JP5390859B2 - ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環置換アミド及び硫黄アミド誘導体 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環置換アミド及び硫黄アミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤である、複素環置換アミド及び硫黄アミド誘導体に関する。本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、その他の疾患の中でも神経変性疾患、統合失調症及び卒中を治療するのに有用である。
真核細胞では、核におけるＤＮＡの整然とした詰め込みが、遺伝子転写の調節において重要な役割を果たす。核ＤＮＡは、クロマチンと呼ばれる緻密な複合体に整えられる。複合体のコアは、ヒストンと呼ばれる高度に保存された塩基性タンパク質のオクタマーである。２個づつのヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４が会合し、ＤＮＡが、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸の周りに巻きついている。ヒストンＨ１の１分子は、およそ１４６ｂｐのＤＮＡを収容する巻きつかれたコアの各々と会合する。次いで、コアは、緻密な規則的な構造に詰め込まれ、核コア間には約２００ｂｐのＤＮＡを含む。
ヒストンのアミノ末端テールは、特に、リジンのアセチル化による翻訳後修飾の対象である。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化のパターンを定め、これがその他の動力学的連続的翻訳後修飾と一緒になって、遺伝子発現の調節に関与している複合体を形成する非ヒストンタンパク質によって認識され得る「コード」を表し得る。これとヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の非ヒストン基質も修飾し、多タンパク質複合体に関与する能力が、遺伝子転写、細胞周期進行及び分化、ゲノム安定性及びストレス応答の調節に役立っている。
ヒトではＨＤＡＣファミリーの１１のメンバーが同定されており、それらは保存された触媒ドメインを共有し、２つのクラスに分けられる：酵母Ｒｐｄ３に対して相同なクラスＩ（１、２、３、８）；酵母Ｈｄａ１に対して相同な、クラスＩＩａ（４、５、７、９）及びＩＩｂ（６、１０）。ＨＤＡＣ１１は、両クラスと相同性を共有しているが、同時にその他の１０種のサブタイプのすべてと異なっている。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）ががん及びその他の疾患に対する有望な治療薬であるために、これらの酵素への関心はますます高まりつつある。第一世代のＨＤＡＣｉは、細胞ベースの機能アッセイから発見されたが、後に、ＨＤＡＣクラスＩ／ＩＩ阻害剤として同定された。現在のＨＤＡＣ阻害剤は、ｐａｎ特異的であるか、あまり選択的でない。臨床試験に入っているものはすべて、同様の副作用、主に、疲労、食欲不振症、血液学的毒性及びＧＩ毒性を示し、これが、臨床試験における用量制限となる。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍特性がその特異性の欠如によるのか、１種の又は２、３の「決定的な」サブタイプに的中した結果であるのかどうかは全く明らかではない。この問題は、有効性及び／又は耐容性が増強された可能性がある、新規の、より感度の高い化合物の開発への道を開く可能性があるので極めて興味深い。したがって、より最近の研究は、種々のクラスのメンバーの生物学的機能をより明確にすること及び改良されたがん化学療法の開発に役立つサブタイプ選択的酵素アッセイを工夫することを対象とした。
クラスＩＩａ ＨＤＡＣは、ｙＨＤＡ１と相同な高度に保存されたＣ末端触媒ドメイン（約４２０アミノ酸）と、その他のタンパク質と類似性のないＮ末端ドメインとを含む。クラスＩＩａ ＨＤＡＣの活性は、組織特異的遺伝子発現、独特な補助因子の補充及び核細胞質間輸送をはじめ、いくつかのレベルで調節される。ほとんどのクラスＩ ＨＤＡＣは偏在性に発現されるが、クラスＩＩａ ＨＤＡＣは、制限された数の細胞種において発現される。
ＨＤＡＣ阻害剤は、形質転換された培養細胞及び動物の腫瘍、例えば、血液がん及び固形腫瘍の両方の広範囲にわたって分化の誘導、増殖停止及び／又はアポトーシスを引き起こす。これらの阻害効果は、幾分かは、アセチル化タンパク質、例えば、遺伝子転写の調節に主要な役割を果たすと思われるヌクレオソームヒストンの蓄積によって引き起こされると考えられている。ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果の提案される機構は、アセチル化ヒストンの蓄積が、その発現が腫瘍細胞増殖の阻害を引き起こす選ばれた一握りの数の遺伝子の転写の活性化（及び抑制）をもたらすというものである。ＨＤＡＣ阻害剤とともに培養された細胞の発現プロファイリングは、少数の遺伝子（発現される遺伝子の２〜５％）の発現が変更（活性化又は抑制）されるということを研究が実証するので、このモデルを支持する。遺伝子抑制又は活性化の機構は十分に理解されていないが、ヒストンアセチル化の直接又は間接的な効果又はヒストン以外のタンパク質（例えば、転写因子）のアセチル化の増大のいずれかに起因する可能性がある。
種々のＨＤＡＣのさまざまな機能及びＨＤＡＣ基質の範囲をはじめ、ＨＤＡＣのファミリーについて理解されるべきことはまだ多くある。生物学的役割及び治療薬としての可能性を明確にするには、選択的ＨＤＡＣ阻害剤の開発は、重要であり得る。臨床上、最適用量、治療の時期及び期間、並びにＨＤＡＣ阻害剤と組合せるための最も適当な薬剤はまだ明らかにされていない。
ＷＯ９９／６４４０１及びＷＯ０２／１０１４０には、ソマトスタチン受容体アゴニスト及びアンタゴニストとしてイミダゾリル誘導体が開示されている。
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素、特に、クラスＩヒストン脱アセチル化酵素の阻害において有用である。本化合物はＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ３阻害剤である。
本発明は、神経変性疾患、統合失調症、卒中、精神遅滞、免疫不全又は喘息の治療又は予防のための医薬の製造のための式Ｉ：
Figure 0005390859
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患、統合失調症、卒中、精神遅滞、免疫不全又は喘息の治療又は予防方法を提供し、この方法は、神経変性疾患、統合失調症、卒中、精神遅滞、免疫不全又は喘息の治療又は予防を必要とする患者への、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の投与を含む。
本発明のもう１つの側面では、式Ｉ：
Figure 0005390859
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される
（ただし、ＹがＲ２である場合は、Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルではなく、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２である場合は、Ｒ９はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシではない）］
で示される新規化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
本発明のもう１つの実施態様では、式Ｉ［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ１０、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
前記の実施態様それぞれの好ましい実施態様では、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル及びＮ（Ｒａ）２から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく（ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択される）；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；そして
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、Ｎ（Ｒｅ）２であり（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ及びＣ１−６アルキルオキシカルボニルから独立して選択される）；Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２又は３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれもハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
ｐは、０、１又は２であることが好ましい。一実施態様では、ｐは、１又は２である。
ｑは、２、３又は４、特に、３又は４、最も特には、３であることが好ましい。
一実施態様では、ｔは０である。
もう１つの実施態様では、ｔは１であり、かつＲ５は、水素又はメチル、好ましくは、メチルである。
本発明の一実施態様では、ＸはＣである。
もう１つの実施態様では、ＸはＳ＝Ｏである。
一実施態様では、Ｙは（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である。
一実施態様では、Ｙは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である。
Ｒｘは、水素又はメチル、特に、水素であることが好ましい。
一実施態様では、Ｙは、Ｒ１０又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０である。
Ｈｅｔは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又は置換されてもよい、１、２又は３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であることが好ましい。
一実施態様では、Ｈｅｔは、置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環である。
さらに詳しくは、Ｈｅｔは、置換されてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル又はピリジニルである。
Ｈｅｔは、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の基によって置換されていることが好ましい。さらに詳しは、Ｈｅｔは、非置換であるか、又は一置換されている。好ましい任意の置換基として、Ｃ１−４アルキル及びＣ６−１０アリール、特に、メチル及びフェニルが挙げられる。
一実施態様では、Ｈｅｔは非置換である。
誤解を避けるために、Ｒ１は、Ｈｅｔ上の任意の置換基と同様に、Ｈｅｔの任意の置換可能な位置と結合していてよい。
したがって、特定の好ましいＨｅｔ基として、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、フェニルイミダゾリル、フェニルオキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル及びピリジニルが挙げられる。
一実施態様では、Ｈｅｔはイミダゾリルである。
特定のＨｅｔ基として、イミダゾール−２−イル、４−メチルイミダゾール−２−イル、４−フェニルイミダゾール−２−イル、４−フェニルオキサゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−チエニル、２−フリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル及びピリジン−２−イルがある。
一実施態様では、Ｈｅｔはイミダゾール−２−イルである。
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ又はＳである５員の不飽和複素環、１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む８、９若しくは１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環から選択される、置換されてもよい環であることが好ましい。
より詳しくは、Ｒ１は、置換されてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルである。
Ｒ１は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の基によって置換されていることが好都合である。より詳しくは、Ｒ１は、非置換であるか、一置換されているか、二置換されている。好都合な任意の置換基として、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ及びＣ６−１０アリールが挙げられる。通常の任意の置換基の例として、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びフェニルが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ１は非置換である。
したがって、特定の好ましいＲ１基として、フェニル、シアノフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フェニルイソオキサゾリル、ピリジニル、（クロロ）（メチル）ベンゾチエニル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ１はナフチルである。
特定のＲ１基として、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ビフェン−４−イル、２−ナフチル、３−チエニル、３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、２−ピリジニル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、６−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、４−メトキシキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル及びイソキノリン−３−イルがある。さらなるＲ１基として、２−メトキシキノリン−３−イルがある。
一実施態様では、Ｒ１は２−ナフチルである。
一実施態様では、Ｒ２はＲ９である。
もう１つの実施態様では、Ｒ２はＲ１０である。
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はフェニル、ベンジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びピリジニルから選択される置換されてもよい環であることが好ましい。
Ｒ２が環である場合は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の独立して選択される基によって置換されていることが好ましい。より詳しくは、Ｒ２環は非置換であるか、又は一置換されている。
Ｒ２環上の好ましい任意の置換基は、アミノ、ヒドロキシ及びオキシドから独立して選択される。より詳しくは、任意の置換基は、アミノ、ヒドロキシ及びオキシドから独立して選択される。
特定のＲ２基として、水素、メチル、ヒドロキシ、アミノフェニル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、ベンジル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、プロピル、ブチル、オキシドピリジニル及びエトキシが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ２は水素ではない。
もう１つの実施態様では、Ｒ２は、メチル、チエニル、アミノフェニル、メトキシ、プロピル、ブチル、エチル、オキシドピリジニル、ヒドロキシ又はエトキシである。
具体的なＲ２基としては、水素、メチル、ヒドロキシ、２−アミノフェニル、エチル、イソプロピル、メトキシ、フェニル、ベンジル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−チエニル、プロピル、ブチル、２−オキシドピリジン−２−イル及びエトキシが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ２は、メチル、２−チエニル、２−アミノフェニル、メトキシ、プロピル、ブチル、エチル、２−オキシドピリジン−２−イル、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである。
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ又はＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む８〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はＲｄから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよいことが好ましい。
一実施態様では、Ｒ３は水素ではない。
もう１つの実施態様では、Ｒ３は、Ｎ（Ｒｃ）２又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む８〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、これらの環は、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
Ｒｃは、水素、メチル又はエチルであることが好ましい。より詳しくは、Ｒｃは、水素又はメチルである。
