JP5176240B2 - ヒストン脱アセチル化酵素(hdac)阻害剤としてのチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素(hdac)阻害剤としてのチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体 Download PDF

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本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、特にクラスII HDACの阻害剤である、チオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体に関する。本発明の化合物は、癌を含めた細胞増殖性疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中の治療に有用である。
真核細胞では、核におけるDNAの順序正しいパッケージングが、遺伝子転写の調節において重要な役割を果たしている。核DNAは、クロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体中に配列されている。複合体のコアは、ヒストンと呼ばれる高度に保存された塩基性タンパク質の8量体である。それぞれ2個のヒストンH2A、H2B、H3、及びH4が結合し、DNAはこのヒストンの塩基性アミノ酸の周囲に、DNAの負に帯電したリン酸基との相互作用によって巻きついている。ヒストンの1つの分子H1は、約146bpのDNAに対応する、巻きつけられたコアの各々と結合する。コアは次に、各コア間に約200bpのDNAをもつコンパクトな規則的構造にパッケージされる。
ヒストンのアミノ末端側のテールは、特にリジンのアセチル化により、翻訳後修飾を受ける。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)は、ヒストンのアセチル化のパターンを決定し、それが他の動的な一連の翻訳後修飾と一緒になって、遺伝子発現の調節に関与する複合体を形成する非ヒストンタンパク質によって認識され得る「コード」を意味することになるのかもしれない。このこと、及び、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)が、非ヒストン基質も修飾してマルチタンパク質複合体に関与する能力は、遺伝子転写、細胞周期の進行及び分化、ゲノム安定性、及びストレス応答の調節に寄与している。
HDACファミリーの11のメンバーがヒトにおいて同定されており、それらは保存された触媒ドメインを共有しており、2つのクラス:クラスI(1,2,3,8)、酵母Rpd3と相同;クラスIIa(4,5,7,9)及びIIb(6,10)、酵母Hdalと相同、に分類される。HDAC11は、双方のクラスと相同性を共有しているが、同時に他の10のサブタイプ全てと異なっている。HDAC阻害剤(HDACi)が癌及び他の疾患に対する有望な治療薬であることから、これらの酵素にますます関心がもたれている。HDACiの第1世代は、細胞ベースの機能アッセイから発見されており、HDACクラスI/II阻害剤として、より最近同定されたにすぎない。本HDAC阻害剤は、汎特異的であるか、又はあまり選択的ではない。臨床試験に入ったものは全て、類似した副作用、主として疲労、食欲不振、血液学的及びGI毒性を示しており、そのことが臨床試験における用量制限となっている。HDAC阻害剤の抗腫瘍特性が、その特異性の欠如によるものか、或いは、1つ又は少数の「極めて重要な」サブタイプのヒッティングの結果であるかは全く明らかではない。この疑問がかなりの関心事であるのは、新規な、より感度のよい、強化された効能及び/又は耐性をもつかもしれない化合物の開発に道を開くかもしれないからである。それゆえ、より最近の研究は、種々のクラスのメンバーの生物学的機能をより適切に定義すること、及び、サブタイプに選択的な酵素アッセイを考案して改良された癌の化学療法の開発に役立てることに向けられた。
クラスIIaHDACは、yHDA1と相同の、高度に保存されたC末端触媒ドメイン(〜420アミノ酸)と、他のタンパク質に類似性をもたないN末端ドメインとを含有する。IIaHDACの活性は、組織特異的遺伝子発現、異なるコファクターの動員、及び、核−細胞質シャトリングを含めた、いくつかのレベルにおいて調節されている。クラスIHDACが偏在的に発現されるのに対し、クラスIIaHDACは、限られた数の細胞タイプにおいて発現される。
HDAC阻害剤は、分化の誘導、増殖停止、及び/又はアポトーシスを、培養にある、また、血液癌及び固形腫瘍の双方を含めた動物腫瘍内の、広範囲の形質転換細胞において引き起こす。こうした阻害効果は、一部は、ヌクレオソームヒストンのような、遺伝子転写の調節において主要な役割を果たすと考えられる、アセチル化されたタンパク質の蓄積によって引き起こされると信じられている。HDAC阻害剤の抗腫瘍効果に関して提案された機構は、アセチル化されたヒストンの蓄積が、その発現が腫瘍細胞増殖の阻害を引き起す選択された数の遺伝子の活性化(及び抑制)をもたらすというものである。HDAC阻害剤を用いて培養された細胞の発現プロファイリングは、少数の遺伝子の発現(発現された遺伝子の2〜5%)が変化している(活性化または抑制)ことを研究が証明しているから、このモデルを支持している。遺伝子抑制又は活性化の機構は、充分には理解されておらず、ヒストンアセチル化の直接又は間接的な影響から、或いは、ヒストン以外のタンパク質(例えば、転写因子)のアセチル化の増加から、結果として生じるのかもしれない。
HDACのファミリーについては、様々なHDACの機能及びHDAC基質の範囲が異なることを含め、まだ理解されるべき多くのことがある。選択的なHDAC阻害剤の開発は、その生物学的役割及び、治療薬としての可能性を決定する上で重要であり得る。臨床的には、最適な用量、治療のタイミング及び継続期間、並びに、HDAC阻害剤と併用するために最も好適な薬剤については、なお明確にされるべきである。
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素、特にクラスIIヒストン脱アセチル化酵素の阻害において有用である。
WO 2005/086898は、HDAC阻害剤として構造的に類似した化合物を一般的に開示している。しかしながら、例示されたいずれの化合物も選択的なクラスII阻害剤として記述されておらず、或いは本発明の範囲内に入らない。
特に、本発明の化合物は、HDAC4、5、6、及び7の選択的な阻害剤であり、加えてHDAC1、2、3、及び8のような他のHDACサブタイプに対し、活性があり得る。
本発明は、式(I):
Figure 0005176240
[式中、
(X=O)結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており;
Aは、CH又はNであり;
Dは、CHであり;
Xは、C又はS=Oであり;
は、水素、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される、1以上の基で置換されてもよく;或いは、
は、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か、又は、1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環を形成し;該環は、C3−10シクロアルキル環か、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環か、又は1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、又はSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基により架橋されてもよく;任意の該環は、独立してL−Rから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Lは、独立して直接結合か、(CH、又はC=Oであり;
及びRは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であるか;或いは
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル基、>C=O、又は>C=CHを形成し;
Wは、ハロゲン、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、S(O)(CH)cRであるか;又は、環であって:C3−5シクロアルキル基か;独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環;6〜13員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜15員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該アルキル基又は環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Rは、独立して、ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;オキソ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;メルカプトC1−6アルキル;ハロC1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CHであるか;又は、環であって:C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールC1−6アルキル;C6−10アリールオキシC1−6アルキル;C6−10アリールカルボニル;独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する、5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって;任意の該アルキル基又は環は、独立してシアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、及び、C6−10アリールから選択される1以上の基によって置換されてもよく、任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルキルから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
は、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、N(R、−C1−6アルキルN(R、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C6−10アリール、及びC6−10アリールオキシ環から選択される1以上の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよく;
各Rは、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;CON(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CH、O(C1−10アルキル)N(R)CORであるか;又は、環であって:C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールオキシC1−6アルキル、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
は、ハロゲンによって置換されてもよい、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルか、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Rは、独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C6−10アリール、又はC6−10アリールカルボニルであり;
aは、ゼロ、1、2、3、4、5、又は6であり;
bは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
cは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
各dは、独立して1、2、3、又は4であり;
rは、ゼロ、1、又は2である]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
1つの実施態様においては:
Aは、CH又はNであり;
Dは、CHであり;
AがNであるとき、トリフルオロアセチル基は、D上に置換され;
AがCHであるとき、トリフルオロアセチル基は、A又はDのいずれかの上に置換され;
XはCであるか、又はS=Oであり;
は、水素、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1以上の基で置換されてもよく;或いは、
は、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か;1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環を形成しており;該環は、フェニル環か、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環か、又は1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子においては、独立してN、O、又はSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;又は、C1−4アルキル基によって架橋されてもよく;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
及びRは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であり;或いは
及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−7シクロアルキル基を形成し;
Wは、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、S(O)(CHであるか;又は、環であって:C3−5シクロアルキル基か;独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環;6〜13員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Rは、ハロゲン;シアノ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;メルカプトC1−6アルキル;ハロC1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;CON(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CHであるか;又は、環であって:C6−10アリール;C6−10アリールC1−6アルキル;C6−10アリールオキシC1−6アルキル;C6−10アリールカルボニル;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、及び、独立してハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択される1以上の基によって置換されてもよいC6−10アリールから選択される、1以上の基によって置換されてもよく;
は、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の環は、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Rは、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;CON(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CH、O(C1−10アルキル)N(R)CORであるか;又は、環であって:C3−7シクロアルキル;、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールオキシC1−6アルキル、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
は、ハロゲンによって置換されてもよい、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルか、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
各Rは、独立して水素、又はC1−6アルキルであり;
aは、ゼロ、1、2、3、4、5、又は6であり;
bは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
cは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
rは、ゼロ、1、又は2であり、
又は、医薬的に許容され得るその塩である。
不確かさを回避するためにいえば、「トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換される」という言葉は、「トリフルオロアセチル基は、該炭素原子上に結合されている」という言葉と同義である。トリフルオロアセチル基がA又はD上に置換されると言われるとき、各々はCHとして定義され、そのH原子がトリフルオロアセチル基で置換される。
1つの実施態様においては、AはCHである。もう1つの実施態様においては、AはNである。
1つの実施態様においては、AがCHであるとき、トリフルオロアセチル基はDに結合されている。
1つの実施態様においては、XはCである。もう1つの実施態様においては、XはS=Oである。
好ましくは、Rは、水素、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、又は、C6−10アリールであって、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよい。さらに好ましいR基は、C3−10シクロアルキルである。
さらに明確には、Rは、水素、C1−4アルキル、又はC6−10アリールである。さらに明確なR基は、C3−7シクロアルキルである。
さらに具体的には、Rは、水素、メチル、又はフェニルである。さらに具体的なR基は、シクロプロピルである。
1つの実施態様においては、Rは、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か;1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環を形成し;該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルに縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基により架橋されてもよく;任意の該環は、独立してL−Rから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
1つの実施態様においては、Lは、直接結合、CH、CHCH、又はC=Oである。
1つの実施態様においては、Rは、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か;1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環を形成し;該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、又はピリミジン環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;或いは、C1−4アルキル基により架橋されてもよく;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
好ましくは、Rは、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5又は6員の飽和ヘテロ環を形成しており;該環は、フェニル又はイミダゾール環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよい。
1つの実施態様においては、Rは、−(CH−N−(CRWと一緒になって、ジヒドロイソインドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、又はジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカニルを形成し、任意の該環は、独立してL−Rから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよい。
もう1つの実施態様においては、Rは、−(CH−N−(CRWと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル環を形成し;フェニル又はイミダゾール環に縮合されてもよく;又は、1つの炭素環原子において、フェニル環に縮合されてもよいテトラヒドロフラン・スピロ環によって置換されてもよく;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよい。
好ましくは、Rと、−(CH−N−(CRWとによって形成される環は、無置換であるか、又は、独立してL−Rから選択される1、2、又は3個の基によって置換される。さらに明確には、該環は無置換か、一置換、又は二置換である。
好ましくは、Rは、ハロゲン;シアノ、ニトロ;S(O)(CHであるか;又は、環であって:C6−10アリール;C6−10アリールC1−6アルキル;C6−10アリールオキシC1−6アルキル;C6−10アリールカルボニル;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する9又は10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、及び、独立してハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択される1以上の基によって置換されてもよいC6−10アリールから選択される1以上の基によって置換されていてもよい。
さらに明確には、Rは、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルであるか;又は、環であって:オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイル、フェノキシC1−4アルキル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、フェニルC1−4アルキル、フェニル、ピリジニル、又はチアジアゾリルであって;任意の該環は、独立してC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ、ピリジニル、及び、ハロC1−4アルキルによって置換されてもよいフェニルから選択される1以上の基によって置換されてもよい。
さらに具体的には、R環上の任意の置換基は、独立してメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、ピリジニル、フェニル、及びトリフルオロメチルフェニルから選択される。
好ましくは、R環又はアルキル基は、無置換か、又は、1、2、又は3個の、独立して選択された基によって置換される。さらに明確には、R環又はアルキル基は、無置換か、一置換か、又は二置換である。
したがって、明確なR基は、ピリジニルオキサジアゾリル、フェニルオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイル、フェノキシメチル、ジメトキシテトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、メチルフェニルエチル、ジメチルアミノフェニル、ベンジル、ピリジニル、(トリフルオロメチル)フェニルオキサジアゾリル、トリフルオロメチルチアジアゾリル、フッ素、及びフェニルである。さらなる明確なR基は、メチル、メチルフェニル、アセチル、メトキシカルボニル、(クロロフェニル)(フェニル)メチル、テトラヒドロフラニル、エトキシカルボニル、メトキシフェニル、シアノ、エチルカルボニル、メチルスルホニル、ジクロロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、メチルピリジニル、テトラヒドロナフタレニル、オキソ、アダマンチル、モルホリニル、ピロリジニル、クロロフェニル、フルオロベンゾイミダゾリル、メチルイミダゾリル、メチルベンゾイミダゾリル、フルオロフェニル、トリアゾリル、ジクロロフェニル、ブチルアミノ、(クロロ)(メトキシ)フェニル、シアノフェニル、臭素、オキソジヒドロベンゾイミダゾリル、エトキシフェニル、メチルフェニル、ブタノン、メトキシベンジル、キナゾリニル、シクロヘキシル、メチルチアゾリル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルオキサジアゾリル、ジメトキシピリミジニル、(ジメトキシピリミジニル)(フェニル)メチル、フルオロフェニル、インドリル、ジヒドロインデニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジメトキシフェニル、メトキシピリジニル、及びベンゾジオキソリルである。
