ES2625178T3

ES2625178T3 - 6-Arilamino piridona carboxamida como inhibidores de MEK

Info

Publication number: ES2625178T3
Application number: ES11837567.4T
Authority: ES
Inventors: Dengming Xiao; Li Zhu; Yuandong Hu; Shixin Wang; Rong Yu; Wei Hu; Zhi LIANG; Xijie Liu; Quan HU
Original assignee: Centaurus Biopharma Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Centaurus Biopharma Co Ltd; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-11-02
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2017-07-18
Anticipated expiration: 2031-11-01
Also published as: CA2829117C; US20140080804A1; CN102020651B; US9540396B2; EP2635587A1; AU2011325657B2; EP2635587A4; AU2011325657A1; WO2012059041A1; CN102020651A; CA2829117A1; EP2635587B1

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que representa X-Y>=W o W-Y>=X; X y W representan independientemente N, O, S o CR2; Y es N o CR1; y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-C1-C6; en el que H y el alquilo-C1-C6 están independientemente y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, azinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, alcoxi-C1-C4 y alquil- C1-C4-tiol; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-C1-C10, donde el alquilo-C1-C10 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo o alquilo-C1-C4; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo-C1-C10, alcoxi-C1-C10, cicloalquilo-C3-C10, cicloalcoxi- C3-C10 y cicloalquil-C3-C10-alquilo, donde el alquilo-C1-C10, alcoxi-C1-C10, cicloalquilo-C3-C10, cicloalcoxi-C3-C10 y cicloalquil-C3-C10-alquilo están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo-C1-C4 o alcoxi-C1-C4; R3' es H; R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, SR9 y OR9; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-C1-C10; R13 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6; R14 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautómero del mismo.

Description

DESCRIPCION

6-Arilamino piridona carboxamida como inhibidores de mek 5 CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a una serie de 6-arilamino piridona carboxamidas sustituidas que son inhibidores de MEK y que son utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cancer y otras enfermedades hiperproliferativas. La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el 10 compuesto de la invencion.

ESTADO DE LA TECNICA

Las protema quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que efectuan la 15 transferencia de un grupo fosfato desde un nucleosido trifosfato hasta un resto de Ser, Thr o Tyr en un aceptor de protemas. Una amplia gama de funciones celulares, incluyendo replicacion de ADN, progresion del ciclo celular, metabolismo energetico y crecimiento y diferenciacion celular, se regulan mediante eventos reversibles de fosforilacion de protemas mediados por las protemas quinasas. Ademas, la actividad de la protema quinasa esta implicada en una serie de enfermedades, incluyendo canceres. De los mas de 100 oncogenes dominantes 20 conocidos hasta la fecha, muchos codifican protema quinasas receptoras y citoplasmaticas que se sabe que estan mutadas y/o sobreexpresadas en canceres humanos (Blume-Jensen y Hunter, Nature, 411:355-365 (2001)). Por consiguiente, las dianas de protema quinasa han atrafdo esfuerzos sustanciales de descubrimientos de farmacos en los ultimos anos, con varios inhibidores de protema quinasa que han obtenido la aprobacion reguladora (revisado en Fischer, Curr.'s Med. Chem., 11:1563 (2004); Dancey y Sausville, Nature Rev. Drug Disc., 2:296 (2003)).

25

La ruta Ras/Raf/MEK/ERK es una ruta de transduccion de senal central que transmite senales desde multiples receptores de superficie celular hasta factores de transcripcion en el nucleo que regulan la expresion genica. Esta ruta se denomina frecuentemente ruta de la MAP quinasa, ya que MAPK significa protema quinasa activada por mitogeno (del ingles, mitogen-activated protein kinase, MPAK) que indica que esta ruta se puede estimular mediante 30 mitogenos, citocinas y factores de crecimiento (Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). En funcion del estfmulo y del tipo celular, esta ruta puede transmitir senales que dan como resultado la prevencion o la induccion de apoptosis o la progresion del ciclo celular. Se ha demostrado que la ruta Ras/Raf/MEK/ERK desempena papeles importantes en la proliferacion celular y en la prevencion de apoptosis. La activacion aberrante de esta ruta se observa frecuentemente en celulas transformadas de forma maligna. La amplificacion de los protooncogenes de ras 35 y mutaciones activadoras que llevan a la expresion de protemas ras activas de manera constitutiva se observa en aproximadamente el 30 % de todos los canceres humanos (Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 3589-95). Las formas oncogenicas mutadas de Ras se encuentran en el 50 % de los canceres de colon y en mas del 90 % de canceres de pancreas asf como en muchos otros tipos de canceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Los efectos de Ras en la proliferacion y en la tumorigenesis se han documentado en lmeas celulares inmortales (McCubrey et al., 40 Int J Oncol 1995, 7, 295-310). Las mutaciones de bRaf se han identificado en mas del 60% de los melanomas malignos (Davies, H et al., Nature 2002, 417, 949954). Dado el alto nivel de mutaciones que se han detectado en Ras, esta ruta siempre se ha considerado una diana clave para la intervencion terapeutica (Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-93).

45 Dado que la cascada de MAP quinasa constitutiva o sobreactivada desempena un papel fundamental en la proliferacion y diferenciacion celular, se cree que la inhibicion de esta ruta es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un componente principal en esta ruta, ya que esta aguas abajo de Ras y Raf. Ademas, es una diana terapeutica atractiva porque los unicos sustratos conocidos de fosforilacion de MEK son la MAP quinasa, ERK1 y ERK2. Se ha demostrado que la inhibicion de MEK tiene posibles beneficios terapeuticos en varios 50 estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molecula pequena inhiben el crecimiento de tumor humano en xenoinjertos de raton (Seebolt-Leopold et. al., Nature-Medicine, 1999 5(7), 810-816; Trachet et al. AACR 6-10 de Abril, 2002, Poster & n.°; 5426) e inhiben el crecimiento de celulas de leucemia mieloide aguda (Milella et. al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6) 851-859).

55 Tambien se describen compuestos adecuados como inhibidores de MEK en los documentos WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213, WO 03/077914, WO 05/023251, WO 05/121142, WO 07/014011, WO 07/044084, WO 07/071951, WO07/121481, WO 07/123939, WO 08/ 021389, WO08/078086, WO08/120004, WO08/124085, WO 09/018233, WO 09/018238, WO 09/013462, WO 09/021887, WO 09/080523, WO 09/082687, WO09/085983, WO 09/093008, WO 09/093009, WO 09/093013, WO 09/129938, WO 60 09/153554, US 09/0124595, US09/0246198, US 09/0275606, WO 10/003022, WO 10/003025, WO 10/051933 y WO 10/051935.

RESUMEN DE LA INVENCION

65 En un primer aspecto la presente invencion proporciona un compuesto de formula I

imagen1

en la que

5 x~'Y~'\N representa X-Y=Wo W-Y=X;

X y W representan independientemente N, O, S o CR2;

Y es N o CR1; y 1

R se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-Ci-C6; en el que H y el alquilo-Ci-C6 estan independientemente y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre 10 el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquil-Ci-C6-amino, dialquil-Ci-C6-amino, azinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, alcoxi-C1-C4 y alquil- 15 C1-C4-tiol;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo-C1-C1o;

R13 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6;

R14 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

20

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion en el que uno de X y W es O o S, y el otro es Cr2, e Y es CR1; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

25

En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles que tienen la siguiente Formula,

imagen2

en la que

30 X es O o S; y R1, R2, R3, R3',R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ,R11,

12 13 14

R , R y R son como se han definido anteriormente.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles de Formula I, en la que Y es CR1 y R1 es H o alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxilo, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, azinilo, azetidinilo, 35 oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-

En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles de Formula I, en la que uno de X 5 y W es CR2 y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-Ci-Cio donde el alquilo-Ci-Cio esta sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, hidroxilo o alquilo-Ci- C4 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles de Formula I, en la que R3 se i0 selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo-Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxilo y alcoxi-Ci-C4, alcoxi-Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno e hidroxilo; y cicloalquilo-C3-C6 opcionalmente sustituido con alquilo-Ci-C4 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo. Preferiblemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo- i5 Ci-Ca y alcoxi-Ci-C6, donde el alquilo y alcoxi estan independientemente sin sustituir o sustituidos con i-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno e hidroxilo.

La presente invencion proporciona compuestos de Formula I, en la que R3 es H.

20 En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles de Formula I, en la que R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y halogeno; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona algunos compuestos preferibles de Formula I, en la que uno de 25 R4 y R8 es fluor o cloro, y R6 es yodo o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

La presente invencion proporciona compuestos de Formula I, donde Ri3 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo Ci-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

30

La presente invencion proporciona compuestos de Formula I, en la que Ri4 se selecciona entre alquilo Ci-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

En otras realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos representados por la siguiente formula 35

imagen3

imagen4

5 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomeros de los mismos.

Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de MEK y, en consecuencia, son utiles para el tratamiento de cancer y otras enfermedades hiperproliferativas.

10 En otros aspectos, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Tal composicion puede contener al menos uno de adyuvantes, excipientes y conservantes, agentes para retrasar la absorcion, cargas, aglutinantes, adsorbentes, tampones, agentes disgregantes, agentes solubilizantes, otros vehfculos y otros ingredientes inertes. Los metodos de 15 formulacion de la composicion son bien conocidos en la tecnica.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo o una composicion farmaceutica de la invencion para su uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno o una enfermedad mediada por enzima MEK seleccionada del grupo 20 que consiste en enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, ictus, isquemia, trastorno cardfaco, trastornos neurologicos, trastornos fibrogenicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos que no son de cancer, tumores, leucemias, neoplasias, canceres, carcinomas, enfermedades metabolicas, tumor maligno, reestenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis reumatoide, artrosis, insuficiencia cardfaca, dolor cronico, dolor neuropatico, queratoconjuntivitis seca, glaucoma de angulo 25 cerrado y glaucoma de angulo abierto.

En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica es en una forma adecuada para la administracion oral. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica es en forma de un comprimido, capsula, pfldora, polvos, formulacion de liberacion sostenida, solucion y suspension, para inyeccion parenteral como una solucion, 30 suspension o emulsion esteril, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica es en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de dosificaciones precisas. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de 35 compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 6 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 g/dfa. En 40 realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dfa. En 45 realizaciones diferentes o adicionales, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados. En realizaciones diferentes o adicionales, pueden

requerirse niveles de dosificacion por encima del Kmite superior del intervalo mencionado anteriormente. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en una sola dosis, una vez al d^a. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en multiples dosis, mas de una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra dos veces al dfa. En 5 realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra tres veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra cuatro veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra mas de cuatro veces al dfa. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica es para la administracion a un mairnfero. En realizaciones diferentes o adicionales, el marnffero es un ser humano. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica comprende 10 adicionalmente un vehfculo farmaceutico, excipiente y/o adyuvante. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente al menos un agente terapeutico. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona del grupo de agentes citotoxicos, agentes antiangiogenicos y agentes antineoplasicos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente antineoplasico se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas; enzimas antineoplasicas, inhibidores de 15 topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinacion de platino, modificadores de respuesta biologica e inhibidores de crecimiento, agentes terapeuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyeticos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico es taxol, bortezomib o ambos. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica se administra junto con una terapia adicional. En realizaciones diferentes o adicionales, la terapia adicional es radioterapia, quimioterapia o una combinacion de 20 ambas. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.

En algunas realizaciones, la composicion que comprende un compuesto de formula I se administra por via oral, intraduodenal, parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o mediante infusion), 25 topica o rectal. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica es en una forma adecuada para la administracion oral. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica es en forma de un comprimido, capsula, pfldora, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, solucion y suspension, para inyeccion parenteral como una solucion, suspension o emulsion esteril, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion 30 farmaceutica es en formas de dosificacion unitaria adecuadas para la administracion unica de dosificaciones precisas. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion farmaceutica comprende adicionalmente un vetuculo farmaceutico, excipiente y/o adyuvante. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de 35 aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de 40 aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados. En realizaciones diferentes o adicionales, pueden requerirse niveles de dosificacion por encima del lfmite superior del intervalo mencionado anteriormente. En realizaciones diferentes o adicionales, el 45 compuesto de formula I se administra en una sola dosis, una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en multiples dosis, mas de una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra dos veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra tres veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra cuatro veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se 50 administra mas de cuatro veces al dfa. En algunas realizaciones, el individuo que padece el trastorno mediado por MEK es un mamffero. En realizaciones diferentes o adicionales, el individuo es un ser humano. En algunas realizaciones, la composicion que comprende un compuesto de formula I se administra junto con una terapia adicional. En realizaciones diferentes o adicionales, la terapia adicional es radioterapia, quimioterapia o una combinacion de ambas. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion que comprende un compuesto de 55 formula I se administra junto con al menos un agente terapeutico. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona del grupo de agentes citotoxicos, agentes antiangiogenicos y agentes antineoplasicos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente antineoplasico se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas; enzimas antineoplasicas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinacion de platino, modificadores de respuesta 60 biologica e inhibidores de crecimiento, agentes terapeuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyeticos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona de taxol, bortezomib o ambos.

En realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno mediado por MEK es una enfermedad inflamatoria. En 65 realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno mediado por MEK es una enfermedad hiperproliferativa. En

realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno mediado por MEK se selecciona del grupo que consiste en tumores, leucemias, neoplasias, canceres, carcinomas y tumor maligno. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer renal, cancer colorrectal o leucemia. En realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno 5 fibrogenetico es esclerodermia, polimiositis, lupus sistemico, artritis reumatoide, cirrosis hepatica, formacion de queloide, nefritis intersticial o fibrosis pulmonar. En realizaciones diferentes o adicionales, se administra una cantidad efectiva de una composicion que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.

