CN101133024A - 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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CN101133024A CNA2005800231382A CN200580023138A CN101133024A CN 101133024 A CN101133024 A CN 101133024A CN A2005800231382 A CNA2005800231382 A CN A2005800231382A CN 200580023138 A CN200580023138 A CN 200580023138A CN 101133024 A CN101133024 A CN 101133024A
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Abstract

本发明涉及作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的羧酸衍生物。本发明的化合物可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖性疾病。此外，本发明的化合物还可用于治疗神经变性性疾病、精神分裂症和中风等疾病。

Description

作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的酰胺衍生物
发明背景
细胞核中的DNA以致密染色质结构层次存在。染色质的基本重复单元是核小体。核小体由细胞核中的蛋白质组蛋白八聚体组成，八聚体被DNA缠绕两圈。细胞核中DNA的有序包装，在基因调节功能方面起到重要作用。组蛋白的共价修饰在改变染色质高级结构和功能以及最终的基因表达方面都具有关键性作用。组蛋白的共价修饰(例如乙酰化)是通过酶介导加工而完成的。
通过对核酶组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制来调节基因表达，这是几种可能的调节机制之一，在该机制中染色质活性可受到影响。通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的相反活性，可调节组蛋白核乙酰化的动态平衡。转录沉默的染色质的特征是核小体具有低水平乙酰化组蛋白。乙酰化作用降低了组蛋白的正电荷，因而扩大了核小体的结构，促进了转录因子与DNA之间的相互作用。除去乙酰基就恢复了正电荷，核小体结构则会凝聚。组蛋白乙酰化作用可激活DNA转录，增强基因表达。组蛋白脱乙酰酶可以逆转该过程，所以可用于抑制基因表达。参见例如Grunstein，Nature389，349-352(1997)；Pazin等，Cell 89，325-328(1997)；Wade等，TrendsBiochem.Sci.22，128-132(1997)；Wolffe，Science 272，371-372(1996)。
WO 01/18171和WO 2005/051901中记载了HDAC抑制剂作为癌症药物。
发明概述
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的羧酸衍生物。本发明的化合物可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖性疾病。此外，本发明的化合物还可用于治疗神经变性性疾病、精神分裂症和中风等疾病。
发明详述
本发明的化合物可用于抑制组蛋白脱乙酰酶。本发明的第一个实施方案是下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A20058002313800091
其中：
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为1、2、3或4；
R1选自：(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代；
R2选自：OH、O(C1-C6)烷基和N(Rb)2；
R3选自：H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代；
Ra独立选自：H、氧代基、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、C＝O(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烷基、芳基或杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基、N(Rc)2和任选取代的杂环基，其中所述杂环基任选被(C1-C6)烷基、氧代基或NH2取代；
Rb独立选自：H、OH、Oa(C1-C6)烷基、N(Rc)2和苯基；所述烷基和苯基任选被苯基和N(Rg)2取代；
Rc独立选自：H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-苯基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基；
Rd独立选自：NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(Rc)2、Oa-全氟代烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(Rc)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、Oa(C1-C6)烷基-N(Rg)2、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(Rc)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立选自：(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；
Rf独立选自苯基、杂环基和Oa(C1-C6)烷基；
Rg独立选自H和(C1-C6)烷基。
本发明的第二个实施方案是下式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A20058002313800111
其中：
所有取代基和可变基团如上定义。
本发明的第三个实施方案是式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中：
R3选自：H、CN、CF3、N(Rc)2、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代；
Rd独立选自：(C＝O)a-苯基、(C1-C6)烷基a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、氧代基、CN、S(O)mN(Rc)2、OH和卤素；其中所述烷基、苯基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立选自：(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、S(O)2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、O(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基和S(O)2-苯基；
所有取代基和可变基团的定义都同第二个实施方案中的定义。
本发明的另一个实施方案是下式I所示化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗或预防选自以下疾病的药物中的用途：神经变性性疾病、精神分裂症、炎性疾病、再狭窄、精神发育迟缓和免疫性疾病：
Figure A20058002313800121
其中：
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为1、2、3或4；
R1选自：(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代；
R2选自：OH、O(C1-C6)烷基和N(Rb)2；
R3选自：H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代；
Ra独立选自：H、氧代基、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、C＝O(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烷基、芳基或杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基、N(Rc)2和任选取代的杂环基，其中所述杂环基任选被(C1-C6)烷基、氧代基或NH2取代；
Rb独立选自：H、OH、Oa(C1-C6)烷基、N(Rc)2和苯基；所述烷基和苯基任选被苯基和N(Rg)2取代；
Re独立选自：H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-苯基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基；
Rd独立选自：NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(Rc)2、Oa-全氟代烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(Rc)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、Oa(C1-C6)烷基-N(Rg)2、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(Rc)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立选自：(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；
Rf独立选自苯基、杂环基和Oa(C1-C6)烷基；
Rg独立选自H和(C1-C6)烷基。
本发明化合物的具体实例包括：
(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}辛酸(1)；
(2S)-N8-(苄氧基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(2)；
(2S)-N8-(2-氨基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(3)；
(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1 H-吲哚-3-基)乙基]氨基}辛酸甲酯(4)；
(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(5)；
(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(6)；
(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(7)；
(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(8)；
(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(9)；
(2S)-N8-乙氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(10)；
(2S)-N8-(叔丁氧基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(11)；
(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(12)；
(2S)-2-{[5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8，N8-二甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(13)；
(2S)-8-(2，2-二甲基肼基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺(14)；
(2S)-N8-苄基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(15)；
(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-(2-苯基乙基)-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺(16)；
(2S)-NN1-(4-氯苯基)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺(17)；
(2S)-N1-(4-氯苯基)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基辛二酰胺(18)；