特定のＲ３基として、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロβカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロキノリニル、トリアゾリル及びチアゾリジニルが挙げられ、これらの環のいずれもＲｄから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
一実施態様では、Ｒ３は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジメチルアミノ又はメチルアミノであり、これらの環のいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
Ｒ３が環である場合は、非置換であるか、又はＲｄから選択される１、２若しくは３個の基によって置換されていることが好ましい。一実施態様では、Ｒ３環は、非置換であるか、一置換されている。もう１つの実施態様では、Ｒ３環は一置換されている。
好ましいＲｄ基として、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６アルキルカルボニル）アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル及びピロリジニルが挙げられ、これらの環はいずれもＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい。
一実施態様では、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はオキソである。
特定のＲｄ基として、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、イソオキサゾリル、メトキシカルボニル、モルホリニル、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチル及びピロリジニルが挙げられる。
具体的なＲｄ基として、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、１−メチルピペラジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、メトキシカルボニル、モルホリン−４−イル、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチル及びピロリジン−１−イルが挙げられる。
一実施態様では、Ｒｄは、メチル、メトキシ、エチル又はオキソである。
したがって、特定の好ましいＲ３基として、ジメチルアミノ、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、（フルオロ）（ニトロ）フェニル、アセチルアミノフェニル、（メチルピペラジニル）フェニル、ナフチル、メチルピロリジニル、ピペリジル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピリジニルピペリジル、チエニル、（メチルチアゾリル）チエニル、［（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル］チエニル、イソオキサゾリルチエニル、クロロチエニル、メトキシカルボニルチエニル、チアゾリル、ジメチルチアゾリル、（アセチルアミノ）（メチル）チアゾリル、ジメチルイミダゾリル、トリメチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルチアジアゾリル、ピリジニル、モルホリニルピリジニル、（メトキシ）（メチル）インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、（メチル）ジヒドロベンゾオキサジニル、アミノスルホニルフェニル、シアノピリジニル、イソプロピルピペリジニル、メチルモルホリニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、モルホリニル、インドリル、メチルインドリル、メトキシインドリル、ブロモインドリル、フルオロインドリル、ベンゾイミダゾリル、メトキシベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、フェニルチアゾリル、クロロベンゾチエニル、クロロインドリル、オキソジヒドロベンゾオキサゾリル、メトキシオキソヒドロジヒドロインドリル、エチルベンゾイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロフタラジニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル、メチルベンゾイミダゾリル、（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、シアノインドリル、テトラヒドロβカルボリニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロリジニルテトラゾリル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、ジメチルピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、トリフルオロメチル、メチルアゼチジニル、エチルピペリジニル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ及びエチルベンゾイミダゾリルが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ３は、（メトキシ）（メチル）インドリル、エチルベンゾイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、ジメチルアミノ及びメチルアミノである。
具体的なＲ３基として、ジメチルアミノ、フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−フルオロ−４−ニトロフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル、２−ナフチル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル、２−チエニル、５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル、５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル、５−イソキサゾール−３−イル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２−（メトキシカルボニル）−３−チエニル、１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、２−モルホリン−４−イルピリジン−５−イル、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−３−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル、イソキノール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル、ピリジン−４−イル、４−アミノスルホニルフェニル、２−シアノピリジン−５−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、４−メチルモルホリン−２−イル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、モルホリン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１−ナフチル、２−オキソキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル、４−メチル−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、キノリン−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−４−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−５−イル、５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、１，３−ジメチルピロリジン−３−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル、ヒドロキシ及び２−エチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イルがある。
一実施態様では、Ｒ３は、５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−エチル−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−オキソキナゾリン−１−（２Ｈ）−イル、ジメチルアミノ及びメチルアミノである。
Ｒ４は、水素であることが好ましい。
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、特に、メチルであることが好ましい。さらに好ましいＲ５基として、水素がある。
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又は置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環であるか、或いは、Ｒ６及びＲ８は一緒になってオキソ基を形成することが好ましい。
より詳しくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル又はモルホリニルであり、かつＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり、或いは、Ｒ６及びＲ８は一緒になってオキソ基を形成する。
具体的には、Ｒ６は、水素、メチル又はモルホリン−４−イルであり、かつＲ８は、水素又はメチルであるか、或いは、Ｒ６及びＲ８は一緒になって、オキソ基を形成する。
一実施態様では、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルによって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環である。
特定のＲ６基として、水素、メチル及びモルホリニルが挙げられる。Ｒ６は、水素、メチル又はモルホリン−４−イルであることが最も好ましい。
一実施態様では、Ｒ６は水素である。
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキルであることが好ましい。より詳しくは、Ｒ８は、水素又はメチルである。
一実施態様では、Ｒ８は水素である。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ８は一緒になって、オキソ基を形成する。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ８は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され、水素及びメチルであることが好ましい。
Ｒ７は、水素又はメチル、特に、水素であることが好ましい。
一実施態様では、Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。
もう１つの実施態様では、Ｒ９はヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである。
もう１つの実施態様では、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである。
特定のＲ９基として、水素、メチル、ヒドロキシ、エチル、イソプロピル、メトキシ、プロピル、ブチル及びエトキシが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ９は、メチル、ヒドロキシ、エチル、イソプロピル、メトキシ、プロピル、ブチル及びエトキシである。
Ｒ１０は、置換されてもよい、フェニル、ベンジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びピリジニルから選択される環であることが好ましい。
Ｒ１０は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の独立して選択された基によって置換されていることが好ましい。より詳しくは、Ｒ１０は、非置換であるか、又は一置換されている。
Ｒ１０上の好ましい任意の置換基は、アミノ、ヒドロキシ及びオキシドから独立して選択される。より詳しくは、任意の置換基は、アミノ及びオキシドから独立して選択される。
特定のＲ１０基として、アミノフェニル、フェニル、ベンジル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、アミノフェニル及びオキシドピリジニルが挙げられる。
一実施態様では、Ｒ１０は、チエニル、アミノフェニル又はオキシドピリジニルである。
本発明の化合物のα１炭素不斉中心は、Ｓの立体化学配置を有することが好ましい。一実施態様では、α１炭素不斉中心は、Ｒの立体化学配置を有する。
一実施態様では、式ＩＩ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｘ、Ｘ、Ｈｅｔ、ｐ、ｑ及びｔは、上記に定義の通りである］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
式ＩＩに関して好ましい固有性は、変更すべきところは変更して先に定義の通りである。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
Figure 0005390859
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｐ及びｔは、上記に定義の通りであり；
Ａは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂは、ＮＲｆ、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｇを表し；
Ｒｆは、水素又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒｇは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシから選択される最大２個の基によって置換されてもよい、水素又は、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ６−１０アリールを表す］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
本発明の化合物の好適なクラスは、式ＩＶ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｔは、上記で定義の通りである］
で示される立体化学配置を有する。
式ＩＩＩ及びＩＶに関して好ましい固有性は、変更すべきところは変更して先に定義の通りである。
誤解を避けるために、Ｒ１は、環の任意の置換可能な位置と結合していてよい。
一実施態様では、Ｙは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である。
一実施態様では、Ｂは、ＮＲｆ又はＳである。
一実施態様では、ＡはＮであり、ＢはＮＲｆ又はＯであり、かつＺはＮ又はＣＲｇである。
もう１つの実施態様では、ＡはＮであり、ＢはＮＲｆであり、かつＺはＣＲｇである。
さらにもう１つの実施態様では、ＡはＣＨであり、ＢはＳであり、かつＺはＣＲｇである。
もう１つの実施態様では、Ａ及びＺは、両方ともＮであり、かつＢはＮＲｆである。
一実施態様では、ＡはＣＨであり、ＢはＮＲｆ又はＳであり、かつＺはＮである。
さらにもう１つの実施態様では、ＢはＯである。
Ｒ１は、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はフェニルから独立して選択される１個又は２個の基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルであることが好ましい。
Ｒ３は、好ましくはジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロβカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニル及びアゼチジニルであり、これらの環のいずれも、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）ピラゾリル、イソオキサゾリル、メトキシカルボニル、モルホリニル、ブロモ、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチル及びピロリジニルから独立して選択される１、２又は３個の基によって置換されてもよい。
Ｒ５はメチルであることが好ましい。さらに好ましいＲ５基として、水素がある。
Ｒ６及びＲ８は、水素及びメチルから独立して選択されることが好ましい。
Ｒｆは、水素又はメチルであることが好ましい。より詳しくは、Ｒｆは水素である。
Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールであることが好ましい。より詳しくは、Ｒｇは、水素、メチル、フェニル又はナフチルである。
一実施態様では、Ｒｇは水素である。
本発明はまた、式Ｖ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｐは、上記に定義の通り］
によって表される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
式Ｖに関して好ましい固有性は、変更すべきところは変更して先に定義の通りである。
本発明はまた、その範囲内に、上記の式Ｉの化合物のＮ−オキシドを含む。一般に、このようなＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成され得る。式Ｉの化合物のＮ−オキシドが双性イオンとして生じ、これではオキシド基は正電化を有するＮ原子と結合していることは明らかである。Ｎ−オキシドは、従来法、例えば、湿潤アルミナの存在下、式Ｉの化合物をオキソンと反応させることによって形成できる。
本発明の一実施態様では、Ｒ１０が２−オキシドピリジン−２−イウムである式Ｉの化合物のＮ−オキシドを提供する。