したがって、−(CH−N−(CRWと一緒のRは、明確には、ジヒドロイソインドリル、(ピリジニルオキサジアゾリル)ピペリジニル、(フェニルオキサジアゾリル)ピペリジニル、ベンゾオキサゾリルピペラジニル、(ベンゾチアゾリル)ピペラジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾイルピペリジニル、(3H−スピロ−2−ベンゾフラン−1−イル)ピペリジニル、(フェノキシメチル)モルホリニル、(ジメトキシテトラヒドロイソキノリニル)ピペリジニル、イソキノリニルピペラジニル、ベンゾイソチアゾリルピペリジニル、(メチルフェニル)エチルピペリジニル、(ジメチルアミノフェニル)ピロリジニル、ベンジルピペリジニル、ピリジニルピペラジニル、[(トリフルオロメチルフェニル)オキサジアゾリル]ピペリジニル、(トリフルオロメチルチアジアゾリル)ピペラジニル、ジフルオロピペリジニル、又はフェニルジヒドロイミダゾピラジニルである。さらに明確な基は、メチル(メチルフェニル)ピペラジニル、アセチルピペラジニル、(メトキシカルボニル)ピペリジニル、[(クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジニル、(テトラヒドロフラニルカルボニル)ピペラジニル、(エトキシオキソエチル)ピペラジニル、(メトキシフェニル)ピペラジニル、(シアノ)(フェニル)ピペリジニル、(エチルカルボニル)(フェニル)ピペリジニル、[(メチルスルホニル)エチル]ピペラジニル、(ジクロロピリジニル)ピペラジニル、ベンゾトリアゾリルピペリジニル、[(メチルピリジニル)メチル]ピペラジニル、フェニルピペリジニル、テトラヒドロナフタレニルピペラジニル、オキソピペラジニル、アダマンチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、(モルホリニルカルボニル)ピペリジニル、(ピロリジニルカルボニル)ピペリジニル、(クロロベンジル)ピペリジニル、(フルオロベンゾイミダゾリル)ピペリジニル、(メチルイミダゾリルカルボニル)ピペリジニル、(メチルベンゾイミダゾリル)ピペリジニル、(フルオロベンジル)(オキソ)ピペラジニル、(トリアゾリルカルボニル)ピペラジニル、(ジクロロフェニル)ピペラジニル、(ブチルアミノカルボニル)デカヒドロイソキノリニル、(ベンジル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(クロロメトキシフェニル)ピペラジニル、(シアノフェニル)ピペラジニル、ブロモピペリジニル、(オキソ)オクタヒドロキノリニル、(オキソジヒドロベンゾイミダゾリル)ピペリジニル、(クロロフェニル)ピペラジニル、(エトキシフェニル)ピペラジニル、(メトキシフェニル)ピペラジニル、(メチルフェニル)ピペラジニル、(ブタノン)(フェニル)ピペリジニル、(クロロフェニル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(メトキシベンジル)ピペラジニル、キナゾリニルピペラジニル、(シクロヘキシル)(オキソ)ピペラジニル、[(メチルチアゾリル)メチル]ピペラジニル、シクロプロピルピペラジニル、(メチル)(フェニル)ピペラジニル、(トリフルオロメチル)テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、(メチルオキサジアゾリル)ピペラジニル、(ピリジニルメチル)ピペラジニル、(メチル)(フェニル)ピペラジニル、[(ジメトキシピリミジニル)メチル]ピペラジニル、[(ジメトキシピリミジニル)(フェニル)メチル]ピペラジニル、(メチル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(フルオロフェニル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(インドリルカルボニル)ピペラジニル、ジヒドロインデニルピペラジニル、ベンゾイソチアゾリルピペラジニル、(クロロフェニル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、[ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジニル、イソキノリニルピペラジニル、ジヒドロベンゾジオキシニルピペラジニル、(ジメトキシフェニル)ピペラジニル、(メトキシベンジル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(クロロベンジル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピニル、(ベンジル)(フェニル)ピペラジニル、(メトキシピリジニル)ピペラジニル、テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、ベンゾジオキソリルピペラジニル、(メトキシフェニル)ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及びアザ−アゾニアトリシクロ[4.2.1.12,5]デカニルである。
さらに具体的には、−(CH−N−(CRWと一緒のRは、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、4−(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル、4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、4−ベンゾイルピペリジン−1−イル、4−(3H−スピロ−2−ベンゾフラン−1−イル)ピペリジン−1−イル、2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル、4−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピペリジン−1−イル、4−(イソキノリン−3−イル)ピペラジン−1−イル、4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル、4−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ピペリジン−1−イル、3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−1−イル、4−ベンジルピペリジン−1−イル、4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル、4−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル、4−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、又は3−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イルである。
さらに具体的な基は、3−メチル−4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル、4−[(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル]ピペラジン−1−イル、4−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−エトキシ−2オキソエチル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−イル、4−エチルカルボニル−4−フェニルピペリジン−1−イル、4−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン−1−イル、4−[3,5−ジクロロピリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル、4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル、3−フェニルピペリジン−1−イル、4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピペラジン−1−イル、3−オキソピペラジン−1−イル、4−(1−アダマンチル)ピペラジン−1−イル、3,4−ジメチルピペラジン−1−イル、4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル、4−(3−クロロベンジル)ピペリジン−1−イル、4−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルピペリジン−1−イル、3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル、3−(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−(4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−イル、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル、(3R,4aS,8aS)−3−(tertブチルアミノカルボニル)デカヒドロイソキノリン−2−イル、(1R,4R)−5−ベンジル−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル、4−ブロモピペリジン−1−イル、(4aR,8aR)−4−(オキソ)オクタヒドロキノリン−1−イル、4−(2−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−エトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(ブタン−1−オン)−4−フェニルピペリジン−1−イル、(1S,4S)−5−(3−クロロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−5−(2−クロロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル、4−(キナゾリン−4−イル)ピペラジン−1−イル、4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロヘキシル−3−オキソピペラジン−1−イル、4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、(2S)−4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、4−(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル、4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル、4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル、4−メチル−3−フェニルピペラジン−1−イル、4−[(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル、4−[(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(フェニル)メチル]ピペラジン−1−イル、(1S,4S)−5−メチル−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−(1H−インドール−6−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル、(1S,4S)−5−(4−クロロフェニル)−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、4−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル、4−(イソキノリン−1−イル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピペラジン−1−イル、4−(2,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、(1S,4S)−5−(2−メトキシベンジル)−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−5−(4−メトキシベンジル)−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(1S,4S)−5−(4−クロロベンジル)−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピン−2−イル、2−ベンジル−4−フェニルピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)ピペラジン−1−イル、(1S,4S)−5−(4−メトキシフェニル)−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、及び10−アザ−9−アゾニアトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン−10−イルである。
好ましくは、R及びRは、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はC6−10アリールであるか;又は、R及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル基、>C=O、又は>C=CHを形成する。
1つの実施態様においては、R及びRは、独立して、水素、C1−6アルキル、又はC6−10アリールであるか;又は、R及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−7シクロアルキル基を形成する。
さらに具体的には、R及びRは、独立して、水素、C1−4アルキル、又はフェニルであるか;又は、R及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
1つの実施態様においては、R及びRは、独立して、水素、メチル、又はフェニルである。さらなるR及びR基は、トリフルオロメチルである。
もう1つの実施態様においては、R及びRの一方は水素であり、他方が水素、C1−4アルキル、又はフェニルである。R及びRの一方が水素であるとき、他方はまたハロC1−4アルキルでもよい。
もう1つの実施態様においては、R及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環、>C=O、又は>C=CHを形成する。
もう1つの実施態様においては、R及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
1つの実施態様においては、Rは、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C2−6アルケニル、又は環であって:C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、又はジヒドロベンゾジオキシニルであって;任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、[(C6−10アリールカルボニル)アミノ]C1−6アルキル、C6−10アリール、及びC6−10アリールオキシから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、C1−4アルキル、及びハロC1−4アルキルから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよい。
における、アルキル又はアルケニル基か、又は環上の、明確な任意の置換基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、(ベンゾイルアミノ)メチル、フェニル、クロロフェニル、及びフェノキシである。
もう1つの実施態様においては、Rは、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、又はC6−10アリールであって、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよい。
さらに明確には、Rは、C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、又はフェニルである。さらに明確なR基は、(ジメチルアミノ)ナフチル、(アセチルアミノ)チアジアゾリル、フルオロフェニル、エトキシベンゾチアゾリル、フェニル、クロロフェニル、ナフチル、メチルピリジニル、(メトキシカルボニル)フェニル、ベンゾチエニル、メチルフェニル、フェノキシフェニル、ジフェニルメチル、ビフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、(クロロフェニル)チアゾリル、シアノフェニル、ピリジニル、ジクロロフェニル、シクロヘキシル、フェニルビニル、(トリフルオロメチル)フェニル、(トリフルオロメトキシ)フェニル、ブロモチエニル、(アセチルアミノ)フェニル、[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエニル、ジメトキシエニル、ジクロロチエニル、メトキシフェノキシ、及びジヒドロベンゾジオキシニルである。
さらに具体的には、Rは、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、又はフェニルである。さらに具体的なR基は、5−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル、5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、2−フルオロフェニル、6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、フェニル、4−クロロフェニル、1−ナフチル、5−メチルピリジン−2−イル、2−(メトキシカルボニル)フェニル、1−ベンゾチエン−3−イル、2−メチルフェニル、4−フェノキシフェニル、ジフェニルメチル、2−クロロフェニル、ビフェニル−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル、4−シアノフェニル、ピリジン−4−イル、2,4−ジクロロフェニル、シクロヘキシル、(E)−2−フェニルビニル、3,4−ジクロロフェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、5−ブロモ−2−チエニル、2−ナフチル、4−(アセチルアミノ)フェニル、3,4−ジクロロフェニル、5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−2−チエニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジクロロ−3−チエニル、4−メトキシフェノキシ、3−クロロフェニル、及び2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルである。
好ましくは、Wは、ハロゲン C1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルコキシ、SO(CHであるか;又は、環であって:フェニル、ナフチル、ピリジニル、シクロヘキシル、チアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、フルオレニル、シクロペンチル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ[7]アヌレニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ピペラジニル、ジアゾニアトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロフタラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、又はオキサジアゾリルであって;任意の該アルキル基又は環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよい。
1つの実施態様においては、Wは、C1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルコキシ、SO(CHであるか;又は、環であって:フェニル、ナフチル、ピリジニル、シクロヘキシル、チアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ピペリジニル、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、フルオレニル、シクロペンチル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ[7]アヌレニル、ベンゾトリアゾリル、又はベンゾジオキソリルであって;任意の該環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよい。
好ましくは、W環は無置換か、又は、独立してRから選択される1、2、又は3個の基によって置換される。1つの実施態様においては、W環は、無置換か、一置換、又は二置換である。
好ましくは、Rは、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、SO(CH、O(C1−8アルキル)NH(CO)Rであるか;又は、環であって:フェニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、フェノキシ、ピロリル、モルホリニル、又はチエニルであって;該環の任意の1つは、独立してハロゲン、C1−4アルキル、及びC1−4アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよい。さらに好ましいRは、C1−6アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシ、及び、置換されてもよいシクロプロピル又はベンジル環である。
さらに明確には、R環上の任意の置換基は、独立して塩素又はメトキシから選択される。
好ましくは、R環は無置換か、又は、独立して選択される1、2、又は3個の基によって置換される。さらに明確には、R環は無置換か、又は一置換である。
したがって、明確なR基は、塩素、メトキシ、メチル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、クロロフェニル、SO(CH)cR、O(へキシレン)NH(CO)R、フェノキシ、メトキシメチル、メトキシフェニル、ピロリル、モルホリニル、及びチエニルである。さらに明確なR基は、ブトキシカルボニル、ベンジル、オキソ、シクロプロピル、及びヒドロキシである。
さらに具体的には、Rは、クロロ、メトキシ、メチル、フェニル、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、イミダゾール−4−イル、シクロヘキシル、2−クロロフェニル、6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキソキシ、フェノキシ、アミノスルホニル、メトキシメチル、4−メトキシフェニル、ピロール−1−イル、モルホリン−4−イル、2−チエニル、又は6−({5−[(3R,4R,6S)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]ペンタノイル}アミノ)ヘキソキシである。さらに具体的なR基は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジル、オキソ、シクロプロピル、及びヒドロキシである。
好ましくは、Rは、オキソヘキサヒドロチエノイミダゾリルによって置換されてもよい、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルである。
さらに明確には、Rはtert−ブトキシか、又は4−[(3aR,4R,6S)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]ブチルである。
したがって、明確なW基は、メチル、フェニル、ジメチルアミノ、クロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ナフチル、ピリジニル、ビフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、チアジアゾリルフェニル、フェニルチアゾリル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、フェニルピペリジニル、イミダゾリルフェニル、ジクロロフェニル、キノリニル、チアゾリル、(メチル)(フェニル)インドリル、メチルイミダゾリル、シクロヘキシルチアゾリル、メチルイミダゾピリジニル、(クロロフェニル)チアゾリル、オキサゾリル、{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキソキシ}フェニル、フェニルイソオキサゾリル、フェノキシフェニル、フリル、フェニルシクロヘキシル、ベンゾチアゾリル、アミノスルホニルフェニル、ジフルオロフェニル、キノキサリニル、(メトキシメチル)ピラゾリル、フェニルトリアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、(メトキシフェニル)チエニル、ピロリルフェニル、モルホリニルフェニル、クロロベンゾオキサゾリル、9H−フルオレニル、シクロペンチル、ピペリジニル、メチルピラゾリル、モルホリニル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、メトキシ、アダマンチル、フェニルピラゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ[7]アヌレニル、チエニルチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジメトキシフェニル、ベンゾジオキソリル、ベンジルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、及び[({[(オキソヘキサヒドロチエノ[3,4−d]イミダゾリル)ペンタノイル]アミノ}ヘキシル)オキシ]フェニルである。さらに明確なW基は、メチルピペラジニル、(ブトキシカルボニル)インドリル、トリチルアミノ、フェニルモルホリニル、フェニルジアゾニアトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、ベンジルモルホリニル、(オキソ)ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピニル、ジオキソジヒドロフタラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、フルオリン、フェニルオキサジアゾリル、トリメチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル、トリアゾリル、チエニル、メチルチアゾリル、メチルトリアゾリル、ヒドロキシフェニル、(ジメチルアミノ)ナフチルスルホニル、アセチルアミノチアジアゾリルスルホニル、フルオロフェニルスルホニル、エトキシベンゾチアゾリルスルホニル、フェニルエチルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、ナフチルエチルスルホニル、メチルピリジニルスルホニル、[(メトキシカルボニル)フェニル]メチルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、フェノキシフェニルスルホニル、ジフェニルブチルスルホニル、ジフェニルプロピルスルホニル、クロロベンジルスルホニル、ジフェニルエチルスルホニル、ビフェニルメチルスルホニル、ベンゾイソオキサゾリルメチルスルホニル、[(クロロフェニル)チアゾリル]メチルスルホニル、シアノベンジルスルホニル、ピリジニルメチルスルホニル、ジクロロベンジルスルホニル、シクロヘキシルエチルスルホニル、フェニルビニルスルホニル、(トリフルオロメチル)ベンジルスルホニル、(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル、ブロモチエニルスルホニル、ナフチルスルホニル、フェニルプロピルスルホニル、(アセチルアミノ)フェニルスルホニル、ジクロロフェニルスルホニル、[(ベンゾイル(アミノ)メチル]チエニルスルホニル、ジメトキシフェニルスルホニル、ビフェニルスルホニル、ジクロロチエニルスルホニル、(メトキシフェノキシ)プロピルスルホニル、及びジヒドロベンゾジオキシニルスルホニルである。