(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-喹啉-3-基辛二酰胺(19)；
(2S)-N8-甲氧基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺(20)；
(2S)-N1-(4-氯苯基)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺(21)；
(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-喹啉-3-基辛二酰胺(22)；
(2S)-N8-羟基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺(23)；
(2S)-N8-(2-氨基苯基)-N1-(4-氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺(24)；和
(8S)-8-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-9-氧代-9-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬酸(25)；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性面(参见E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页)，并且可以外消旋体、外消旋混合物和各非对映体形式存在，以及具有所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体，所有这样的立体异构体都包括在本发明之内。另外，本文所公开的化合物可作为互变异构体存在，即使只描述了一种互变异构体结构，但是两种互变异构体形式也都包括在本发明范围之内。
当任何可变基团(例如R1和R2等)在任一组成中不止出现一次时，其每次出现时的定义彼此独立。同样，只有当取代基和可变基团组合产生稳定化合物时，这样的组合才被允许。取代基与环系间的连线代表指定键可连接在任一可取代的环原子上。如果环系是多环系时，该键仅可连接在邻近环的任一合适碳原子上。
可以理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物的取代基和取代方式，以提供这样的化合物：其具有化学稳定性，并且容易通过本领域已知技术及下述方法由易得原料合成。如果取代基本身被不止一个基团取代，可以理解，这样的多个基团可以在同一碳上或在不同碳上，只要得到稳定结构即可。短语“任选被一个或多个取代基取代”与短语“任选被至少一个取代基取代”同义，在此情况下，优选的实施方案可具有0-3个取代基。
本文所用的“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，C1-C10当在“C1-C10烷基”中时，包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”是指具有指定碳原子数的单环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括刚才定义的基团，还包括单环不饱和脂族烃基。例如，在该实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等。
术语“亚烷基”是指具有指定碳原子数的烃的二价基团。例如“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的指定碳原子数的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。
如果没有指定碳原子数，术语“烯基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状非芳族烃基。优选具有一个碳-碳双键，最多可具有4个非芳族碳-碳双键。因此“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，并且可被取代，如果指定取代烯基的话。
术语“炔基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。可具有最多3个碳-碳三键。因此“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且可被取代，如果指定取代炔基的话。
本文所用的“芳基”是指每个环中最多有7个原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族环。所述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二氢类似物和四氢类似物。“杂环基”的实例还包括但不限于以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、环氧基(epoxidyl)、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、二氢异色烯基、噻唑烷酮基、咪唑啉酮基、二氢咪唑啉酮基、苯并唑啉酮基、苯并噻唑基、异二氢吲哚啉酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂双环庚烷基、苯并吡喃酮基、二氢三唑啉酮基、苯并噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、三唑并嘧啶基二氢异吲哚基、氢化苯并唑基、氮杂环庚烷基、唑烷基、氮杂双环庚基及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或通过杂原子连接。
正如本领域技术人员所理解的，本文所用的“卤代”或“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在一个实施方案中，m为1或2。
在另一个实施方案中，n为0、1或2。
在另一个实施方案中，n为1、2或3。
在另一个实施方案中，n为2。
在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，p为0或1。
在另一个实施方案中，p为1。
在一个实施方案中，q选自2-4。
在另一个实施方案中，q为3。
在一个实施方案中，R1选自：(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1选自：Oa(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(O)a-苯基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂环基；所述烷基、环烷基、苯基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代。
优选R1为(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、N(Rc)2或环，所述环为：吲哚基、苯基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、环戊基、哒嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、苯氧基、喹啉基、噻唑基、四氢萘基、二氢吲哚基、吡啶基、萘基、四氢苯并[7]轮烯基、二氢茚基、二氢异色烯基、环己基、苯并噻唑基、异唑基、哌嗪基、环庚基、八氢喹嗪基、四氢喹啉基、联苯基、苯并唑基和噻吩基；所述烷基或环任选被最多3个选自Rd的取代基取代。
更具体地讲，R1为任选取代的苯基、吲哚基或喹啉基。
在另一个实施方案中，R1选自：苯基和杂环基；所述苯基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，当R1选自杂环基时，所述杂环基选自：
Figure A20058002313800191
和
Figure A20058002313800192
该基团任选被最多3个选自Rd的取代基取代。
在另一个实施方案中，R1为
优选R1基团为苯基吲哚基、氯苯基和喹啉基。更优选R1基团是2-苯基-1H-吲哚-3-基、4-氯苯基和喹啉-3-基。
在一个实施方案中，R2选自：OH、O(C1-C6)烷基和N(Rb)2。
优选R2为OH、甲氧基或N(Rb)2。
在一个实施方案中，R3选自：H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自：H、CN、CF3、N(Rc)2、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基；所述烷基、烯基、环烷基、苯基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代。
优选R3为H、氰基、(C1-C4)烷基、(C2-C6)烯基、N(Rc)2、S(O)mRa、CF3或环，所述环为：吲哚基、苯并呋喃基、色烯基、四氢异喹啉基、吡啶基、萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻吩基、噻二唑基、环丙基、环己基、噻唑烷基、苯基、苯甲酰基、异喹啉基、环戊基、吲哚基羰基、双环庚基、吡嗪基、哌啶基、萘啶基(napthyridinyl)、喹喔啉基、喹啉基、吡唑基、二氢异吲哚基、三唑基、氢化苯并唑基、噻唑基、二氢三唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、咪唑基、氮杂环庚烷基、异唑基、吡咯基、呋喃基羰基、环庚基、苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、苯氧基乙基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、三唑并嘧啶基、吡咯烷基、二氢咪唑基、唑烷基、苯并咪唑基乙基、氮杂环丁烷基、氮杂双环庚基、八氢异吲哚基、苯并噻二唑基、二氢苯并嗪基、苯并噻吩基或二氢苯并唑基；所述烷基、烯基或环任选被最多3个选自Re的取代基取代。
在一个实施方案中，R3为杂环；任选被最多3个选自Re的取代基取代。优选的任选取代的杂环为吲哚基和噻吩基。更具体地讲，R3为(甲基)(甲氧基)吲哚基或噻吩基。
再更具体地讲，R3选自：
Figure A20058002313800211
在一个实施方案中，Ra独立选自：(C1-C6)烷基，所述烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rc)2。
优选Ra为H、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、苯基或吡啶基。更具体地讲，Ra为H、甲基、乙基、苯基、吡啶-4-基或叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，Rb独立选自：H、OH、Oa(C1-C6)烷基、N(Rc)2和苯基；所述烷基和苯基任选被苯基和N(Rg)2取代。
在一个实施方案中，Rb独立选自：H、OH、Oa(C1-C6)烷基、N(Rc)2和苯基-NH2；所述烷基任选被苯基和N(Rg)2取代。
优选每个Rb独立地为H、苄氧基、氨基苯基、OH、甲氧基、甲基、乙氧基、丁氧基、二甲氨基、苄基或苯基乙基。
更具体地讲，每个Rb独立地为H、苄氧基、2-氨基苯基、OH、甲氧基、甲基、乙氧基、叔丁氧基、二甲氨基、苄基或2-苯基乙基。
因此，具体的R2基团包括OH、苄氧基氨基、(2-氨基苯基)氨基、甲氧基、羟基氨基、(甲氧基)(甲基)氨基、氨基、(羟基)(甲基)氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、叔丁氧基氨基、甲氨基、二甲氨基、2，2-二甲基肼基、苄基氨基和(2-苯基乙基)氨基。
在一个实施方案中，Rc独立选自：H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-苯基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基。
优选Rc为H、(C＝O)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基-苯基和(C1-C6)烷基-苯基。更具体地讲，Rc为H、乙酰基、甲基、乙基、苄基或苄氧基羰基。
在另一个实施方案中，Rc独立选自：H和(C1-C6)烷基。
更具体地讲，Rc为甲基。
在一个实施方案中，Rd独立选自：NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(Rc)2、Oa-全氟代烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(Rc)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、Oa(C1-C6)烷基-N(Rg)2、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(Rc)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代。