本発明は、その範囲内に上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換可能な式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「デザイン・オブ・プロドラッグス（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．ブンゴード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５中に記載されている。
プロドラッグは、活性薬物を放出するために身体内で変換を必要とし、送達特性が親薬物分子を上回って改善されている生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、例えば、なんらかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果としてであり得る。
本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を含む。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有する場合があり（Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅｌ）及びＳ．Ｈ．ウィレン（Ｗｉｌｅｎ）、ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ジョンウィレイ＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４、１１１９〜１１９０頁に記載されるように）、すべてのあり得る異性体及びそれらの混合物、例えば、光学異性体とともに、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じる場合があり、このような立体異性体はすべて本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在し得、一方のみの互変異性体構造が表されても、両方の互変異性体の形とも本発明の範囲によって包含されるものとする。
本化合物は、種々の異性体の形で存在することができ、そのすべてが本発明に包含される。
任意の変数（例えば、Ｒ５及びＲ６など）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合し得ることを表す。環系が多環式である場合には、結合は近接環のみの任意の適した炭素原子と結合するということが意図される。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、当該技術分野で公知の技術並びに以下に示される方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成できる化合物を提供するよう当業者によって選択され得るということは理解される。置換基が、２個以上の基でそれ自体置換される場合には、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同一炭素上にある場合も、異なる炭素上にある場合もあると理解される。語句「置換されてもよい」とは、語句「置換されていないか、１個以上の置換基で置換されている」と同等であるととられなければならず、このような場合は、好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。より詳しくは、０〜２個の置換基がある。飽和、部分飽和又は不飽和複素環上の置換基は、任意の置換可能な位置で結合され得る。
本明細書において、「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、直線的配置又は分岐配置にある１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を含むよう定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。好ましいアルキル基として、メチルがある。用語「シクロアルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、単環式、二環式又は多環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ７−１０シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の一実施態様では、用語「シクロアルキル」は、直前に記載される基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この実施態様において定義される「シクロアルキル」として、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
「アルコキシ」とは、酸素橋によって結合している示される数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」とは、上記のアルキルの定義を包含する。適したアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基として、メトキシがある。
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１個以上の（特に、１〜３個の）水素原子がハロゲン原子、特に、フッ素又は塩素原子によって置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も特に、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２が好ましい。
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１個以上の（特に、１〜３個の）水素原子がヒドロキシ基によって置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ及びＣＨＯＨＣＨ３が好ましい。
本明細書において、用語「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分岐状の非芳香族炭化水素基を指す。１つの炭素炭素二重結合が存在し、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得ることが好ましい。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及び２−メチルブテニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖又は分岐部分が二重結合を含む場合があり、置換アルケニル基が示される場合には置換されてもよい。好ましいアルケニル基として、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
用語「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素炭素三重結合とを含む直鎖又は分岐状の炭化水素基を指す。最大３つの炭素−炭素三重結合が存在し得る。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖又は分岐部分が三重結合を含む場合があり、置換アルキニル基が示される場合には置換されてもよい。好ましいアルキニル基として、エチニル及びプロピニルが挙げられる。
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１０個の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンが挙げられる。好ましいアリール基として、フェニル又はナフチル、特に、フェニルがある。
本発明の特定の複素環の例として、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル及びそれらのＮ−オキシドがある。さらに特定の複素環として、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロβカルボリニル及びそれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子によって、又はヘテロ原子によって起こり得る。
好ましい４員の飽和複素環として、アゼチジニルがある。
好ましい５又は６員の飽和又は部分飽和ヘテレオサイクル（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅｓ）として、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル、チオモルホリニル及びチアゾリジニルがある。
好ましい５員の不飽和複素環として、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル及びオキサジアゾリルがある。
好ましい６員の不飽和複素環として、ピリジニルがある。
好ましい８〜１０員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環として、ベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル及びテトラヒドロキノリニ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙ）がある。
好ましい１３員の部分飽和複素環として、テトラヒドロβカルボリニルがある。
本明細書において、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、そのうち、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
本発明の範囲内の特定の化合物として、
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−｛（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］ペンチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
Ｎ−｛（１Ｓ）−５−アミノ−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；
２−｛（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］ペンチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−［（２−アンモニオベンゾイル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム；
２−（（１Ｓ）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−（｛［（２−アンモニオフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−｛［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−エチル−１−［３−（｛（１Ｓ）−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（２−オキソキナゾリン−１（２Ｈ）−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［２−メチル−２−（メチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
２−（（１Ｓ）−５−［（アミノカルボニル）アミノ］−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（メトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
２−（（１Ｓ）−５−｛［（エトキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
並びにその医薬上許容され得る塩基、塩及び立体異性体が挙げられる。
式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその医薬上許容され得る塩及び立体異性体は、本発明に含まれる。本明細書に例示される具体的な化合物のうちいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。１個以上のＮ原子を含む式Ｉの化合物は、Ｎ原子のうち任意の１個、いくつか又はすべてでプロトン化してもよい。例えば、Ｒ３又はＲ１０環上の置換基がＮ（Ｒｃ）２である場合には、窒素原子をプロトン化して、＋ＮＨ（Ｒｃ）２を形成してもよい。特定のプロトン化Ｒ３基として、メチルアンモニオ、ジメチルアンモニオ及び置換されてもよいベンゾイミダゾリウムがある。Ｒ１０環上の特定のプロトン化置換基として、アンモニオがある。イミダゾール環が、例えば、Ｈｅｔに存在する場合は、この環をプロトン化してイミダゾリウムを形成してもよい。用語「遊離塩基」は、非塩の形のアミン化合物を指す。包含される医薬上許容され得る塩は、本明細書に記載される具体的な化合物の例示される塩だけでなく、式Ｉの化合物の遊離形のすべての通常の医薬上許容され得る塩も含む。記載される具体的な塩化合物の遊離形は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離できる。例えば、遊離形は、塩を適した希塩基水溶液、例えば、希ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって再生してもよい。遊離形は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における可溶性においてそのそれぞれの塩の形とは異なり得るが、酸性及び塩基性塩は、そのほかの点では、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離形と医薬的に同等である。
本化合物の医薬上許容され得る塩は、従来の化学法によって塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から合成できる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによってか、遊離塩基を、適した溶媒又は種々の溶媒の組合せ中で、化学量論量の、又は過剰の所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応させることのいずれかによって調製できる。同様に、酸性化合物の塩も、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
したがって、本発明の化合物の医薬上許容され得る塩として、塩基性の本化合物を無機又は有機酸と反応させることによって形成されるような、本発明の化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製された塩が挙げられる。本化合物の医薬上許容され得る塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２又は３当量の無機又は有機酸とを含むことが好ましい。より詳しくは、本発明の医薬上許容され得る塩として、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物、特に、トリフルオロ酢酸塩がある。
本発明の化合物が酸性である場合、適した「医薬上許容され得る塩」とは、医薬上許容され得る非毒性塩基、例えば、無機塩基及び有機塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬上許容され得る有機非毒性塩基から形成される塩としては、第一、第二及び第三アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
上記の医薬上許容され得る塩及びその他の通常の医薬上許容され得る塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら、「ファーマシューティカル・サルツ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９７７：６６：１〜１９頁によってより十分に記載されている。
生理学的条件下では、化合物中の脱プロトン化酸性部分、例えば、カルボキシル基が陰イオン性であり得、この電子電荷が次いで、プロトン化又はアルキル化塩基性部分、例えば、第四窒素原子の陽イオン電荷に対して内部的にバランスが崩れている可能性があるので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンの可能性があるということも留意される。
本発明の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療法において使用できる。
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための種々の適用において用途がある。本発明の化合物は、その他の疾患の中でもがんの治療において有用であるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。ＨＤＡＣは、タンパク質、例えば、ヒストンのリシン残基からのアセチル基の除去を触媒し、ＨＤＡＣ阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、増殖停止、及び／又はアポトーシスに影響を及ぼすことをはじめ多様な生物学的機能を示す。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３、４６：５０９７及びカレント・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３、１０：２３４３参照のこと。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために用いられる。本明細書に提供される方法及び組成物によって治療できる病状としては、それだけには限らないが、がん（以下でさらに論じる）、神経変性疾患、統合失調症及び卒中が挙げられる。更なる疾患として、再狭窄、精神遅滞、炎症性疾患、免疫不全、糖尿病、心血管障害及び喘息が挙げられる。