En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion se administra con al menos un agente terapeutico. En 10 realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico es taxol, bortezomib o ambos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en agentes citotoxicos, agentes antiangiogenicos y agentes antineoplasicos. En realizaciones diferentes o adicionales, los agentes antineoplasicos se seleccionan entre el grupo of que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas; enzimas antineoplasicas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinacion de platino, 15 modificadores de respuesta biologica e inhibidores de crecimiento, agentes terapeuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyeticos. En algunas realizaciones, las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 1 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 2 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 3 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 4 % de las celulas cancerosas se 20 degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 5 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 10 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 20 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 25 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 30 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 40 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones 25 diferentes o adicionales, el 50 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 60 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 70 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 75 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 80 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 90 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, el 30 100 % de las celulas cancerosas se degradan. En realizaciones diferentes o adicionales, esencialmente todas las celulas cancerosas se degradan. En algunas realizaciones, las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 1 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 2 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 3 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 4 % de las celulas cancerosas se destruyen. 35 En realizaciones diferentes o adicionales, el 5 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 10 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 20 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 25 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 30 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 40 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o 40 adicionales, el 50 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 60 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 70 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 75 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 80 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 90 % de las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el 100 % de 45 las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, esencialmente todas las celulas cancerosas se destruyen. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 1 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 2 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas 50 se inhibe aproximadamente al 3 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 4 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 5 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 10 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 20 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el 55 crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 25 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 30 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 40 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 50 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 60 %. 60 En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 70 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 75 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 80 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas se inhibe aproximadamente al 90 %. En realizaciones diferentes o adicionales, el crecimiento de las celulas cancerosas 65 se inhibe aproximadamente al 100%. En realizaciones diferentes o adicionales, se usa una composicion que

comprende una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula I.

En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cancer, psoriasis, reestenosis, enfermedad autoimmune o aterosclerosis. En realizaciones diferentes o adicionales, la enfermedad proliferativa es una enfermedad 5 hiperproliferativa. En realizaciones diferentes o adicionales, la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste en tumores, leucemias, neoplasias, canceres, carcinomas y tumor maligno. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer renal, cancer colorrectal o leucemia. En realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno fibrogenetico es esclerodermia, polimiositis, lupus sistemico, artritis reumatoide, cirrosis hepatica, 10 formacion de queloide, nefritis intersticial o fibrosis pulmonar. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer renal, cancer colorrectal o leucemia. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro o carcinoma adrenocortical. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de mama. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de ovario. En realizaciones diferentes o adicionales, el 15 cancer es cancer de pancreas. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de prostata. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer renal. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer colorrectal. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es leucemia mieloide. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es glioblastoma. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es linfoma folicular. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es leucemia pre-B aguda. En realizaciones diferentes o 20 adicionales, el cancer es leucemia linfocftica B cronica. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es mesotelioma. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de lmea microcftica. En algunas realizaciones, la composicion que comprende un compuesto de formula I se administra junto con una terapia adicional. En realizaciones diferentes o adicionales, la terapia adicional es radioterapia, quimioterapia o una combinacion de ambas. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion que comprende un compuesto de 25 formula I se administra junto con al menos un agente terapeutico. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona del grupo de agentes citotoxicos, agentes antiangiogenicos y agentes antineoplasicos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente antineoplasico se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas; enzimas antineoplasicas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinacion de platino, modificadores de respuesta 30 biologica e inhibidores de crecimiento, agentes terapeuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyeticos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona de taxol, bortezomib o ambos. En algunas realizaciones, la composicion se administra por via oral, intraduodenal, parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o mediante infusion), topica o rectal. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 35 aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o 40 adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados. 45 En realizaciones diferentes o adicionales, pueden requerirse niveles de dosificacion por encima del lfmite superior del intervalo mencionado anteriormente. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en una sola dosis, una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en multiples dosis, mas de una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra dos veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se 50 administra tres veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra cuatro veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra mas de cuatro veces al dfa. En algunas realizaciones, el individuo que padece la enfermedad proliferativa es un mairnfero. En realizaciones diferentes o adicionales, el individuo es un ser humano. En realizaciones diferentes o adicionales, se administra una cantidad efectiva de una composicion que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un 55 compuesto de formula I.

En realizaciones diferentes o adicionales, la enfermedad inflamatoria se selecciona de enfermedades inflamatorias cronicas, artritis reumatoide, espondiloartropatfas, artritis gotosa, artrosis, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatica aguda, artritis enteropatica, artritis neuropatica, artritis psoriasica, artritis bacteriana, aterosclerosis, lupus sistemico 60 eritematoso, enfermedad inflamatoria del intestino, smdrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, esofagitis por reflujo, enfermedad de Crohn, gastritis, asma, alergias, smdrome de dificultad respiratoria, pancreatitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis pulmonar, psoriasis, eccema o esclerodermia. En algunas realizaciones, la composicion que comprende un compuesto de formula se administra junto con una terapia adicional. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion que comprende un compuesto de formula se administra junto 65 con al menos un agente terapeutico. En algunas realizaciones, la composicion se administra por via oral,

intraduodenal, parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o mediante infusion), topica o rectal. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporalMa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 50 mg/kg de peso corporalMa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,05 a 10 aproximadamente 2,5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados. En realizaciones diferentes o adicionales, pueden requerirse niveles de dosificacion por encima del lfmite superior del intervalo mencionado anteriormente. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se 15 administra en una sola dosis, una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra en multiples dosis, mas de una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra dos veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra tres veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra cuatro veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra mas de cuatro 20 veces al dfa. En algunas realizaciones, el individuo que padece la enfermedad inflamatoria es un mairnfero. En realizaciones diferentes o adicionales, el individuo es un ser humano. En realizaciones diferentes o adicionales, se administra una cantidad efectiva de una composicion que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.

25 En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer renal, cancer colorrectal o leucemia. En realizaciones diferentes o adicionales, el trastorno fibrogenetico es esclerodermia, polimiositis, lupus sistemico, artritis reumatoide, cirrosis hepatica, formacion de queloide, nefritis intersticial o fibrosis pulmonar. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, 30 cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer renal, cancer colorrectal o leucemia. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de cerebro o carcinoma adrenocortical. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de mama. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de ovario. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de pancreas. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de prostata. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer renal. En realizaciones 35 diferentes o adicionales, el cancer es cancer colorrectal. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es leucemia mieloide. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es glioblastoma. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es linfoma folicular. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es leucemia pre-B aguda. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es leucemia linfodtica B cronica. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es mesotelioma. En realizaciones diferentes o adicionales, el cancer es cancer de 40 lmea microdtica. En algunas realizaciones, la composicion que comprende un compuesto de formula I se administra junto con una terapia adicional. En realizaciones diferentes o adicionales, la terapia adicional es radioterapia, quimioterapia o una combinacion de ambas. En realizaciones diferentes o adicionales, la composicion que comprende un compuesto de formula I se administra junto con al menos un agente terapeutico. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona del grupo de agentes citotoxicos, agentes 45 antiangiogenicos y agentes antineoplasicos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente antineoplasico se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxinas; enzimas antineoplasicas, inhibidores de topoisomerasa, procarbazinas, mitoxantronas, complejos de coordinacion de platino, modificadores de respuesta biologica e inhibidores de crecimiento, agentes terapeuticos hormonales/antihormonales y factores de crecimiento hematopoyeticos. En realizaciones diferentes o adicionales, el agente terapeutico se selecciona de taxol, 50 bortezomib o ambos. En algunas realizaciones, la composicion se administra por via oral, intraduodenal, parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o mediante infusion), topica o rectal. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso 55 corporal/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,05 a 60 aproximadamente 2,5 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, la cantidad de compuesto de formula I es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g/dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados. En realizaciones diferentes o adicionales, pueden requerirse niveles de dosificacion por encima del lfmite superior del intervalo mencionado anteriormente. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se 65 administra en una sola dosis, una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se

administra en multiples dosis, mas de una vez al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra dos veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra tres veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra cuatro veces al dfa. En realizaciones diferentes o adicionales, el compuesto de formula I se administra mas de cuatro 5 veces al dfa. En algunas realizaciones, el individuo que padece cancer es un mairnfero. En realizaciones diferentes o adicionales, el individuo es un ser humano. En realizaciones diferentes o adicionales, se administra una cantidad efectiva de una composicion que comprende una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.

DESCRIPCION DETALLADA

10

Las nuevas caractensticas de la invencion se exponen de un modo particular en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendra una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion por referencia a la siguiente descripcion detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invencion.

15

Aunque se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invencion, tales realizaciones se proporcionan unicamente a modo de referencia. Debe entenderse que en la practica de la invencion pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones de la invencion descrita en el presente documento. Aquellos con una habilidad comun en la tecnica apreciaran que son posibles numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin 20 alejarse de la invencion. Se pretende que las reivindicaciones posteriores definan el alcance de aspectos de la invencion y que esten cubiertos por las mismas metodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes.

Los encabezados de seccion usados en el presente documento tienen unicamente propositos organizativos y no 25 deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.

Cierta terminologfa qmmica

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen 30 el mismo significado que se entiende comunmente por un experto en la materia a la que pertenece la materia objeto reivindicada. En caso de que haya una pluralidad de definiciones para los terminos en el presente documento, prevalecen aquellos de la presente seccion. Donde se hace referencia a una URL u otro de tales identificadores o direcciones, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y que la informacion particular en Internet puede ir y venir, pero puede encontrarse informacion equivalente buscando en Internet u otra fuente de referencia 35 adecuada. La referencia a los mismos evidencia la disponibilidad y difusion publica de tal informacion.

Debe apreciarse que la anterior descripcion general y la siguiente descripcion detallada son ejemplares y explicativas unicamente y no son restrictivas de ninguna materia objeto reivindicada. En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique espedficamente lo contrario. Debe indicarse que, como se usan 40 en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" o "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Tambien debe indicarse que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, el uso del termino "incluyendo" asf como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido" no es limitante. De forma analoga, el uso del termino "comprendiendo" asf como otras formas, tales como "comprenden", "comprende" y "comprendido" no es limitante.

45

La definicion de terminos qmmicos convencionales puede encontrarse en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a ED." Vol. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean metodos convencionales de espectroscopfa de masas, RMN, HPLC, IR y espectroscopia UV/Vis y farmacologfa dentro de la dentro de la habilidad de la tecnica. A menos que se 50 proporcionen definiciones espedficas, la nomenclatura empleada junto con, y los procedimientos de laboratorio y tecnicas de, qmmica analftica, qmmica organica sintetica y qmmica medica y farmaceutica descritos en el presente documento son aquellos conocidos en la tecnica. Pueden usarse tecnicas convencionales para smtesis qmmicas, analisis qmmicos, preparacion farmaceutica, formulacion y liberacion, y tratamiento de pacientes. Las reacciones y tecnicas de purificacion pueden realizarse, por ejemplo, usando kits con las especificaciones del fabricante o como 55 se consiguen comunmente en la tecnica o se describen en el presente documento. Las tecnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse generalmente por metodos convencionales bien conocidos en la tecnica y como se describe en diversas referencias generales y mas espedficas que se citan y se discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, pueden seleccionarse grupos u sustituyentes de los mismos por un experto en el campo para proporcionar compuestos y restos estables.

60

Donde se especifican grupos sustituyentes mediante sus formulas qmmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, estos abarcan por igual los sustituyentes qmmicamente identicos que resultanan de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como un ejemplo no limitante, CH2O es equivalente a OCH2.

65 A menos que se indique lo contrario, el uso de terminos qmmicos generales, tales como, aunque sin limitarse a

"alquilo," "amina," "arilo", son equivalentes a sus formas opcionalmente sustituidas. Por ejemplo, "alquilo", como se usa en el presente documento, incluye alquilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos presentados en el presente documento pueden poseer uno o mas estereocentros y cada centro 5 puede existir en la configuracion R o S, o combinaciones de las mismas. De forma analoga, los compuestos presentados en el presente documento pueden poseer uno o mas dobles enlaces u cada uno puede existir en la configuracion E (trans) o Z (cis), o combinaciones de las mismas. Debe entenderse que a presentacion de un estereoisomero, regioisomero, diastereomero, enantiomero o ep^ero particular incluye todos los estereoisomeros, regioisomeros, diastereomeros, enantiomeros o ep^eros posibles y mezclas de los mismos. Por lo tanto, los 10 compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas estereoisomericas configuracionales, regioisomericas, diastereomericas, enantiomericas y epimericas separadas, asf como las mezclas correspondientes de las mismas. Las tecnicas para invertir o dejar sin cambios un estereocentro particular, y aquellas para resolver mezclas de estereoisomeros son bien conocidas en la tecnica y entran bien dentro de la habilidad en la tecnica para seleccionar un metodo adecuado para una situacion particular. Vease, por ejemplo, Fumiss et al. (ed.), VOGEL'S 15 ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; y Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.

La expresiones "resto", "resto qmmico", "grupo" y "grupo qmmico", como se usan en el presente documento se refieren a un segmento espedfico o grupo funcional de una molecula. Los restos qmmicos son habitualmente 20 entidades qmmicas reconocidas incrustadas en o adjuntadas a una molecula.

La expresion "enlace" o "enlace simple" se refiere a un enlace qmmico entre dos atomos, o dos restos cuando los atomos unidos mediante el enlace se considera que son parte de una subestructura mas grande.

25 La expresion "grupo catalftico" se refiere a un grupo funcional qmmico que ayuda en la catalisis actuando para disminuir la barrera de activacion para la reaccion.

El termino "opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito a continuacion puede suceder o no, y que la descripcion incluye casos donde dicho suceso o circunstancia sucede y casos en los que no. 30 Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" significa "alquilo" o "alquilo sustituido" como se define mas adelante. Ademas, un grupo opcionalmente sustituido puede estar sin sustituir (por ejemplo,CH2CH3), totalmente sustituido (por ejemplo,CF2CF3), monosustituido (por ejemplo,CH2CH2F) o sustituido a cualquier nivel entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo,CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2, etc). Se entendera por los expertos en la materia con respecto a cualquier grupo que contiene uno o mas sustituyentes que tales grupos no estan destinados 35 a introducir cualquier sustitucion y patrones de sustitucion (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, que a su vez se definen como que incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos, potencialmente hasta el infinito) que son estericamente poco practicos y/o sinteticamente no factibles. Por lo tanto, cualquiera de los sustituyentes descritos deben entenderse generalmente como que tienen un peso molecular maximo de aproximadamente 1.000 daltons, y mas tfpicamente, hasta aproximadamente 500 daltons (excepto en 40 aquellos casos donde se pretenden claramente sustituyentes macromoleculares, por ejemplo, polipeptidos, polisacaridos, polietilenglicoles, ADN, ARN y similares).