在另一个实施方案中，Rd独立选自：(C＝O)a-苯基、(C1-C6)烷基a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、氧代基、CN、S(O)mN(Rc)2、OH和卤素；其中所述杂环基选自：
Figure A20058002313800221
Rd基团还包括吡啶-3-基、(C＝O)(C1-C6)烷基、CF3、吡咯-1-基和NH(C＝O)(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，Rd独立选自：H、CH3和(C＝O)a-苯基。
在再一个实施方案中，Rd为苯基。
优选Rd为氰基、卤基、氧代基、OH、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C＝O)(C1-C6)烷基、SO2N(Rc)2、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、CF3或环，所述环为苯基、三唑基、咪唑基、吗啉基、嘧啶基、吡啶基、苯甲酰基、哌啶基或吡咯基；所述烷基或环任选被最多3个选自Rf的取代基取代。
更具体地讲，Rd为苯基、三唑基、甲基、咪唑基、苄基、甲氧基、吗啉基、氧代基、异丙基、嘧啶基、吡啶基甲基、氟、羟基、氨基磺酰基、苯甲酰基、甲氧基苯基、吡啶基、哌啶基、氯、氰基、乙酰基、三氟甲基、吡咯基、乙氧基、乙酰基氨基和乙基。
具体地讲，Rd为卤素或苯基。更具体地讲，Rd为氯或苯基。
在一个实施方案中，Re独立选自：(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(Rc)2)、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2。
在另一个实施方案中，Re独立选自：(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、S(O)2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、O(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基和S(O)2-苯基。
在又一个实施方案中，Re独立选自：(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、S(O)2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、O(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基、S(O)2-苯基；其中所述杂环基选自：
Figure A20058002313800231
Re基团还包括(C2-C10)烯基、O-CF3和吡咯-1-基。
优选Re为溴、氯、氟、氧代基、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基、二乙氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、[(氨基己基)氨基](氧代)乙基、[(苄氧基羰基氨基)己基氨基](氧代)乙基、(丁氧基羰基氨基)己氧基(hexoxy)、己烯基、三氟甲氧基；或为苯基、苄基、吡啶基、四唑基、吡唑基或吲哚基环。
更具体地讲，Re为(C1-C6)烷基或O(C1-C6)烷基。再更具体地讲，Re为甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，Rf选自：苯基、杂环基和Oa(C1-C6)烷基。
优选Rf为苯基、甲氧基或吡啶基。
在另一个实施方案中，Rf选自：苯基和Oa(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，Rg独立选自：H和(C1-C6)烷基。
优选Rg为H。
在本发明的一个实施方案中，
R1为苯基吲哚基、氯苯基或喹啉基；和
R3为(甲氧基)(甲基)吲哚基或噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，
R1为2-苯基-1H-吲哚-3-基、4-氯苯基或喹啉-3-基；和
R3为5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基或2-噻吩基。
在一个实施方案中，R3不为噻吩基。
本发明的另一个实施方案是下式III所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A20058002313800241
其中：
所有取代基和可变基团如上定义。
本发明的另一个实施方案是下式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
所有取代基和可变基团如上定义。
式III和式IV的优选结构如上定义，并根据情况可作适当变动。
本发明包括式I化合物的游离形式及其药学上可接受的盐和立体异构体。本文举例说明的一些具体化合物是胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”是指非盐形式的胺化合物。所包括的药学上可接受的盐不仅包括本文所述具体化合物的盐，而且包括式I化合物游离形式的所有典型的药学上可接受的盐。所述具体盐化合物的游离形式可以用本领域已知技术进行分离。例如，盐可以用合适的稀碱水溶液(例如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液)处理，再生其游离形式。游离形式可能与其相应盐形式在某些物理性质上略有差异，例如在极性溶剂中的溶解度，但是就本发明的目的而言，酸式盐和碱式盐与其相应的游离形式在药学上等效的。
可以通过常规方法，由含碱性或酸性部分的本发明化合物，来合成本发明化合物的药学上可接受的盐。通常，碱性化合物的盐可通过离子交换色谱来制备；或者在合适溶剂或不同溶剂组合中，通过使游离碱与化学计量或过量的所需成盐无机酸或有机酸反应，而制备碱性化合物的盐。同样，酸性化合物的盐可以通过与合适无机碱或有机碱反应而生成。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐，所述盐可通过使碱性的本发明化合物与无机酸或有机酸反应而生成。例如，常规无毒盐包括由无机酸和有机酸衍生的盐；所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二硫酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
当本发明的化合物为酸性时，合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的无毒有机碱衍生的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然取代胺盐)、环状胺盐和阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羟甲基氨基甲烷等。
上述药学上可接受的盐和其它典型的药学上可接受的盐的制备在以下文献中有更详细的描述：Berg等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19。
还要注意的是，本发明的化合物是潜在的内盐或两性离子，因为在生理条件下化合物内的脱质子化酸性部分(例如羧基)可以是阴离子，该电荷可以在内部被质子化或烷基化碱性部分(例如季氮原子)的阳离子抵消。
除了按照文献已知的或实验方法中举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物可以通过以下流程所示的反应而制备。因此，下面的说明性流程并不限于所列举的化合物，也不限于所用的任何具体取代基，仅仅是为了说明的目的。流程中显示的取代基编号不一定与权利要求书中所用取代基的相关，通常为了清楚起见，显示与化合物连接的单个取代基，而多个取代基在上式I的定义下也是允许的。
反应流程
如流程A所示，可以采用下述通用化学反应，由保护的氨基α，ω-二酸容易地制备HDAC抑制剂。这样的化学反应可在外消旋材料、S-氨基酸(如图所示)或相应的R-氨基酸上进行。本领域技术人员可采用例如以下文献介绍的标准化学方法来制备这些氨基α，ω-二酸：Williams，R.M.Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，PergamonPress，1989。关键保护的氨基酸可以被O-脱保护，偶合，然后N-脱保护并偶合，在ω-酸最后脱保护和与胺偶合后，得到所需抑制剂羟胺或肼衍生物。ω-羧酸本身也可用作抑制剂或者转化成酯衍生物。或者，根据保护基的不同，这些步骤可以颠倒，先偶合N-端，再偶合C-端，然后对ω-酸进行最后的官能化。合适的方法参见Bodanszky，M.Peptide Chemistry，A Practical Textbook 第2版，Springer-Verlag，1993和Jones，J.Amino Acid and Peptide Synthesis，Oxford UniversityPress，1992。偶合方法即将羧酸(和酸衍生物)与胺偶合以生成甲酰胺的方法是本领域众所周知的，合适的方法参见例如March，J.AdvancedOrganic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons，1985，第370-376页。在某些情况下，对完整分子进行进一步合成操作，以生成其它类似物。
可以容易地制备所需不同保护的氨基α，ω-二酸，一种方法以流程B为例，其中使锂化Schollkopf衍生物与合适官能化烷基碘(例如带有碱性稳定的叔丁酯)进行烷基化，经弱酸水解后得到手性α-氨基二酯(参见U.Schollkopf等，Synthesis 1982，866)。该中间体的操作，先是偶合氨基端，再将甲酯进行碱水解，随后偶合，得到保护的羧酸。例如用TFA除去保护基，释放游离酸，其可偶合得到所需HDAC抑制剂。
如流程C所示，可以对化合物进行进一步操作，例如，如果反应配偶体含有合适官能团，它可以反应得到其它化合物。例如酸可以酯化，得到带有末端酯基团的化合物(例如用TMS-重氮甲烷)。羧酸也可与胺偶合而得到酰胺，或与肼衍生物偶合而得到酰肼，或者与羟胺偶合而得到相应的异羟肟酸酯。
流程A
Figure A20058002313800291
流程B
Figure A20058002313800301
实用性
本发明的化合物可用于治疗性治疗人或动物体的方法。
本发明的化合物具有多种多样的用途。本发明的化合物是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，可用于治疗癌症等疾病。HDAC催化乙酰基从蛋白质(包括组蛋白)的赖氨酸残基脱除，HDAC抑制剂表现出各种生物功能，包括影响基因表达、细胞分化、细胞周期进程、生长停滞和/或细胞凋亡。参见J.Med.Chem.2003，46：5097和Curr.Med.Chem.2003，10：2343。
本发明的化合物可用于治疗细胞增殖性疾病。可由本文提供的方法和组合物进行治疗的疾病状态包括但不限于癌症(下面有进一步详细论述)、神经变性性疾病、精神分裂症和中风。
本文提供的化合物、组合物和方法尤其可用于治疗包括实体瘤在内的癌症，例如皮肤癌、乳癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。具体地讲，本发明的化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于：心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、蜂窝状癌(细支气管肺泡癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠癌：食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤(carcinoid tumors)、血管活性肠多肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm’s tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚性癌、恶性畸胎瘤、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨癌：骨源性肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纤维肉瘤、恶性皮肤纤维瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤发生前宫颈发育异常、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘蛋白囊腺癌、未分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌：血癌(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓组织增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤癌：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌：成神经细胞瘤。因此，本文所用的术语“癌细胞”包括任一上述疾病所累及的细胞。