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、がん、例えば、固形腫瘍、例えば、皮膚癌、乳癌、脳癌、子宮頸癌、睾丸癌などの治療にとって有用であると特に考えられる。特に、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療できるがんとしては、それだけには限らないが以下が挙げられる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌種、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維線腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、胆芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、肺細胞腫［松果体腫］、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮の（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化肺細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽腫。治療できるさらなる胃腸癌として、結腸の、結腸直腸の及び直腸のが挙げられる。したがって、本明細書において提供される用語「がん性細胞」とは、上記で同定される状態のいずれか１種を起こしている細胞が挙げられる。
したがって、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、細胞増殖性疾患の治療方法を提供する。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば、それだけには限らないが、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー症候群、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連病及び多発性硬化症（ＭＳ）の治療又は予防において有効であり得る。ＷＯ０２／０９０５３４及びＷＯ０３／０８３０６７参照のこと。
したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の製造において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする患者へ、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、神経変性疾患を治療又は予防するための方法を提供する。
本発明の化合物はまた、精神遅滞、特に、「Ｘ染色体関連精神遅滞」及び「ルビンシュタイン−テイビ症候群」の治療又は予防において有用であり得る。
したがって、本発明は、精神遅滞を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、精神遅滞の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、精神遅滞を治療又は予防するための方法を提供する。
本発明の化合物はまた、統合失調症の治療又は予防において有用であり得る。ＷＯ０２／０９０５３４参照のこと。
したがって、本発明は、統合失調症を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、統合失調症の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、統合失調症を治療又は予防するための方法を提供する。
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、例えば、それだけには限らないが、卒中、リウマチ関節炎、紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎及び外傷性脳損傷の治療又は予防において有用であり得る。レオーニ（Ｌｅｏｎｉ）ら、ＰＮＡＳ、９９（５）：２９９５〜３０００頁（２００２）、スーロネン（Ｓｕｕｒｏｎｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８７：４０７〜４１６頁（２００３）及びドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ）、１０：１９７〜２０４頁（２００５）参照のこと。
したがって、本発明は、炎症性疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供する。
本発明の化合物はまた、平滑筋細胞増殖及び／又は遊走の阻害において有用であり、したがって、例えば、血管形成術及び／又はステント移植後の再狭窄の予防及び／又は治療において有用である。
したがって、本発明は、再狭窄を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、再狭窄の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、再狭窄を治療又は予防するための方法を提供する。
一実施態様では、１種以上の本発明の化合物をステント装置中又はステント装置上に有する、例えば、ステント装置上に被覆されているステント装置を提供することによって、平滑筋細胞増殖及び／又は遊走が阻害され、再狭窄が予防及び／又は治療される。ステント装置は、本発明の化合物を制御可能に放出し、それによって平滑筋細胞増殖及び／又は遊走を阻害し、再狭窄を予防及び／又は治療するよう設計される。
狭窄及び再狭窄は、血管の狭小化と関連している状態である。血管の狭窄は、通常、経時的に段階的に起こる。対照的に、再狭窄は、血管内手順、例えば、バルーン血管形成術及び／又はステント移植、又は血管損傷後の血管の狭小化と関連している。
バルーン血管形成術は、通常、狭窄血管を広げるために実施され；ステント留置は、通常、バルーン血管形成術後に、又はバルーン血管形成術と組合せて血管の開通性を維持するために実施される。狭窄血管は、バルーンが先端についたカテーテルを狭窄部位に誘導することと、バルーンの先端を膨張させて、閉塞した血管を効果的に拡張させることとによって、バルーン血管形成術を用いて広げられる。拡張された血管の開通性を維持する１つの試みでは、ステントを血管中に埋め込み、血管の広げられた部位に血管内支持体を提供し、それによって、バルーンカテーテルを外した後に血管がその閉塞した状態に戻る程度を制限することができる。再狭窄は、通常、例えば、バルーン拡張、粥腫切除術又は動脈のレーザー切断治療によってもたらされた、血管形成術の際に受けた外傷によって引き起こされる。これらの手順については、再狭窄は、血管の位置、病変の長さ及びいくつかのその他の変数に応じて約３０％〜約６０％の割合で生じる。これが、比較的非侵襲性のバルーン血管形成術及びステント留置手順の全体的な成功を低下させている。
再狭窄は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖をはじめ、多数の因子に起因する。ＳＭＣ増殖は、内膜に対する最初の機械的損傷によって引き起こされ、バルーン血管形成術及びステント移植時に持続される。このプロセスは初期の血小板活性化と血栓形成と、それに続く、ＳＭＣ補充及び遊走、最後に、細胞増殖及び細胞外マトリックス蓄積を特徴とする。損傷を受けた内皮細胞、ＳＭＣ、血小板及びマクロファージは、サイトカイン及び増殖因子を分泌し、これが再狭窄を促進する。ＳＭＣ増殖は、新生内膜過形成をもたらす最終的な共通の経路に相当する。したがって、細胞周期における特定の制御事象を阻害することを目的とする抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄への最も妥当なアプローチとなり得る。
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤又は免疫調節物質として使用してもよく、したがって、免疫応答又は免疫媒介性反応及び疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及び臓器、組織若しくは細胞移植片の受取人における急性若しくは慢性移植拒絶反応の治療又は予防において使用できる（ＷＯＯ５／０１３９５８参照のこと）。
本発明の化合物を使用できる自己免疫疾患の例として、自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血及び特発性血小板減少症）、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病及びそれに付随する障害、ブドウ膜炎（前及び後）、角結膜炎及び春季カタル、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うか伴わない、例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼ）、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介性疾患、再生不良性貧血、エヴァンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、異常免疫応答及び／又は活性化を引き起こす感染性疾患、例えば、外傷又は病原体誘導性免疫調節不全（例えば、Ｂ型及びＣ型肝炎、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症反応によって誘導される寄生虫症（例えば、らい病）によって引き起こされるものを含む）並びに循環器の疾患、例えば、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発性動脈炎及び心筋炎が挙げられる。
したがって、本発明は、免疫不全を治療又は予防するための医薬を製造するための式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、免疫不全の治療又は予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む、免疫不全を治療又は予防する方法を提供する。
本発明の化合物はまた、その他の疾患、例えば、糖尿病、心血管障害及び喘息の治療又は予防においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、セル（Ｃｅｌｌ）、１１０：４７９〜４８８頁（２００２）に記載されるように、心臓肥大及び心不全の治療又は予防においても有用であり得る。
本発明の化合物は、標準的薬学のプラクティスに従い、哺乳動物、好ましくは、ヒトに、単独で、又は医薬組成物中で医薬上許容され得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と組合せて投与してもよい。一実施態様では、本発明の化合物は、動物に投与してよい。本化合物は、経口的に又は非経口的に投与でき、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所経路の投与ができる。
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物と、医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル剤又はシロップ剤又はエリキシル剤のような経口使用に適した形としてよい。経口使用向きの組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的に洗練された、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適している、非毒性の医薬上許容され得る賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性の 希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、マイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアガム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、薬物の嫌な味をマスクするため、若しくは消化管における崩壊及び吸収を遅延し、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために既知技術によってコーティングされていもよい。例えば、水溶性の味をマスクする物質、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、酢酸ブチルセルロースを使用してもよい。
経口使用用製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール若しくはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアガムがあり；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、若しくはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、若しくはエチレンオキシドの、脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートと、１種以上の着色剤と、１種以上の矯味剤と、１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームとを含み得る。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツオイル、又は鉱油、例えば、液体パラフィンに懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールを含み得る。味の良い経口製剤を提供するために、上記のものなどの甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールの添加によって保存できる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記にすでに記載されているものによって示されている。さらなる賦形剤として、例えば、甘味剤、矯味剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存できる。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適した乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズレシチン、並びに脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル若しくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味料、矯味剤、保存料及び抗酸化物質も含み得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してよい。このような製剤はまた、鎮痛薬、防腐剤、矯味剤及び着色剤及び抗酸化薬も含み得る。
本医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。
滅菌注射用製剤はまた、有効成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。例えば、有効成分をまず、ダイズオイルとレシチンの混合物に溶解してよい。次いで、このオイル溶液を、水とグリセロールの混合物に入れ、マイクロエマルジョンを形成するよう処理する。
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に入れることができる。或いは、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続的静脈内送達装置を利用してもよい。このような装置の一例として、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
本医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与用の滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記に記載されている適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。さらに、滅菌硬化油も、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的には、合成モノ又はジグリセリドをはじめ、任意の無刺激性硬化油を使用してよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は注射用物質の調製において用途がある。
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与してもよい。 これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で融解し、薬物を放出する適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質として、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が挙げられる。
局所使用用には、式Ｉの化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用目的上、局所適用はマウスウォッシュ及び口腔洗浄薬を含むものとする。）
本発明の化合物は、適した経鼻ビヒクル及び送達装置の局所使用によって経鼻形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形のものを用いて経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形で投与されるには、投与量の投与は、当然、投薬レジメンを通じて間欠的ではなく連続となる。本発明の化合物はまた、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの基剤を用いて坐剤として送達してもよい。
本発明の化合物をヒト被験体に投与する場合には、一日用量は、通常、処方医師によって決定され、投与量は、通常、個々の患者の年齢、体重、性別及び応答並びに患者の症状の重篤度に応じて変わる。
