JP2013522275A - イミダゾピラジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Mps-1 (単極紡錘体:Monopolar Spindle 1) キナーゼ (チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する合成化合物に関する。Mps-1は、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)において重要な役割を担う二重特異性 Ser/Thr キナーゼであり、これにより有糸分裂中に適切な染色体分離を確実に行う[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。各々の分割細胞は、複製された染色体を2つの娘細胞へと均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行することを防止して、付着されていない染色体にて細胞分配を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂の間進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD (有糸分裂停止欠陥、MAD 1-3)およびBub (ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1-3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞) および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps-1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA-サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps-1キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
第一の態様に従って、本発明は一般式(I)の化合物:
(I)
[式中、
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはCN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
R2は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、またはC2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
または、下記から選択される基:
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表し;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子を表すか、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表し、
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、 -N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の整数である]、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、またはその塩、あるいはそれらの混合物。
用語「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
[式中、
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、または-N(R8a)R8b基を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b基を表すか;または、以下
(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す、
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の整数である]あるいは、
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、またはそれらの混合物。
式中:
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6または-N(R8a)R8b基を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b基を表す;または、以下の基:
(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、 -N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、水素原子を表すか、または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2または3の整数である、あるいは
それらの立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8基を表す;または
(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)から選択される;
R3a は、水素原子を表す;
R3b は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはC2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、またはヘテロアリール基を表す;
前記C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-またはヘテロアリールを表し、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、水素原子を表すか、または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す);
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、所望により同一または異なる1、2、3、または4のR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいはハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)N(H)R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
mは、1の整数である、あるいは
それらの立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。
式中、
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す。
ここで、R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、 -N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す。
ここで、R2 は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、またはC2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表すか;または下記の基から選択される基:
(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)を表す。
ここで、R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、 -N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
ここで、R4a、R4b、R4c、R4d は、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表すか;または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、*は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)。
ここで、R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子を表すか、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表し;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
ここで、R5aは、水素原子を表すか、または-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表し;前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。
以下から選択される基:
(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す) を表す。
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
ここで、R4a、R4b、R4c、R4dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、 -N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表すか;または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)。
ここで、R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールを表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。
ここで、R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a 、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、または- S(=O)2N(R8a)R8b 基を表す。
ここで、R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す。
ここで、R4a、R4b、R4c、R4d は、水素原子、あるいは
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)。
ここで、R1は、水素原子を表す。
ここで、R3aは、水素原子を表す。
ここで、R3bは、水素原子またはハロゲン原子、あるいはC2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、またはヘテロアリール基を表す;
前記C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-またはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
ここで、R4a、R4b、R4c、R4d は、水素原子を表すか、またはR4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する(式中、* は、分子の残余部と前記基の結合点を示す)。
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい。
ここで、R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキル、または-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。
ここで、R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す。
ここで、R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す。
ここで、m は、1の整数である。
特に、本発明は以下のものを含む:
a)一般式(VIII)の化合物:
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物;ならびに、
b)一般式(VII)の化合物:
(VII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)。
(Ia)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4d、R5bおよびR5cは、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)
の化合物の製造のための、一般式(VIII)の中間体化合物の使用をふくむ:
(VIII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)。
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR5は、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
の化合物の製造のための、一般式(VII):
(式中、式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求の範囲に規定したような本発明の一般式(I)の化合物として規定したとおりである)
の中間体化合物の使用を含む。
(Ia)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4d、R5bおよびR5cは、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
この方法は、一般式(VIII):
(VIII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)の中間体化合物を、
一般式(VIIIa):
(式中、R5bおよびR5cは、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)のアミンと反応させて、一般式(Ia)の化合物を提供する。
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR5は、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)の化合物を製造するための方法に関し、
この方法は、一般式(VII)の中間体メチルスルホン化合物:
(VII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求項に規定したような本発明の一般式(I)の化合物について規定した通りである)
を、一般式(VIIa)のチオールと反応させて、これを脱プロトン化できる:
N-シクロプロピル-4-[8-(メチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例3A)
および
(RS)-N-シクロプロピル-4-[8-(メチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例3B)
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(エチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例5A)
および
N-シクロプロピル-4-[8-(エチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例5B)
(RS) N-シクロプロピル-4-[6-フェニル-8-(プロピルスルフィニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例7A)
および
N-シクロプロピル-4-[6-フェニル-8-(プロピルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例7B)
(RS) 4-[8-(ブチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド(化合物例9A)
および
4-[8-(ブチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド(化合物例9B)
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(3,3-ジメチルブチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例11A)
および
N-シクロプロピル-4-{8-[(3,3-ジメチルブチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例11B)
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2RS)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)スルフィニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例13A)
および
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)スルホニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例13B)
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(ペンチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例18A)
および
N-シクロプロピル-4-[8-(ペンチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例18B)
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(イソプロピルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例20A)
および
N-シクロプロピル-4-[8-(イソプロピルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例20B)
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(イソブチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例22A)
および
N-シクロプロピル-4-[8-(イソブチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド(化合物例22B)
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(3-メチルブチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例24A)
および
N-シクロプロピル-4-{8-[(3-メチルブチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例24B)
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルフィニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例26A)
および
N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例26B)
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(2-フリルメチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例28A)
および
N-シクロプロピル-4-{8-[(2-フリルメチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド(化合物例28B)
2-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール (化合物例34A)、
(1Rまたは1S)-1-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール (化合物例34B)および
(1Sまたは1R)-1-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール (化合物例34C)
(RS) tert-ブチル [2-({3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルフィニル)エチル]カルバメート (化合物例38A)
および
tert-ブチル [2-({3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルホニル)エチル]カルバメート (化合物例38B)
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.61 (2H), 0.73 (2H), 2.90 (1H), 3.38 (2H), 4.26 (2H), 7.48 (1H), 7.54 (2H), 7.95 (2H), 7.99-8.13 (6H), 8.34 (1H), 8.60 (1H), 9.19 (1H) ppm.