本发明的化合物也可用于制备治疗上述细胞增殖性疾病(尤其是癌症)的药物。
本发明也提供治疗细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于治疗或预防神经变性性疾病，包括但不限于多聚谷氨酰胺膨胀相关神经变性(polyglutamine-expansion-related neurodegeneration)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、肯尼迪病(Kennedy′s disease)、脊髓小脑性共济失调、dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA)、蛋白质聚集相关神经变性、神经系统亚速尔病(Machado-Joseph′s disease)、  阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、海绵样脑病、朊蛋白相关疾病和多发性硬化(MS)。参见WO 02/090534和WO 03/083067。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防神经变性性疾病的药物。
本发明也提供治疗或预防神经变性性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于治疗或预防精神分裂症。参见WO02/090534。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防精神分裂症的药物。
本发明也提供治疗或预防精神分裂症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于治疗或预防炎性疾病，包括但不限于中风、类风湿性关节炎、红斑狼疮、溃疡性结肠炎和创伤性脑损伤。参见Leoni等，PNAS，99(5)：2995-3000(2002)，Suuronen等，J.Neurochem.87：407-416(2003)和Drug Discovery Today，10：197-204(2005)。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防炎性疾病例如中风的药物。
本发明也提供治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于治疗或预防精神发育迟缓，尤其是“X染色体连锁的精神发育迟缓”和“Rubinstein-Taybi综合征”。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防精神发育迟缓的药物。
本发明也提供治疗或预防精神发育迟缓的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移，因此可用于预防和/或治疗再狭窄，例如血管成形术后和/或支架植入后的再狭窄。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防再狭窄的药物。
本发明也提供治疗或预防再狭窄的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，通过提供具有一种或多种本发明化合物的支架装置，来抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移并预防和/或治疗再狭窄，所述支架装置中含有或在支架表面具有一种或多种本发明化合物，例如涂在支架装置表面。支架装置可设计成用于控制释放本发明的化合物，因此可抑制平滑肌细胞增殖和/或迁移并且预防和/或治疗再狭窄。
狭窄和再狭窄都是与血管变窄有关的病症。血管狭窄通常是随时间逐渐发生的。相比之下，再狭窄则是与血管内手术(例如气囊血管形成术和/或支架植入)或血管损伤后的血管狭窄有关。
实施气囊血管形成术通常是为了打通狭窄的血管；放入支架通常是在气囊血管形成术后或与其同时进行，以便维持血管不闭合。用气囊血管成形术打通狭窄的血管，是通过将顶端带有气囊的导管通入狭窄部位并给气囊端充气，从而有效扩张闭塞的血管。为了维持扩张的血管不闭合，可以在血管内植入支架，以便给血管的打通部分提供血管内的支持，从而在气囊导管撤除后能限制血管恢复其闭塞状态的程度。再狭窄通常是在例如气囊充气、动脉粥样硬化斑切除术(atherectomy)或动脉激光消融治疗实施的血管成形术期间造成的创伤所致。对于这些手术，再狭窄的发生率为约30％至约60％，这取决于血管位置、损伤长度和其它各种变数。相对于无创性气囊血管成形术和植入支架的手术来说，这降低了总成功率。
再狭窄是由多种因素所致，包括平滑肌细胞(SMC)增殖。SMC增殖最初是由内膜损伤机制触发，这样的损伤在气囊血管成形术和支架植入期间时常会发生的。该过程的特征是早期血小板活化和血栓形成，接着是SMC募集和迁移，最后是细胞增殖和胞外基质累积。受损的内皮细胞、SMC、血小板和巨噬细胞分泌细胞因子和生长因子，促进再狭窄。SMC增殖代表了导向新生内膜增生的最终共同途径。因此，旨在抑制细胞周期内特定调节事件的抗增殖治疗，可构成血管形成术后针对再狭窄的最合理的方法。
本发明的化合物也可用作免疫抑制剂或免疫调节剂，因此可用于治疗或预防免疫应答或免疫介导的反应和疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)以及器官、组织或细胞移植受体的急慢性移植排斥(参见WO 05/013958)。
可用本发明化合物的自身免疫性疾病的实例包括自身免疫性血液病(包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、多软骨炎、硬皮病(sclerodoma)、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、特应性皮炎、脉管炎、史蒂文斯-约翰逊综合征(Steven-Johnsonsyndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎(Crohn’s disease))、内分泌性眼病、格雷夫斯病(Graves disease)、结节病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、II型糖尿病及其相关疾病、葡萄膜炎(前和后)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，包括特发性肾病综合征或微小病变的肾病)、青少年感染性皮肌炎、自身抗体介导的疾病、再生障碍性贫血、埃文斯综合征(Evan′s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、异常免疫应答和/或活化所致的感染性疾病，例如创伤性或病原体诱发的免疫失调，包括例如由乙型肝炎和丙型肝炎感染、金黄色葡萄球菌感染、病毒性脑炎、脓毒病、寄生虫病所致疾病，其中的损害是由免疫反应所致(例如麻风)；和循环性疾病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化、结节性多动脉炎和心肌炎。
本发明的化合物也可用于制备治疗或预防免疫性疾病的药物。
本发明也提供治疗或预防免疫性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的本发明化合物。
本发明的化合物也可用于治疗或预防例如糖尿病、心血管病和哮喘等其它疾病。
按照标准药学实践方法，本发明的化合物可给予哺乳动物(优选人)，既可单独用药，也可在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合用药。在一个实施方案中，本发明的化合物可给予动物。化合物可经口服或胃肠外给予，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
含有活性成分的药物组合物可以制成适于口服用药的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。可以按照本领域任何已知的制备药物组合物的方法，制备供口服用的组合物，这样的组合物可含有一种或多种选自以下的赋形剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供美观适口药物制剂。片剂含有活性成分以及适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不用包衣，或者用已知技术进行包衣，以掩盖令人不快的药味或者延迟在胃肠道内的崩解和吸收，因而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料(例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素)或时间延迟材料(例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素)。
供口服用制剂也可制成硬质或软质明胶胶囊剂，在硬质明胶胶囊剂中，活性成分与碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合在一起；而在软质明胶胶囊剂中，活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。
水性混悬剂含有活性成分以及适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或者是环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可将活性成分悬浮于植物油或矿物油中以制备油性混悬剂，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油例如液体石蜡。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(例如上述甜味剂)和矫味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(例如丁基羟基茴香醚或α生育酚)来保存这些组合物。
适于通过添加水而制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例在上文中已经提及。还可以含有其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂一起配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以制成无菌注射用水性溶液剂的形式。可接受的溶媒和溶剂中可以使用的是水、林格液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射用制剂也可以是活性成分溶于油相的无菌注射用水包油微乳剂。例如可将活性成分先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。再将所得油溶液加入到水和甘油的混合物中加工成微乳剂
注射用溶液剂或微乳剂可以通过局部快速注射而引入患者血流中。或者，最好以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给予溶液剂或微乳剂。为了保持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内给药装置。所述装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉注射泵。
药物组合物可制成无菌注射用水性或油性混悬剂的形式，供肌内和皮下给药用。可以按照已知技术，使用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这样的混悬剂。无菌注射用制剂也可以是溶于或悬浮于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)的无菌注射用溶液剂或混悬剂。另外，无菌的不挥发油类可常规用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，任何无刺激性的不挥发性油均可使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射用制剂。
式I的化合物也可以栓剂形式给予，供直肠给药用。可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下则为液体，因此可以在直肠内融化以释放药物。所述材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，可以使用含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(对于该应用目的，局部应用应当包括漱口剂和含漱剂。)
可通过局部使用合适的鼻内溶媒和给药装置，或者通过经皮途径，使用本领域普通技术人员众所周知的经皮贴剂形式，而以鼻内形式给予本发明的化合物。为了以经皮给药体系的形式给药，当然在整个给药方案中，给药是连续而非间歇的。本发明的化合物也可以栓剂形式给予，使用例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物等基质。
当本发明的化合物给予病人时，日剂量通常由主治医师确定，其剂量通常因患者年龄、体重、性别和各患者的反应以及患者症状的严重程度不同而异。