１つの例示的適用では、化合物の適した量を、がんの治療を受けている哺乳動物に投与する。通常、投与は、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、好ましくは、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の量で行う。
本化合物はまた、既知治療薬及び抗がん剤との組合せにおいても有用である。したがって、本発明は、同時、分離又は逐次投与のための、式（Ｉ）の化合物と既知治療薬及び／又は抗がん剤の組合せを提供する。例えば、本化合物は、既知抗がん剤との組合せにおいて有用である。目下、開示されている化合物と、その他の抗がん剤又は化学療法薬との組合せは、本発明の範囲内にある。このような薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．デビタ（ＤｅＶｉｔａ）及びＳ．ヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ）によるキャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第６版（２００１年２月１５日）、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ）出版社に見出すことができる。当業者ならば、薬物及び関与するがんの個々の特徴に基づいて、どの組合せの薬剤が有用であるかを見極めることができる。このような抗がん剤として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びその他の血管新生抑制剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発物質及び細胞周期チェックポイントを干渉する物質。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合に特に有用である。
一実施態様では、本化合物はまた、既知抗がん剤、例えば、以下のものとの組合せにおいて有用である：その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びその他の血管新生抑制剤。
「その他のＨＤＡＣ阻害剤」の例として、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸及びＣＩ−９９４が挙げられる。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、それだけには限らないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリド及びその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、レチノイドの 受容体との結合を干渉又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、主に、細胞の機能を直接干渉するか、細胞有糸分裂を阻害又は干渉することによって、細胞死を引き起こすか、又は細胞増殖を阻害する化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害を指す。
細胞傷害剤の例として、それだけには限らないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられる（ＷＯ００／５００３２参照のこと）。
低酸素活性化可能化合物の一例として、チラパザミンがある。
プロテアソーム阻害剤の例として、それだけには限らないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン及びペプチドアルデヒド、例えば、ＭＧ１３２、ＭＧ１１５及びＰＳＩが挙げられる。さらなる阻害剤として、ＭＬＮ−３４１（ベルケード）が挙げられる。
一実施態様では、本発明の化合物は、その他のＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ及びプロテアソーム阻害剤と併用できる。
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同６，２８８，２３７号参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例として、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリューシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナがある。
有糸分裂キネシンの阻害剤、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８及びＷＯ２００４／０３７１７１及びＵＳ出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１９に記載されている。阻害剤のさらなる例は、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０及びＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。一実施態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤として、それだけには限らないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
「有糸分裂進行に関与しているキナーゼの阻害剤」として、それだけには限らないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例として、ＶＸ−６８０が挙げられる。
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。さらなる薬剤として、トラスツズマブがある。
モノクローナル抗体標的化治療薬の例として、がん細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体と結合している細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療薬が挙げられる。例として、ベキサールが挙げられる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用できるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、それだけには限らないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同４，２９４，９２６号及び同４，３１９，０３９号参照のこと）、シンバスタチン （ゾコール（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同４，８２０，８５０号及び同４，９１６，２３９号参照のこと）、プラバスタチン（プラバコール（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同４，５３７，８５９号、同４，４１０，６２９号、同５，０３０，４４７号及び同５，１８０，５８９号参照のこと）、フルバスタチン（レスコール（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同４，９１１，１６５号、同４，９２９，４３７号、同５，１８９，１６４号、同５，１１８，８５３号、同５，２９０，９４６号及び同５，３５６，８９６号参照のこと）及びアトルバスタチン（リピトール（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同４，６８１，８９３号、同５，４８９，６９１号及び同５，３４２，９５２号参照のこと）。本方法において使用できるこれらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．ヤルパニ（Ｙａｌｐａｎｉ）、「コレステロール・ロワーリング・ドラッグス（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁及び米国特許第４，７８２，０８４号及び同４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において、用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、医薬上許容され得るラクトン及びオープンアシッド形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している）並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステルの形のすべてを含み、したがって、このような塩、エステル、オープンアシッド及びラクトンの形の使用は本発明の範囲内に含まれる。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のうち任意の１種又は任意の組合せを阻害する化合物、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を指す。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見ることができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同５，５２３，４３０号、同５，５３２，３５９号、同５，５１０，５１０号、同５，５８９，４８５号、同５，６０２，０９８号、欧州特許公報０６１８２２１号、同０６７５１１２号、同０６０４１８１号、同０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の一例については、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）第３５巻、第９号、１３９４〜１４０１頁（１９９９）参照のこと。
「血管新生抑制剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生抑制剤の例としては、それだけには限らないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）様アスピリン及びイブプロフェン並びに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤様セレコキシブ及びロフェコキシブ（ＰＮＡＳ、第８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、第６９巻、４７５頁（１９８２）；アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ ｏｆ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）第１０８巻、５７３頁（１９９０）；アナトミカル・レコード（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ）、第２３８巻、６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７２巻、８３頁（１９９５）；クリニカル・オルソパイディクス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ）第３１３巻、７６頁（１９９５）；ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第１６巻、１０７頁（１９９６）；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第７５巻、１０５頁（１９９７）；キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第５７巻、１６２５頁（１９９７）；セル（Ｃｅｌｌ）、第９３巻、７０５頁（１９９８）；インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第２巻、７１５頁（１９９８）；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２７４巻、９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、副腎皮質ステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサミタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１０５：１４１〜１４５頁（１９８５）参照のこと）及びＶＥＧＦに対する抗体（ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９年１０月）；キム（Ｋｉｍ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３６２、８４１〜８４４頁（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６参照のこと）。
血管新生を調節又は阻害し、また、本発明の化合物と併用できるその他の治療薬として、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤が挙げられる（クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディシン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）３８：６７９−６９２（２０００）における総説を参照のこと）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するような薬剤の例として、それだけには限らないが、ヘパリン（スロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）８０：１０〜２３頁（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）（スロンボシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１０１：３２９〜３５４頁（２００１）参照のこと） が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日に出願された）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによってがん細胞をＤＮＡ損傷剤に対して感作させる化合物を指す。このような薬剤として、ＡＴＲ、ＡＴＭ及びＣｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって具体的に示される。
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びそれらの表面受容体のシグナル変換カスケード下流を阻害する医薬品を指す。このような薬剤として、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えば、ＷＯ０３／０５９９５１に開示されるもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば、それだけには限らないが、例えば、（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）に記載されるようなＡｋｔの阻害剤、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ） ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が挙げられる。セリン／トレオニンキナーゼのさらなる阻害剤として、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ０４／０９６１２９、ＷＯ０４／０９６１３５、ＷＯ０４／０９６１３０、ＷＯ０５／１００３５６、ＷＯ０５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７及び６０／６７０４６９に記載されるものがある。このような薬剤として、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが挙げられる。
「アポトーシス誘導剤」として、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体）のアクチベーターが挙げられる。
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定される、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２の阻害に対する特異性を有するものとして定義される。このような化合物として、それだけには限らないが、すべて参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４７４，９９５号、同５，８６１，４１９号、同６，００１，８４３号、同６，０２０，３４３号、同５，４０９，９４４号、同５，４３６，２６５号、同５，５３６，７５２号、同５，５５０，１４２号、同５，６０４，２６０号、同５，６９８，５８４号、同５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、同５，１３４，１４２号、同５，３８０，７３８号、同５，３９３，７９０号、同５，４６６，８２３号、同５，６３３，２７２号及び同５，９３２，５９８号に開示されるものが挙げられる。
本治療方法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤として、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその医薬上許容され得る塩がある。さらなる有用なＣＯＸ−２阻害剤として、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フランオンがある。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、ひいては、本発明において有用である化合物として、それだけには限らないが、パレコキシブ、セレブレックス（登録商標）及びベクストラ（登録商標）又はその医薬上許容され得る塩が挙げられる。
血管新生抑制剤のその他の例として、それだけには限らないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