さらに具体的なW基は、メチル、フェニル、ジメチルアミノ、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、1−ナフチル、ピリジン−3−イル、ビフェニル−3−イル、シクロヘキシル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、ビフェニル−4−イル、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、2−ナフチル、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、1−フェニルピペリジン−4−イル、4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル、2,4−ジクロロフェニル、キノリン−6−イル、キノリン−5−イル、キノリン−7−イル、1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、4−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、4−{6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキソキシ}フェニル、5−フェニルイソオキサゾール−3−イル、4−フェノキシフェニル、3−フリル、4−フェニルシクロヘキシル、1,3−ベンゾチオアゾール−2−イル、4−(アミノスルホニル)フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、ビフェニル−2−イル、キノキサリン−6−イル、5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル、5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル、4−(4−メトキシフェニル)−2−チエニル、3−(1H−ピロール−1−イル)フェニル、3−フェニルイソオキサゾール−5−イル、4−モルホリン−4−イルフェニル、5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、9H−フルオレン−2−イル、シクロペンチル、ピペリジン−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、モルホリン−4−イル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−2−イル、メトキシ、1−アダマンチル、1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル、2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、2,4−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、ベンジルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、及び4−{[6−({5−[(3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル]ペンタノイル}アミノ)ヘキシル]オキシ}フェニルである。さらに具体的なW基は、4−メチルピペラジン−1−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル、トリチルアミノ、4−フェニルモルホリン−2−イル、1−フェニル−3,6−ジアゾニアトリシクロ[4,3,1,13,8]ウンデカン−9−イル、4−ベンジルモルホリン−2−イル、ピリジン−4−イル、11−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−10−イル、1,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル、ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、キノリン−3−イル、フッ素、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル、4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル、イソオキサゾール−3−イル、5−フェニルピラゾール−3−イル、2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3−チアゾール−5−イル、5−フェニルイソオキサゾール−3−イル、2−フリル、1,3−チアゾール−4−イル、2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、イソオキサゾール−5−イル、2−チエニル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル、4−ヒドロキシフェニル、[5−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]スルホニル、[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル、(2−フルオロフェニル)スルホニル、(6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)スルホニル、(2−フェニルエチル)スルホニル、(4−クロロベンジル)スルホニル、[2−(1−ナフチル)エチル]スルホニル、(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル、{[2−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}スルホニル、1−ベンゾチエン−3−イル−スルホニル、(2−メチルフェニル)スルホニル、(4−フェノキシフェニル)スルホニル、(4,4−ジフェニルブチル)スルホニル、(3,3−ジフェニルプロピル)スルホニル、(2−クロロベンジル)スルホニル、(2,2−ジフェニルエチル)スルホニル、(ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル、(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルメチル)スルホニル、{[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}スルホニル、(4−シアノベンジル)スルホニル、(ピリジン−4−イルメチル)スルホニル、(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル、(2−シクロヘキシルエチル)スルホニル、[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル、(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル、[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル、[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル、(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル、2−ナフチルスルホニル、(3−フェニルプロピル)スルホニル、[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル、(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル、{5−(ベンゾイルアミノ)メチル]−2−チエニル}スルホニル、(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル、ビフェニル−4−イルスルホニル、(2,5−ジクロロ−3−チエニル)スルホニル、[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル、1−ナフチルスルホニル、(3−クロロベンジル)スルホニル、及び2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニルである。
1つの実施態様においては、各Rは、独立して、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、又はC6−10アリールカルボニルである。
明確なR基は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びベンゾイルである。
1つの実施態様においては、各Rは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。さらに明確には、Rは水素である。
好ましくは、aは、ゼロ、1、2、又は3である。
好ましくは、bは、ゼロ、1、又は2である。さらに明確には、bはゼロ又は1である。1つの実施態様においては、bはゼロである。
好ましくは、cは、ゼロ、1、又は2である。さらに明確には、cはゼロ又は1である。1つの実施態様においては、cはゼロである。
好ましくは、rは、ゼロ又は2である。さらに明確には、rは2である。
本発明はまた、式IA:
Figure 0005176240
[式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており;かつ
a、b、A、D、R、R、R、W、及びXは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩も提供する。
式IAの化合物の1つの実施態様においては:
Aは、CH又はNであり;
Dは、CHであり;
AがNであるとき、トリフルオロアセチル基は、D上に置換されており;
AがCHであるとき、トリフルオロアセチル基は、A又はD上に置換されている。
本発明はまた、式IB:
Figure 0005176240
[式中、
a、b、R、R、R、W、及びXは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩も提供する。
本発明はまた、式IC:
Figure 0005176240
[式中、
a、b、R、R、R、W、及びXは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
本発明はまた、式ID:
Figure 0005176240
[式中、
a、b、R、R、R、W、及びXは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
本発明はまた、式IE:
Figure 0005176240
[式中、
a、b、R、R、R、W、及びXは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
本発明はまた、式IF:
Figure 0005176240
[式中、
トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており;
は水素、C1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり;かつ
a、A、D,X、R、R、及びWは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
式IFの化合物の1つの実施態様においては:
Aは、CH又はNであり;
Dは、CHであり;
AがNであるとき、トリフルオロアセチル基は、D上に置換されており;
AがCHであるとき、トリフルオロアセチル基は、A又はD上に置換されており;
は、水素、C1−4アルキル、C6−10アリール、又はC6−10アリールC1−4アルキルである。
好ましくは、Rは、水素、メチル、又はベンジルである。さらに好ましいR基は、シクロプロピルである。
本発明はまた、式IG:
Figure 0005176240
[式中、
(X=O)結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており;
eは、0、1、2、又は3であり;
Hetは、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か、1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環であって;該環は、C3−10シクロアルキル環か、独立してN、O、及びSから選ばれる1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してN、O、及びSから選択される1,2、又は3個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環か、又は、1,2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選択されるゼロ,1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基によって架橋されてもよく;かつ
A、D、L、X、及びRは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
好ましくは、eは、0、1、又は2である。
Hetは、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か;又は1、2、又は3個のN原子とゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環であって;該環は、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はアゼパニルに縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選ばれるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基によって架橋されてもよい。
さらに明確には、Hetは、ジヒドロイソインドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロインドリル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、又はジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカニルである。
もう1つの実施態様においては、本発明は、式IH:
Figure 0005176240
[式中、
nは、ゼロ、1、又は2であり;
mは、ゼロ、1、又は2であり;
nがゼロであるとき、YはCHであり;
nが1又は2であるとき、YはCH、O、又はNHであり;
YがCHであるとき、Yと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、フェニル環に縮合されてもよく;又は、Yは、N、O、及びSから選択される1つのヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく;
YがNHであるとき、Yと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、イミダゾール環に縮合されてもよく;かつ
A、D、X、及びRは、前文に定義されたとおりである]
の化合物か、又は医薬的に許容され得るその塩を提供する。
不確かさを回避するためにいえば、Rは、任意の置換可能な位置において置換可能である。
式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、及びIHに関する好ましい同一性は、必要な変更を加えて、先に定義されたとおりである。
好ましくは、nは、1又は2である。
好ましくは、YがCHであるとき、Yと隣接する炭素環原子とによって形成される結合は、フェニル環に縮合されてもよく;あるいはYは、フェニル環に縮合されたテトラヒドロフラン・スピロ環によって置換されてもよい。
当業者には、YがCHであり、かつ、Yと隣接する炭素環原子とによって形成される結合がフェニル環に縮合されるとき、YはCであることが明白であろう。同様に、Yがスピロ環によって置換されるとき、YはCであり、Yがイミダゾール環に縮合されるとき、YはNである。
本発明はまた、その範囲内に、上記の式Iの化合物のN−オキシドも包含する。一般に、かかるN−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成されてよい。N−オキシドは、式Iの化合物を、湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させるような、通常の手段によって形成され得る。
本発明は、その範囲内に、上記の式Iの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Iの化合物の機能性の誘導体とされ、インビボでは、式Iの所望の化合物へ容易に転換され得る。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常の手順は、例えば、バンガード(H.Bundgaard)編、「デザイン・オブ・プロドラッグ(Design of Prodrug)」、エルゼビア(Elsevier)、1985年、に記述されている。
プロドラッグは、生物活性物質の医薬的に不活性な誘導体(「ペアレント薬」又は「親分子」)であってよく、活性薬物を放出するため体内での転換を必要とするものであり、かつ、ペアレント薬分子を超える改良された送達特性を有するものである。インビボでの転換は、例えば、何らかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの、化学的又は酵素的加水分解か、或いは、感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってもよい。
本発明は、その範囲内に、式Iの化合物及びその塩の、溶媒和物、例えば水和物を包含する。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してもよく(エリエル(E.L.Eliel)及びウィレン(S.H.Wilen)著、「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウンズ(Stereochemistry of Carbon Compounds)」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley&Sons)、ニューヨーク、1994年、p.1119−1190に記述されたように)、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のジアステレオマーとして生じ、光学異性体を含めた、全ての可能な異性体及びそれらの混合物とともに、かかる全ての立体異性体が本発明に包含される。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、互変異性構造の一方のみが描かれている場合でも、両方の互変異性体型が、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
化合物は、種々の異性体形で存在し得、それらの全てが本発明に含まれる。
任意の可変基(例えば、R及びRなど)が、任意の成分中に1回以上生じる場合、その存在ごとの定義は、他のあらゆる存在においては無関係である。同様に、置換基と変数との組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。置換基から環系内へ引かれた直線は、示された結合が任意の置換可能な環原子へ結合されてよいことを表している。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、当業者により、化学的に安定で、当該技術分野における技術上既知の方法、並びに、以下に示される方法によって、容易に入手可能な出発物質から、容易に合成可能である化合物を提供するべく、選択され得ることが理解される。置換基がそれ自体、1以上の基で置換される場合には、これらの多数の基は、結果として安定な構造を生じる限り、同じ炭素上にあっても、又は異なった炭素上にあってもよい。句「置換されてもよい」は、句「無置換か、又は1以上の置換基で置換された」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好ましい実施態様は、ゼロから3個までの置換基を有するであろう。さらに明確には、0〜2個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
本明細書において用いられるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するべく意図されている。例えば、「C1−6アルキル」は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素を、直鎖または分枝配列中に有する基を包含するべく定義される。例えば「C1−6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、及びヘキシルなどを包含する。好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環、二環、又は多環の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「C3−7シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを包含する。本発明の1つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記述された基を包含し、さらに、単環の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、この実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、及び7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどを包含する。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。さらに好ましいシクロアルキル基は、アダマンチルのような架橋環である。
本明細書において用いられるように、用語「C2−6アルケニル」は、2から6個までの炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝状の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、1つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ、4つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び2−メチルブテニルを包含する。好ましいアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
本明細書において用いられるように、用語「C2−6アルキニル」は、2から6個までの炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝状の炭化水素基を指す。3つまでの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び3−メチルブチニルなどを包含する。好ましいアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された、示された数の炭素原子からなるアルキル基を表す。「アルコキシ」はそれ故、上記のアルキルの定義を含む。適当なアルコキシ基の実例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、及びt−ブトキシを包含する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。
本明細書において用いられるように、用語「メルカプトC1−6アルキル」は、示された数のアルキル基を介して結合されたSH基を表す。適当なメルカプトアルキル基の実例は、CHSH、CHCHSH、及びCHCHCHSHを包含する。
用語「ハロC1−6アルキル」及び「ハロC1−6アルコキシ」は、1以上(特に1〜3個)の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子によって置換されている、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロC1−6アルキル及びフルオロC1−6アルコキシ基、特に、フルオロC1−3アルキル及びフルオロC1−3アルコキシ基、例えばCF、CHF、CHF、CHCHF、CHCHF、CHCF、OCF、OCHF、OCHF、OCHCHF、OCHCHF、又はOCHCFであり、最も好ましくはCF、OCF、及びOCHFである。