Como se usa en la presente memoria, C-i-Cn, incluye C1-C2, C1-C3...CrCn. A modo unicamente de ejemplo, un grupo designado como "C1-C4" indica que hay de uno a cuatro atomos de carbono en el resto, es decir grupos que 45 contienen 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono o 4 atomos de carbono, asf como los intervalos C1-C2 y C1-C3. Por lo tanto, a modo unicamente de ejemplo, "alquilo-C1-C4" indica que hay de uno a cuatro atomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 atomos de carbono" 50 significa que el grupo puede tener 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono, 6 atomos de carbono, 7 atomos de carbono, 8 atomos de carbono, 9 atomos de carbono o 10 atomos de carbono.

El termino "hidrocarburo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un compuesto 55 o grupo qmmico que contiene unicamente atomos de carbono e hidrogeno.

Los terminos "heteroatomo" o "hetero", como se usan en el presente documento, solos o en combinacion, se refieren a un atomo distinto de carbono e hidrogeno. Los heteroatomos se seleccionan independientemente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo, silicio, selenio y estano pero sin limitarse a estos atomos. En realizaciones en las que dos 60 o mas heteroatomos estan presentes, los dos o mas heteroatomos pueden ser iguales entre sf, o algunos o todos los dos o mas heteroatomos pueden ser diferentes de los otros.

El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un monoradical de hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene 65 de uno a aproximadamente diez atomos de carbono, mas preferiblemente de uno a seis atomos de carbono. Los

ejemplos incluyen, pero sin limitacion metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1- butilo, 3-metiM-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metiM-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2- metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2 -dimetil-1 -butilo, 3,3 -dimetil-1-butilo, 2 -etil-1-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-amilo y hexilo, y grupos alquilo mas largos, tales 5 como heptilo, octilo y similares. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "alquilo-Ci-C6" o "alquilo-Ci-6", significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la aparicion del termino "alquilo" donde no se designa ningun intervalo numerico.

10 El termino "alquileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical definido anteriormente, alquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion metileno (-CH2), etileno (-CH2CH2), propileno (-CH2CH2CH2), isopropileno (-CH(CH3)CH2) y similares.

El termino "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un monorradical 15 de hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez atomos de carbono, mas preferiblemente de dos a aproximadamente seis atomos de carbono. El grupo puede tener tanto la conformacion cis como trans en torno al (a los) doble(s) enlace(s), y debe entenderse que incluye ambos isomeros. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion etenilo (CH-CH2), 1-propenilo (CH2CH=CH2), isopropenilo [C(CH3)=CH2], 20 butenilo, 1,3-butadienilo y similares. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "alquenilo-C2-C6" o "alquenilo-C2-6", significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la aparicion del termino "alquenilo" donde no se designa ningun intervalo numerico.

25 El termino "alquenileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical alquenilo definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etenileno (CH- CH), los isomeros de propenileno (por ejemplo, CH2CH=CH y C(CH3)=CH) y similares.

El termino "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un monorradical 30 hidrocarburo de cadena lineal opcionalmente sustituido o de cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono y que tiene de dos a aproximadamente diez atomos de carbono, mas preferiblemente de dos a aproximadamente seis atomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 1,3-butadiinilo y similares. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numerico, tal como "alquinilo C2-C6" o "alquenilo C2-6", significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 atomos de 35 carbono, 3 atomos de carbono, 4 atomos de carbono, 5 atomos de carbono o 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion tambien cubre la aparicion del termino "alquinilo" donde no se designa ningun intervalo numerico.

El termino "alquinileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical alquinilo definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion etinileno (-CC-), 40 propargileno (-CH2CC-) y similares.

El termino "alifatico", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un hidrocarburo no aromatico opcionalmente sustituido, cadena lineal o de cadena ramificada, no dclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Por lo tanto, el termino incluye colectivamente grupos alquilo, alquenilo y 45 alquinilo.

Los terminos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", como se usan en el presente documento, solos o en combinacion, se refieren a estructuras de alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido, respectivamente, como se ha descrito anteriormente, en las que uno o mas de los atomos de carbono de la cadena esqueletica (y 50 cualquiera de los atomos de hidrogeno asociados, segun sea adecuado) estan cada uno independientemente reemplazados por un heteroatomo (es decir un atomo distinto de carbono, tal como, aunque sin limitacion, oxfgeno, nitrogeno, azufre, silicio, fosforo, estano o combinaciones de los mismos.

Los terminos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo", como se usan en el presente documento, solos o en 55 combinacion, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos, respectivamente, como se ha definido anteriormente, en los que uno o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones dos o mas atomos de hidrogeno pueden estar reemplazados por atomos de halogeno que son iguales entre sf (por ejemplo, difluorometilo); en otras realizaciones dos o mas atomos de hidrogeno pueden estar reemplazados por atomos de halogeno que no son 60 todos iguales entre sf (por ejemplo, 1-cloro-1-fluoro-1-yodoetilo). Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo son fluorometilo y bromoetilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquenilo es bromoetenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquinilo es cloroetinilo.

El termino "perhalo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a grupos en los que 65 todos los atomos de hidrogeno estan reemplazados por fluoros, cloros, bromos, yodos o combinaciones de los

mismos. Por lo tanto, como un ejemplo no limitante, el termino "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, en el que todos los atomos de H se han reemplazado por fluoros, cloros, bromos o yodos, o combinaciones de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquilo es bromo, cloro, fluorometilo. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquenilo es tricloroetenilo. Un ejemplo no limitante de un 5 grupo perhaloalquinilo es tribromopropinilo.

La expresion "cadena de carbono", como se usa en el presente documento, sola o en combinacion, se refiere a cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, que es lineal, dclico o cualquier combinacion de los mismos. Si la cadena es parte de un grupo enlazador y el grupo enlazador comprende 10 uno o mas anillos como parte de la estructura principal de nucleo, para los propositos de calcular la longitud de la cadena, la "cadena" incluye unicamente aquellos atomos de carbono que componen la parte superior o inferior de un anillo dado y no ambas, y donde la parte superior e inferior del anillo o anillos no son equivalentes en longitud, se usara la distancia mas corta en la determinacion de la longitud de la cadena. Si la cadena contiene heteroatomos como parte de la estructura principal, esos atomos no se calculan como parte de la longitud de la cadena.

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Las expresiones "ciclo", "dclico", "anillo" y "anillo miembro", como se usan en el presente documento, solas o en combinacion, se refieren a cualquier estructura cerrada covalentemente, incluyendo sistemas de anillo alidclicos, heterodclicos, aromaticos, heteroaromaticos y polidclicos condensados o no condensados como se describe en el presente documento. Los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los anillos pueden formar parte de un 20 sistema de anillo condensado. El termino "miembro" esta destinado a indicar el numero del atomos esqueleticos que constituyen el anillo. Por lo tanto, a modo unicamente de ejemplo, ciclohexano, piridina, pirano y pirimidina son anillos de seis miembros y ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos de cinco miembros.

El termino "condensado", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a estructuras 25 dclicas en las que dos o mas anillos comparten uno o mas enlaces.

El termino "aromatico", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto de anillo planar, dclico o polidcilco que tienen un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 n electrones, donde n es un numero entero. Los anillos aromaticos pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve 30 atomos. Los compuestos aromaticos pueden estar opcionalmente sustituidos y pueden ser monodclico o polidclicos de anillo condensado. El termino aromatico abarca tanto anillo que contienen unicamente carbono (por ejemplo, fenilo) como aquellos anillos que contienen uno o mas heteroatomos (por ejemplo, piridina).

El termino "arilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un radical de 35 hidrocarburo aromatico opcionalmente sustituido de seis a aproximadamente veinte atomos de carbono en el anillo, e incluye anillos arilo condensados y no condensados. Un radical de anillo arilo condensado contiene de dos a cuatro anillos condensados donde el anillo de union es un anillo arilo, y los otros anillos individuales pueden ser alidclicos heterodclicos, aromaticos, heteroaromaticos o cualquier combinacion de los mismos. Ademas, el termino arilo incluye anillos condensados y no condensados que contienen de seis a aproximadamente doce atomos de 40 carbono en el anillo, asf como aquellos que contienen de seis a aproximadamente diez atomos de carbono en el anillo. Un ejemplo no limitante de un grupo arilo de anillo individual incluye fenilo; un grupo arilo de anillo condensado incluye naftilo, fenantrenilo, antracenilo, azulenilo; y un grupo bi-arilo no condensado incluye bifenilo.

El termino "arileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un radical derivado 45 del monorradical arilo definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno y similares.

El termino "heteroarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a monorradicales aromaticos opcionalmente sustituidos que contienen de aproximadamente cinco a aproximadamente veinte atomos 50 esqueleticos en el anillo, donde uno o mas de los atomos en el anillo es un heteroatomo seleccionado independientemente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre, fosforo, silicio, selenio y estano, pero sin limitacion, estos atomos y con la condicion de que el anillo de dicho grupo no contenga dos atomos de O o S adyacentes. En realizaciones en las que dos o mas heteroatomos estan presentes en el anillo, los dos o mas heteroatomos pueden ser iguales entre sf, o algunos o todos los dos o mas heteroatomos pueden ser diferentes de los otros. El termino 55 heteroarilo incluye radicales heteroarilo condensados y no condensados, opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo. El termino heteroarilo tambien incluye heteroarilos condensados y no condensados que tienen de cinco a aproximadamente doce atomos esqueleticos en el anillo, asf como aquellos que tienen de cinco a aproximadamente diez atomos esqueleticos en el anillo. El enlace a un grupo heteroarilo puede ser mediante un atomo de carbono o un heteroatomo. Por lo tanto, como un ejemplo no limitante, un grupo imidiazol puede estar 60 unido a la molecula precursora mediante cualquiera de sus atomos de carbono (imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo), o sus atomos de nitrogeno (imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo). De forma analoga, un grupo heteroarilo puede estar adicionalmente sustituido mediante cualquiera o todos sus atomos de carbono y/o cualquiera o todos sus heteroatomos. Un radical heteroarilo condensado puede contener de dos a cuatro anillos condensados donde el anillo de union es un anillo heteroaromatico y los otros anillos individuales pueden ser alidclicos, heterodclicos, 65 aromaticos, heteroaromaticos o cualquier combinacion de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo

heteroarilo de anillo individual incluye piridilo; los grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen benzoimidazolilo, quinolinilo, acridinilo; y un grupo bi-heteroarilo no condensado incluye bipiridinilo. Los ejemplos adicionales de heteroarilos incluyen, sin limitacion, furanilo, tienilo, oxazolilo, acridinilo, fenazinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, indolilo, 5 isoxazolilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isotiazolilo, isoindoliloxadiazolilo, indazolilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, purinilo, ftalazinilo, pteridinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, triazinilo, tiadiazolilo y similares, y sus oxidos, tales como por ejemplo N-oxido de piridilo y similares.

10 El termino "heteroarileno", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un dirradical derivado del monorradical heteroarilo definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion piridinileno y pirimidinileno.

El termino "heterociclilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere colectivamente a 15 grupos heteroaliciclilo y heteroarilo. En el presente documento, siempre que se indica el numero de atomos de carbono en un heterociclo (por ejemplo, heterociclo C-i-Ca), al menos un atomo distinto de carbono (el heteroatomo) debe estar presente en el anillo. Designaciones, tales como "heterociclo C1-C6" se refieren unicamente al numero de atomos de carbono en el anillo y no se refieren al numero total de atomos en el anillo. Designaciones, tales como "heterociclo de 4-6 miembros" se refieren al numero total de atomos que estan contenidos en el anillo (es decir, un 20 anillo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que al menos un atomo es un atomo de carbono, al menos un atomo es un heteroatomo y de dos a cuatro de los atomos restantes son tanto atomos de carbono como heteroatomos). Para heterociclos que tienen dos o mas heteroatomos, aquellos dos o mas heteroatomos pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Los heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos heterodclicos no aromaticos incluyen grupos que tienen unicamente tres atomos en el anillo, mientras que los grupos heterodclicos 25 aromaticos deben tener al menos cinco atomos en el anillo. El enlace (es decir union a una molecula precursora o sustitucion adicional) a un heterociclo puede ser mediante un heteroatomo o un atomo de carbono.

Un ejemplo no limitante de "heterociclilo" incluye azinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H- 30 piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexilo, 3-azabiciclo [4, 1,0]heptilo, 3H- indolilo y quinolicinilo, y similares. Los terminos tambien incluyen todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitacion, los monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos.

35 El termino "carbociclilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere colectivamente a grupos aliciclilo y arilo; es decir estructuras de anillo completamente de carbono, cerradas covalentemente, que pueden ser saturadas (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturadas (cicloalquenilo), totalmente isnaturadas o aromaticas. Los anillos carbodclicos pueden estar formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o mas de nueve atomos de carbono. Los carbociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. El termino distingue anillos 40 carbodcliclicos de heterodclicos en los que la estructura principal de anillo contiene al menos un atomo que es diferente de carbono.

El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un anillo de monorradical hidrocarburo opcionalmente sustituido, saturado, que contiene de tres a aproximadamente quince 45 atomos de carbono en el anillo o de tres a aproximadamente diez atomos de carbono en el anillo, aunque pueden incluir atomos distintos de carbono adicionales en el anillo como sustituyentes (por ejemplo, metilciclopropilo).

Los terminos "halogeno", "halo" o "haluro", como se usan en el presente documento, solos o en combinacion, se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.

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El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a un radical alquil eter, O-alquilo, incluyendo los grupos O-alifatico y O-carbociclilo, en los que los grupos alquilo, alifatico y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos y en los que los terminos alquilo, alifatico y carbociclilo son como se definen en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, 55 isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tercbutoxi y similares.