上記で用いた「インテグリン遮断薬」とは、生理学的リガンドの、αｖβ３インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物、生理学的リガンドの、αｖβ５インテグリンとの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物、生理学的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方との結合をアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物及び毛細血管内皮細胞上に発現される特定のインテグリン（類）の活性をアンタゴナイズ、阻害、又は無効にする化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストを指す。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例として、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
抗がん化合物以外の化合物との組合せも、本方法に包含される。例えば、この特許請求される化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δとは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファルマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１９９８；３１：９０９〜９１３頁；ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９９；２７４：９１１６〜９１２１頁；インベスティゲーション・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０００；４１：２３０９〜２３１７頁参照のこと）。より最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、生体外でＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害することがわかり、トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンは両方とも、マウスにおいて網膜の新血管新生の発生を阻害する（アーカイブ・オブ・オフタルモロジー（Ａｒｃｈｉｖｅ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ）２００１；１１９：７０９〜７１７頁）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例として、それだけには限らないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示される）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示される）が挙げられる。
本発明のもう１つの実施態様は、ここで開示される化合物の、がんの治療のための、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、ガンシクロビルとの併用である。ＷＯ９８／０４２９０参照のこと。
本発明のもう１つの実施態様は、ここで開示される化合物の、がんの治療のための、遺伝子療法との併用である。がんを治療するための総合戦略の概観については、ホール（Ｈａｌｌ）ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）６１：７８５〜７８９頁、１９９７）及びクフェ（Ｋｕｆｅ）ら（キャンサー・メディシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、８７６〜８８９頁、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）２０００）参照のこと。遺伝子療法を、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例として、それだけには限らないが、組換えウイルス媒介性遺伝子導入によって送達され得るｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月；５（８）：１１０５〜１３頁中、「アデノウイルス・メディエイテッド・デリバリー・オブ・ア・ユーピーエー／ユーピーエーアール・アンタゴニスト・サプレセズ・アンギオジェネシス−ディペンデント・チューモア・グロース・アンド・ディセミネーション・イン・マウス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、及びインターフェロンγ（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）２０００；１６４：２１７〜２２２頁）。
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベルの発現と関連しているＭＤＲの阻害剤と併用投与してもよい。このようなＭＤＲ阻害剤として、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）が挙げられる。
本発明の化合物は、本発明の化合物の、単独又は放射線療法を伴う使用に起因し得る、悪心又は嘔吐、例えば、急性、遅発性、晩期及び先行嘔吐を治療するための制吐剤と併用できる。嘔吐の予防又は治療には、本発明の化合物をその他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン；コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサミタゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号、同２，９９０，４０１号、同３，０４８，５８１号、同３，１２６，３７５号、同３，９２９，７６８号、同３，９９６，３５９号、同３，９２８，３２６号及び同３，７４９，７１２号に開示されるものなどのその他のもの；抗ドーパミン、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと併用できる。一実施態様では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を、本化合物の投与に起因し得る嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与する。
本発明の化合物と組合せたニューロキニン−１受容体アンタゴニストの使用は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、同５，６３７，６９９号、同５，７１９，１４７号；欧州特許公報ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２及び同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公報ＷＯ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６／０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２及び同９７／２１７０２；及び英国特許公報第２２６６５２９号、同２２６８９３１号、同２２６９１７０号、同２２６９５９０号、同２２７１７７４号、同２２９２１４４号、同２２９３１６８号、同２２９３１６９号及び同２３０２６８９号に十分に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる前記の特許及び刊行物に十分に記載されている。
一実施態様では、本発明の化合物と併用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７に記載される、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬上許容され得る塩から選択される。
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。このような貧血治療薬として、例えば、持続性の（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体アクチベーター（例えば、エポエチンアルファ）がある。
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用である薬剤とともに投与してもよい。このような好中球減少症治療薬として、例えば、好中球の産生及び機能を調節する造血増殖因子、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）がある。Ｇ−ＣＳＦの例として、フィルグラスチムが挙げられる。
本発明の化合物はまた、免疫増強薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシンとともに投与してもよい。
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組合せて、がん、例えば、骨がんを治療又は予防するのに有用であり得る。ビスホスホネートの例として、それだけには限らないが、以下が挙げられる： エチドロネート（ダイドロネル）、パミドロネート（アレディア）、アレンドロネート（フォサマックス）、リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネート並びにありとあらゆるその医薬上許容され得る塩、誘導体、水和物及び混合物。
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳がんを治療又は予防するのに有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例として、それだけには限らないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と組合せて、がんを治療又は予防するのに有用であり得る。
本発明の化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と組合せて投与してもよい。このような阻害剤として、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に記載される化合物（例えば、ＬＹ−４５０１３９）が挙げられる。
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤と組合せて、がんを治療又は予防するのに有用であり得る。
本発明の化合物はまた、以下の治療薬と組合せて、がんを治療するのに有用であり得る：アバレリックス（プレナキシス・デポー（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツヅマブ（カンパス（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（登録商標））；アロプリノール（ジロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（登録商標））；アミホスチン（エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパール（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（登録商標））；ベキサロテンカプセル（タルグレチン（登録商標））；ベキサロテンゲル（タルグレチン（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））；ブスルファン静脈内（ブスルフェクス（登録商標））；ブスルファン経口（ミレラン（登録商標））；カルステロン（メトサルブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（登録商標））；ポリフェプロサン（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）２０インプラントを伴うカルムスチン（グリアデル ウエハー（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（登録商標））；クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラー（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン注射（登録商標））；シクロホスファミド（シトキサン錠剤（登録商標））；シタラビン（シトサール（Ｃｙｔｏｓａｒ）−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（デポシト（ＤｅｐｏＣｙｔ）（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ドム（Ｄｏｍｅ）（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））；ダルベポエチナルファ（アラネスプ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダムオキソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ジネカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチンアルファ（エポゲン（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；エストラムスチン（エムシト（Ｅｍｃｙｔ）（登録商標））；リン酸エトポシド（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６ （ベプシド（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（登録商標））；フィルグラスチム（ニューポジェン（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックスインプラント（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））；酢酸ヒストレリン（ヒストレリンインプラント（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（登録商標））；イブリツモマブ・ティウキセタン（ゼバリン（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（グリーベック（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（登録商標））；酢酸ロイプロリド （エリガード（登録商標））；レバミソール（エルガミソル（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタージェン（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（登録商標））；メスナ（メスネックス（登録商標））；メスナ（メスネックスタブ（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキサート（登録商標））；メトキサレン（ウバデックス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ムタマイシン（登録商標））；ミトタン（リソドレン（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（ベルルマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））；パクリタキセル（パキセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（登録商標））；ペガデマーゼ（アダジェン（ペガデマーゼウシ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（オンカスパール（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ベグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（ニューラスタ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ（登録商標））；ペントスタチン（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（ベルサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（フォトフリン（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（登録商標））；キナクリン（アタブリン（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））；サルグラモスチム（ロイキン（登録商標））；サルグラモスチム（プロキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロソール（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラック（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（登録商標））；ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））及びゾレドロネート（ゾメタ（登録商標））。
したがって、本発明の範囲は、この特許請求される化合物の、その他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される第２の化合物と組合せた使用を包含する。
本発明の化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種以上のその他の活性物質（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合には、「投与」及びその変形は、本化合物又はそのプロドラッグとその他の物質の同時及び逐次導入を含むと各々理解される。