この発明は、1以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸着剤(例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
空気置換剤(例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌性保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
担体(例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
香味剤(例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
軟釈剤(例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研磨剤(例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、1価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
可塑剤(例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び洗浄(irrigation)用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤及びカプセル剤賦形剤(例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤光沢剤(例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。);
増粘剤(例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)
50 mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5 mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4 mg/mLのTWEEN80
9 mg/mLの塩化ナトリウム
9 mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の物質など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応症の物質は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA-挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。
(1)いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去しさえする、
(2)より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
(6)標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
(7)より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理前の、本発明の化合物による細胞の処理は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対してより敏感にする。一の実施形態においては、細胞は少なくとも1つの本発明の化合物により処理される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに/またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、過剰及び/又は異常な血管新生に関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10 マウス黒色腫細胞、TCC CRL-6475)を、5000 細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000 細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01-30μMの範囲で;溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間培養した:細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した:該細胞を、15分室温にて11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)(100μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10% 酢酸溶液/測定ポイント(100μl)を添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction values)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
ヒトキナーゼMps-1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ-セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA-XLent)への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン10でのヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。即ち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、G2/M遷移時の有糸分裂において停止し、セリン10でのリン酸化ヒストンH3を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物:
(I)
[式中、
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5bまたは-S(=O)2N(R5b)R5c基を表し;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
R2は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-またはC2-C6-アルキニル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表すか;または、下記の基:
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、 C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル, -(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-, ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;あるいは
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する;
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子を表すか、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の整数である]、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 以下のものである、請求項1記載の化合物:
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、または-N(R8a)R8b基を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b基を表すか;または、下記の基:
から選択される基を表す;
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基で置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、R8a(R8b)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、- S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する;
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子を表すか、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキル、または-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a 、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の整数である、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。 - 以下のものである、請求項1または2に記載の化合物:
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6または-N(R8a)R8b基を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b基を表すか;または、下記の基:
から選択される基を表す;
R3a、R3bは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子、あるいは-CN、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリール、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R6、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)N(H)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8a)C(=O)OR8b、-N(H)S(=O)R8、-N(R8a)S(=O)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-NR8aS(=O)2R8b、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OH、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b、または-S(=O)(=NR8a)R8b基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基で置換されてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、水素原子を表すか、または
R4cは、R2と共に、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成する;
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、水素原子を表すか、またはC1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-C2-C6-アルケニル、-(CH2)m-C2-C6-アルキニル、-(CH2)m-C3-C6-シクロアルキル、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、アリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、R6(R6a)N-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、-C1-C6-アルキル-CN、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、3-7員ヘテロシクロアルキル、C2-C6-アルケニル-、C3-C6-シクロアルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキル、または-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表すか;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいは-CN、ハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、- S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O2)R8、- S(=O)2N(H)R8、- S(=O)2N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、3-7員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキル-、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル-基を表す;
mは、1、2または3の整数である、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 - 以下のものである、請求項1、2、または3のいずれか一項記載の化合物:
Xは、SR5、-S(=O)R5、-S(=O)2R5、-S(=O)(=NR5a)R5b、または-S(=O)2N(R5b)R5c基を表す;
R1は、水素原子を表す;
R2は、-C(=O)N(H)R8基を表すか;または、下記の基
R3a は、水素原子を表す;
R3b は、水素原子またはハロゲン原子、あるいはC2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-、またはヘテロアリール基を表す;
前記C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、アリール-、C1-C6-アルキル-アリール-またはヘテロアリールは、所望により、同一または異なる1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R4a、R4b、R4c、R4dは、水素原子を表すか、または
R4cは、R2と一緒になって、*N(R6)-N=C*-NH2基を形成してもよい;
R5、R5b、R5cは、互いに独立して、C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-基を表す;