El termino "alquiltiol", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere a radical alquil sulfuro, -S-alquilo, incluyendo -S-alifatico y -S-carbociclilo, en el que los grupos alquilo, alifatico y carbociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos y en los que los terminos alquilo, alifatico y carbociclilo son como se definen en el 60 presente documento. Preferiblemente, el alquilo tiene de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de radicales alquiltiol incluyen metiltiol, etiltiol y similares.

El termino "sulfinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere al dirradical -S(-O).

65 El termino "sulfonilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinacion, se refiere al dirradical -S(-O)2.

Los terminos "sulfonamida", "sulfonamido" y "sulfonamidilo", como se usan en el presente documento, solos o en combinacion, se refieren a los grupos dirradicales -S(-O)2-NH- y -NH-S(=O)2.

Los terminos "carboxamida" y "carboxamido", como se usan en el presente documento, solos o en combinacion, se 5 refieren al grupo de

imagen5

Cierta terminologfa farmaceutica

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La expresion "inhibidor de MEK", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que muestra una CI50, con respecto a la actividad de MEK, de no mas de aproximadamente 100 M o no mas de aproximadamente 50 M, tal como se mide en el ensayo de quinasa de Mekl descrito de manera general en el presente documento. "CI50" es aquella concentracion de inhibidor que reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, MEK) a la mitad de 15 su nivel maximo. Se ha descubierto que los compuestos descritos en el presente documento presentan inhibicion frente a MEK. Los compuestos de la presente invencion preferentemente presentan una CI50 con respecto a MEK de no mas de aproximadamente 10 M, mas preferentemente, no mas de aproximadamente 5 M, incluso mas preferentemente no mas de aproximadamente 1 M y lo mas preferentemente, no mas de aproximadamente 200 nM, tal como se mide en el ensayo de quinasa de Mekl descrito en el presente documento.

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El termino "selectivo", "selectivamente" o "selectividad", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de la presente invencion que tiene un valor CI50 inferior para una enzima MEK en comparacion con cualquier otra enzima (por ejemplo, al menos 2, 5, 10 o mas veces inferior). El termino tambien puede referirse a un compuesto de la presente invencion que tiene un valor CI50 inferior para una enzima MEK1 en comparacion con una 25 enzima MEK2 (por ejemplo, al menos 2, 5, 10 o mas veces) o como alternativa, que tiene un valor CI50 inferior para una enzima MEK2 en comparacion con una enzima MEK1 (por ejemplo, al menos 2, 5, 10 o mas veces inferior).

El termino "sujeto", "paciente" o "individuo" tal como se usa en el presente documento en referencia a individuos que padecen un trastorno, una afeccion y similares, abarca mairnferos y no mairnferos. Ejemplos de mairnferos incluyen, 30 pero sin limitacion, cualquier miembro de la clase Mairnferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances y otros simios y especies de mono; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Ejemplos de no mairnferos incluyen, pero sin limitacion, pajaros, peces y similares. En una realizacion de los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el 35 mairnfero es un ser humano.

Los terminos "tratar", "tratado" o "tratamiento" y otros equivalentes gramaticales tal como se usan en el presente documento, incluyen el alivio, la disminucion o la mejora de los smtomas de una enfermedad o afeccion, la prevencion de smtomas adicionales, la mejora o prevencion de las causas metabolicas subyacentes de los 40 smtomas, la inhibicion de la enfermedad o afeccion, por ejemplo, la detencion del desarrollo de la enfermedad o afeccion, el alivio de la enfermedad o afeccion, causar regresion de la enfermedad o afeccion, el alivio de un estado causado por la enfermedad o afeccion, o la detencion de los smtomas de la enfermedad o afeccion, y pretenden incluir la profilaxis. Los terminos incluyen adicionalmente el logro de un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico. Con beneficio terapeutico se refiere a la eliminacion o mejora del trastorno subyacente que se esta 45 tratando. Tambien se logra un beneficio terapeutico con la eliminacion o la mejora de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente pueda estar aun aquejado del trastorno subyacente. Para el beneficio profilactico, las composiciones se pueden administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que comunica uno mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, incluso aunque pueda no haberse hecho un 50 diagnostico de esta enfermedad.

Las expresiones "cantidad efectiva", "cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad farmaceuticamente efectiva" tal como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de al menos un agente o compuesto que se administra que aliviara hasta cierto punto uno o mas de los smtomas de la enfermedad o afeccion 55 que esta tratando. El resultado puede ser la reduccion y/o el alivio de los signos, de los smtomas o de las causas de una enfermedad o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto tal como se describe en el presente documento requerido para proporcionar un descenso clmicamente significativo en una enfermedad. Se puede determinar una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual usando tecnicas tales como un 60 estudio de aumento de dosis.

Los terminos "administrar", "administrado", "administracion" y similares, tal como se usan en el presente documento, se refieren a los metodos que se pueden usar para permitir la administracion de compuestos o composiciones al sitio deseado de accion biologica. Estos metodos incluyen, pero sin limitacion, vfas orales, vfas intraduodenales,

inyeccion parenteral (incluyendo intravenosa, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusion), administracion topica y rectal. Los expertos en la materia estan familiarizados con las tecnicas de administracion que se pueden emplear con los compuestos y metodos descritos en el presente documento, por ejemplo, tal como se trata en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed actual. Pergamon; and Remington's, 5 Pharmaceutical Sciences (edicion actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa. En realizaciones preferidas, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se administran por via oral.

El termino "aceptable", tal como se usa en el presente documento, con respecto a una formulacion, composicion o ingrediente, significa que no tiene ningun efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto que se esta 10 tratando.

La expresion "farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un vehuculo o diluyente, que no anula la actividad biologica o las propiedades de los compuestos descritos en el presente documento, y es relativamente no toxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin 15 causar efectos biologicos indeseables o interacciones de una manera deleterea con cualquiera de los componentes de la composicion en la que esta contenido.

La expresion "composicion farmaceutica", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto biologicamente activo, opcionalmente mezclado con al menos un componente qrnmico farmaceuticamente aceptable 20 tal como, aunque sin limitarse a vehfculos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes y/o excipientes.

El termino "vehuculo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos qmmicos relativamente no toxicos o agentes que facilitan la incorporacion de un compuesto en celulas o tejidos.

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El termino "agonista", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula tal como un compuesto, un farmaco, un activador enzimatico o un modulador hormonal que mejora la actividad de otra molecula o la actividad de un sitio receptor.

30 El termino "antagonista", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula tal como un compuesto, un farmaco, un inhibidor enzimatico o un modulador hormonal que disminuye o impide la accion de otra molecula o la actividad de un sitio receptor.

El termino "modular", tal como se usa en el presente documento, significa interactuar con una diana, bien directa o 35 indirectamente, de manera que altera la actividad de la diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana.

El termino "modulador", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula que interactua con una 40 diana, bien directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero sin limitacion, las interacciones de un agonista y un antagonista.

La expresion "sal farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales que conservan la eficacia biologica de los acidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biologicamente 45 ni de ningun otro modo indeseables. Los compuestos descritos en el presente documento pueden poseer grupos acidos o basicos y por tanto pueden reaccionar con cualquiera de un numero de bases inorganicas u organicas, y acidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificacion de los compuestos de la invencion, o por separado haciendo reaccionar un compuesto purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislando la sal 50 asf formada. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas sales preparadas por reaccion de los compuestos descritos en el presente documento con un acido mineral u organico o una base inorganica, incluyendo tales sales, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, butin-1,4-dioato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, clorobenzoato, cloruro, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, 55 formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, y-hidroxibutirato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato, metafosfato, metoxibenzoato, metilbenzoato,

monohidrogenofosfato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, 60 fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato undeconato y xilenosulfonato. Otros acidos, tales como oxalico, aunque no son en sf mismos farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparacion de sales utiles como intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables (Veanse ejemplos en Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.). Ademas, aquellos compuestos descritos en el 65 presente documento que pueden comprender un grupo de acido libre pueden reaccionar con una base adecuada, tal

como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina organica primaria, secundaria o terciaria farmaceuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinoterreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Los ejemplos ilustrativos de bases incluyen hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de colina, carbonato sodico, 5 IV' (alquil Ci-4)4, y similares. Las aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Debe entenderse que los compuestos descritos en el presente documento tambien incluyen la cuaternizacion de cualquiera de los grupos basicos que contienen nitrogeno que puedan contener. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en aceite o agua mediante tal cuaternizacion. Vease, por ejemplo, Berge et al., mas arriba.

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El termino "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a una combinacion de un compuesto de esta invencion con una molecula de disolvente formada por solvatacion. En algunas situaciones, el solvato se refiere a un hidrato, es decir, la molecula de disolvente es una molecula de agua, la combinacion de un compuesto de esta invencion y agua forma un hidrato.

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El termino "polimorfo" o "polimorfismo", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto de esta invencion presente en diferentes formas de red cristalina.

El termino "tautomero", como se usa en el presente documento, se refiere un isomero convertido facilmente de un 20 compuesto de esta invencion mediante, por ejemplo, migracion de un atomo de hidrogeno o proton.

Los terminos "mejorar" o "mejora", tal como se usan en el presente documento, significan aumentar o prolongar bien la potencia o duracion de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a la mejora del efecto de los agentes terapeuticos, el termino "mejora" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, bien en potencia o en duracion, 25 el efecto de otros agentes terapeuticos en un sistema.

Una "cantidad de eficacia mejorada", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapeutico en un sistema deseado.

30 Las expresiones "combinacion farmaceutica", "administracion de una terapia adicional", "administracion de un agente terapeutico adicional" y similares, tal como se usan en el presente documento, se refieren a una terapia farmaceutica que es resultado de mezclar o combinar mas de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. La expresion "combinacion fija" significa que al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento y al menos un coagente se administran ambos a un paciente de manera simultanea en la 35 forma de una unica unidad o dosificacion. La expresion "combinacion no fija" significa que al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento y al menos un coagente se administran a un paciente como unidades separadas bien de manera simultanea, al mismo tiempo o de manera secuencial con lfmites de tiempo de intervencion variables, en donde tal administracion proporciona niveles eficaces de dos o mas compuestos en el cuerpo del paciente. Esto tambien se aplica a las terapias de mezcla, por ejemplo, la administracion de tres o mas 40 principios activos.

Las expresiones "coadministracion", "administrado en combinacion con" y sus equivalentes gramaticales o similares, tal como se usan en el presente documento, tratan de abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados en un unico paciente, y pretenden incluir regfmenes de tratamiento en los que los agentes se 45 administran mediante la misma via o una via diferente de administracion o al mismo tiempo o en tiempos diferentes. En algunas realizaciones los compuestos descritos en el presente documento se coadministraran con otros agentes. Estos terminos abarcan la administracion de dos o mas agentes a un animal de manera que ambos agentes y/o sus metabolitos esten presentes en el animal al mismo tiempo. Incluyen la administracion simultanea en composiciones separadas, la administracion en tiempos diferentes en composiciones separadas y/o la administracion en una 50 composicion en la que ambos agentes estan presentes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos de la invencion y el(los) otro(s) agente(s) se administran en una unica composicion.

El termino "metabolito", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.

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La expresion "metabolito activo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado biologicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.

La expresion "se metaboliza", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos 60 (incluyendo, pero sin limitacion, reacciones de hidrolisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales un organismo cambia una sustancia en particular. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales espedficas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una diversidad de reacciones oxidativas y reductivas, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molecula de acido glucuronico activada a alcoholes aromaticos, alcoholes alifaticos, acidos carboxflicos, aminas y 65 grupos sulfhidrilo libres. La informacion adicional del metabolismo se puede obtener de The Pharmacological Basis

of Therapeutics, 9a Edicion, McGraw-Hill (1996).

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante los metodos descritos a continuacion. Los procedimientos y ejemplos a continuacion pretenden ilustrar estos metodos. Ni los procedimientos 5 ni los ejemplos deben interpretarse como limitativos de la invencion de ninguna manera. Los compuestos descritos en el presente documento tambien se pueden sintetizar usando tecnicas de smtesis convencionales conocidas por los expertos en la materia o usando metodos conocidos en la materia en combinacion con metodos descritos en el presente documento.

10 El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones. Cualquier compuesto descrito en los siguientes ejemplos que este fuera del alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invencion pero se mantiene con fines comparativos.

Procedimientos sinteticos y Ejemplos

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Los compuestos de formula I en la que R3 es hidrogeno, R13 es hidrogeno y R14 es metilo mostrados como la siguiente formula se toman como un ejemplo para ilustrar la preparacion de los compuestos de formula I.

imagen6

20

El Esquema 1 anterior ilustra la preparacion de amida de anillo de 5 miembros[b]piridona de (6). La desprotonacion del diester de anillo de 5 miembros (1) con una base, tal como NaH, LiHMDS, etc., seguido de tratamiento con la carbodiimida (2) proporciono el ester de piridona (3). El acoplamiento de las aminas (5) por tratamiento del ester de piridona (3) con LiHMDS o mediante acoplamiento con el acido de piridona 25

(4) despues de hidrolisis desde el ester de piridona (3), dio las amidas de piridona deseadas (6).

Procedimiento tipico A para la srntesis de carbodiimidas:

imagen7

5 R4 = Cl, F

R6 = Cl, I, Br, SMe

Procedimiento A: A la solucion de anilina (5 g, 1 equiv.) en 50 ml de EtOH se anadio metilisotiocianato (1,4 equiv.) 10 a temperature ambiente, despues la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de enfriarse, el precipitado se recogio y se lavo con 50 ml de eter de petroleo/diclorometano (10/1) para proporcionar la tiourea.

A una solucion de 10 mmol de la tiourea, 3,0 g (30 mmol) de trietilamina y 50 mg de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) en 100 ml de cloruro de metileno se anadieron gota a gota 2,3 g (20 mmol) de cloruro de metanosulfonilo (a una 15 escala mayor puede requerirse un poco de refrigeracion para mantener la reaccion proxima a temperatura ambiente). Despues de completarse la adicion, la solucion de color amarillo resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Aproximadamente dos tercios del disolvente se retiraron a presion reducida y la mezcla restante se filtro a traves de una capa de gel de sflice usando cloruro de metileno para eluir el producto. Se necesito una segunda filtracion del lecho para retirar cualquiera de las trazas finales del material polar para proporcionar la 20 cabodiimida (ref.: Syn. Commun., 1995, 25, 43-47.)

