojedynczy pik (7,255) dla H5 miltiplet (2,205) aromatycznego -CH2 przy grupie n-C4H9 .Widmo w ultrofiolecie (woda) Xmax 231 A° (635000), 293° A° (e16400), 310° rozmyte (e13400), 346° (€11900) i 365A° rozmyte (e9160).Wodny roztwór soli dwusodowej wykazal pH 4,4.W podobny sposób otrzymano sól dwusodowa czterowodzianu 6-n-propylo 2,8-dwukarboksy-4,10-dwuhy- droksy-1 ,7-fenantroliny.Widmo NMR (D20) : pojedynczy pik (6,606) dla H3 (lub H9) pojedynczy pik (6,705) dla H9 (lub Hb), pojedynczy pik (7,206), dla H5, multiplet (2,206) aromatycznego -CH2 przy grupie n-C3H7.Widmo w nadfiolecie (woda) Xmax 231 A° (e37300), 293 A° (e17500), 310 A° rozmyty (e14300), 346 A° (e12800) i 365 A° rozmyty (e9530).Roztwór wodny soli dwusodowej wykazal pH 4,4.Przyklad XVIII. Do roztworu 0,39 g N-metyloglukaminy w 3 ml wody dodano 0,4 g 2,8-dwukarbo- ksy-6-metylo-4,10-dwuhydroksy-1,7-fenantroliny i mieszano az do uzyskania roztworu o wartosci pH 4, po czym odsaczono. Przesacz rozcienczono 15 ml etanolu i zde kantowano znad wytraconej zywicy. Zywice zmieszano z acetonem i odsaczono, utrzymujac jako oasad sól N-metyloglukaminy z 2,8-dwukarboksy-6-metylo-4,10-dwu- hydroksy-1,7-fenantroline o temperaturze topnienia 210°C (rozklad), o wzorze sumarycznym Ci 5 Hi o 06 N2 • 2C7 H! 7 05 N • H2 O. Roztwór wodny wykazal wartosc pH 4.Przyklad XIX. Powtórzono sposób opisany w przykladzie VI z ta róznica ze zamiast 2,4-dwuamino-1 - -n-butylobenzenu uzyto jako zwiazek wyjsciowy 1,4-dwuamino-2-bromobenzen i otrzymany zwiazek przejsciowy dwuanil o temperaturze topnienia 100-101°C po krystalizacji z metanolu, poddano cyklizacji w eterze dwufeny- lowym. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 283—284°C po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku stanowi przypuszczenie 5-bromo-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9-dwuhydroksypirydo(2,3-g)chinoline lub, co bar¬ dziej prawdopodobne, 5-bromo-3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline, uzyskany zwia¬ zek poddano hydrolizie przez ogrzewanie z mieszanina kwasu solnego i kwasu octowego wciagu 10 godzin90 626 7 w sposób jak opisano w przykladzie XII. Otrzymano przypuszczalnie 5-bromo-2,7-dwukarboksy-4,9-dwuhydro- ksypirydo-(2/3-g)chinoline lub/co bardziej prawodopodobne, 5-bromo-3,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy-4,7- fenantroline o temperaturze topnienia 290°C (rozklad).Przyklad XX. Powtórzono sposób opisany w przykladzie VI z ta róznica ze zamiast 2,4-dwuamino-1 - n-butylobenzenu uzyto jako zwiazek wyjsciowy 1,4-dwuamino-2-chlorobenzen i otrzymany zwiazek posredni dwuanil o temperaturze topnienia 100—102° po krystalizacji z etanolu, poddano cyklizacji w eterze dwufenylo- wym. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 292-294°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlerw ku stanowi przypuszczalnie 5-chloro-2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9-dwuhydroksypirydo(2,3-g)chJnoline lub, co bardziej prawdopodobne, 5-chloro-3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline! Uzyskany zwiazek poddano hydrolizie przez ogrzewanie w wodoro tlenkiem sodu w sposób jak opisano w przykladzie VI.Otrzymano przypuszczalnie 5-chloro-2,7-dwukarboksy-4,9-dwuhydroksypirydo(2£-g)chinoline lub co bardziej prawdopodobne ', 5-chloro-3,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline jako pólwodzian o temperatu¬ rze topnienia 280°C (rozklad) po przemyciu wrzacym etanolem.Przyklad XXI. Powtórzono sposób opisany w przykladzie VI, z ta róznica, ze zamiast 2,4-dwuamino- 1-n-butylobenzenu uzyto jako zwiazek wyjsciowy 1,4-dwuamino-2-trójfluorometylobenzen i surowy zwiazek posredni stanowiacy dwuanil poddano cyklizacji w eterze dwufenylowym. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 302°C (rozklad) po krystalizacji z dwumetylosulfotlenku stanowi przypuszczalnie 5-trójfluorometylo-. /2,7-dwumetoksykarbonylo-4,9-dwuhydroksypirydo)2,3-g)chinoline lub ca bardziej prawodopodobne, 5-trójfluo- / rometylo-3,8-dwumetoksykarbonylo-1,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline. Uzyskany zwiazek poddano hydrolizie / f przez ogrzewanie z wodorotlenkiem sodu w sposób jak opisano w przykladzie I. Otrzymano przypuszczalnie 5-trój '' fluorometylo-2,7-dwukarboksy-4,9-dwuhydroksypirydo(2,3-g)chinoline lub, co bardziej prawdopodobne, -trójfluorometylo-3,8-dwukarboksy-1,10-dwuhydroksy-4,7-fenantroline jako pólwodzian o temperaturze top¬ nienia 320°C (rozklad) PL