本明細書において、用語「組成物」とは、指定量の指定成分を含む生成物並びに指定量の指定成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。
本明細書において用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められる組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的反応又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
用語「がんを治療すること」又は「がんの治療」とは、がん性状態に冒された哺乳動物への投与を指し、またがん性細胞を死滅させることによってがん性状態を軽減する効果だけでなく、がんの増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果も指す。
一実施態様では、第２の化合物として用いられる血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様では、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
治療上有効な量の式Ｉの化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又はその他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、生来多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される化合物と組合せて投与することを含むがんを治療する方法も、特許請求の範囲に含まれる。
本発明のさらにもう１つの実施態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合せて投与することを含む、がんを治療する方法である。
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含む、がんを治療又は予防する方法をさらに包含する。
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物及びその他のＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤及びビスホスホネートから選択される化合物を含む、がんを治療又は予防するのに有用な医薬組成物を含む。
本発明のこれらの及びその他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかとなる。
特定される、すべての特許、刊行物及び係属特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
化学の説明において、及び以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである：ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；（ｇ）：ガス；ｍｉｎ：分；ｈ：時間；ｅｑ．：当量；Ｍ：モル；ＲＴ：室温；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；及びＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート。
Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２である式Ｉの化合物は、通常、ＤＩＰＥＡなどの塩基及びＤＭＦなどの溶媒の存在下、ほぼ室温で、式ＩＡの化合物を、式ＩＢ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｈｅｔ、ｐ、ｑ及びｔは上記で定義の通りである］
で示される化合物と反応させることによって調製できる。
式ＩＡの化合物は、式ＩＣの化合物及び式ＩＤ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｈｅｔ、ｐ、ｑ及びｔは、上記で定義の通りであり、Ｐ１はＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）などの保護基であり、Ｐ２はＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）などの保護基であり、Ｌ１はヒドロキシ又はハロゲンなどの脱離基である］
で示される化合物を反応させることから調製できる。式ＩＣの化合物中のＢｏｃなどのＰ２保護基を、約０℃〜室温でＤＣＭなどの溶媒中でのＴＦＡなどの酸の使用など、標準技術を用いて、このカップリング反応の前に除去して、化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造してもよい。Ｌ１がハロゲン、例えば、塩素などの脱離基である場合には、反応は、通常、Ｅｔ３Ｎなどの塩基及びＤＭＦ又はＤＣＭなどの溶媒の存在下、ほぼ室温で実施する。Ｌ１がヒドロキシなどの脱離基である場合には、ＥＤＣ．ＨＣｌなどのカップリング剤及びＥｔ３Ｎなどの塩基も加えてもよい。ＨＯＢｔなどのさらなるカップリング剤及びＤＩＰＥＡなどの塩基もまた存在してもよい。ＤＩＰＥＡなどの塩基並びにＤＭＦ及びＤＣＭなどの溶媒の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング剤も使用してよい。
ＢｏｃなどのＰ２保護基は、約０℃〜室温でのＤＣＭなどの溶媒中、ＴＦＡなどの酸の添加など、標準技術を用いて、この反応の前に除去して、化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造してもよい。
Ｈｅｔがイミダゾールである式ＩＣの化合物は、式ＩＥの化合物：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、ｑ、Ｐ１及びＰ２は上記で定義の通りである］を、酢酸アンモニウムなどの環化剤と反応させることによって調製できる。この反応は、通常、例えば、ディーン・スタークトラップを用い、還流下、トルエンなどの溶媒中で実施する。
式ＩＥの化合物は、通常、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、ほぼ室温で、式ＩＦの化合物を式ＩＧ；
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、ｑ、Ｐ１及びＰ２は上記に定義の通りであり、Ｌ２はハロゲン、特に、臭素などの脱離基である］
で示される化合物と反応させることによって調製できる。
或いは、式Ｉの化合物は、式ＩＨ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｙ、Ｈｅｔ、ｑ及びＰ２は、上記で定義の通りである］
で示される化合物を式ＩＤの化合物と反応させることによって調製できる。式ＩＨの化合物中のＢｏｃなどのＰ２保護基は、約０℃〜室温でＤＣＭなどの溶媒中でのＴＦＡなどの酸の添加など、標準技術を用いて、このカップリング反応の前に除去して、当該化合物のトリフルオロ酢酸塩を製造できる。カップリング反応は、通常、式ＩＣ及びＩＤの化合物間の反応について記載されるものと類似のカップリング条件下で実施する。
Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ２である式ＩＨの化合物は、式ＩＪ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｈｅｔ、ｑ及びＰ２は上記に定義の通りである］
で示される化合物を、式ＩＢの化合物と反応させることによって調製できる。反応は、通常、約０℃でＤＣＭ及びＤＭＦなどの溶媒の存在下で実施する。式ＩＡ及びＩＢの化合物間の反応について記載されたものと類似の反応条件も使用してよい。
式ＩＪの化合物は、通常、上記で記載されるものなどの標準法を用いて、式ＩＫ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｈｅｔ、ｑ、Ｐ１及びＰ２は上記に定義の通りである］
の化合物から、Ｐ１保護基を除去することによって調製できる。
或いは、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２である式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、通常、約０℃〜室温で、Ｅｔ３Ｎなどの塩基並びにＤＣＭ及びＤＭＦなどの溶媒の存在下で、トリホスゲンなどのカルボニル化剤又はチオホスゲンなどのチオカルボニル化剤と反応させ、続いて、通常、ほぼ室温で、式ＩＬ：
Figure 0005390859
［式中、Ｒ２及びＲｘは上記で定義の通りである］
の化合物と反応させることとによって調製できる。
或いは、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、約１００℃で、炭酸水素ナトリウムなどの塩基、１−ブタノールなどの溶媒の存在下、式ＩＭ：
Figure 0005390859
［式中、Ｙは上記で定義の通りであり、Ｌ２はハロゲン、例えば、臭素などの脱離基である］
で示される化合物と反応させることによって調製できる。
或いは、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を、約０℃〜室温で、ＤＩＰＥＡなどの塩基及びＤＭＦなどの溶媒の存在下、酸塩化物、チオイソシアネート又はクロロホルメートなどの求電子物質を含む適当なＹと反応させることによって調製できる。
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合は、これらの化合物は市販されているか、市販の化合物から標準法によって、又は本明細書における実施例の延長によって作製できる。
式Ｉの化合物は、既知法によって、又は実施例に記載される方法によって、その他の式Ｉの化合物に変換してもよい。
本明細書に記載される任意の合成順序の間、任意の関与する分子上の感受性基又は反応基を保護することが必要であり得る、かつ／又は望ましいものであり得る。これは従来の保護基、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ），Ｔ．Ｗ．及びウッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．；ウィレー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９及びコチェンスキ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ），Ｐ．Ｊ．プロテクティング・グループス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）、チーメ（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４に記載されるものによって達成できる。保護基は、好都合なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去できる。例えば、Ｂｏｃ保護基が存在する場合には、ＴＦＡ及びＤＣＭなどの溶媒の添加によって除去できる。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載されるように調製できる。
スキーム１
スキーム１では、イミダゾール環の合成を、ＷＯ０２／１０１４０に記載されるように、Ｎα−Ｂｏｃ−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシンの、α−ブロメチルアリールケトンとの反応によって実施した。インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１９８４、２３、５６５に記載されるように、酸性条件におけるＢｏｃ保護されたアミノ基の脱保護を、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１９９４、２０１に記載される標準手順を用いるアミドカップリングと、Ｂｅｒ．１９３２、６５、１１９２に記載される手順に従うＣｂｚ基の水素化分解によってたどった。ＺＢＧ（亜鉛結合基）の導入は、ルシアン・ケミカル・レビューズ（Ｒｕｓｓｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）１９８５、５４、２４９におけるような当該技術分野において記載される方法を用いた、遊離アミノ中間体への対応する求電子試薬の添加によって達成した。
Figure 0005390859
スキーム２
スキーム２では、イミダゾール中間体の末端Ｎ−Ｃｂｚ基を脱保護し、イソシアネート剤で処理した。次いで、酸性条件におけるＮ−Ｂｏｃ基の脱保護に続くアミドカップリングにより、目標分子に導いた。すべての場合において、スキーム１に記載される方法論を用いた。
Figure 0005390859
スキーム３
スキーム３では、トリホスゲンの存在下でのイソシアネートの形成によって末端アミノ基に官能性を持たせた。ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）２００２、５０、１２８０に記載されるような、適当なヒドロキシルアミン又はその誘導体のその後の添加によって、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体に導いた。
Figure 0005390859
スキーム４
スキーム４では、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９４、４、２１６５に記載される手順に従う、塩基の存在下でのアミノ基の、活性化２−ハロ複素環との反応によって、Ｎ置換複素環式化合物に導いた。
Figure 0005390859
本明細書に記載される例示される化合物は、以下に記載されるアッセイによって試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することがわかった。
ＨＤＡＣ１アッセイ
アッセイの説明：
ＨＤＡＣ１アッセイを用いてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性を定量化する。このアッセイは、化合物の段階希釈を、固定濃度のＨｅＬａ核抽出物又は精製ＨＤＡＣ１とともにプレインキュベートし、次いで、アセチル化リシン含有基質／脱アセチル化されると蛍光を発する顕色剤を加えることによって９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施する。脱アセチル化酵素反応は、３７℃で６０分間実施し、顕色剤溶液の添加によって終結し、次いで、プレートリーダーを用いて蛍光（励起３６０ｎＭ、発光４６０ｎＭ）を測定する。
ＨＤＡＣ基質バッファー系
ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイの試薬は、ＢｉｏＭｏｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から購入されており、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ（商標）基質／顕色剤系を特徴とする。試薬は、５０ｍＭ保存溶液（ＫＩ−１０４）としての特許蛍光基質と、顕色剤濃縮物（ＫＩ−１０５）を含む。Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質のリシン残基の脱アセチル化を、特許顕色剤を添加した後の蛍光を測定すること（励起３６０ｎＭ、発光４６０ｎＭ）によって定量する。
作用試薬：
ＴＳＡ Ｓｔｏｃｋ：ＴＳＡは、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭ保存溶液として提供される。
アッセイバッファー：２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ
希釈した基質溶液：市販の５０ｍＭ Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質（ＫＩ−１０４）を、各使用前にＨＤＡＣアッセイ バッファーを用いて１５０μＭに希釈する。アッセイにおける終濃度は３０μＭとする。
希釈した顕色剤溶液：市販の２０×顕色剤濃縮物（ＫＩ−１０５）を、ＨＤＡＣアッセイバッファーに１：１６７に希釈する。この溶液に対して２μＭ［最終］ＴＳＡがその反応を停止させる能力を増大させる。
ＨＤＡＣ１作用溶液：ＨＤＡＣ１酵素は、各使用前に酵素の新鮮なアリコートからアッセイバッファーに希釈する。アッセイにおける最終濃度は、１〜２ｎＭとする。
化合物：試験化合物は、アッセイバッファー中、１０×５％ＤＭＳＯ溶液として調製しなくてはならない。反応中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％とする。
実験計画：
反応は、５０μｌ／ウェルという最終容積で９６ウェルマイクロプレートにおいて以下のように実施する：
−５μｌのＤＭＳＯ／化合物溶液を加える
−アッセイバッファー中３５μｌのＨＤＡＣ１（又は負の対照では、３５ｕｌのアッセイバッファー）を加える
−室温で１０分間インキュベートする
−１５０μＭ基質溶液を１０μｌ加えることによって、反応を開始する
−３７℃で１時間インキュベートする
−顕色剤／４μＭ ＴＳＡ溶液５０μｌを加えることによって停止する
−室温で１０分間インキュベートする
−励起３６０ｎＭ及び発光４６０ｎＭで蛍光を測定する
ＨｅＬａ細胞において発現されたｆｌａｇタグをつけたＨＤＡＣｌの抽出及び精製プロトコール
ｐＣＤＮＡ３−ＨＤＡＣ１−ＦＬＡＧを用いて一過性にトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞を、１０ｃｍ培養皿上で、抗生物質及びグルタミンを補給した、ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清において８０％コンフルエンスに増殖させる。１０ｍｌの冷ＰＢＳを用いて細胞を洗浄し、２ｍｌのＰＢＳ中に掻きとって入れる。細胞を、４℃において８００×ｇで５分間遠心分離し、３０ｍｌ ＰＢＳを用いて洗浄し、１０ｍｌ ＰＢＳに再懸濁し、カウントし、再度遠心分離し、−８０℃で凍結する。