本明細書において用いられるように、用語「C1−6アルキルカルボニル」又は「C1−6アルコキシカルボニル」は、各々カルボニル(C=O)基を介して結合された、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシ基を意味する。C1−6アルキルカルボニル基の適当な実例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びtert−ブチルカルボニルを包含する。C1−6アルコキシカルボニルの実例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニルを包含する。用語「C6−10アリールカルボニル」は、同様に組立てられることが可能であり、この基の実例はベンゾイルである。
本明細書において用いられるように、「C6−10アリール」は、6〜10個の原子からなる任意の安定な単環又は二環の炭素環であって、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味するべく意図される。かかるアリール成分の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ[7]アヌレンを包含する。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
用語「C6−10アリールC1−6アルキル」及び「C6−10アリールオキシ」は、それぞれ、アルキル及び酸素架橋によって結合された、C6−10アリール基を意味する。用語「C6−10アリールオキシC1−6アルキル」は、同様に組立てられることが可能である。
本発明の明確なヘテロ環の実例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾアチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニル、及びそれらのN−オキシドである。さらなる実例は、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロイソキノリニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジニル、デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピニル、テトラヒドロトリアゾロ[4,3−a]ピラジニル、ジアザトリシクロ[4.2.1.12,5]デカニル、アダマンチル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロベンゾ[7]アヌレニル、ジアゾニアトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカニル、ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロフタラジニル、及びピラゾロ[1,5−a]ピリジニルを包含する。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して起こることが可能である。
好ましい5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフランである。
好ましい5員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フリル、及びピロリルである。
好ましい6員のヘテロ芳香環は、ピリジニルである。さらに好ましい環は、ピリミジニルである。
好ましい6〜13員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環は、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、フルオレニル、アダマンチル、及びテトラヒドロベンゾ[7]アヌレニルである。
好ましい7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、及びジヒドロイミダゾピラジニルである。
本明細書において用いられるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、フッ素及び塩素が好ましい。
本発明の範囲内の詳細な化合物は:
N−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(キノリン−7−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−エチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−チオフェンカルボキサミド、N−(フェニルメチル)−5−(トリフルオロアセチル);
N−(4−クロロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−メチルベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−ナフチルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ピリジン−3−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−フェニル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−3−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1−ナフチルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−[5−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルカルボニル)−2−チエニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−(2−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ジフェニルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N,N−ジベンジル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−ナフチル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンジル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(キノリン−6−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(キノリン−5−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2−メチル−1−フェニル−1H−インドール−3−イル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(5−{[4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−(5−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−(4−シクロヘキシル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−シクロヘキシルエチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(1−ナフチル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル (6−{4−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}ヘキシル)カルバメート;
N−[(5−フェニルイソオキサゾール−3−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−フェノキシフェニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−フリルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−フェニルシクロヘキシル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(アミノスルホニル)ベンジル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−2−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルカルボニル)−2−チエニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−{5−[(4−ベンゾイルピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−[5−(1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−チエニル]エタノン;
N−メチル−N−(キノキサリン−6−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(イソオキサゾール−4−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルメチル)−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ピリジン−3−イル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[4−(4−メトキシフェニル)−2−チエニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−2−ナフチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[3−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[2−(フェノキシメチル)モルホリン−4−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(5−{[4−(6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−(4−フェノキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[(4−イソキノリン−3−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}エタノン;
N−メチル−N−[(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−9H−フルオレン−2−イル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−(5−{[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−シクロペンチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−[5−({4−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−2−チエニル]エタノン;
N−[(1−ピペリジン−1−イルシクロヘキシル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−[5−({3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)−2−チエニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−[(1R)−1−(1−ナフチル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−アダマンチルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−{5−[(4−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}エタノン;
N−メチル−N−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[(4−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}ピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}エタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−[5−({4−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)−2−チエニル]エタノン;
N−[1−(1−ナフチル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−{5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン;
N−[2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,6−ジメトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[(3−フェニル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)カルボニル]−2−チエニル}エタノン;
N−(ベンジルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−{[6−({5−[(3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダソール−4−イル]ペンタノイル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−N−メチル−4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−ベンジル−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−メチル−2−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−(シクロヘキシルメチル)−2−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
及び医薬的に許容され得るそれらの遊離塩基、塩、及び立体異性体である。
本発明の範囲内の詳細な塩は:
N,N−ジメチル−2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウム・トリフルオロアセテート;
3−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
1−[2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート;
1−フェニル−4−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)ピペリジニウム・トリフルオロアセテート;
4−{4−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イウム・トリフルオロアセテート;
5−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−7,8−ジヒドロキノリニウム・トリフルオアセテート;
3−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
6,7−ジメトキシ−2−(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム・トリフルオロアセテート;
1−イソキノリン−3−イル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−[4−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)フェニル]モルホリン−4−イウム・トリフルオロアセテート;
1−{1−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペリジニウム・トリフルオロアセテート;
1−ピリジン−2−イル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2−(2−チエニル−4−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
3−フェニル−7−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−A]ピラジン−4−イウム・トリフルオロアセテート;
N−メチル(フェニル)−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}メタンアミニウム・トリフルオロアセテート;
(1R)−1−フェニル−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}エタンアミニウム・トリフルオロアセテート;及び
シクロヘキシル−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}メタンアミニウム・トリフルオロアセテートである。
本発明の範囲内のさらに詳細な化合物は:
2−フェニル−5−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
N−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(キノキサリン−6−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
2−メチル−1−(4−メチルフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]2−チエニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン;
メチル 1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボキシレート;
1−[(4−クロロフェニル)(フェニル)メチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(3−メトキシフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−フェニル−1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−カルボニトリル;
1−(4−フェニル−1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オン;
1−メチル−4−[2−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]ピペラジンジイウム・ビス(トリフルオロアセテート);
1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(3,5−ジクロロピリジニウム−4−イル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・ビス(トリフルオロアセテート);
1−(5−{[4−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−[(3−メチルピリジニウム−2−イル)メチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・ビス(トリフルオロアセテート);
2,2,2−トリフルオロ−1−{5−[(3−フェニルピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}エタノン;
1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−2−オン;
1−(1−アダマンチル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1,2−ジメチル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(ピロリジン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(3−クロロベンジル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
5−フルオロ−2−(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
1−メチル−2−[(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
6−メチル−2−(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール3−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(4−フルオロベンジル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−2−オン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(3R,4aS,8aS)−N−(tert−ブチル)−2−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}デカヒドロイソキノリン−3−カルボキサミド;
(1R,4R)−2−ベンジル−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
1−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−(4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル;
1−{5−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)カルボニル]−2−チエニル}−2,2,2−トリフルオロエタノン;
(4aR,8aR)−1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}オクタヒドロキノリン−4(1H)−オン;
1−(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(2−クロロフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(2−エトキシフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(4−メトキシフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(2−メチルフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(4−フェニル−1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)ブタン−1−オン;
N−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)プロパン−1−アミニウム・トリフルオロアセテート;
tert−ブチル 3−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート;
N−[3−オキソ−3−(トリチルアミノ)プロピル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[2−オキソ−2−(トリチルアミノ)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[5−オキソ−5−(トリチルアミノ)ペンチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
4−フェニル−2−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン−4−イウム・トリフルオロアセテート;
1−フェニル−9−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3,6−ジアゾニアトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン・ビス(トリフルオロアセテート);
4−ベンジル−2−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]モルホリン−4−イウム・トリフルオロアセテート;
4−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
3−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
11−オキソ−10−[2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン−5−イウム・トリフルオロアセテート;
N−[2−(1,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロフタラジン−2(1H)−イル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
3−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2−[2,2,2−トリフルオロ−1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
3−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]キノリニウム・トリフルオロアセテート;
N−(2−フルオロプロプ−2−エン−1−イル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