2-fluoro-4-yodo-N-((metilimmo)metileno)amlma

25

imagen8

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 4,0 Hz, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).

30 4-bromo-2-fluoro-N-((metilimmo)metileno)amlma

imagen9

F

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,23 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,91 35 (d, J = 4,4 Hz, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,24 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,0 y

8,4 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H).

4-bromo-2-cloro-W-((metilimmo)metileno)amlrna

40

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,22 (s 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,4 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,0 y 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H).

2-cloro-4-yodo-W-((metilimmo)metileno)amlrna

imagen10

imagen11

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, a, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,15 (d, J = 4,8 Hz, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5 7,46 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).

2,4-dicloro-W-((metilimino)metileno)amlina

10

imagen12

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,22 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,4 y 8,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,4 Hz, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,0 y

8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H).

15 2-fluoro-W-((metilimmo)metileno)-4-(metiltio)amlina

imagen13

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,52 (s, 1H), 7,27 (s, a, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,98 (s, a, 1H), 3,14 (d, J 20 = 4,4 Hz, 3H), 2,49 (s, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 6,91-6,99 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

2-cloro-W-((metilimino)metileno)-4-(metiltio)amlma

25

imagen14

Tiourea: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,53 (s, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 5,94 (s, a, 1H), 3,14 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H); carbodiimida: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).

30 Procedimiento tipico B para smtesis de piridona:

imagen15

Procedimiento B: A una solucion agitada de diester (1,0 equiv.) en THF anhidro se anadio en porciones NaH (1,1 35 equiv., 60 %) a 0 °C. Despues se anadio lentamente carbodiimida (1,4 equiv., preparada a partir del procedimiento A) con un embudo de goteo en 1 h, despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la adicion de agua y acetato de etilo, el precipitado de color blanco recien formado se recogio y se lavo con acetato de etilo, se seco con una lampara de infrarrojos para obtener el producto deseado. En algunos casos, el producto no precipito, entonces necesito purificacion por cromatograffa en columna.

40

Procedimiento tipico C para acoplamiento con cadena lateral:

Procedimiento C: A una solucion agitada del acido (1,0 equiv.), HOBt (1,5 equiv.) y EDCI (1,5 equiv.) en DMF seca, se anadieron hidroxilamina (1,1 equiv.) y Et3N (1,5 equiv.). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente

durante una noche. Despues se anadio agua, se extrajo con acetato de etilo, se seco (MgSO4) y se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice para obtener el producto deseado.

Ejemplo 1

5

6-(2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

imagen16

10 Etapa A: 2-(2-metoxi-2-oxoetil)furan-3-carboxilato de metilo

imagen17

A una solucion agitada del 3-oxopentanodioato de dimetilo (50 g, 287 mmol) en piridina anhidra (100 ml), se anadio 15 el 2-cloroacetaldehndo (67,6 g, 345 mmol, 1,2 equiv., 40 %) en el bano de hielo. La mezcla se agito a 50 °C durante una noche. Despues de retirar la piridina a presion reducida, se anadio acetato de etilo y la fase organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a la presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para obtener el producto deseado (rendimiento = 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).

20

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxilato de metilo

imagen18

25 De acuerdo con el procedimiento B: A una solucion agitada de diester de furano (4,8 g, 1,0 equiv.) en THF anhidro (50 ml) se anadio en porciones NaH (1,1 g, 1,1 eq., 60 %) a 0 °C. Despues, se anadio lentamente 2-fluoro-4-yodo-W- ((metilimino)metileno anilina (7,35 g, 1,1 equiv., preparada a partir del procedimiento A) con un embudo de goteo en 1 h y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la adicion de agua y acetato de etilo, el precipitado de color blanco recien formado se recogio y se lavo con acetato de etilo, se seco con 30 una lampara de infrarrojos para obtener el producto deseado (rendimiento = 59 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,16 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,68 (dd, J = 1,8 y 10,6 Hz, 1H), 7,37-7,39 (dd, J = 1,0 y 8,2 Hz, 1H), 6,986,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,64-6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).

Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c] piridin-7-carboxflico

imagen19

A una solucion agitada (THF: MeOH: H2O = 1: 1: 1) del ester metilico, se anadio K2CO3 (1,2equiv.), despues la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 3 h. Despues, se anadio agua y la mezcla se lavo con acetato de etilo dos veces, la capa de agua se separo, se acidifico con HCl 2 N, el precipitado de color blanco recien formado se recogio, se lavo con agua, se seco en una lampara de infrarrojos para obtener el producto deseado (62 %). RMN 1H 5 (400 MHz, DMSO-D6) 8 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,0 y 10,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H).

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxamida

10

imagen20

A una solucion agitada del acido (4 g, 1,0 equiv.), HOBt (1,9 g, 1,5 equiv.) y EDCI (2,7 g, 1,5 equiv.) en DMF seca (25 ml), se anadio 0-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (1,1 g, 1,1 equiv.) y Et3N (1,4 g, 1,5 equiv., 2,2 ml). Despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues se anadio agua, se extrajo con acetato de 15 etilo, se seco (MgSO4) y se concentro al vado. Despues, el residuo se disolvio en MeOH (50 ml) y se anadio HCl 2 N(10 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar a t.a. durante 0,5 h, la mezcla se concentro al vado, despues se anadieron agua y acetato de etilo, la capa de agua se extrajo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para obtener el producto deseado (53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,82 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,58-7,48 20 (m, 2H), 7,47-7,28 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 3H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,31 (s, 3H); m/z =411 [M-NHOCH2CH2OH]+, 488 [M+1]+.

Ejemplo 2

25 6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-2,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

imagen21

Etapa A: 2-cloropropanal 30

imagen22

Se anadio (D,L)-prolina (1,9 g, 17 mmol) a una solucion agitada enfriada con hielo de propionaldehndo (5,0 g, 86 mmol) en 50 ml de CHCh, seguido de la adicion de W-clorosuccinimida (12,6 g, 92 mmol). La mezcla de reaccion se 35 agito despues de 1 h, despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito hasta que los aldehfdos se consumieron por completo. 7 Horas despues, se anadio pentano a la mezcla de reaccion y la W-clorosuccinimida succinimida precipitada y el catalizador se retiraron por filtracion. La solucion se lavo con agua 2 veces y se seco con Na2SO4, la solucion se uso directamente para la siguiente etapa.

40 Etapa B: 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-metilfuran-3-carboxilato de metilo

X^-q^,C02Me

CC^Me

A una solucion de 3-oxopentanodioato de dimetilo (13,5 g, 77 mmol) en 20 ml de piridina, se anadio gota a gota 2- cloropropanal en pentano (77 mmol) a temperatura ambiente, despues de la adicion, la mezcla de reaccion se 5 calento a 60 °C durante una noche, despues se anadieron agua y EtOAc, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, el filtrado se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice para obtener el producto deseado (11,7 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 6,27 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 0,79 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); m/z = 213 [M+1]+.

10 Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxilato de metilo

imagen23

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-metilfuran-3-carboxilato de metilo 15 con 2-fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,67 (s, 1H), 7,47-7,50 (dd, J= 1,6 y 9,6 Hz, 1H), 7,34-7,36 (dd, J= 1,2 y 8,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,38-6,42 (t, J =

8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,45 (m, 3H); m/z = 457 [M+1]+.

20

Etapa D: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c] piridin-7-carbox^lico

imagen24

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, el producto del titulo se obtuvo mediante purificacion por cromatograffa en columna.

25

Etapa E: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-

carboxamida

imagen25

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,67 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10-4,11 (m, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); m/z = 502 [M+1]+, 425 [M-NHOCH2CH2OH]+.

Ejemplo 3

5

imagen26

Siguiendo el mismo procedimiento que ejemplo 1 descrito, usando 4-bromo-2-fluoro-A/-((metilimino)metileno)anilina como material de partida para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,84 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8,4 Hz, 10 1H), 4,09-4,12 (m, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,30 (s, 3H); m/z = 363 [M-NHOCH2CH2OH]+, 440 [M+1]+.

Ejemplo 4

(S)-6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxipropoxi)-5-metM-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7- 15 carboxamida

imagen27

De acuerdo con el procedimiento C, se acoplo acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2- 20 c]piridin-7-carboxflico con (S)-O-(2-(terc-butil dimetilsililoxi)propil)hidroxilamina (preparada de acuerdo con el documento W02010003025 A1), seguido de de-TBS mediante HCl 2 N en MeOH para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,86 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,30 (s, 3H); m/z = 411 [M-NHOCH2CH(CHa)OH]+, 502 [M+1]+.

25

Ejemplo 5

(S)-6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(1-hidroxipropan-2-Noxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-

carboxamida

30

imagen28

Etapa A: (R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-ol

imagen29

5 A una solucion de (R)-propano-1,2-diol (20 g, 0,36 mmol) y trietilamina (50,8 ml, 0,34 mmol) en CH2CI2 se anadio terc-butilclorodimetilsilano (39,6 g, 0,26 mmol). Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se lavo una vez con cada uno de una solucion acuosa 1 N de HCl, agua y una solucion saturada 1:1 de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, despues se filtro y se concentro. El compuesto del tftulo en bruto se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

10

Etapa B: (S)-2-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-iloxi)isoindolin-1,3-diona

imagen30

15 Se anadio gota a gota DEAD (52,7 g) a una solucion de (R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-ol (44,3 g), PPh3 (61 g) y /V-hidroxiftalimida (38 g) en tHf (500 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 10 min a 0 °C, la mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente y la agitacion se continuo durante 24 h mas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un embudo de vidrio grueso y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo (97 %) en forma de un aceite transparente.

20

Etapa C: (S)-O-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-il)hidroxilamina

imagen31

25 Se anadio V-metilhidrazina (13,12 g, 0,85 mmol) a una solucion de (S)-2-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2- iloxi)isoindolin-1,3-diona (91 g, 0,27 mmol) en CH2Cl2 (300 ml). Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el precipitado de color blanco se retiro por filtracion y la mezcla de reaccion se concentro al vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (37 g, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cDch) 8 5,30 (s, 2H), 3,51-3,67 (m, 3H), 1,03-1,06 (m, 3H), 0,79-0,83 (m, 9H), 0,00 (s, 6H).

30

Etapa D: (S)-V-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-iloxi)-6-(2-fluoro-4-yodo fenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-

dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxamida

35

imagen32

De acuerdo con el procedimiento C, se acoplo acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo -4,5- dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxflico con (S)-O-(1 -(terc-butildimetilsililoxi) propan-2-il)hidroxilamina para obtener el 40 compuesto del tftulo.

imagen33

5

A una solucion agitada de (S)-A/-(1-(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-iloxi) -6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4- oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxamida (100 mg) en MeOH (10 ml) se anadio HCl 2N (ac.) (3 ml) a temperature ambiente y la mezcla se agito durante 10 min. Despues, se concentro al vado, el residuo se repartio entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo tres veces y la fase organica combinada se lavo con agua, se 10 seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para obtener el producto del tftulo (53 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 10,83 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,53 (d,

J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,34 (d, J= 6,4 Hz, 3H); m/z = 411 [M- 15 NHOCH(CHa)CH2OH]+, 502 [M+1]+.

Ejemplo 6

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-metoxietoxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

20

imagen34

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carbox^lico con 0-(2-metoxietil) hidroxilamina (preparada de acuerdo con el documento 25 WO2008070758 A1) para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 10,98 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,36-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-7,02 (dd, J = 0,8 Hz y 2,0 Hz, 1H), 6,47-6,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,22 (m, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); , J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J =

8,4 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H); m/z = 411 [M-NHOCH2CH2OCHa]+, 502 [M+1]+.

30

Ejemplo 7

W-(CiclopropMmetoxi)-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

imagen35

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carbox^lico con O-(ciclopropilmetil) hidroxilamina (preparada de acuerdo con el documento 5 WO2005054179) para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,99 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,467,52 (m, 2H), 7,36-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,27 (d, J = 0,4 Hz, 1H) 7,01-7,02 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 6,48-6,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86-3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,19-1,26 (m, 1H), 0,61-0,66 (m, 2H) 0,33-0,37 (m, 2H); m/z = 498 [M+1]+.

10 Ejemplo 8

6-(2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(1-hidroxi-2-metNpropan-2-Noxi)-5-metM-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridm-7-

carboxamida

15

imagen36

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxflico con clorhidrato de 2-(aminoxi)-2-metilpropan-1-ol (preparado de acuerdo con el documento W02010003025 A1) para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,80 (s, 1H), 9,46 20 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,38-7,41 (dd, J = 0,8 Hz y 8,4 Hz,1H),7,02-7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53-6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50-4,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,39-3,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,24-1,34 (m, 6H); m/z = 411 [M- NHOC(CH3)2CH2OH]+, 516 [M+1]+

Ejemplo 9

25

(R)-W-(2,3-Dihidroxipropoxi)-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridm-7-

carboxamida

imagen37

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxflico con (R)-O-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)hidroxilamina (preparada de

acuerdo con Tetrahedron Letters, 2006, 47, 7607-7609), seguido de tratamiento con HCl 2 N en MeOH para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,79 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 7,01-7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,54-6,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44-4,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 1H), 3,63-3,76 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,38-2,41 (t, 1H); m/z = 411 [M-NHOCH2CH(OH)CH2OH]+, 5 518 [M+1]+.