凍結した細胞ペレットを、１ｍｌの、完全プロテアーゼ阻害剤を含有する低張溶解バッファー（ＬＢ：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．９、０．２５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、続いて、２ｍｌ ＤｏｕｎｃｅＢ ホモジナイザー（２５ストローク）でホモジナイズする。１５０ｍＭ ＫＣｌ及び０．５％ ＮＰ−４０を加えてホモジネートし、溶液を３０秒間で２回、超音波処理し（出力５／６、デューティサイクル９０）、４℃で１時間インキュベートする。１２０００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離した後、上清（可溶性抽出物）を集め、ＢＩＯＲＡＤアッセイを用いてタンパク質濃度を調べる。
抗ＦＬＡＧ Ｍ２アフィニティー樹脂（Ｓｉｇｍａ）を、ＴＢＳを用いて３回、ＬＢを用いて２回洗浄する。可溶性抽出物（１ｍＬ）に、１０μｌのＬＢ洗浄した樹脂／タンパク質１ｍｇ（２〜３μｇのフラグを付けたＨＤＡＣ１）を加え、穏やかに混合しながら４℃で一晩インキュベートする。次いで、遠心分離によって樹脂を集め、ＬＢを用いて１回、ＬＢ＋０．１％ ＮＰ４０を用いて２回及び溶出バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、５％グリセロール、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）を用いて２回洗浄する。
アフィニティー精製したＨＤＡＣを、１０倍過剰（樹脂に対して）の、１００μｇ／３×ＦＬＡＧペプチド（ＳＩＧＭＡ）１ｍｌを含有する溶出バッファーを加えることによって樹脂から溶出する。精製ＨＤＡＣの濃度を、ウエスタンブロット解析によって調べる。
その他のアッセイは文献において公知であり、当業者ならば容易に実施できる。
以下の実施例は本発明を例示する。
実施例１
２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｓ）−５−アミノベンジルオキシカルボニル−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝カルバメート
ＥｔＯＨ中のＮ６−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン及びＣｓ２ＣＯ３（０．５当量）の溶液を、ＲＴで９０分間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮した後、得られた塩を、ＤＭＦに溶解した。得られた溶液（０．１３Ｍ）を２−ブロモ−２’アセトナフトン（１当量）で処理し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。トルエンを用いる共沸蒸発によってＤＭＦを除去した後、ＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮するとオイルが得られ、これをトルエンに溶解した。この溶液（０．１Ｍ）に酢酸アンモニウム（２０当量）を加え、混合物をディーン・スタークトラップを用いて２時間３０分間還流にした。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、水及び飽和食塩水を用いて洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮すると、標題化合物が固体として得られた（９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，８Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ４必要値：５２８、実測値：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−（（１Ｓ）−１−アンモニオ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１から得られた生成物を、０℃でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、得られた溶液（０．２Ｍ）をＲＴで２時間３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物が固体として得られた（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．４４（ｂｓ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２必要値：４２８、実測値：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：ベンジル ｛（５Ｓ）−５−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝カルバメート
ＤＭＦ中、ステップ２から得られた生成物の撹拌溶液（０．５Ｍ）に、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（６当量）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水を用いて洗浄し、乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発により、粗物質が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１：４〜１：３ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、標題化合物が固体として得られた（７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３８Ｈ３９Ｎ５Ｏ４必要値：６２９，実測値：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：Ｎ−｛（１Ｓ）−５−アミノ−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
１０％の炭素上Ｐｄ（１７％ ｗ／ｗ）に、ＭｅＯＨ中のステップ３から得られた生成物の撹拌溶液（０．２Ｍ）を加え、不均一な混合物を、ＲＴ、Ｈ２（ｇ）下で、週末の間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させると、標題化合物が固体として得られた（９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．１０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ２必要値：４９５、実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２−（（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
ＤＭＦ中の、ステップ４から得られた生成物及びＤＩＰＥＡ（２当量）の撹拌溶液（０．１Ｍ）に、メチルイソシアネート（１．１当量）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；７０％Ａ アイソクラティックで２分間、１０％ Ａまで直線で１４分間）によって精製すると、標題化合物が固体として得られた（３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８，１４（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚＪ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．０５−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．１７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ３必要値：５５２、実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｓ）−５−アミノ−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝カルバメート
１０％の炭素上Ｐｄ（２０％ｗ／ｗ）に、ＭｅＯＨ中の実施例１ステップ１から得られた生成物の撹拌溶液（０．２Ｍ）を加え、不均一な混合物を、ＲＴ、Ｈ２（ｇ）下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗浄した。溶媒を蒸発させると、標題化合物が固体として得られた（９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２必要値：３９４、実測値：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ｛（１Ｓ）−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ペンチル｝カルバメート
０℃のＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１）中の、ステップ１から得られた生成物の撹拌溶液（０．１８Ｍ）に、メチルイソシアネート（１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗物質が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、標題化合物が固体として得られた（６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．８４（１Ｈ，ｓ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７８（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３必要値：４５１、実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２−（（１Ｓ）−１−アンモニオ−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）
ステップ２から得られた生成物を、０℃でＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、得られた溶液（０．１８Ｍ）を、０℃で３時間３０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると、標題化合物が固体として得られた（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．６０（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ必要値：３５１、実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２−（（１Ｓ）−１−｛［３−（ジメチルアンモニオ）プロパノイル］アミノ｝−５−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ／ＤＣＭ（２：１）中のステップ３から得られた生成物の撹拌溶液（０．０５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）及び２−カルボキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムクロリド（１当量）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；８０％Ａアイソクラティックで２分、３０％ Ａまで直線で１４分）によって精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた（２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２必要値：４５０、実測値：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
２−（（１Ｓ）−５−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝ペンチル）−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート
０℃のＤＣＭ／ＤＭＦ（３：１）中の、実施例１ステップ４から得られた生成物及びＥｔ３Ｎ（１当量）の撹拌溶液（０．０４Ｍ）に、トリホスゲン（０．３３当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（大過剰）を加え、得られた反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＴＦＡ／水（１：１）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した後、溶媒を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８、７ミクロン、１９×３００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ ＴＦＡ；８０％ Ａアイソクラティックで２分間、２０％ Ａまで直線で１４分）によって精製すると、標題化合物が固体として得られた（４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚＪ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚＪ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ４必要値：５５４、実測値：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
２−｛（１Ｓ）−１−｛［（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ｝−５−［（１−オキシドピリジン−２−イル）アミノ］ペンチル｝−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムビス（トリフルオロアセテート）
１−ブタノール中の、実施例１ステップ４から得られた生成物の撹拌溶液（０．０２Ｍ）に、ＮａＨＣＯ３（４当量）及び２−ブロモピリジン−１−オキシド（２当量）を加えた。反応混合物を、１００℃に４８時間加熱した。冷却した後、飽和食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ＴＥＲＲＡ ＭＳ Ｃ１８、５ミクロン、１９×１００ｍｍ；フロー：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；８０％ Ａ アイソクラティックで１分、２０％ Ａまで直線で９分）によって精製すると、標題化合物が固体として得られた（４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．５５（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏ３必要値：５８８、実測値：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の実施例は、実施例１から３に記載される手順に従って調製した。
Figure 0005390859
Figure 0005390859
Figure 0005390859

Claims (2)

  1. 式Ｖ：
    Figure 0005390859
     ［式中、
    ｐは、０、１又は２であり；
    Ｙは、Ｒ ２ 、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ２ 、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ ２ 、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ ２ 又は（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＲ ２ であり；
    Ｒ １ は、ナフチルであり；
    Ｒ ２ は、メチル、チエニル、アミノフェニル、メトキシ、プロピル、ブチル、エチル、オキシドピリジニル、ヒドロキシ又はエトキシであり、
    Ｒ ３ は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジメチルアミノ又はメチルアミノであり、これらの環のいずれも、Ｒ ｄ から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
    Ｒ ６ 及びＲ ８ は、独立して水素及びＣ １−６ アルキルから選択され；
    Ｒ ｄ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １−６ アルキル、ハロＣ １−６ アルキル、ハロＣ １−６ アルキルカルボニル、ハロＣ １−６ アルキルカルボニルオキシ、Ｃ １−６ アルコキシ、ハロＣ １−６ アルコキシ、カルボキシ、Ｃ １−６ アルキルカルボニル、Ｃ １−６ アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、ＮＲ ｅ ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、Ｃ ６−１０ アリール、Ｃ ６−１０ アリールＣ １−６ アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ １−４ アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ １−６ アルキル、ハロＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ及びハロＣ １−６ アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく
    Ｒ ｅ は独立して、水素、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ １−６ アルキルオキシカルボニルである］
    で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
  2. 下記いずれかの化合物。
    Figure 0005390859
    Figure 0005390859
    Figure 0005390859
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