7−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(5−{[(1S,4S)−5−(3−クロロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−(5−{[(1S,4S)−5−(2−クロロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−(2−メトキシベンジル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(3−メトキシベンジル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−(4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)キナゾリン−3−イウム・トリフルオロアセテート;
3−(4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
1−シクロヘキシル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−2−オン;
1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−シクロプロピル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(3S)−1−メチル−3−フェニル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
7−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−1−
−イウム・トリフルオロアセテート;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(ピリジン−3−イルメチル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(ピリジン−4−イルメチル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−メチル−2−フェニル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−[(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)メチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−[(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)(フェニル)メチル]−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−メチル−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[(1S,4S)−5−(4−フルオロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
2,2,2−トリフルオロ−1−(5−{[4−(1H−インドール−6−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)エタノン;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−(4−クロロフェニル)−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
1−[5−({4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)−2−チエニル]−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−(4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)イソキノリニウム・トリフルオロアセテート;
1−(5−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−2−チエニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
1−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−(2−メトキシベンジル)−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−(4−メトキシベンジル)−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−(4−クロロベンジル)−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
2−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−5−イウム・トリフルオロアセテート;
2−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−5−イウム・トリフルオロアセテート;
2−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}デカヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピン−5−イウム・トリフルオロアセテート;
3−ベンジル−1−フェニル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
4−メトキシ−2−(4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
7−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−2−イウム・トリフルオロアセテート;
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
(1S,4S)−2−(4−メトキシフェニル)−5−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5−アザ−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン・トリフルオロアセテート;
10−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−10−アザ−9−アゾニアトリシクロ[4.2.1.12,5]デカン・トリフルオロアセテート;
4−メチル−2−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1H−イミダゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
5−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−4−イウム・トリフルオロアセテート;
4−[(シクロプロピル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
4−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
2−メチル−3−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
N−メチル−N−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
3−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]イソオキサゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
3−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
3−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−5−フェニル−1H−ピラゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
4−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
2−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
5−シクロプロピル−3−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−4−イウム・トリフルオロアセテート;
5−[(シクロプロピル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
3−[(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−5−フェニルイソオキサゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
N−[1−(2−フリル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
4−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
5−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾール−4−イウム・トリフルオロアセテート;
5−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]イソオキサゾール−2−イウム・トリフルオロアセテート;
N−[1−(2−チエニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
2−メチル−4−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ]エチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート;
3−メチル−5−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ]エチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−1−イウム・トリフルオロアセテート;
2−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
4−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
3−[1−(メチル{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート;
tert−ブチル 3−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1H−インドール−1−カルボキシレート;
N−[1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[5−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(6−エトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−フェニルエチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[2−(1−ナフチル)エチル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(5−メチルピリジン−2−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
メチル 2−{[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)スルホニル]メチル}ベンゾエート;
N−(1−ベンゾチエン−3−イルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4−フェノキシフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4,4−ジフェニルブチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3,3−ジフェニルプロピル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−クロロベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2,2−ジフェニルエチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(ビフェニル−4−イルメチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イルメチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−({[4−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]メチル}スルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(4−シアノベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(ピリジン−4−イルメチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2−シクロヘキシルエチル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(トリフルオロアセチル)−N−{[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルホニル}チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(トリフルオロアセチル)−N−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(5−ブロモ−2−チエニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2−ナフチルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3−フェニルプロピル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]−2−チエニル}スルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(2,5−ジクロロ−3−チエニル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−{[3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(1−ナフチルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3−クロロベンジル)スルホニル]−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド;
1−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2,2,2−トリフルオロエタノン;
及び医薬的に許容され得るそれらの遊離塩基、塩、及び立体異性体である。
本発明に包含されるのは、式Iの化合物の遊離塩基、並びに医薬的に許容され得るその塩及び立体異性体である。本明細書に例示された具体的な化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。2個以上のN原子を含有する1つのヘテロ環をもつ、式Iの化合物は、任意の1つの、数個の、又は全てのN原子においてプロトン化され得る。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。医薬的に許容され得る包含される塩は、本明細書に記述された具体的な化合物について例示された塩を包含するのみならず、式Iの遊離型の化合物の、全ての典型的な医薬的に許容され得る塩も包含する。記述された具体的な塩の遊離型の化合物は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離され得る。例えば、遊離型は、NaOH、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液のような、適当な希釈塩基性水溶液を用いて塩を処理することにより、形成され得る。遊離型は、極性溶媒中での溶解性のような、いくつかの物理的性質において、各々の塩型と幾分異なり得るが、本発明の目的においては、酸性及び塩基性塩は、他の点ではそれらの各々の遊離型と医薬的に同等である。
本化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性の成分を含有する本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を、化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性の無機又は有機酸と、適当な溶媒又は、種々の組合せの溶媒中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基との反応によって形成される。
したがって、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性の本化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより形成されるような、本発明の化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、及びトリフルオロ酢酸などといった有機酸から調製された塩を包含する。好ましくは、医薬的に許容され得る本発明の塩は、1当量の式(I)の化合物と、1、2、又は3当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに明確には、医薬的に許容され得る本発明の塩は、トリフルオロアセテート又はクロライド塩、特にトリフルオロアセテート塩である。
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などを包含する。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然産の置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどの塩を包含する。
前文に記述された医薬的に許容され得る塩、及び、他の典型的な医薬的に許容され得る塩の調製は、バーグ(Berg)ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ(J.Pharm.Sci.)「医薬用塩類」(‘Pharmaceutical Salts’)」、1977年、第66巻、p.1−19により、さらに充分に記述されている。
本発明の化合物は、生理的条件下では、化合物中のカルボキシル基のような脱プロトン化された酸性成分がアニオン性であり得、この電子荷電が次に、第四級窒素原子のような、プロトン化又はアルキル化された塩基性成分のカチオンの電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、内部塩又は両性イオンたり得ることもまた注目されよう。
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療法において使用可能である。
本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための多様な適用において用途がある。本発明の化合物は、他の疾患の中でも、癌の治療において有用な、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤である。HDACは、ヒストンを含めたタンパク質上のリジン残基からの、アセチル基の除去を触媒し、HDAC阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、増殖停止、及び/又はアポトーシスに影響を及ぼすことを含め、多様な生物学的機能を示す。「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、2003年、第46巻、p.5097、及び「カレント・メディシナル・ケミストリー(Curr.Med.Chem.)」、2003年、第10巻、p.2343参照。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するべく使用される。本明細書に提供された方法及び組成物によって治療可能な疾患症状は、これに制限されないが、癌(以下にさらに議論される)、神経変性疾患、統合失調症、及び脳卒中を包含する。
本明細書に提供された化合物、組成物、及び方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頚部の癌、精巣癌などといった固形腫瘍を含めた、癌の治療のために特に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、これに制限されないが:心臓系:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫;:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫;胃腸系:食道(扁平上皮細胞癌、腺癌、扁平筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、扁平上皮細胞癌)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、扁平筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、扁平筋腫);尿生殖路系:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎生癌、奇形癌、絨毛上皮癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓系:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨系:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、(osteochronfroma)(骨軟骨外骨腫症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳質上衣細胞腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松下果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科系:子宮(子宮内膜癌)、頚部(子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファローピウス管(癌腫);血液系:血液(骨髄性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚系:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、母斑異型母班、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎系:神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された用語「癌性細胞」は、上記の同定された任意の1つの症状に苦しむ細胞を包含する。
したがって、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための、医薬品製造における使用のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物、又は式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、これに制限されないが、ポリグルタミン伸長に関連する神経変性疾患、ホジキン病、ケネディ病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症(DRPLA)、タンパク質凝集関連の神経変性疾患、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症(MS)を包含する、神経変性疾患の治療又は予防において有用であり得る。WO 02/090534及びWO 03/083067参照。
したがって、本発明は、神経変性疾患を治療又は予防するための、医薬品製造における使用のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、精神遅滞、特に「X染色体関連精神遅滞」及び「ルービスタイン・テービ症候群」の治療又は予防において有用であり得る。
したがって本発明は、精神遅滞を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、精神遅滞を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、統合失調症の治療又は予防において有用であり得る。WO 02/090534参照。
したがって本発明は、統合失調症を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、統合失調症を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、これに制限されないが、脳卒中、リューマチ様関節炎、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、及び外傷性脳損傷を含めた、炎症性疾患の治療又は予防において有用であり得る。レオニー(Leoni)ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ(PNAS)」、2002年、第99巻、第5号、p.2995−3000、スーロネン(Suuronen)ら著、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.Neurochem)」、2003年、第87巻、p.407−416、及び「ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ(Drug Discovery Today)」、2005年、第10巻、p.197−204参照。