Ejemplo 10

(S)-6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxibutoxi)-5-metM-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7- 10 carboxamida

imagen38

Etapa A: (S)-1-(benciloxi)butan-2-ol 15

imagen39

A CuCN (109 mg, 4 %) se anadio THF seco (100 ml) en una atmosfera de N2, y despues la suspension se enfrio a - 15 °C. Se anadio gota a gota MeMgBr (3 M en eter, 13 ml) y la mezcla de reaccion se agito a -15 °C durante 15 min. 20 Despues, se anadio (S)-bencil glicidil eter (5 g, 30 mmol) y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion acuosa sat. de NH4Cl y NH3 al 25 % y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que el color se volvio azul. Las capas organicas se extrajeron con eter, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vado. El material se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,29-7,36 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,72-3,74 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 25 2,8 Hz y 9,6 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 8,0 Hz y 9,6 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,44-1,49 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Etapa B: (S)-(1-(benciloxi)butan-2-iloxi)(terc-butil)dimetilsilano

OTBS

30

A una solucion de (S)-1-(benciloxi)butan-2-ol (41,4 g, 0,23 mol) en CH2Cl2 (200 ml) se anadio imidazol (23,5 g, 0,36 mol) y TBSCl (36,4 g, 0,24 mol) y DMAP (600 mg, 0,005 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2 tres veces, los extractos 35 organicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron al vado para dar el producto del tftulo en forma de un aceite incoloro (99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,19-7,22 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,29-3,37 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1H), 1,39-1,44 (m, 1H), 0,81-0,87 (m, 12H), 0,01 (s, 6H).

40 Etapa C: (S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)butan-1-ol

imagen40

A una solucion de (S)-(1-(benciloxi)butan-2-iloxi)(terc-butil)dimetilsilano en acetato de etilo (400 ml) se anadio Pd al 45 20 %/C (2 g). La mezcla de reaccion se evacuo y se lavo abundantemente con H2, despues se agito en una atmosfera de H2 (1 atm) durante el fin de semana. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo (45 g, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite transparente, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

Etapa D: (S)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)butoxi)isoindolin-1,3-diona

imagen41

5 Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa B, ejemplo 5 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. Etapa E: (S)-0-(2-(terc-butildimetilsililoxi)butil)hidroxilamina

OTBS

imagen42

10

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 5 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 5,36 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 1,33-1,51 (m, 2H), 0,81-0,88 (m, 12H), 0,00 (s, 6H).

15 Etapa F:

(S)-W-(2-(terc-butildimetilsililoxi)butoxi)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-

carboxamida

20

imagen43

De acuerdo con el procedimiento C, se acoplo acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2- c]piridin-7-carbox^lico con (S)-O-(2-(terc-butildimetilsililoxi)butil)hidroxilamina para dar el compuesto del tftulo.

25 Etapa G:

(S)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxibutoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxamida

30

imagen44

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa E, ejemplo 5 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,87 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,58-1,41 (m, 2H), 0,97 (t, J = 2,4 Hz, 3H); m/z = 411 [M-NHOCH2CH(OH)CH2CH3]+, 516 [M+1]+.

5

imagen45

Siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 1 descrito, usando 2,4-dicloro-W-((metilimino)metileno)anilina como material de partida para obtener el producto. RMN H (400 MHz, CDCl3) 8 10,80 (s, 1h), 9,86 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,4 y 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 10 1H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,77-3,79 (m, 2H), 3,26 (s, 3H); m/z = 434 [M+Na]+, 335 [M- NHOCH2CH2OH]+, 412 [M+1]+.

Ejemplo 12

15 6-(4-Bromo-2-clorofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metM-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

imagen46

Siguiendo el mismo procedimiento que ejemplo 1 descrito, usando 4-bromo-2-cloro-A/-((metilimino)metileno)anilina 20 como material de partida para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,78 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10-4,13 (m, 2H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); m/z = 478 [M+Na]+, 379 [M- NHOCH2CH2OH]+, 456 [M+1]+.

25 Ejemplo 13

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-metoxi-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

30

imagen47

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxflico con O-metilhidroxilamina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,99 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); m/z = 458 [M+1]+, 426 [M- 35 OCHa]+, 411 [M-NHOCH3]+.

5

imagen48

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carbox^lico con O-etilhidroxilamina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 11,01 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46-7,49 (dd, J = 2,0 Hz y 10 Hz, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 10 8,8 Hz, 1H), 7,01-7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48-6,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,33-1,37 (m, 3H); m/z = 472 [M+1]+, 426 [M-OC^CHsf, 411 [M-NHOC^CHsf.

Ejemplo 15

15 6-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c] piridin-7-carboxamida

imagen49

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- 20 dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carbox^lico con hidroxido de amonio (25%) para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 10,93 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83-7,84 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,60-7,62 (dd, J = 2,0 Hz y 10,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62-6,66 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08-4,13 (m, 2H), 3,33 (s, 3H); m/z = 428 [M+1]+, 411 [M-NH2]+.

25 Ejemplo 16

W-(2,3-Dihidroxipropil)-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridm-7-

carboxamida

30

imagen50

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxflico con (±)-3-amino-1,2-propanodiol para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 11,14 (s, 1H), 7,80-7,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47-7,49 (dd, J = 1,6 Hz y 8,8 Hz, 1H), 35 7,36-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47-6,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89-3,92 (m, 2H), 3,56-3,69 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,842,86 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,57-2,60 (t, 1H); m/z = 502 [M+1]+, 411 [M-NHCH2CH(OH)CH2OH]+.

5

imagen51

Siguiendo el mismo procedimiento que ejemplo 1 descrito, usando 2-cloro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)amlina como material de partida para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 511,3 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,937,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,47 (dd, J = 1,8 Hz y 8,6 Hz, 1H ),7,01-7,02 (d, J = 2,4 10 Hz, 1H), 6,44-6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,69-3,71 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48-3,49 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); m/z = 427 [M-NHOCH2CH2OH]+, 504 [M+1]+.

Ejemplo 18

15 6-(2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(3-hidroxipropM)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridm-7-carboxamida

imagen52

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- 20 dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxflico con 3-metoxipropan-1-amina, despues se trato con BBr3 a 0 °C para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 11,25 (s, 1H), 7,70-7,72 (d, 1H), 7,48-7,51 (dd, J = 2,0 Hz y 9,6 Hz, 1H), 7,35-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,46-6,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,613,66 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,57-1,86 (m, 2H); m/z = 486 [M+1]+, 411 [M-NHCH2CH2CH2OH]+.

25 Ejemplo 19

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotien o[3,2-c]piridin-7-carboxamida

30

imagen53

Etapa A; 2-(2-metoxi-2-oxoetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo

imagen54

De acuerdo con el documento WO 2005087779, se prepare el compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,61 (s, 3H).

5 Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno [3,2-c]piridin-7-carboxilato de metilo

imagen55

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(2-metoxi-2-oxoetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo con 210 fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 9,05 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,0 y 11,2 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).

Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-A/-(2-(viniloxi)etoxi) -4,5-dihidrotieno [3,2-c]piridin-7-

15 carboxamida

imagen56

A una solucion de 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridin-7-carboxilato de metilo 20 (119 mg, 0,26 mmol) en 5 ml de THF se anadio O-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (33 mg, 0,32 mmol). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota 1 ml de bis(trimetilsilil) amida de litio 1 M (1 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 30 min, despues se inactivo con NH4Cl (ac.) y se repartio entre CH2Cl2 y NaCl saturado. Las capas organicas se separaron, se secaron, se filtraron, se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo:EtOAc = 1: 1) para obtener el producto del tftulo 25 (cuantitativamente).

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotieno [3,2-c]piridin-7-carboxamida

imagen57

30

A una solucion de 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-W-(2-(viniloxi) etoxi)-4,5-dihidrotieno [3,2-c]piridin-7-

carboxamida (139 mg, 0,26 mmol) en 5 ml de MeOH se anadieron 1,5 ml de HCl 2 N (ac.). La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 y H2O. La suspension se filtro y se seco para dar el producto en forma de un solido de color blanco (54 mg, 40 %). rMn 1H (400 mHz, DMSO- D6) 8 11,31 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62-7,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,56-7,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,49-7,50 (d, J = 5,2 5 Hz, 1H),7,30-7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49-6,53 (t, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,43 (m, 5H); m/z = 504 [M+1]+, 442 [M-OCH2CH2OH]+, 427 [M-NHOCH2CH2OH]+.

Ejemplo 20

10 6-(2-Fluoro-4-(metMtio)femlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

imagen58

Siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 1 descrito, usando 2-fluoro-W-((metilimino)metileno)-4- 15 (metiltio)anilina como material de partida para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,90 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); m/z = 331 [M-NHOCH2CH2OH]+, 408 [M+1]+.

Ejemplo 21

20

6-(2-Cloro-4-(metMtio)femlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN- 4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxamida

imagen59

25 Siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 1 descrito, usando 2-cloro-W-((metilimino)metileno)-4- (metiltio)anilina como material de partida para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,84 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12-4,09 (m, 3H), 3,79-3,77 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); m/z = 347 [M-NHOCH2CH2OH]+, 424 [M+1]+.

30

Ejemplo 22

5

10

15

20

25

imagen60

Etapa A: 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-metiloxazol-4-carboxilato de metilo

-0 CO?Me

imagen61

De acuerdo con J. Org. Chem., 1998, 63, 7680-7686., se preparo el compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrooxazolo[4,5-c]piridin-7-carboxilato de metilo

imagen62

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-metiloxazol-4-carboxilato de metilo con 2-fluoro-4-yodo-W-((metilimmo)metileno)amlina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,93 (s, 1H), 7,49-7,52 (dd, J = 1,8 y 9,8 Hz, 1H), 7,38-7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48-6,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrooxazolo[4,5-c] piridin-7-carboxflico

imagen63

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo.

imagen64

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del t^tulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,86 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5 4,13-4,11 (m, 2H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,68 (s, 3H); m/z = 503 [M+1]+, 441 [M- OCH2CH2OH]+, 426 [M-NHOCH2CH2OH]+.

Ejemplo 23

10 6-(2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-c]pmdm-7- carboxamida

imagen65

15 Etapa A: 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-metilisoxazol-4-carboxilato de metilo

imagen66

De acuerdo con J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, Organic and Bio-organic Chemistry, 1999, 7, 765-776., se prepare el 20 compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 4,13 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-c]piridin-7-carboxilato de metilo

25

imagen67

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-metilisoxazol -4-carboxilato de metilo con 2-fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,58 (s, 1H), 7,51-7,54 (dd, J = 1,8 y 9,8 Hz, 1H), 7,44-7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63-6,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-W-(2-(viniloxi)etoxi)-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-c]piridin-7-

carboxamida

imagen68

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 19 descrita, se obtuvo el producto del tftulo.

5 Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-c]piridin-7-

carboxamida

imagen69

10 Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 19 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,14 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); m/z = 426 [M- NHOCH2CH2OH]+.

15 Ejemplo 24

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7-carboxamida

20

imagen70

Etapa A: 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilfuran-3-carboxilato de etilo

imagen71

C02Et

25 De acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 2196-2198., se preparo el compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,13 (s, 1H), 4,28 (c, J 7,2 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxilato de etilo

imagen72

5 De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilfurano -3-carboxilato de etilo con 2-fluoro-4-yodo-A/-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6 y 9,6 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 7,2 Hz,, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,37 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z = 471 [M+1]+.

10 Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c] piridin-7-carboxflico

imagen73

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, el producto del tftulo se obtuvo mediante 15 purificacion por cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 13,20 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,40-7,42 (d, 1H), 6,60-6,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); m/z = 443 [M+l]+.

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-

carboxamida

20

imagen74

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,47-7,49 (dd, J = 1,6 y 9,6 Hz, 1H), 7,37-7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 25 1H), 6,51-6,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,10 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); m/z = 425 [M- NHOCH2CH2OH]+, 502 [M+1]+.

Ejemplo 25

30 6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-c]pmdm-7-carboxamida

imagen75

Etapa A: 5-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazol-4-carboxilato de metilo

imagen76

5 De acuerdo con Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(6), 2206-2210., se preparo el compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,75 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo [4,5-c]piridin-7-carboxilato de metilo

10

imagen77

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 5-(2-metoxi-2-oxoetil) tiazol-4-carboxilato de metilo con 2- fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto impuro. m/z = 460 [M+1]+.

15 Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-c] piridin- 7-carboxflico

imagen78

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, el producto del tftulo se obtuvo mediante 20 purificacion de cromatograffa en columna.

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo [4,5-c]piridin-7-

carboxamida

25

imagen79

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 9,05 (s, 1H), 7,53-7,56 (dd, J = 1,8 y 10,6 Hz, 1H), 7,38-7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,593,71 (m, 7H); m/z = 505 [M+1]+, 443 [M-OCH2CH2OH]+.

30

Ejemplo 26

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-2,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[4,5-c]pmdm-7-

carboxamida

5

10

15

20

25

imagen80

Etapa A: 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metilo

COaMe

imagen81

De acuerdo con Heterocycles, 1998, 48(5), 853-860., se preparo el compuesto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 4,30 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo [4,5-c] piridin-7-carboxilato de metilo

imagen82

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-metiltiazol -4-carboxilato de metilo con 2-fluoro-4-yodo-A/-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto impuro. m/z = 474 [M+1]+.

Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo [4,5-c]piridin-7-carbox^lico

imagen83

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, el producto del tftulo se obtuvo mediante purificacion por cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 13,20 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 1,6 Hz y 10,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

imagen84

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 7,54-7,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,42-7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 5 7H), 2,72-2,79 (m, 3H); m/z = 519 [M+1]+.

Ejemplo 27

(R)-W-(2,3-Dihidroxipropoxi)-6-(2-fluoro-4-yodofenMammo)-2,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7- 10 carboxamida

imagen85

De acuerdo con el procedimiento C, se acoplo acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5- 15 dil^idrofuro[3,2-c]piridin-7-carbox^lico con (R)-O-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)hidroxilamina (preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters, 2006, 47, 7607-7609), seguido de tratamiento con HCl 2 N en MeOH para obtener el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,63 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,39-7,51 (dd, J = 1,8 Hz y 9,8 Hz, 1H), 7,37-7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,48-6,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42-4,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,04-4,15 (m, 2H), 3,97-3,99 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37-2,40 (t, J 20 = 6,2 Hz, 1H); m/z = 532 [M+1]+, 425 [M-NHOCH2CH(OH)CH2OH]+

Ejemplo 28

2-((DimetNammo)metM)-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metM-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2- 25 c]piridin-7-carboxamida

imagen86

Etapa A: 2-((dimetilamino)metil)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxilato 30 de metilo

imagen87

Se anadio lentamente dimetilamina (178 mg, 0,2 ml, 33 % ac., 1,30 mmol) a acido acetico (1 ml) a 0 °C, despues se anadio una solucion acuosa al 37 % de formaldehndo (formalina) (0,1 ml, 1,33 mmol) a 0 °C. Despues, la mezcla se 5 agito a t.a. y se anadio de una sola vez 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7- carboxilato de metilo (300 mg, 0,68 mmol). Despues de la adicion de 20 ml de THF, la mezcla se calento a reflujo. Despues del consumo del ester metflico, se anadio agua. Usando CH2Cl2, el filtrado se extrajo, se seco, se filtro, se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice para obtener el producto del tftulo (255 mg, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 9,77 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 1H), 7,37 10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,35 (s, 6H); m/z = 455 [M-N(CHa)2]+.