在一个示例性的应用中，将合适量的化合物给予正在进行癌症治疗的哺乳动物。给药量介于约0.1mg/kg体重/天至约60mg/kg体重/天，优选介于0.5mg/kg体重/天至约40mg/kg体重/天。
本发明的化合物也可与已知治疗药和抗癌药联合使用。因此，本发明提供式(I)化合物与已知治疗药和/或抗癌药同时、独立或序贯给予。例如，本发明化合物可与已知抗癌药联用。本文所公开的化合物与其它抗癌药或化疗药的联用包括在本发明范围之内。这类药物的实例参见Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(主编)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员将会理解，可根据药物和所涉及的癌症的具体特征来使用药物组合。这类抗癌药包括但不限于以下药物：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡(checkpoint)的药物。当与放射疗法联用时，尤其可使用本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物也可与以下已知抗癌药联用：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖药、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
“其它HDAC抑制剂”的实例包括N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。
“雌激素受体调节剂”是指无论以什么机制干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指无论以什么机制干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”是指无论以什么机制干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物。所述类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒剂/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞有丝分裂(mytosis)而引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢药；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子(haematopoietic growth factor)、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛蛋白连接酶抑制剂。
细胞毒剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反，反，反)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉基-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利萘法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
低氧活化化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素、bortezomib、epoxomicin和肽醛，例如MG 132、MG 115和PSI。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤药(epothilone)(参见例如美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亚甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN8091 5、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶(phenanthridinium)、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠(dimesna)。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂、尤其是人有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公布号WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678和WO 03/39460和待审的PCT申请号US03/06403(2003年3月4日申请)、US03/15861(2003年5月19日申请)、US03/15810(2003年5月19日申请)、US03/18482(2003年6月12日申请)和US03/18694(2003年6月12日申请)。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“参与有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(尤其是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖药”包括反义RNA和DNA寡核苷酸(例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001)以及抗代谢药(例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、亚硝基羟基丙氨酸(阿拉诺新)、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，1 1-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有细胞毒剂或者与癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体连接的放射性同位素的治疗剂。实例包括托西莫单抗(Bexxar)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR；参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的上述和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在以下文献中有介绍：M.Yalpani，″Cholesterol LoweringDrugs″，Chemistry&Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页，以及美国专利号4,782,084和4,885,314。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药学上可接受的内酯和开环酸形式(即其中内酯环打开，以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，因此所述盐、酯、开环酸和内酯形式都包括在本发明范围之内。
“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任何异戊二烯基蛋白转移酶或其任何组合的化合物，所述酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPT酶)、牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPT酶-II，也称为Rab GGPT酶)。
异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂的实例可在以下出版物和专利中找到：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利第5,420,245号、美国专利第5,523,430号、美国专利第5,532,359号、美国专利第5,510,510号、美国专利第5,589,485号、美国专利第5,602,098号、欧洲专利公布号0618221、欧洲专利公布号0675112、欧洲专利公布号0 604 181、欧洲专利公布号0 696 593、WO94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利第5,661,152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO96/05169、WO 96/00736、美国专利第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利第5,532,359号。异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用实例参见European J.of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”是指无论以什么机制抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)抑制剂和酪氨酸激酶受体Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂或血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多聚硫酸酯(pentosan polysulfate)、环加氧酶抑制剂(包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin.Orthop.，第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.MoI.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))、甾体类抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO00/61186)。
调节或抑制血管生成、并可与本发明化合物联用的其它治疗药包括调节或抑制凝血和血纤蛋白溶解系统的药物(有关综述参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。这类调节或抑制凝血和血纤蛋白溶解途径的药物实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(亦称活性凝血酶激活的血纤蛋白溶解抑制剂[TAFTa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经描述于PCT公布号WO03/013,526和美国专利60/349,925(2002年1月18日申请)。
“干扰细胞周期关卡的药物”是指抑制蛋白激酶的化合物，所述激酶转导细胞周期关卡信号，因而使癌细胞对DNA损伤剂敏感。所述药物包括ATR抑制剂、ATM抑制剂、Chk1和Chk2激酶抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂，特别以7-羟基星孢素、黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032为例。
“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂”是指抑制细胞表面受体和这些表面受体信号传导级联下游的药物。所述药物包括EGFR抑制剂的抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂，例如描述于WO 03/086404、、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。所述药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)活化剂。
本发明也包括与NSAID联合使用，NSAID是选择性COX-2抑制剂。对于本说明书的目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID定义为具有这样的特异性：当用细胞或微粒体测定来评价COX-2的IC50与COX-1的IC50的比值时，对COX-2的抑制比对COX-1的抑制至少高100倍。所述化合物包括但不限于公开于以下文献的化合物：美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、美国专利5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272,和美国专利5,932,598，所有这些文献都通过引用结合到本文中。
尤其可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮(furanone)；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。