したがって本発明は、炎症性疾患を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、平滑筋細胞の増殖及び/又は移動の阻害において有用であり、したがって、再狭窄の予防及び/又は治療において、例えば血管形成術及び/又はステント移植後において有用である。
したがって本発明は、再狭窄を治療又は予防するための、医薬品製造のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、再狭窄を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
1つの実施態様においては、本発明の1以上の化合物を、ステント装置内又は装置上に、例えばステント装置上にコートされて有するステントを提供することにより、平滑筋細胞の増殖及び/又は移動が阻害され、再狭窄が予防及び/又は治療される。ステント装置は、本発明の化合物を可変式に放出するべくデザインされており、それにより平滑筋細胞の増殖及び/又は移動を阻害し、再狭窄を予防及び/又は治療するようにする。
狭窄及び再狭窄は、血管が狭まることに付随する症状である。血管の狭窄は、一般に、時間をかけて徐々に発生する。対照的に再狭窄は、バルーン血管形成術及び/又はスラント移植といった血管内の処置、或いは血管損傷に続く、血管の細狭に関係する。
バルーン血管形成術は、典型的には狭窄した血管を開けるべく行われ;ステンティングは、通常、バルーン血管形成術の後、または形成術と組合せて、血管の開存性を維持するべく行われる。狭窄した血管は、バルーン血管形成術を用いて、バルーンカテーテルを狭窄部位へナビゲートすること、及びバルーンチップを膨張させて、閉鎖された血管を有効に拡張させることによって開けられる。拡張された血管の開存性を維持するためには、ステントは、開けられた血管の断面へ血管内サポートを提供するべく血管内へ移植されてもよく、それにより、バルーンカテーテルの除去後に血管がその閉塞状態に戻ろうとする度合を制限するようにする。再狭窄は、典型的には、血管形成術の間に加えられた外傷によって引き起こされ、例えば、バルーン膨張、粥腫切除、又は動脈のレーザー切除処理によってもたらされる。このような処置について、再狭窄は、血管の位置、損傷の長さ、及び他のいくつかの変数に依存して、約30%〜約60%の割合で起きている。このことは、比較的非侵襲性のバルーン血管形成術及びステンティング処置の、全体的な成果を低減させる。
再狭窄は、平滑筋細胞(SMC)の増殖を含めた多くの因子に起因すると考えられる。SMC増殖は、内膜への最初の機械的損傷によってトリガーされ、それはバルーン血管形成術及びステント移植の時に持続されている。このプロセスは、初期の血小板活性化及び血栓形成と、それに続くSMCの動員及び移動と、最終的には細胞増殖及び細胞外マトリックスの蓄積とによって特徴づけられる。損傷された内皮細胞、SMC、血小板、及びマクロファージは、サイトカイン及び増殖因子を分泌し、それらが再狭窄を促進する。SMC増殖は、新しい内膜の過形成をもたらす最終的な共通の経路を表している。それゆえ、細胞周期中の特定の調節事象を阻害することを意図した抗増殖療法は、血管形成術後の再狭窄に対し、最も合理的なアプローチを構成するといってよい。
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤又は免疫調節剤として使用されてもよく、したがって、免疫応答又は免疫媒介性の応答、及び疾患、例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、及び、臓器、組織、又は細胞移植片の受容者における、急性又は慢性の移植片拒絶の治療又は予防において使用可能である(WO 05/013958参照)。
本発明の化合物が使用されてもよい自己免疫疾患の実例は、自己免疫性の血液学的疾患(溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、及び特発性血小板減少症を包含する)、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、(sclerodoma)、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫性炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病を包含する)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(1型糖尿病)、2型糖尿病及びそれに付随する障害、ブドウ膜炎(前部及び後部)、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を伴う、及び伴わない、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型腎症を包含する)、感染性若年性皮膚筋炎、自己抗体媒介性疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、外傷性又は病原菌に誘導される免疫調節不全のような、異常な免疫応答及び/又は活性化を引き起す感染症、例えば、B型及びC型肝炎感染症、黄色ブドウ球菌感染症、ウイルス性脳炎、敗血症、炎症性応答によって損傷が誘導される寄生性疾患を含む;及び、循環疾患、例えば動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性多発動脈炎、及び心筋炎を包含する。
したがって、本発明は、免疫障害の治療又は予防のための医薬品の製造のための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、免疫障害を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする患者への、有効量の式Iの化合物又は、式Iの化合物を含んでなる組成物の投与を含んでなる方法も提供する。
本発明の化合物はまた、糖尿病、心血管疾患、喘息、心肥大、及び心不全といった、他の疾患の治療又は予防において有用であってもよい(「セル(Cell)」、2002年、第110巻、p.479−488参照)。
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて投与されてもよい。1つの実施態様においては、本発明の化合物は、動物へ投与されてもよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、及び局所投与を含め、非経口的に投与されてもよい。
本発明はまた、本発明の1以上の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又は、シロップ又はエリキシルとして、経口使用に好適な形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野における技術上既知の任意の方法を方法によって調製されてよく、かかる組成物は、医薬的に洗練された甘美な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される1以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレットの製造に好適な非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えばマイクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、又はアラビアゴム、及び、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。タブレットは、コートされていなくてもよく、或いは、周知の技術によってコートされてもよく、薬剤の不快な味をマスクするようにするか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより持続性の作用をより長期間にわたり提供するようにしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性の味マスキング剤か、又は、エチルセルロース、酢酸ブチルセルロースのような遅延剤が使用されてもよい。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている、ハードゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性の担体か、又は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合された、ソフトゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムであり;分散又は湿潤剤は、天然産のホスファチド、例えばレシチンか、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールか、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトールとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールか、又は、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとヘキシトール無水物との縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、1以上の保存剤、例えばエチル又はn−プロピル p−ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の着香剤、及び1以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前文に示されたような甘味剤、及び着香剤が、美味な経口用製剤を提供するべく添加されてもよい。こられの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールのような酸化防止剤の添加によって保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した、分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の保存剤との混合物中に提供する。好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、前文にすでに言及されたものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた、存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存されてもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィンか、又はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導される、エステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形状であってもよい。使用されてもよい許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
無菌の注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば活性成分は、まずダイズ油とレシチンとの混合物中に溶解されてよい。油溶液は次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入され、マイクロエマルジョンを形成するべく加工される。
注射可能な溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により、患者の血流内へ導入されてもよい。代替法として、溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することも有利であり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続的な静脈内送達装置が利用されてよい。かかる装置の実例は、デルテック(Deltec)CADD−PLUSTMモデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射可能な水性又は油脂性の懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は、周知の技術に従って、適当な分散又は湿潤剤、及び前文に言及された懸濁剤を用いて製剤されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。加えて、無菌の固定油は通常、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含め、任意のブランドの固定油が使用されてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において用途がある。
式Iの化合物はまた、薬剤の直腸内適用のための坐剤の形状で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸内温度では液体であり、それゆえ直腸内で溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤可能である。かかる物質は、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
局所使用には、式Iの化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使用される。(本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい剤を包含むものとする。)
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用によるか、又は経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形状を用いて、鼻腔内の形状で投与可能である。経皮送達系の形状で投与されるためには、適用量の投与は、もちろん、薬剤投与計画を通じて間欠的であるよりも連続的であろう。本発明の化合物はまた、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった基剤を用いた坐剤として送達されてもよい。
本発明の化合物がヒトへ投与される場合、一日用量は通常、処方する医師により、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別、及び反応、並びに患者の症状の重さによって変わる用量を用いて、決定されるであろう。
1つの代表的な適用においては、適量の化合物は、癌の治療を受けている哺乳類に対し投与される。投与は一般に、1日当たり約0.1mg/kg体重〜約60mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.5mg/kg体重〜約40mg/kg体重の間の量で行われる。
本化合物はまた、既知の治療薬及び抗癌剤との併用においても有用である。したがって、本発明は、同時か分離か、又は連続的な投与のための、式(I)の化合物と、既知の治療薬及び/又は抗癌剤との組合せを提供する。例えば本化合物は既知の抗癌剤との併用において有用である。今開示された化合物と、他の抗癌剤又は化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。かかる薬剤の実例は、デビータ(V.T.Devita)及びヘルマン(S.Helman)編、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー(Cancer Principles and Practice of Oncology)」、第6版、リピンコット・ウィリアムズ&ウィルキンス(Lippincott Williams&Wilkins)出版、2001年2月15日に見出すことができる。当業者は、薬物と、関係する癌との特性に基づき、薬剤のどの組合せが有用かを識別できるであろう。かかる抗癌剤は、これに制限されないが、以下のものを包含する:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物は、放射線療法との同時投与時に特に有用である。
1つの実施態様においては、本化合物はまた、以下を含む既知の抗癌剤との併用においても有用である:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管形成阻害剤。
「他のHDAC阻害剤」の実例は、スベロイルアニリドヒドロオキサミド酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、バルプロ酸、酪酸、及びCI−994を包含する。さらなる実例は、トリコスタチンA(TSA)である。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの実例は、これに制限されないが、トマキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びSH646を包含する。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの実例は、フィナステリド及び、他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、レチノイドの受容体への結合に干渉または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの実例は、ベキサロテン(bexarotene)、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、及びN−4−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
「細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化に直接干渉することにより、細胞死を引き起すか又は細胞増殖を阻害するか、或いは細胞有糸分裂を阻害又は妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質;生体応答調節剤;ホルモン/抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
細胞傷害剤の実例は、これに制限されないが、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン(prednimustine)、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド(trofosfamide)、ニムスチン、ジブロスピジウム(dibrospidium)クロライド、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミネジクロロ(2−メチル−ピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド(glufosfamide)、GPX100、(トランス、トランス、トランス)−ビス−ミュー−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−ミュー−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン(zorubicin)、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイド(pinafide),バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、MEN10755、及び4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシンを包含する(WO 00/50032参照)。
低酸素活性化化合物の実例は、チラパザミンである。
プロテアソーム阻害剤の実例は、これに制限されないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばMG132、MG115、及びPSIを包含する。
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、SAHA及びプロテアソーム阻害剤のような、他のHDAC阻害剤と併用して使用されてよい。
微小管阻害剤/微小管安定化剤の実例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン、イセチオネート、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポシロン(例えば、米国特許第6,284,781及び6,288,237号参照)、及びBMS188797を包含する。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの実例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)−プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2−b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、ルルトテカン(Lurtotecan)、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’、4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナンスリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−de]アクリジン−6−オン、N−[1−[2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン、及びジメスナである。
有糸分裂キネシン、及び特に、ヒトの有糸分裂キネシンKSPの阻害剤の実例は、PCT公開WO 01/30768、WO 01/98278、WO 02/056880、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678、WO 03/039460、WO 03/079973、WO 03/099211、WO 2004/039774、WO 03/105855、WO 03/106417、WO 2004/087050、WO 2004/058700、WO 2004/058148、及びWO 2004/037171号、及び、米国特許出願US2004/132830及びUS2004/132719号に記述されている。1つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これに制限されないが、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kif14の阻害剤、Mphosph1の阻害剤、及びRab6−KIFLの阻害剤を包含する。
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、これに制限されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ(PLK)の阻害剤(特にPLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤、及びbub−R1の阻害剤を包含する。
「抗増殖剤」は、アンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、INX3001、及び代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)ウレア、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン、及び3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
モノクローナル抗体標的化治療薬の実例は、癌細胞特異又は、標的細胞特異なモノクローナル抗体へ結合された、細胞障害剤又は放射性同位元素を有する治療薬を包含する。実例は、Bexxarを包含する。