15

Etapa B: acido 2-((dimetilamino)metil)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuo [3,2-c]piridin-7- carboxflico

imagen88

Una mezcla de 2-((dimetilamino)metil)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7- carboxilato de metilo (200 mg, 0,4 mmol) y K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) en 12 ml de MeOH:H2O (5:1) se calento a 20 70 °C durante 2 h, despues la mezcla se concentro al vado, despues el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice (CH2Ch:MeOH = 10:1 a MeOH) para obtener el producto del tftulo (180 mg, 93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 7,65 (dd, J = 2,0 y 10,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,28 (s, 6H); m/z = 441 [M-N(CH3)2]+

25 Etapa C: 2-((dimetilamino)metil)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxi etoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2- c]piridin-7-carboxamida

imagen89

30 Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 10,77 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,46-7,49 (dd, J = 1,8 y 9,8 Hz, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,48-6,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-4,13 (m, 2H), 3,82-3,84 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,33 (s, 6H); m/z = 500 [M-N(CH3)2]+, 438 [M-N(CH3)2-OCH2CH2OH]+.

35 Ejemplo 29

6- (2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-2-(morfolmometM)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-

7- carboxamida

imagen90

Etapa A: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-2-(morfolinometil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxilato de metilo 5

imagen91

Siguiendo el mismo procedimiento que etapa A, ejemplo 28 descrita, usando morfolina (1,5 equiv.) en lugar de dimetilamina, se obtuvo el producto del tftulo. RMN fH (400 MHz, CDCl3): 8 9,76 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,0 y 10,0 Hz, 10 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 2,582,64 (m, 4H); m/z = 455 [M-N(CH2CH2OCH2CH2)]+, 564 [M+Na]+.

Etapa B: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-2-(morfolinometil)-4-oxo -4,5-dihidrofuro carbox^lico 15

imagen92

[3,2-c]piridin-7-

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa B, ejemplo 28 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 7,65 (dd, J = 2,0 Hz y 10,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,2 y 8,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,53 (t, J = 20 8,4 Hz, 1H), 3,56-3,58 (m, 6H), 3,21 (s, 3H), 2,43 (m, 4H); m/z = 441 [M-N(CH2CH2OCH2CH2)]+.

Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-5-metil-2-(morfolinometil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-

c]piridin-7-carboxamida

imagen93

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,78 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,47-7,50 (dd, J = 2. y 10,6 Hz, 1H), 7,37-7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82

Ejemplo 30 - Ejemplo comparativo - 6-(2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(2-hidroxiacetM)-5-metN-4-oxo-4,5- 5 dihidrofuro[3, 2-c]piridin-7-carboxamida

imagen94

10

Etapa A: cloruro de 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetilo

imagen95

El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con J. Org. Chem., 1988, 53, 3457-3465. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 4,54 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).

15

Etapa B: W-(2-(terc-butildimetilsililoxi)acetil)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin- 7-carboxamida

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20

A una solucion agitada de 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c] piridin-7-carboxamida (1,0 equiv.) en THF anhidro se anadio en porciones NaH (1,1 eq., 60%) a 0 °C, despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se anadio lentamente cloruro de 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetilo (1,5 equiv.) en THF con un embudo de goteo, despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. 25 Despues de la adicion de agua y acetato de etilo, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo, se lavo con NaCl sat., se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 1,6 y 10,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,20 (s, 6H); m/z = 600 [M+1]+.

30

Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxiacetil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxamida

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A una solucion de W-(2-(terc-butildimetilsililoxi)acetil)-6-(2-fluoro-4- yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro [3,2- c]piridin-7-carboxamida (30 mg, 0,05 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio HCl 2 N (1 ml). Despues, la mezcla se agito a temperature ambiente durante 5 min. El precipitado de color blanco se filtro, se seco, y proporciono el compuesto del t^tulo (6,7 mg, 28 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 10,83 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, 5 J = 2,0 y 10,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H); m/z = 486 [M+1]+.

Ejemplo 31

10 2-Ammo-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]pmdm-7- carboxamida

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15 Etapa A: 2-amino-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo

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A 3-oxopentanodioato de dietilo puro (20,2 g, 0,10 mol) se anadio gota a gota dicloruro sulfuroso (13,5 g, 0,11 mol) a 20 0 °C, despues la mezcla se agito a ta durante 1 h, seguido de calentamiento a 50 °C durante 0,5 h. La solucion resultante se anadio gota a gota a una solucion de tiourea (7,6 g, 1,0 mol) en EtOH (50 ml). La mezcla se sometio a reflujo durante 0,5 h y se anadio en agua enfriada con hielo, despues se hizo alcalina con Na2CO3 ac., el precipitado se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tttulo (16 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,01 (s a, 2H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 25 Hz, 3H).

Etapa B: 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo

30

imagen100

A una solucion de 2-amino-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo (4,0 g, 15,5 mmol) y (Boc)2O (13,5 g, 61,9 mmol) en THF (50 ml) se anadio Et3N (9,4 ml, 61,9 mmol) y DMAP (190 mg, 1,55 mmol) a ta, despues la mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de inactivar con agua, la mezcla se repartio entre diclorometano y NaCl saturado. Las capas organicas se separaron, se secaron, se concentraron a presion reducida, el residuo se 35 purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo: EtOAc = 2:1) para obtener el compuesto del tttulo (1,2 g, 17%) y 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 18%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

40 Etapa C: 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin- 7-carboxilato de etilo

imagen101

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol- 5-carboxilato de etilo con 2-fluoro-4-yodo-A/-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado mediante 5 purificacion por cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, cDcl3) 8 9,49 (s, 1H), 7,48-7,51 (dd, J = 9,8 y 1,8 Hz, 1H), 7,35-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42-6,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa D: acido 2-(bis(terc-butoxicarboml)ammo)-6-(2-fluoro-4-yodofemlammo)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazo- 10 lo[5,4-c]piridm-7-carboxnico

imagen102

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, el producto del tftulo se obtuvo mediante 15 purificacion de cromatograffa en columna.

Etapa E: 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamio)-5-metil-4 -oxo-A/-(2-(viniloxi)etoxi)-4,5-

dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-carboxamida

20

imagen103

Siguiendo el mismo procedimiento (seccion de acoplamiento) que la etapa D, ejemplo 1 descrita, el producto del tftulo se obtuvo mediante purificacion de cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 12,05 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 7,47-7,52 (dd, J = 10,0 y 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J 25 = 14,0 y 6,8 Hz, 1H), 4,27-4,29 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 14,4 y 2,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 6,8 y 2,4 Hz, 1H), 3,96-3,99 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,43 (s, 9H).

imagen104

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, despues de tratamiento con HCl 2 N en MeOH, la solucion se concentro al vado, despues el residuo se disolvio en una solucion de diclorometano/acido 5 trifluoroacetico (v/v, 1/1) y se agito durante 1 h, despues se concentro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice para proporcionar el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 12,24 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 10,4 y 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,53-3,57 (m, 2H), 3,20 (s, 3H); m/z = 520 [M+1]+.

10 Ejemplo 32

6- (2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-2-(metNammo)-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]pmdm-

7- carboxamida

15

imagen105

Etapa A: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo

BocHN N co Et

C02Et

20

De acuerdo con el mismo procedimiento que la Etapa B, Ejemplo 31 descrita, se obtuvo el compuesto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 11,99 (s a, 1H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

25 Etapa B: 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo

imagen106

A una solucion de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo (50 mg, 1,0 equiv.) en 30 acetona (5 ml) se anadio Mel (23,8 mg, 1,2 equiv.) y K2CO3 (19,2 mg, 1,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3,5 h a esta temperatura. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo = 1/20) para obtener el compuesto del tftulo (50 mg, rendimiento = 98 %). RMN Yl (400 MHz, CDCla) 8 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa C: 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-

c]piridin-7-carboxilato de etilo

imagen107

5

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-4-(2-etoxi-2- oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,48 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0 y 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

10

Etapa D: acido 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil -4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4- c]piridin-7-carboxflico

15

imagen108

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 10,36 (s a, 1H), 9,28 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).

20 Etapa E: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-5-metil-2-(metilamino)-4-oxo -4,5-dihidrotiazolo[5,4-

c]piridin-7-carboxamida

imagen109

25 Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,40 (dd, J = 10,8 y 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); m/z = 534 [M+1]+, 457 [M-NHOCH2CH2OH]+, 556 [M+Na]+.

Ejemplo 33

6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridm-7-carboxamida

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Etapa A; 4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo

5

imagen111

A 3-oxopentanodioato de dietilo puro (5,0 g, 25 mmol) se anadio gota a gota dicloruro sulfuroso (2 ml, 25 mol) a 0 °C, despues la mezcla se agito a ta durante 2 h, seguido de calentamiento a 50 °C durante 0,5 h. La solucion resultante se anadio gota a gota a una solucion de metanotioamida (1,51 g, 25 mol) en EtOH (15 ml). La mezcla se sometio a 10 reflujo durante 0,5 h y se anadio a agua enfriada con hielo, el precipitado se retiro por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (2 g, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,82 (s, 1H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c] piridin-7-carboxilato de etilo 15

imagen112

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-fluoro- 4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado mediante purificacion de cromatografta en 20 columna. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,50 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 10,0 y 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H).

Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c] piridin-7-carboxflico

25

imagen113

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 13,20 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,66-7,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,726,74 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H).

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-carboxamida

imagen114

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del fftulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 12,36 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,48-7,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,10 (m, 2H), 3,76-3,77 (m, 2H), 3,36 (s, 3H); m/z = 505 [M+1]+, 527 [M+Na]+, 428 [M- NHOCH2CH2OH]+.

Ejemplo 34

10 6-(2-Fluoro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metN-2-(metMtio)-4-oxo-4, 5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-

carboxamida

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15 Etapa A: 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-mercaptotiazol-5-carboxilato de etilo

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Se anadio gota a gota dicloruro de sulfurilo (2 ml, 1,0 equiv.) a 3-oxopentanodioato de dietilo (puro, 5 g, 1,0 equiv.) a 20 0 °C. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y se calento durante 30 min a 50 °C. La solucion resultante se anadio gota a gota a una solucion de ditiocarbamato de amonio (2,3 g, 1,0 equiv.) en EtOH (50 ml). La mezcla se calento a 50 °C durante al menos 4 h hasta que se formo el precipitado. La mezcla se enfrio y el solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/eter de petroleo = 1/5) para obtener el compuesto del fftulo (1 g, 14,7%). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 11,50 (s a, 1H), 4,22-4,32 (m, 4H), 25 4,10 (s, 2H), 1,29-1,36 (m, 6H).

Etapa B: 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo

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co2ei

30

A una solucion de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-mercaptotiazol-5-carboxilato de etilo (356 mg, 1,0 equiv.) en acetona (10 ml) se anadio Mel (220 mg, 1,2 equiv.) y K2CO3 (150 mg, 1,0 equiv.) a 0 °C. Despues de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante 30 min, el disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (EtOAc/eter de petroleo = 1/20) para obtener el compuesto del tftulo (150 mg, 50 %). RMN 1H 35 (400 MHz, CDCla) 8 4,30 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa C: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-2-(metiltio)-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-carboxilato de etilo

imagen118

5 De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-fluoro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado por cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,57 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0 y 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

10 Etapa D: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c] piridin-7-carboxflico

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Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo.

15

Etapa E: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-5-metil-2-(metiltio)-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7- carboxamida

20

imagen120

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,49 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); m/z = 551 [M+1]+, 573 [M+Na]+, 474 [M-NHOCH2CH2OH]+.

25 Ejemplo 35

6-(2-Cloro-4-yodofemlammo)-W-(3-hidroxipropM)-5-metN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridm-7-carboxamida

imagen121

De acuerdo con el procedimiento C, se hizo reaccionar acido 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrofuro [3,2-c]piridin-7-carboxflico con 3-metoxipropan-1-amina, despues se trato con BBr3 a 0 °C para obtener el

producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 11,19 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,613,65 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,60 (s a, 1H), 1,81-1,87 (m, 2H); m/z = 502 [M+1]+, 427 [M-NHCH2CH2CH2OH]+.

5 Ejemplo 36

6-(2-doro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]pmdm-7- carboxamida

10

imagen122

Etapa A; 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-carboxilato de etilo

imagen123

15 De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilfuran-3-carboxilato de etilo con 2-cloro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado por cromatograffa en columna. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,69 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,29 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,37 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H).

20

Etapa B: acido 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7- carboxflico

imagen124

25 Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo.

Etapa C: 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-

carboxamida

imagen125

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400

52

MHz, DMSO-D6) 8 11,26 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 8,8 y 5,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); m/z = 441 [M-NHOCH2CH2OH]+, 518 [M+1]+.