已经作为特异性COX-2抑制剂而描述并因而可用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其药学上可接受的盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
如上所用的“整联蛋白阻滞剂”是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语也指以下整联蛋白的拮抗剂：αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4。该术语也指以下整联蛋白任何组合的拮抗剂：αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素(genistein)、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
本发明方法中还包括与非抗癌化合物的联用。例如，本发明要求保护的化合物与PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂的联用，可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和δ。内皮细胞PPAR-γ的表达及其在血管生成中的作用在文献中已有报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已经知道PPAR-γ激动剂在体外能抑制针对VEGF的血管生成反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮都能抑制小鼠视网膜新生血管的发展。(Arch.Opthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(USSN09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(USSN 60/235,708和60/244,697中公开)。
本发明的另一个实施方案是将本发明所公开的化合物与抗病毒药(例如核苷类似物，包括更昔洛韦)联合用于治疗癌症。参见WO98/04290。
本发明的另一个实施方案是将本发明所公开的化合物与基因疗法联合用于治疗癌症。有关治疗癌症的遗传策略的综述可参见Hall等(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于传递任何肿瘤抑制基因。这类基因的实例包括但不限于p53(该基因可通过重组病毒介导的基因转移而传递，参见例如美国专利第6,069,134号)，uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARantagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth andDissemination in Mice，″Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。
本发明的化合物也可与固有多药耐药性(inherent multidrugresistance，MDR)抑制剂联合用药，尤其是与高水平表达的转运蛋白相关的MDR抑制剂联合用药。这类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。
本发明的化合物可以与止吐药联合用于治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟性、晚期和预料中的呕吐，这样的呕吐是因单独使用本发明化合物或与放疗联用所致。为了预防或治疗呕吐，本发明的化合物可以与其它止吐药联用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼(zatisetron))、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、Kenalog、曲安西龙、鼻松、Preferid、Benecorten或公开于美国专利第2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712号)的其它药物、抗多巴胺能药(例如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普安或屈大麻酚)。在一个实施方案中，给予选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药，作为治疗或预防因给予本发明化合物所致呕吐的辅助药物。
与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂在以下文献中有详细介绍：例如美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公布号EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利申请公布号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公布号2266529、2268 931、2 269 170、2269 590、2271 774、2 292 144、2293 168、2293 169和2 302689。这类化合物的制剂在上述专利和出版物中有详细记载，所述文献通过引用结合到本文中。
在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉，或其药学上可接受的盐，描述于美国专利第5,719,147号。
本发明的化合物也可与治疗贫血的药物联用。这类贫血治疗药例如连续红细胞生成受体激活物(例如阿法依泊汀)。
本发明的化合物也可与治疗嗜中性白细胞减少症的药物联用。这类嗜中性白细胞减少症治疗药是例如能调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物也可与免疫增强药联用，例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙。
本发明的化合物也可与二膦酸盐(可理解为包括二膦酸盐、双膦酸盐、二膦酸和双磷酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。二膦酸盐的实例包括但不限于：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、伊卡膦酸盐即cimadronate、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。
因此，本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与选自以下的第二种化合物联用：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药、固有多重耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物、细胞凋亡诱导剂和二膦酸盐。
对于本发明的化合物来说，术语“给予”及其变体(例如“给予”化合物)是指将本发明化合物或本发明化合物的前药引入需要治疗的动物体内。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性药(例如细胞毒剂等)联合给予时，“给予”及其变体分别理解为包括同时和序贯引入化合物或其前药和其它药物。
本文所用的术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合生产的任何制品。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物在组织、系统、动物或人中引发生物反应或药物反应的量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指将药物给予患有癌症的哺乳动物，也指通过杀死癌细胞而达到缓解癌症的效果，也指达到抑制癌的生长和/或转移的效果。
在一个实施方案中，用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多聚硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1或抗VEGF抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
权利要求书的范围内也包括治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及放射治疗和/或选自以下的化合物：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物、细胞凋亡诱导剂和二膦酸盐。
本发明的再一个实施方案是治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及紫杉醇或曲妥单抗。
本发明还包括治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及COX-2抑制剂。
本发明也包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物和选自以下的化合物：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物、细胞凋亡诱导剂和二膦酸盐。
根据本文公开的内容，本发明的这些方面和其它方面将会是显而易见的。
所有提及的专利、出版物和待审专利申请都通过引用结合到本文中。
在化学描述和实施例中采用的缩略语如下：AcOH(乙酸)；BuLi(正丁基锂)；BSA(牛血清白蛋白)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DIEA(二异丙基乙胺)；DCM(二氯甲烷)；DME(乙二醇二甲醚)；DMEM(Dulbecco氏改良Eagle培养基)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDCI(N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺.HCl)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EGTA(乙二醇四乙酸)；em(发射)；Eq.(当量)；ES(电喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；ex(激发)；FACS(荧光激活细胞分选术)；FITC(异硫氰酸荧光素)；Hepes((N-(2-羟乙基)哌嗪)-N′-(2-乙磺酸))；HOBt(1-羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱)；IPTG(异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖糖苷)；KHMDS(六甲基二硅叠氮化钾)；LEP(赖氨酰末端肽酶)；LDA(二异丙基氨基锂)；LHMDS(六甲基二硅叠氮化锂)；LysC(赖氨酰C内切蛋白酶)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NaHMDS(双三甲基甲硅烷基氨基钠)；NMR(核磁共振)；NP40(Nonidet P40)；PBS(磷酸缓冲盐溶液)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PTSA(对甲苯磺酸)；PyBop(六氟磷酸1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基))；RT(室温)；SCX(Varian或Isolute阳离子交换树脂)；SiO2(硅胶)；SPA(闪烁亲近测定法)；TBAI(四正丁基碘化铵)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(氰基三甲基甲硅烷)；Tris(三羟甲基氨基乙烷)；Trisyl(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)；TSA(制滴菌素A)；和TsCl(对甲苯磺酰氯)。
实施例1
化合物20
(2S)-N8-甲氧基-N1-[2-(2-苯基-1 H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺(A7)
6-[(2S，5R)-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪-2-基]己酸叔丁酯(E1)
在-78℃，向(2R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪(1.0当量)的THF搅拌溶液中，加入BuLi溶液(1.6N的己烷溶液，1.0当量)，并继续搅拌15分钟。加入预先冷却的6-碘己酸叔丁酯(1.5当量)的THF溶液，并在-78℃继续搅拌8小时。让反应混合物升至室温过夜。反应物通过加入NH4Cl水溶液猝灭，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用4％EtOAc/石油醚洗脱，得到(E1)。
                                                                          1HNMR