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を指す。使用され得るHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の実例は、これに制限されないが、ロバスタチン(メバコール(MEVACOR(登録商標);米国特許第4,231,938 4,294,926、及び4,319,039号参照)、シンバスタチン(ゾコール(ZOCOR(登録商標);米国特許第4,444,784、4,820,850、及び4,916,239号参照)、プラバスタチン(プラバコール(PRAVACHOL)(登録商標);米国特許第4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447、及び5,180,589号参照)、フルバスタチン(レスコール(LESCOL)(登録商標);米国特許第5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946、及び5,356,896号参照)、及びアトルバスタチン(リピトール(LIPITOR)(登録商標);米国特許第5,273,995、4,681,893、5,489,691、及び5,342,952号参照)を包含する。本方法において使用され得る、これらの及び付加的なHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパーニ(Yalpani)著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ(Cholesterol Lowering Drugs)、ケミストリー&インダストリー(Chemistry&Industry)」、1996年2月5日、p.85−89のp.87、及び米国特許第4,782,084及び4,885,314号に記述されている。本明細書において使用される用語、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、全ての医薬的に許容され得るラクトン及びオープンアシド型(すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する)、並びに、HMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有する塩及びエステルの形状の化合物を包含しており、それゆえ、かかる塩、エステル、オープンアシド、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ(FPTアーゼ)、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼI型(GGPTアーゼ−I)、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼII型(GGPTアーゼ−II、Rab GGPTアーゼとも呼ばれる)を含めた、任意の1つ又は、任意の組合せの、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の実例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる:WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5,420,245号、米国特許第5,523,430号、米国特許第5,532,359号、米国特許第5,510,510号、米国特許第5,589,485号、米国特許第5,602,098号、欧州特許公開0 618 221、欧州特許公開0 675 112、欧州特許公開0 604 181、欧州特許公開0 696 593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5,661,152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5,571,792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、及び米国特許第5,532,359号。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の実例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー(European J.of Cancer」、1999年、第35巻、第9号、p.1394−1401を参照のこと。
「血管形成阻害剤」は、機構にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の実例は、これに制限されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)及びFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤;上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤;MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤;インテグリンブロッカー;インターフェロン−α、インターロイキン−12;ポリ硫酸ペントサン;アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤(NSAID)並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、1992年、第89巻、p.7384;「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテユート(JNCI)」、1982年、第69巻、p.475;「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Arch.Ophthalmol.)」、1990年、第108巻、p.573;「ディ・アナトミカル・レコード(Anat.Rec.)」、1994年、第238巻、p.68;「フェブスレターズ(FEBS Letters)」、1995年、第372巻、p.83;「クリニカル・オルソペディックス(Clin,Orthop.)」、1995年、第313巻、p.76;「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー(J.Mol.Endocrinol.)」、1996年、第16巻、p.107;「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Jpn.J.Pharmacol.)」、1997年、第75巻、p.105;「キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)」、1997年、第57巻、p.1625;「セル(Cell)」、1998年、第93巻、p.705;「インタナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディスン(Intl.J.Mol.Med.)」、1998年、第2巻、p.715;「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、1999年、第274巻、p.9116);ステロイド抗炎症剤(例えばコルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン)、カルボキサミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクワラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシン−IIアンタゴニスト(フェルナンデス(Fernandez)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン(J.Lab.Clin.Med.)」、1985年、第105巻、p.141−145参照);及び、VEGFに対する抗体(「ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotechnology)」、1999年、第17巻、p.963−968;キム(Kim)ら著、「ネイチャー(Nature)」、1993年、第362巻、p.841−844;WO 00/44777;及びWO 00/61186参照)。
血管形成を調節又は阻害し、かつ本発明の化合物と併用して使用され得る他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する(「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン(Clin.Chem.La.Med.)」、2000年、第38巻、p.679−692における総説を参照)。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の実例は、これに制限されないが、ヘパリン(「トロンボーシス・アンド・ヘマトスタシス(Thromb.Haemost.)」、1998年、第80巻、p.10−23参照)、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビン活性化線溶阻害剤[TAFIa]の阻害剤としても知られる)(「トロンボーシス・リサーチ(Thrombosis Res.)」、2001年、第101巻、p.329−354参照)。TAFIa阻害剤は、PCT公開WO 03/013,526及び米国特許出願番号60/349,925号(2002年、1月18日出願)に記述されている。
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をDNA損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ATR、ATM、Chk1及びChk2キナーゼの阻害剤、及び、cdk及びcdcキナーゼ阻害剤を包含し、特に、7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(サイクラセル(Cyclacel))、及びBMS−387032によって代表される。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、セル表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する医薬品を指す。かかる薬剤は、EGFRの阻害剤(の阻害剤)(例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ)、ERB−2の阻害剤(例えばトラツズマブ)、IGFRの阻害剤(例えばWO 03/059951に開示されたもの)、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PI3Kの阻害剤(例えばLY294002)、セリン/スレオニンキナーゼ(制限なく、WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140、及びWO 02/083138に開示されたような、Aktの阻害剤を包含する)、Rafキナーゼの阻害剤(例えばBAY−43−9006)、MEKの阻害剤(例えば、CI−1040及びPD−098059)、及びmTORの阻害剤(例えばワイス(Wyeth)CCI−779及び、アリアド(Ariad)AP23573)を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
「アポトーシス誘導剤」は、TNF受容体ファミリーメンバーの活性剤を包含する(TRAIL受容体を含む)。
本発明はまた、選択的なCOX−2阻害剤である、NSAIDとの併用も包含する。本明細書では、選択的COX−2阻害剤であるNSAIDは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、COX−1のIC50に比較したCOX−2のIC50の比によって測定されるような、COX−2を阻害することに関しCOX−1を超える少なくとも100倍の特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、これに制限されないが、米国特許5,474,995、米国特許5,861,419、米国特許6,001,843、米国特許6,020,343、米国特許5,409,944、米国特許5,436,265、米国特許5,536,752、米国特許5,550,142、米国特許5,604,260、米国特許5,698,584、米国特許5,710,140、WO 94/15932、米国特許5,344,991、米国特許5,134,142、米国特許5,380,738、米国特許5,393,790、米国特許5,466,823、米国特許5,633,272、及び米国特許5,932,598(これらは全て参照することにより本明細書に含まれる)に開示されているものを包含する。
本発明の治療法において特に有用であるCOX−2の阻害剤は、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;又は、医薬的に許容され得るその塩である。
COX−2の特異的阻害剤として記述されており、したがって本発明において有用な化合物は、これに制限されないが:パレコキシブ、セレブレックス(CELEBREX(登録商標))及びベクストラ(BEXTRA(登録商標))か、又は医薬的に許容され得るその塩を包含する。
血管形成阻害剤の他の実例は、これに制限されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクト−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン(acetyldinanaline)、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、CM101、スクワラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホネート)、及び、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)を包含する。
前文に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、αvβ3インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、αvβ5インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、αvβ3インテグリン及びαvβ5インテグリンの双方に対する生理的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物、及び、毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズするか、阻害するか、又は無効にする化合物を指す。この用語はまた、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1、α6β4インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語はまた、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、β5α1、α6β1、α6β4インテグリンのアンタゴニストの任意の組合せも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な実例は、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホネート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミン、及びEMD121974を包含する。
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、ここにクレイムされた化合物と、PPAR−γ(すなわちPPAR−ガンマ)アゴニスト及びPPAR−δ(すなわちPPAR−デルタ)アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。PPAR−γ及びPPAR−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのPPAR−γの発現と、その血管形成への介入は、文献に報告されてきた(「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー(J.Cardiovasc.Pharmacol.)」、1998年、第31巻、p.909−913;「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、1999年、第274巻、p.9116−9121;「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー&ビジュアル・サイエンス(Invest.Ophthalmol Vis.Sci.)」、2000年、第41巻、p.2309−2317参照)。より最近では、PPAR−γアゴニストは、VEGFに対する血管形成応答をインビトロで阻害することが示されており;トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方が、マウスの網膜の血管新生の進展を阻害する。(「Arch.Ophthalmol.」、2001年、第119巻、p.709−717)。PPAR−γアゴニスト及び、PPAR−γ/αアゴニストの実例は、これに制限されないが、チアゾリジンジオン(例えばDRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン)、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501,MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN 09/782,856に開示)、及び2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN 60/235,708及び60/244,697に開示)。
本発明のもう1つの実施態様は、ここに開示された化合物の、癌の治療のための、抗ウイルス剤(例えば、ガンシクロビルを含めたヌクレオシド類似体との併用である。WO 98/04290参照。
本発明のもう1つの実施態様は、ここに開示された化合物の、癌の遺伝子療法との併用である。癌を治療するための遺伝的戦略の概要については、ホール(Hall)ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス(Am J Hum Genet)」、1997年、第61巻、p.785−789、及び、クーフェ(Kufe)ら著、「キャンサー・メデイィスン(Cancer Medicine)」第5版、BCデッカー(Decker)、ハミルトン、2000年、p.876−889を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の実例は、これに制限されないが、組換えウイルス媒介遺伝子伝達によって送達可能な、p53(例えば、米国特許第6,069,134号参照)、uPA/uPARアンタゴニスト(「ジーン・セラピー(Gene Therapy)(uPA/uPARアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管増殖依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する(Adenovirus−Mediated Delivery of uPA/uPAR Antagonist Suppress Angiogenesis−Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice))、1998年、第5巻、第8号、p.1105−13」、及びインターフェロンガンマ(「ジャーナル・オブ・イムノロジー(J Immunol)」、2000年、第164巻、p.217−222)を包含する。
本発明の化合物はまた、生来多剤耐性(MDR)、特に高レベルのトランスポータータンパク質の発現と関連したMDRの阻害剤と併用して投与されてもよい。かかるMDR阻害剤は、p−グリコプロテイン(P−gp)の阻害剤、例えばLY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853、及びPSC833(バルスポダール)を包含する。
本発明の化合物は、急性、遅延性、遅発相、及び予期的嘔吐を含めた、吐き気及び嘔吐の治療のための抗嘔吐薬と併用して使用されてもよく、このことは、本発明の化合物の単独の、又は、放射線療法を伴う使用からの結果であってもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−I受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン、GABA受容体アゴニスト、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン(Decadron)(デキサメタゾン)、ケナログ(KENALOG)、アリストコート(Aristocort)、ナサリド(Nasalide)、プレフェリド(Preferid)、ベネコルテン(Benecorten)、又は他の、米国特許第2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326及び3,749,712号に開示されたもの、抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン(例えば、プロコルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン)、メトクロプラミド、又はドロナビノールと一緒に使用されてもよい。1つの実施態様においては、ニューロキニン−I受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬は、本発明の化合物の投与の結果生じることがある嘔吐の、治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
本発明の化合物との併用における、ニューロキニン−1受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147号;欧州特許公開第EP0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632、及び0 776 893号;PCT国際特許公開第WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/193200、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、及び97/21702号;及び英国特許公開第2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169、及び2 302 689号において、充分に開示されている。かかる化合物の調製は、前述の特許及び出版物において充分に記述されており、参照することにより本明細書に含まれる。
1つの実施態様においては、本発明の化合物との併用のためのニューロキニン−1受容体アンタゴニストは:米国特許第5,719,147号に記述されている、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン、又は医薬的に許容され得るその塩から選択される。
本発明の化合物はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血治療薬は、例えば、持続性の(eythropoiesis)受容体活性剤(例えばエポエチンアルファ)である。
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、好中球の産生及び機能を調整する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である。G−CSFの実例は、フィルグラスチンを含む。
本発明の化合物はまた、免疫増進薬、例えばレバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン(Zadaxin)とともに投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート(ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される)との併用において、骨癌を含めた癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの実例は、これに制限されないが:エチドロネート(ダイドロネル(Didronel))、パミドロネート(アレディア(Aredia))、アレンドロネート(フォサマックス(Fosamax))、リセドロネート(アクトネル(Actonel))、ゾレドロネート(ゾメタ(Zometa))、イバンドロネート(ボニバ(Boniva))、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、EB−1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート(piridronate)、及びティルドロネートを包含し、任意の及び全ての、医薬的に許容され得るその塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
本発明の範囲は、ここにクレイムされた化合物の:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される、第二の化合物と組合せた使用を包含する。
本発明の化合物に関連して、用語「投与」及びその変形(例えば、化合物を「投与すること」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1以上の他の薬剤(例えば、細胞傷害剤など)と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時及び連続的な投入を包含するべく理解される。
本明細書において用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる製品、並びに、特定の量の特定の成分の組合せの結果として、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含するべく意図される。
本明細書において用いられる用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量であって、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められる量を意味する。
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌性症状に苦しむ哺乳類に対する投与を指し、癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和させる効果を指すが、また、癌の増殖及び/又は転移を阻害する結果に終わる効果も指す。
1つの実施態様においては、第二の化合物として使用されるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長の阻害剤、MMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクワラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、又はVEGFに対する抗体から選択される。1つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
また、本クレイムの範囲内に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物を、放射線療法と組合せて、及び/又は:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増進薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される化合物と組合せて、投与することを含んでなる方法である。
また本発明のなおもう1つの実施態様は、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる方法である。