5 Ejemplo 37

6- (2-Fluoro-4-yodofenMammo)-W-(2-hidroxietoxi)-2,5-dimetN-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridm-7-

carboxamida

10

imagen126

Etapa A: 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metiltiazol-5-carboxilato de etilo

15

imagen127

Se anadio gota a gota dicloruro de sulfurilo (4 ml, 1,0 equiv.) a 3-oxopentanodioato de dietilo (puro, 10 g, 1,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente y se calento durante 30 min a 50 °C. La solucion resultante se anadio gota a gota a una solucion de etanotioamida (3,7 g, 1,0 equiv.) en EtOH (100 ml). La mezcla se calento a 50 °C durante al menos 4 h hasta que se formo el precipitado. La mezcla se enfrio y el solido se retiro por 20 filtracion. El filtrado se concentro y se purifico por cromatografta en columna (EtOAc/eter de petroleo = 1/20) para obtener el compuesto del tftulo (5,9 g, 46,4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 4,31 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

25

Etapa B: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin- 7-carboxilato de etilo

imagen128

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metiltiazol-5-carboxilato de etilo con 2-fluoro-4-yodo-A/-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado por cromatografta en columna. 30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,62 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 10,8 y 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,79 (s, 3H),1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa C: acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7 -carboxflico

imagen129

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 13,30 (s a, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 10,4 y 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, J =

8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-A/-(2-hidroxietoxi)-2,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-

carboxamida 5

imagen130

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 7,49 (dd, J = 10,4 y 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 4,4 Hz, 10 2H), 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); m/z = 442 [M-NHOCH2CH2OH]+, 519 [M+1]+.

Ejemplo 38 - Ejemplo comparativo

6-(2-Fluoro-4-yodofenilamino)-7-(3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-carbonil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)- 15 ona

imagen131

Etapa A; 2-(1-(benciloxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

20

imagen132

De acuerdo con J. Org. Chem., 1990, 55, 2578-2580 y el documento WO2007/044515, se sometio a litiacion piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con sec-BuLi en eter etilico, seguido de reaccion con 3-oxoazetidin-1-carboxilato 25 de bencilo para proporcionar el compuesto del titulo (rendimiento = 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 7,27-7,37 (m, 5H), 5,40 (s a, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,82-3,86 (m, 3H), 3,49 (s a, 1H), 3,06 (s a, 1H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,50-1,63 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).

Etapa B: 2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 30

imagen133

Se recogieron 2-(1-(benciloxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y Pd al 10%/C en metanol y la mezcla se hidrogeno a presion ambiental durante 1 h. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro 35 para obtener el producto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 4,29-4,32 (m, 1H), 3,85 (s a, 1H), 3,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,35-3,42 (s a, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,54-1,63 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

Etapa C: 2-(1-(6-(2-ftuoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7- carbonil)-3-hidroxiazetidin- 3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo

imagen134

5

De acuerdo con el procedimiento C, se acoplo acido 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil -4-oxo-4,5- dihidrofuro[3,2-c]piridin-7- carbox^lico con 2-(3-hidroxiazetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo para obtener el producto del tftuio. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,01 (s a, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 10,0 y 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78-4,19 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 10 1,55-3,12 (m, 8H), 1,41 (s, 9H).

Etapa D: 6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-7-(3-hidroxi-3-(piperidin-2-il)azetidin-1-carbonil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin- 4(5H)-ona

15

imagen135

Se disolvio 2-(1-(6-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7- carbonil)-3- hidroxiazetidin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en la solucion de HCl 4 N en dioxano, despues se calento a reflujo para obtener el producto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,51 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 20 10,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,60 (s a, 1H), 3,65-3,88 (m, 3H), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 4H); m/z = 567 [M+1]+.

Ejemplo 39

25

6-(2-Cloro-4-yodofemlammo)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metM-2-(metMtio)-4-oxo-4,5 -dihidrotiazolo[5,4- c]piridin-7- carboxamida

imagen136

Etapa A: 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-5-metil-2-(metiltio)-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7-carboxilato de etilo

imagen137

De acuerdo con el procedimiento B, se hizo reaccionar 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-(metiltio)tiazol-5-carboxilato de etilo con 2-cloro-4-yodo-W-((metilimino)metileno)anilina para obtener el producto deseado por cromatograffa en columna. 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 8,65 (s a, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4 y 1,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa B: acido 6-(2-cloro-4-yodofemlamino)-5-metil-2-(metiltio)-4-oxo-4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]pmdin-7-carboxflico

10

imagen138

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa C, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 13,10 (s a, 1H), 9,58 (s a, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8 y 2,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).

15

Etapa C: 6-(2-cloro-4-yodofenilamino)-W-(2-hidroxietoxi)-5-metil-2-(metiltio)-4-oxo- 4,5-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-7- carboxamida

20

imagen139

Siguiendo el mismo procedimiento que la etapa D, ejemplo 1 descrita, se obtuvo el producto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,78 (s, 3H); m/z = 490 [M-NHOCH2CH2OH]+, 567 [M+1]+.

25 Actividad biologica

Materiales y preparacion de los reactivos:

El kit de ensayo Kinase Glo plus se compro a Promega. El sustrato, APT, DTT y dimetilsulfoxido se compraron a 30 Sigma-Aldrich.

La MAP2K1 (MEK1) quinasa, el anticuerpo marcado con europio, el Tracer 236 y el tampon de union A se compraron a Invitrogen.

35 El factor de crecimiento epitelial humano recombinante (EGF, del ingles, Epithelial Growth Factor) se compraron a R&D System.

El kit de ensayo SureFire Phospho-ERK1/2 y el kit de deteccion AlphaScreen General IgG (Protein A) se compraron ambos a PerkinElmer.

Generacion de datos de CI50 Determinacion de la actividad enzimatica:

5 Los compuestos se diluyeron a partir de reservas de DMSO en tampon 1x (MOPS 20 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, MnCl2 0,5 mM, ortovanadato de sodio 100 uM, Triton X-100 al 0,01 %, DTT 1 mM). Una reaccion de ensayo tipica contema 0,01 nanomoles de MEK1 quinasa, 0,01 nanomoles de ATP y 10 nanogramos de sustrato. El ensayo de seleccion comprendfa esencialmente cuatro adiciones. Se distribuyeron 2 ul de los compuestos diluidos en placas de ensayo blancas de 384 pocillos. Despues se anadieron 6 ul de la mezcla quinasa-sustrato en cada pocillo. Se 10 anadieron posteriormente 2 ul de ATP 5x en cada pocillo para comenzar la reaccion. Se aplico un sello superior y la placa se incubo a 22 grados evitando la luz durante 60 minutos. Finalmente, se anadieron 10 ul del reactivo Kinase Glo plus en cada pocillo para detener la reaccion. Se incubo a temperatura ambiente y se evito la luz durante diez minutos. El sello superior se retiro y la placa se conto mediante el lector de placas de multiples marcadores EnVision 2104 (PerkinElmer) con un programa luminiscente convencional. La intensidad de la senal luminiscente se cuantifico 15 y estos datos se usaron para generar curvas de respuesta a la dosis y calculos de CI50 mediante el programa Prism.

Generacion de datos de CI50 basados en celulas

Los efectos de los compuestos en la celula se determinaron mediante el ensayo AlphaScreen para ERK fosforilada. 20 Las celulas cancerosas del melanoma A375 humano se colocaron en placas de 96 pocillos a 80.000 celulas por pocillo y se cultivaron en una incubadora con CO2 humidificado a 37 grados. Al dfa siguiente, las celulas se trataron con un intervalo de concentraciones del compuesto durante 60 minutos a 37 grados. Las celulas se lisaron despues y se transfirieron 4 ul de cada lisado en las placas de reaccion blancas de 384 pocillos. Se preparo en fresco una mezcla de perlas AlphaScreen y tampon y esta mezcla se distribuyo en cada pocillo en una habitacion con poca luz. 25 Se aplico un sello superior y la placa se incubo a 25 grados evitando la luz durante dos horas. El sello superior se retiro cuando se conto la placa mediante el lector de placas de multiples marcadores EnVision (PerkinElmer) con un programa AlphaScreen optimizado. La intensidad de la senal se cuantifico y estos datos se usaron para generar curvas de respuesta a la dosis y calculos de CI50 mediante el programa Prism.

30 Datos biologicos para compuestos seleccionados

Los compuestos seleccionados preparados tal como se ha descrito anteriormente se ensayaron de acuerdo con los procedimientos biologicos descritos en el presente documento. Los resultados se dan a continuacion en la tabla:

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

jOH C> 1 o^nh c^Yx, 0: <100 <100

X)H Cf 1 °Ynh f 0: <500 <100

-OH cr 1 OyNH F 0: <10000 <100

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

V .OH cr i OyNH F 0x6, 0: <100 <100

.OH Ci "'' 1 cyNH f aJ66, o: <100 <100

1 / 1 o^nh 0x6,, o: <500 <100

J C^NhH oVSb, n: <100 <100

.OH O^NH T H 1 oy6, o: <100 <100

OH HO,,. J 0^ i O^.NH T H | ox6, 0: <100 <100

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

-0 i IZ / o o-z \—z x oJ>: <100 <100

SM cr 1 °Ynhh j oiaX 0: <10000 <1000

X)H <T 1 YH„ ?' ct^tx o: <1000 <100

0^ 1 <yNH f CqSx 0: <500 <100

0J 1 Q^NH ajttx, o: <500 <100

-0 I/ Zv>-Zv —\ )=0: <1000 <100

-OH Y'oh yh„ i cfcxx, 0: <1000 <100

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

^OH <r YH„ ? 0: <100 <100

^,OH °ynh f cfcYx, o: <10000 <100

^OH O^NH 0: <500 <100

^OH O^NH T H | o: <500 <100

OH or °vnH T H | «XtX. 0: <1000 <100

OH i O^NH p -Cxjifo, 0: <1000 <100

-OH i OyNH yV-'Y, 0: <10000 <100

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

^OH cr i O^NH pyA. 0: <500 <100

-.OH OyNlH p Cfjra, n: <10000 <10000

OH HO,, J 0"^ i °VNH 0: <500 <100

-OH 0^ i O^NH j-Coftl), X I: <500 <100

-OH QyNH F \ ) 0 O—f: <500 <100

OH °Y^ * °<y-NH F epMx, ________Q_________________: <10000 <500

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

JOH cr i YH« I o: <500 <100

.OH or ■ OYnh f Yii, o: <500 <100

.OH i OyNH f KTO 0: <500 <100

.OH 00 OyNH F 0: <1000 <100

<VNH Thy1 0: <10000 <100

.OH 0^ i <VNH ci T H 1 fyrtX 0: <500 <100

Estructura: CI50 (nM)

Actividad quinasa: Basado en celulas

.OH Or i OyNH p 0: <500 <100

V^NH * ^—Loh Oi^N-J F oYxX o: <1000 <100

,OH O' i Y"„ 5 Ka^rtx, ___________Q_____________: <100 <100

*: ejemplos comparativos

Claims

1. Un compuesto de formula I

5

en la que

X~Y“-W representa X-Y=W o W-Y=X;

10 X y W representan independientemente N, O, S o CR2;

Y es N o CR1; y 1

R se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-C1-C6; en el que H y el alquilo-C1-C6 estan independientemente y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxi, amino, alquil-C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, azinilo, azetidinilo, 15 oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6- tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, alcoxi-C1-C4 y alquil- C1-C4-tiol;

20 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo-C1-C10, donde el alquilo-C1-C10 esta sin sustituir o

sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, hidroxilo o alquilo-C1-C4;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo-C1-C10, alcoxi-C1-C10, cicloalquilo-C3-C10, cicloalcoxi- C3-C10 y cicloalquil-C3-C10-alquilo, donde el alquilo-C1-C10, alcoxi-C1-C10, cicloalquilo-C3-C10, cicloalcoxi-C3-C10 y cicloalquil-C3-C10-alquilo estan independientemente sin sustituir o sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente entre halogeno, hidroxilo, alquilo-C-i-C4 o alcoxi-C1-C4;

R3' es H;

R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halogeno, SR9 y OR9;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo-C1-C10;

R13 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6;

30 R14 se selecciona entre los grupos que consisten en H y alquilo-C1-C6; o una sal farmaceuticamente aceptable,

solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que uno de X y W es O o S, y el otro es CR2, e Y es CR1; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

35

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que tiene la formula II

imagen1

imagen2

en la que

X es O o S; y R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, R7, R8, R

farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo

13 14

R y R se definen como en la reivindicacion 1

o una sal

5

3

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno; alquilo-Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno, hidroxilo y alcoxi-C1-C4; alcoxilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 10 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halogeno e hidroxilo; y cicloalquilo-C3-C6 opcionalmente sustituido con alquilo-C1-C4; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C6 y alcoxi-C1-C6, donde el alquilo-C1-C6 y alcoxi-C1-C6 estan independientemente sin sustituir o 15 sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno e hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H o halogeno; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o 20 tautomero del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R4 y R8 es fluor o cloro, y

R6 es yodo; o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

25 8. Un compuesto que se selecciona entre los siguientes

imagen3

imagen4

5 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo.

9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo, y un vetnculo farmaceuticamente aceptable.

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10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para su uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno o enfermedad mediado por la enzima MEK seleccionado del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, ictus, isquemia, trastorno

15 cardfaco, trastornos neurologicos, trastornos fibrogenicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos que no son de cancer, tumores, leucemias, neoplasias, canceres, carcinomas, enfermedades metabolicas, tumor maligno, reestenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis reumatoide, artrosis, insuficiencia cardfaca, dolor cronico, dolor neuropatico, queratoconjuntivitis seca, glaucoma de angulo cerrado y glaucoma de angulo abierto.

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11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para su uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno proliferativo.

25 12. El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso de la reivindicacion 11, donde el trastorno proliferativo se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria y un cancer.

13. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para la fabricacion 30 de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno o enfermedad mediado por la enzima MEK seleccionado del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, ictus, isquemia, trastorno cardfaco, trastornos neurologicos, trastornos fibrogenicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos que no son de cancer, tumores, leucemias, neoplasias, canceres, carcinomas, enfermedades metabolicas, tumor maligno, reestenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis 35 reumatoide, artrosis, insuficiencia cardfaca, dolor cronico, dolor neuropatico, queratoconjuntivitis seca, glaucoma de angulo cerrado y glaucoma de angulo abierto.

14. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, polimorfo o tautomero del mismo o una composicion farmaceutica de la reivindicacion 9 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno proliferativo.

5 15. El uso de la reivindicacion 14, en donde el trastorno proliferativo se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria y un cancer.

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Esta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripcion

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