(300MHz，CDCl3)δ4.05-3.95(1H，m)，3.93(1H，t，J＝3.3Hz)，3.69(3H，s)，3.68(3H，s)，2.35-2.14(3H，m)，1.85-1.55(2H，m)，1.44(9H，s)，1.39-1.15(6H，m)，1.58(3H，d，J＝6.7Hz)，0.69(3H，d，J＝6.7Hz).MS(ES)C19H34N2O4理论值：354，实测值：355(M+H+)。
(2S)-2-氨基辛二酸8-叔丁酯·1-甲酯(E2)
将6-[(2S，5R)-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪-2-基]己酸叔丁酯(E1)溶液与1N HCl溶液(6.0当量)和MeCN(0.03M)的混合物在室温下搅拌12小时。反应物用NaHCO3中和，减压除去MeCN。所需材料用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物(E2)无需进一步纯化就可直接用于下一步骤。MS(ES)C13H25NO4理论值：259，实测值：260(M+H+)。
(2S)-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酸8-叔丁酯·1-甲酯(E3)
将2-噻吩基甲酸(1.5当量)、HOBt(1.5当量)、EDCI(1.5当量)溶于DMF中，所得混合物在室温下搅拌10分钟。加入含有(2S)-2-氨基辛二酸8-叔丁酯·1-甲酯(E2)(1.0当量)的DMF溶液，将混合物搅拌过夜。残余物溶于EtOAc，用NaHCO3溶液、1M HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。粗产物用柱色谱法纯化，用30％EtOAc/石油醚洗脱，得到(E3)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55
(1H，d，J＝3.7Hz)，7.49(1 H，d，J＝5.1Hz)7.10(1H，dd，J＝3.7Hz，J＝5.1Hz)，6.48(1H，d，J＝7.9Hz)4.85-4.72(1H，m)，3.78(3H，s)，2.19(2H，t，J＝7.4Hz)，2.00-1.85(1H，m)，1.85-1.70(1H，m)，1.70-1.30(15H，m).MS(ES)C18H27NO5S理论值：369，实测值：370(M+H+)。
(2S)-8-叔丁氧基-8-氧代-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛酸(E4)
向(2S)-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酸8-叔丁酯·1-甲酯(E3)(1.0当量)与THF和H2O(2∶1)的混合物中加入LiOH(1.2当量)，所得混合物在室温下搅拌过夜。反应物中加入1M HCl中和，有机相用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到所需酸(E4)，可直接用于下一步骤。MS(ES)C17H25NO5S理论值：355，实测值：356(M+H+)。
(7S)-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1-H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-7-[2-噻吩基羰基) 氨基]辛酸叔丁酯(E5)
按照实施例5步骤3所述，使(2S)-8-叔丁氧基-8-氧代-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛酸(E4)(1当量)与2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙胺[按照Tetrahedron Letters(1997)，38(22)，3871-3874制备并用水合肼脱保护](1.5当量)偶合，所需材料(E5)用反相制备型HPLC分离。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ MS(ES)C33H39N3O4S理论值：573，实测值：574(M+H+)。
(7S)-8-氢代-8-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-7-[(2-噻吩基羰基) 氨基]辛酸(E6)
将(7S)-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-7-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛酸叔丁酯(E5)(1当量)溶于DCM/TFA(1∶1)中并在室温下搅拌3小时。反应混合物经减压浓缩，加入盐水，所需材料用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到所需酸(E6)，可直接用于下一步骤。MS(ES)C29H31N3O4S理论值：517，实测值：518(M+H+)。
(2S)-N8-甲氧基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺(E7)
按照实施例5步骤3所述，在DIPEA(1当量)存在下，将(7S)-8-氧代-8-“2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-7-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛酸(E6)(1当量)与O-甲基羟胺盐酸盐(1.5当量)偶合，所需材料(E7)用反相制备型HPLC分离。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.65(1H，s)，10.89(1H，bs)，8.44(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(1H，d，J＝4.2Hz)，7.71-7.60(3H，m)，7.49(2H，t，J＝7.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.4Hz)，7.20-6.98(3H，m)，4.43-4.30(1H，m)，3.54(3H，s)，3.45-3.28(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.8Hz)，1.91(2H，t，J＝7.3Hz)，1.80-1.10(8H，m).MS(ES)C30H34N4O4S理论值：546，实测值：547(M+H+)。
实施例2
化合物23
(2S)-N8-羟基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺(F1)
在EDCI(5当量)和HOBt(5当量)存在下，将(7S)-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-7-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛酸(E6)(1当量)与O-四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(7.5当量)偶合，所需材料用反相制备型HPLC分离，同时除去不稳定的THP保护基。
1HNMR(300MHz，d6-MSO)δ11.17(1H，br.s)，10.30(1H，br.s)，8.44(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，m)，7.93(1H，m)，7.75(1H，d，J＝3.5Hz)，7.71-7.60(3H，m)，7.49(2H，t，J＝6.7Hz)，7.36(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20-6.98(3H，m)，4.43-4.30(1H，m)，3.45-3.28(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，1.91(2H，t，J＝6.3Hz)，1.8-1.1(8H，m).MS(ES)C29H32N4O4S理论值：532，实测值：533(M+H+)。
按照反应流程和实施例1-2，可制备下列化合物。
Figure A20058002313800581
Figure A20058002313800591
Figure A20058002313800601
Figure A20058002313800611
测定
通过下述测定，对各实施例中描述并列于表1中的本发明化合物进行测试，发现本发明化合物都具有HDAC抑制活性(IC50≤30μM)。其它测定是文献上已知的，本领域技术人员能够容易地进行。
HDAC测定1
在96孔微量板Packard Optiplate中装有2.5μl化合物或DMSO(20X)。向各孔加入37.5μl Mix A，在室温下边摇动边孵育30分钟，再加入10μl Mix B，在室温下边摇动边孵育3.5小时，再加入10μlSTOP Mix，在室温下孵育30分钟，然后在FLUOSTAR ex355nmem460/40nm读数。
最终测定条件含有：Hepes(pH 7.4，50mM)、甘油(10％)、BSA(0.1mg/ml)、Triton X100(0.01％)、荧光肽IRBM91(Boc-Ala-Ala-Lys[ε-Ac]-AMC；20μM)、从核中提取的HeLa S3提取物(20μg/ml)或HDACl(1nM)、赖氨酰末端肽酶(LEP；0.25mAu/ml)或赖氨酰C内切蛋白酶(LysC；4.8mU/ml)和制滴菌素A(1μM)。
最终测定体积为50μl。
Mix A含有：缓冲液A 1X(37.5μl)、从核中提取的HeLa-S3提取物(20μg/ml；考虑到50μl/孔)或HDACl(1nM；考虑到50μl/孔)。
Mix B含有：缓冲液A 1X(10μl)和Pep IRBM91(20μM；考虑到50μl/孔)。
STOP Mix含有：缓冲液A 1X(10μl)、LEP或Lys C(0.25mAu/ml)或4.8mU/ml；考虑到60μl终体积)和制滴菌素A(1μM；考虑到60μl终体积)。
缓冲液A 1X含有：Hepes(pH 7.4；50mM)、甘油(10％)、BSA(0.1mg/ml)和Triton X100(0.01％)。
HDAC测定2
在96孔微量板Packard Optiplate中装有2.5μl化合物或DMSO(20X)。向各孔加入37.5μl Mix A，再加入10μl Mix B，在室温下边摇动边孵育3.5小时，再加入25μl SPA-链霉抗生物素珠(在缓冲液A1X中)，最后在Packard TOP COUNT中读数。
最终测定条件含有：Hepes(pH 7.4，50mM)、甘油(10％)、BSA(0.1mg/ml)、Triton X100(0.01％)、3H生物素-PEP439(生物素-G-A-[乙酰基-3H]K-R-H-R-[乙酰基-3H]K-V-NH2、SPA-链霉抗生物素珠(2mg/ml)和HeLa S3提取物(40μg/ml)。
最终测定体积为50μl。
Mix A含有：缓冲液A 2X(25μl)、HeLa-S3提取物(40μg/ml)和H2O(加至37.5μl)。
Mix B含有：缓冲液A 2X(5μl)、Pep 439(50nM；考虑到50μl终体积)和H2O(加至10μl)。
缓冲液A 2X含有：Hepes(pH 7.4；100mM)、甘油(20％)、BSA(0.2mg/ml)和Triton X100(0.02％)。
从HeLa细胞(贴壁或悬浮)提取核提取物的方案
从HeLa S3细胞(贴壁或悬浮)提取核提取物的方案参见Nare等，1999 Anal.Biochem.，267：390-396。
来自贴壁HeLa S3细胞(0.5-1×109细胞)的核制备方法如下：用1xPBS洗涤细胞两次，将细胞刮到1X PBS中，用1X PBS洗涤各板，合并细胞并以800xg在4℃离心10分钟，用1X PBS洗涤细胞沉淀(细胞计数)，以800xg在4℃离心10分钟，在液氮中冷冻细胞沉淀并贮存于-80℃。
HeLa S3细胞悬液(0.5-1×109细胞)的核制备如下：以800xg在4℃离心10分钟以收集细胞，用1XPBS洗涤细胞沉淀，细胞以800xg在4℃离心10分钟，重复洗涤步骤两次(细胞计数)，在液氮中冷冻细胞沉淀并贮存于-80℃。
将细胞沉淀重悬于裂解缓冲液(5ml/1×108细胞；缓冲液含有：0.25M蔗糖、0.45％NP40、10mM Tris-HCl(7.5)、10mM NaCl、5mMMgCl2、0.1mM EGTA、0.5mM PMSF、COMPLETE蛋白酶抑制剂混合物)，涡旋混合10秒种，放在冰上15分钟，通过垫层(cushion)离心(25ml裂解液/5ml垫层；垫层含有：30％蔗糖、10mM Tris-HCl(7.5)、10mM NaCl、3mM MgCl2)，以1,300xg在4℃通过垫层离心10分钟，除去上清液/垫层，重悬于上述裂解缓冲液中，如上所述重复通过垫层离心，取出上清液/垫层。