前記C1-C6-アルキル-、-(CH2)m-(3-7員ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-は、所望により、同一または異なる置換基により、1、2、3、または4つのR7基により置換されていてもよい;
R5aは、水素原子、あるいは-C(=O)-C1-C6-アルキルまたは-C(=O)-C3-C6-シクロアルキル基を表す;
前記C1-C6-アルキルは、同一または異なる1以上のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R6、R6aは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
R7は、水素またはハロゲン原子、あるいはハロ-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、-C(=O)N(H)R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8a)C(=O)R8b、-N(R8)C(=O)OR8a、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b基を表す;
R8、R8a、R8bは、互いに独立して、水素原子、あるいはC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキル基を表す;
mは、1の整数である、あるいは
その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはそれらの混合物。 - 以下の群から選択される、請求項1、2または3いずれか一項記載の化合物:
4-[6-ブロモ-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-[8-(メチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(メチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS)-N-シクロプロピル-4-[8-(メチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(エチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(エチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(エチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[6-フェニル-8-(プロピルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-[6-フェニル-8-(プロピルスルフィニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[6-フェニル-8-(プロピルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
4-[8-(ブチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
(RS) 4-[8-(ブチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
4-[8-(ブチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{8-[(3,3-ジメチルブチル)スルファニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(3,3-ジメチルブチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(3,3-ジメチルブチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)スルファニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2RS)-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)スルフィニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)スルホニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
4-[6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド;
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[S-メチル-N-(トリフルオロアセチル)スルホンイミドイル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
tert-ブチル [2-({3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルファニル)エチル]カルバメート ;
N-シクロプロピル-4-[8-(ペンチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(ペンチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(ペンチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(イソプロピルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(イソプロピルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(イソプロピルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(イソブチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-[8-(イソブチルスルフィニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-[8-(イソブチルスルホニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(3-メチルブチル)スルファニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(3-メチルブチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(3-メチルブチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルフィニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{6-フェニル-8-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(2-フリルメチル)スルファニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(2-フリルメチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(2-フリルメチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン ;
3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)-6-(4-ビニルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン ;
3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン ;
3-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}プロパ-2-イン-1-オール;
N-[2-({3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルファニル)エチル]アセトアミド ;
2-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール ;
(1R または 1S)-1-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール ;
(1S または 1R)-1-(4-{3-[4-(2-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]-8-(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}フェニル)エタノール ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(4-ヒドロキシブチル)スルファニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド;
(RS) N-シクロプロピル-4-{8-[(4-ヒドロキシブチル)スルフィニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
N-シクロプロピル-4-{8-[(4-ヒドロキシブチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}ベンズアミド ;
4-{8-[(2-アミノエチル)スルファニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-N-シクロプロピルベンズアミド;
(RS) tert-ブチル [2-({3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルフィニル)エチル]カルバメート ;
tert-ブチル [2-({3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}スルホニル)エチル]カルバメート ; および
4-{8-[(2-アミノエチル)スルホニル]-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-N-シクロプロピルベンズアミド。 - 一般式(Ia):
(Ia)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4d、R5bおよびR5cは、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)の化合物の製造方法であって、
一般式(VIII)の中間体化合物:
(VIII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を、
一般式(VIIIa)のアミン:
(式中、R5bおよびR5cは、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)と反応させて、一般式(Ia)の化合物を提供する、方法。 - 一般式(Ib)の化合物:
(Ib)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4d、およびR5は、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)
の製造方法であって、
一般式(VII)の中間体メチルスルホン化合物:
(VII)
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c、R4dは、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)を、
一般式(VIIa)のチオール:
- 疾患の処置または予防における使用のための、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物。
- 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物、ならびに医薬上許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 以下のものを含む医薬的組合せ:
−1以上の請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物;および
−1以上の後記から選択される剤:タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソール;エポシロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン(Patupilone)、またはサゴピロン;ミトキサントロン;プレジニソロン(Predinisolone);デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5-フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara-C;2-クロロ-2’-デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド;ボルテゾミブ;プラチナ誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチン;クロラムブシル;メトトキサレート;およびリツキシマブ。 - 疾患の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその医薬上許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
- 疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答が、Mps-1キナーゼにより媒介されるものであって、より特別には制御されていない細胞成長、増殖および/または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍ならびに/またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜5いずれか一項記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項13記載の一般式(VIII)の化合物または請求項14記載の一般式(VII)の化合物の使用。
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