对于核提取，将核沉淀重悬于核提取缓冲液(13.5ml/5ml核沉淀；核提取缓冲液含有：50mM Hepes pH 7.4，(用于HDAC测定2也包括0.5mM PMSF和COMPLETE蛋白酶抑制剂混合物)中，在冰上对悬液进行超声处理(1分钟，输出控制介于4和5)，在冰上放置30分钟，以100,000xg在4℃离心1小时，将上清液放在冰上，重复进行超声/冰/离心步骤两次以上，合并3次上清液，在50mM Hepes pH 7.4/10％甘油中透析，在液氮中快速冷冻合适的等分试样并贮存于-80℃。
HeLa细胞表达的带FLAG标签的HDAC1的提取和纯化方案
在10cm培养皿上，在含有10％胎牛血清并补充了抗生素和谷氨酰胺的DMEM中，培养用pCDNA3-HDAC1-FLAG瞬时转染的HeLa细胞至80％长满。细胞用10ml冷PBS洗涤并刮到2ml PBS中。细胞以800xg在4℃离心5分钟，用30ml PBS洗涤并重悬于10ml PBS，计数，再次离心并在-80℃冷冻。
将冷冻的细胞沉淀重悬于含有COMPLETE蛋白酶抑制剂的1ml低渗裂解缓冲液(LB：20mM Hepes pH 7.9、0.25mM EDTA、10％甘油)中，在冰上孵育15分钟，再在2ml DounceB匀浆器上匀浆(25次)。将150mM KCl和0.5％NP-40加入到匀浆液中，所得溶液超声处理2次30秒(输出5/6，工作循环90次)，然后在4℃孵育1小时。以12000rpm在4℃离心30分钟后，收集上清液(可溶性提取物)，用BIORAD测定检测蛋白质浓度。
将抗FLAG M2亲和树脂(Sigma)用TBS洗涤3次，再用LB洗涤2次。将10μl LB洗涤过的树脂/mg蛋白质(2-3ug带Flag标签的用DAC1)加入到可溶性提取物(1ml)中，在4℃孵育过夜，同时轻轻混合。离心收集树脂，用LB洗涤1次，用LB+0.1％NP40洗涤2次，再用洗脱缓冲液(50mM Hepes pH 7.4、5％甘油、100mM KCl、0.01％Triton X-100)洗涤2次。
亲和纯化的HDAC通过加入10倍过量(对于树脂而言)的洗脱缓冲液(含有100μg/ml 3X FLAG肽(SIGMA))而从树脂上洗脱下来。纯化的HDAC的浓度用蛋白质印迹分析来测定。

Claims (9)

1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure A2005800231380002C1
其中：
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为0、1、2或3；q为1、2、3或4；
R1选自：(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(O)a-芳基、(C3-C8)环烷基和杂环基；所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Rd的取代基取代；
R2选自：OH、O(C1-C6)烷基和N(Rb)2；
R3选自：H、CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、芳基、亚烷基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代；
Ra独立选自：H、氧代基、OH、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C8)环烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、C＝O(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、环烷基、芳基或杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基、N(Rc)2和任选取代的杂环基，其中所述杂环基任选被(C1-C6)烷基、氧代基或NH2取代；
Rb独立选自：H、OH、Oa(C1-C6)烷基、N(Rc)2和苯基；所述烷基和苯基任选被苯基和N(Rg)2取代；
Rc独立选自：H、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基-苯基和(C＝O)aOb(C1-C6)烷基；
Rd独立选自：NO2、Oa-芳基、Oa-杂环基、NH(C＝O)-芳基、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)N(Rc)2、Oa-全氟代烷基、OaCF3、(C＝O)a(C1-C6)烷基、NHS(O)m-芳基、NHS(O)m(C1-C6)烷基、N(Rc)2、Oa(C1-C6)烷基-杂环基、Oa(C1-C6)烷基-N(Rg)2、S(O)m(C1-C6)烷基、S(O)m-芳基、(C＝O)a-芳基、Oa(C1-C6)烷基、CN、S(O)mN(Rc)2、氧代基、OH和卤素；其中所述烷基、芳基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立选自：(C＝O)aCF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基、(C＝O)aOb(C1-C6)亚烷基-N(Ra)2、N(Ra)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C1-C6)亚烷基-S(O)mRa、S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亚烷基-CO2Ra、CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)烷基aNH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、C(O)N(Ra)2和S(O)2N(Ra)2；
Rf独立选自苯基、杂环基和Oa(C1-C6)烷基；
Rg独立选自H和(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物为下式II：
Figure A2005800231380004C1
其中：
所有取代基和可变基团如权利要求1中定义。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述化合物为式II化合物；
其中：
R3选自：H、CN、CF3、N(Rc)2、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、S(O)2(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-杂环基、S-芳基、S-杂环基、NH(C＝O)a-芳基、(C1-C6)烷基(O)a-苯基；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基任选被最多3个选自Re的取代基取代；
Rd独立选自：(C＝O)a-苯基、(C1-C6)烷基a-杂环基、Oa(C1-C6)烷基、氧代基、CN、S(O)mN(Rc)2、OH和卤素；其中所述烷基、苯基和杂环基任选被Rf取代；
Re独立选自：(C＝O)a-CF3、氧代基、OH、卤素、CN、N(Rc)2、S(O)2(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基a(C＝O)NH(C1-C6)烷基-N(Rc)2、O(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-苯基、芳基、杂环基和S(O)2-苯基；
所有取代基和可变基团如权利要求2中定义。
4.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
1)(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}辛酸；
2)(2S)-N8-(苄氧基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
3)(2S)-N8-(2-氨基苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
4)(7S)-7-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-8-{[2-(2-苯基-1 H-吲哚-3-基)乙基]氨基}辛酸甲酯；
5)(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
6)(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
7)(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
8)(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
9)(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
10)(2S)-N8-乙氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
11)(2S)-N8-(叔丁氧基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
12)(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
13)(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8，N8-二甲基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
14)(2S)-8-(2，2-二甲基肼基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-8-氧代-N-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛酰胺；
15)(2S)-N8-苄基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
16)(2S)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-(2-苯基乙基)-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]辛二酰胺；
17)(2S)-N1-(4-氯苯基)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺；
18)(2S)-N1-(4-氯苯基)-N8羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N8-甲基辛二酰胺；
19)(2S)-N8-甲氧基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-喹啉-3-基辛二酰胺；
20)(2S)-N8-甲氧基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺；
21)(2S)-N1-(4-氯苯基)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺；
22)(2S)-N8-羟基-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N1-喹啉-3-基辛二酰胺；
23)(2S)-N8-羟基-N1-[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-[(2-噻吩基羰基)氨基]辛二酰胺；
24)(2S)-N8-(2-氨基苯基)-N1-(4-氯苯基)-2-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}辛二酰胺；和
25)(8S)-8-{[(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-9-氧代-9-{[2-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}壬酸。
5.一种药物组合物，所述组合物包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人或动物体的治疗方法。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防选自以下疾病的药物中的用途：癌症、神经变性性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄、精神发育迟缓和免疫性疾病。
8.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗或预防选自以下疾病的药物中的用途：神经变性性疾病、精神分裂症、炎性疾病、再狭窄、精神发育迟缓和免疫性疾病。
9.一种治疗或预防患者的选自以下疾病的方法：癌症、神经变性性疾病、精神分裂症、中风、再狭窄、精神发育迟缓和免疫性疾病；所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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