本発明はさらに、癌を治療又は予防する方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物を、COX−2阻害剤と組合せて投与することを含んでなる方法である。
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の式Iの化合物と:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘導剤、及びビスホスホネートから選択される化合物とを、含んでなる組成物も包含する。
本発明の、これらの及び他の側面は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
化学、アッセイ、及び実施例の記述において使用される略号は以下のとおりである:
DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;MeOH:メタノール;EtOAc:酢酸エチル;PE:石油エーテル;THF:テトラヒドロフラン;DCM:ジクロロメタン;CHCl:クロロホルム;CDCD:アセトニトリル−d;CDCl:クロロホルム−d;HCl:塩化水素;min:分;h:時間;eq.:当量;M:モル濃度の;RT:室温;O/N:一晩;RP−HPLC:逆相高圧液体クロマトグラフィー;BuLi:ブチルリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;EDCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;TMSCF:トリメチル(トリフルオロメチル)シラン;及びLiOH:水酸化リチウムである。BSA(牛血清アルブミン);DTT(ジチオスレイトール);EDTA(エチレンジアミン四酢酸);em(エミッション);ex(exitation);Hepes((N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−N’−(2−エタンスルホン酸));ILB(等張溶解緩衝液);IPTG(イソプロピル−ベータ−D−チオガラクトピラノシド);NP40(ノニデットP40);PBS(リン酸緩衝食塩水);PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル);SEC(サイズ排除クロマトグラフィー);TBS(トリス緩衝食塩水);Tris−HCl(トリス ヒドロキシメチルアミノエタン);TSA(トリコスタチンA);BEMP(2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン);BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート);DIPEA(N,N’−ジイソプロピルエチルアミン);及びHBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート。
式Iの化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物:
Figure 0005176240
[式中、A、D、R、R、R、W、X、a、及びbは、前文に定義されたとおりであり、Lは、XがCであるとき、ヒドロキシのような脱離基であり、XがSOであるとき、ハロゲン、特に塩素のような脱離基である]
と反応させることによって調製され得る。反応は一般に、EDCl及びHOBtのようなカップリング剤の存在下に、DMFのような溶媒中で、ほぼ室温において行われる。他の好ましいカップリング剤は、DIPEA及びHBTUである。Lがヒドロキシであるとき、それは、BuLiのような塩基の存在下に、最初に脱プロトン化されてよい。反応は、別法として、PS−カルボジイミドのようなポリマー担持試薬、及びMP−カルボネート又はPS−イソシアネートのようなポリマー担持スカベンジャーを用いて、DCMのような溶媒中で、ほぼ室温において行われ得る。
式IIの化合物は、式IV:
Figure 0005176240
[式中、A及びDは、前文に定義されたとおりであり、Rは、C1−6アルキル基、例えばメチル又はエチルである]
の化合物を、LiOHのような塩基を用いて、一般にMeOH及び水のような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製され得る。
式IIの化合物は、別法として、式Vの化合物を式VIの化合物:
Figure 0005176240
[式中、A及びDは、前文に定義されたとおりであり、Rは、独立して、メチルのようなアルキル基であり、Rは、水素又は、臭素のようなハロゲンである]
と、一般にLDA又はBuLiのような塩基の存在下に、THFのような溶媒中で、約−78℃の温度において反応させることによって調製可能である。
別法として、式Iの化合物は、式VIの化合物を、式VII:
Figure 0005176240
[式中、A、D、R、R、R、R、X、W、a、及びbは、前文に定義されたとおりである]
の化合物と、一般にLDA又はBuLiのような塩基の存在下に、THFのような溶媒中で、約−78℃の温度において反応させることによって調製可能である。
式VIIの化合物は、式VIII:
Figure 0005176240
[式中、A、D、及びXは、前文に定義されたとおりであり、Lは、ハロゲン、特に塩素のような脱離基である]
の化合物と、一般にトリエチルアミンのような塩基の存在下に、クロロホルムのような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製可能である。
別法として、式Iの化合物は、式IX:
Figure 0005176240
[式中、A、D、R、R、R、W、X、a、及びbは、前文に定義されたとおりである]
の化合物の酸化によって調製可能である。例えば、酸化は、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)の存在下に、DCMのような溶媒中で、ほぼ室温において行われる。
式IXの化合物は、式X:
Figure 0005176240
[式中、A及びDは、前文に定義されたとおりであり、Lは、O−Liである]
の化合物を、式IIIの試薬と、一般に、EDCl及びHOBt、又はHBTUのようなカップリング剤と、DIPEAのような塩基とを用いるといった、標準的なカップリングの方法論を用いて、DMFのような溶媒中で、ほぼ室温において反応させることによって調製可能である。
式Xの化合物は、式XI:
Figure 0005176240
[式中、A及びDは、前文に定義されたとおりであり、Rは、臭素又はヨウ素のようなハロゲンである]
の化合物から、ハロゲン−リチウム交換により、BuLiのような有機金属試薬を用いて調製可能である。反応は一般に、THFのような溶媒中で、約−78℃の温度において行われ、中間の有機金属試薬を形成する。次いでカルボニル基が、形成された有機金属中間体を二酸化炭素でクエンチすることにより付加される。
式XIの化合物は、式XII:
Figure 0005176240
[式中、A、D、及びRは、前文に定義されたとおりである]
のアルデヒドへの、トリフルオロメチル基の付加によって調製可能である。トリフルオロメチル基は、例えば、TMSCFを用いて、フッ化セシウムのような触媒フッ化物供給源の存在下に、DMFのような溶媒中で、ほぼ室温において導入される。
中間体及び出発物質の合成が記述されていない場合、これらの化合物は市販されているか、又は市販の化合物から、標準的な方法によるか、又は、本明細書の実施例の拡張により、作成可能である。
式Iの化合物は、公知の方法によるか、又は、実施例に記述された方法により、式Iの他の化合物へ転換可能である。
本明細書に記述された任意の合成順序を通じて、関係する任意の分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び/又は、望ましいであろう。このことは、通常の保護基、例えば、グリーネ(Greene,T.W.)及びウッツ(Wuts,P.G.M.)著、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protecting Groups in Organic Synthesis)」第3版、ウィリー・インターサイエンス(Wiley Interscience)、1999年、及び、コーシェンスキー(Kocienski,P.J.)著、「プロテクティング・グループス(Protecting Groups)」、ティーム(Thieme)、1994年に開示されたものによって達成され得る。保護基は、当該技術分野における技術から周知の方法を用いて、都合のよい後続の工程において除去され得る。
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製された。式内の全ての変数は、前文に定義されたとおりである。
スキーム1
2−トリフルオロアセチルチオフェン−5−カルボキサミドは、アミン又はスルホンアミドの、2−トリフルオロアセチルチオフェン−5−カルボン酸とのアミドカップリングによって調製された。好適なカップリング法は、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、1974年、p.2695において溶液相化学に関して、又は「テトラへドロン・レターズ」、1993年、p.7685においてポリマー結合試薬及びスカベンジャーの使用に関して記述されたような、当該技術分野における方法である。2−トリフルオロアセチルチオフェン−5−カルボン酸は、アルキルエステルの、LiOHを用いたエステル加水分解によって合成された。
Figure 0005176240
スキーム2
2−置換チオフェンの、BuLi又はLDAを用いた、−78℃における、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)」、2001年、第44巻、p.3203に記述されたような、リチオ化と、それに続く、N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミドの付加は、5−置換−2−トリフルオロアセチルチオフェンをもたらした。
Figure 0005176240
スキーム3
1,3−チアゾール−5−カルボン酸の、BuLiのような塩基を用いた、「テトラへドロン・レターズ」、1978年、p.5に記述されたような二重脱プロトン化と、それに続くN−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミドを用いた反応は、2−トリフルオロアセチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸をもたらした。2−トリフルオロアセチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドは、第一級アミン及び第二級アミンとのアミドカップリングにより、スキーム1に記述されたように合成された。
Figure 0005176240
スキーム4
4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−カルボン酸の、BuLiのような塩基を用いた、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)」、1988年、第53巻、p.417に記述されたような処理は、ブロモ−リチウム交換をもたらし、続くN−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミドとの反応は、4−トリフルオロアセチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸をもたらした。4−トリフルオロアセチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミドは、第一級アミン及び第二級アミンを用いたアミドカップリングにより、スキーム1に記述されたように合成された。
Figure 0005176240
スキーム5
2−ブロモ−5−ホルミルチアゾールの、CFTMSを用いた、F供給源、例えばCsF又はnBuNFの存在下での反応は、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、1999年、第64巻、p.2873に記述されたように、トリフルオロエチルアルコールを与えた。この中間体の、2当量のBuLiのような塩基を用いた、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、1988年、第53巻、p.417に記述されたような処理は、アルコール脱プロトン化及び、ブロモ−リチウム交換をもたらし、次に続く無水炭素との反応は、カルボキシレート中間体をもたらし、それが、対応する第一級及び第二級体と、スキーム1に記述された合成方法を用いて結合された。最後に、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、1983年、第48巻、p.4155に記述されたような、アルコールの、デス・マーチン・ペルヨージナン又はMnOを用いた、酸化が、5−トリフルオロアセチル−1,3−チアゾールカルボキサミドをもたらした。
Figure 0005176240
本明細書に記述された例示された化合物は、以下に記述されたアッセイによって試験され、10μMより小さいIC50値をもつことが判明した。
HDAC4+6の調製及び対応するアッセイ
HDAC4の発現及びアフィニティー精製
野生型触媒ドメイン、HisタグHDAC4は、大腸菌株BL21StarTM(DE3)において発現された。細胞は37℃において、1g/lの(15NHSO及び5g/lのグルコース、及び100μMのZnClを補足された最少培地中で、600nmにおける光学密度0.8まで増殖され、IPTGを用いて23℃で16時間誘導された。23℃では、80%を超えるタンパク質が可溶性であった。
細菌ペレットは、25mMへペス pH7.5、200mM KCl、0.5%NP−40、20%グリセロール、1mM DTT中に再懸濁され、コンプリートEDTAフリープロテアーゼ阻害剤を補足された。続いて細菌ペレットは、マイクロフルイダイザーによって溶解され、15000rpmで30分間遠心分離された。
可溶性分画は、25mMへペス pH7.5、200mM KCl、1mM DTTで1:1に希釈され、His Trap HP 5ml(アマシャム・バイオサイエス(Amersham Biosciences)上に直接負荷された。タンパク質は、200mMイミダゾールで溶出された。HDAC4のある分画は、25mMへペス pH7.5、5%グリセロール、0.1%NP−40、1mM DTTで1:3に希釈された。溶液は、25mMへペス pH7.5、10%グリセロール、50mM KCl、0.1%NP−40、1mM DTTで平衡化されたリソース(Resource)Q上に負荷された。HDAC4は、KCl(0〜250)mMの塩勾配を用いて溶出された。生成物は、分取用SEC(G−75、スーパーデックス75 26/60、アマシャム・バイオサイエンス)(25mMへペス pH7.5、150mM KCl、0.1% β−オクチルグルコピラノシド、1mM DTT)によって分画され最終生成物を与えた。分析用SECは、この生成物がモノマーであること示した。タンパク質はほぼ100μMに濃縮された。
フラッグ−HDAC6の発現及びアフィニティー精製
HEK293細胞、6x10細胞/10cmディッシュは、15μgのプラスミドDNAにより、製造業者の助言に従ってリポフェクタミン試薬(インビトロジェン(Invitrogen))を用いてトランスフェクトされた。24時間後、予冷された1xPBS中に細胞を掻取り、1500xgにおいて4℃で5分間遠心分離、1xPBSで2回洗浄、細胞を計数、遠心分離により細胞ペレットを回収し、−80℃で凍結する。
細胞ペレットを、1mlの低張溶解緩衝液(20mMへペス pH7.9、0.25mM EDTA、10%グリセロール、1mM PMSF、ベーリンガー(Boehringer)からのコンプリートEDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル)中に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートした。ダウンサー(Douncer)2(25ストローク、Bペッスル)でホモジナイズし、ホモジネートに対し、150mM KCl及び0.5%NP40(等張溶解緩衝液:ILB)を添加する。30秒間にわたって2回超音波処理し(アウトプット5/6、デューティーサイクル90、タイマコンスタント)、次いで回転盤上で、4℃において60分間インキュベートする。SS34ローターで、12000rpmにおいて、4℃で30分間遠心分離し、上清を収集する(可溶性抽出物)。全タンパク質濃度を測定し(バイオラド(BioRad)試薬)、4,8、及び16μgの全タンパク質を、4〜12%SDS−PAGEミニゲル上に、8〜16ngのリファレンスタンパク質とともに負荷する。試料中のフラッグ−HDAC6濃度を、ウェスタンブロット分析により、抗FLAGアルカリホスファターゼコンジュゲートモノクローナル抗体(M2−AP、A9469、シグマ(SIGMA))を用いて確定する。
抗FLAG M2アフィニティーゲルマトリックス(A2220、シグマ)を、1xTBSで3回、及びILBで2回洗浄し、その都度、エッペンドルフ(Eppendorf)マイクロフュージで、10000rpmにおいて30秒間遠心分離する。使用に先立ち、スラリーを室温で数分間インキュベートする。可溶性抽出物中の各2μgのフラッグ−HDAC6につき、10μlのゲルマトリックスを使用し、ゲルマトリックスと可溶性抽出物とを混合し、回転盤上で4℃において一晩インキュベートする。遠心分離によりゲルマトリックスを回収し、ILBで1回、0.1%NP−40を含有するILBで2回、さらに、溶出緩衝液[50mMヘペス pH7.4、5%グリセロール、0.01%トリトンX−100、100mM KCl]中で2回洗浄する。ゲルマトリックスに対し、100μg/mlの3xFLAGペプチド(F4799、シグマ)を含有する10体積の溶出緩衝液を添加すること、及び、回転盤上での、室温における60分間のインキュベーションによってタンパク質を溶出し;遠心分離により溶出されたタンパク質を回収する。試料中のフラッグ−HDAC6濃度を、抗FLAGウェスタンブロット分析によって推定する(溶出されたタンパク質を、SDS−PAGEローディング緩衝液を用いて30倍に希釈し、3、10、及び30μlを負荷し、同時に、定量化のため、4、8、及び16ngのリファレンスタンパク質を使用する)。50μlのアリコートを調製し、貯蔵前に−80℃において、液体N中でスナップフリーズする。
HDAC4アッセイ
使用試薬
TSAストック:TSAは、100%DMSO中の10mM溶液として提供される。
アッセイ緩衝液:25mMトリス/HCl pH8、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl、0.1mg/ml BSA
希釈基質溶液:tert−ブチル {(1S)−1−{[(4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル)アミノ]カルボニル}−5−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}カルバメートは、各使用に先立ち、1mMトリス pH7.4を用いて200μMに希釈される。アッセイにおける最終濃度は、20μMである。
希釈展開剤溶液:市販の20倍の展開剤濃縮物(KI−105、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ(BioMol Research Laboratories)は、1mMトリス pH7.4中に、1:167に希釈される。この溶液への2μM[終濃度]のTSAは、反応を停止するその能力を高める。
酵素ワーキング溶液:酵素は、各使用に先立ち、新鮮な酵素のアリコートから、1.25倍のアッセイ緩衝液中に希釈される。アッセイにおける最終濃度は、0.2nMである。
実験デザイン:
反応は、96−穴マイクロプレートにおいて、50μl/ウエルの終体積において行われる。5μlのDMSO/化合物溶液を添加し、アッセイ緩衝液中の40μlのHDAC4酵素を添加し、室温において10分間インキュベートする。5μlの、200μMの基質溶液の添加によって反応を開始し、37℃において1時間インキュベートする。50μlの、展開剤/4μMのTSA溶液の添加によって反応を停止し、室温で30分間インキュベートする。ex.360nM、及びem.460nMにおいて、蛍光を測定する。
HDAC6アッセイ
使用試薬:
TSAストック:TSAは、100%DMSO中の10mMストック溶液として提供される。
アッセイ緩衝液:20mMヘペス pH7.5、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl、0.1mg/ml BSA
希釈基質溶液:50mMのFluor−de−LysTM基質(KI−104、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ)は、各使用に先立ち、HDACアッセイ緩衝液を用いて150μMに希釈される。アッセイにおける最終濃度は、30μMである。
希釈展開剤溶液:市販の20倍の展開剤濃縮物(KI−105、バイオモル・リサーチ・ラボラトリーズ)は、HDACアッセイ緩衝液中に、1:167に希釈される。この溶液への2μM[終濃度]のTSAは、反応を停止するその能力を高める。
HDAC6ワーキング溶液:HDAC6酵素は、各使用に先立ち、新鮮な酵素のアリコートから、アッセイ緩衝液中に希釈される。アッセイにおける最終濃度は、1〜2nMである。
実験デザイン:
反応は、96−穴マイクロプレートにおいて、50μl/ウエルの終体積において行われる。5μlのDMSO/化合物溶液を、続いてアッセイ緩衝液中の35μlのHDAC6酵素(又はネガティブコントロール中の35μmアッセイ緩衝液)を添加し、室温において10分間インキュベートする。10μlの、150μMの基質溶液の添加によって反応を開始し、37℃において1時間インキュベートする。50μl展開剤/4μM TSA溶液の添加によって反応を停止し、室温で30分間インキュベートする。ex.360nM、及びem.460nMにおいて、蛍光を測定する。
本明細書に記述された化合物のHDAC活性は、WO 2006/061638の第104〜106頁に記述されたアッセイによって試験されることも可能である。
他のアッセイは、文献において公知であり、当業者によって容易に実行可能である。
以下の実施例は、本発明を例証するものである。
RP−HPLC条件:ウォーターズ X−TERRA MS C18、5ミクロン、19x100mm;流速:20mL/分;勾配:A:HO+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;80%Aで1分間アイソクラチック溶出;20%Aまで9分間で直線的に;10%Aまで0.2分間で直線的に;10%Aで1.6分間アイソクラチック溶出。
LC−MS条件:ウォーターズ X−TERRA MS C18、5ミクロン、4.6x50mm;流速:1mL/分;勾配:A:HO+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;90%から10%Aまで7.5分間で直線的に。
RP−HPLC(条件2):ウォーターズ SYMMETRY C18、7ミクロン、19x300mm;流速:20mL/分;勾配:A:HO+0.1%TFA;B:MeCN+0.1%TFA;60%A〜10%Aへ14分間で直線的に。
LC−MS(条件2):ウォーターズ X−TERRA MS C18、5ミクロン、4.6x50mm;流速:1mL/分;勾配:A:HO+0.1%HCOH;B:MeCN+0.1%HCOH;90%Aから0%Aまで5分間で直線的に。
UPLC−MS:ウォーターズ Acquity UPLCTMBEH C18、1.7ミクロン、2.1x50mm;流速:0.5mL/分;勾配:A:HO+0.1%HCOH;B:MeCN+0.1%HCOH;90%Aで0.10分間、90%から0%Aまで2.5分間で直線的に、0%Aで0.3分間。
実施例1 N−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1:5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボン酸
MeOH/水(1:1)中の、エチル 5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキシレート(リエケ・メタル(Rieke Metals)から)の溶液(0.1M)は、LiOH(2.0当量)で処理された。反応混合物は、室温で64時間攪拌された。反応混合物に対し、6N HClがpH2まで滴下添加され、次いで、真空下にMeOHを蒸発させた。水性相はEtOAcで数回抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を固体として与えた(95%)。
H−NMR(300MHz,DMSO−d,300K)δ13.38(bs,1H),8.11(bs,1H),7.85(d,J=4.2Hz,1H);MS(ES)CS要求値:224,実測値:225(M+H)
工程2:N−(4−メトキシベンジル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1からの生成物は、DMF中のHOBt(1.5当量)及びEDCI(1.5当量)の溶液(0.5M)へ添加され、攪拌は1時間続けられた。次に、(4−メトキシベンジル)アミン(1.5当量)が添加され、反応混合物は室温で16時間攪拌された。粗生成物は、RP−HPLCにより精製され、標題化合物を固体として与えた(7%)。
H−NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ9.45(t,J=5.8Hz,1H),8.11(bs,1H),7.96(d,J=4.3Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),4.41(d,J=5.8Hz,2H),3.73(s,3H);MS(ES)C1512NOS要求値:343,実測値:344(M+H)
実施例2 N−メチル−N−(キノリン−7−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
実施例1、工程1からの生成物は、DCM中のPS−カルボジイミド(7.0mL/g樹脂、4.0当量)の懸濁液へ添加された。反応混合物は室温で30分間攪拌され、次に、N−メチル−1−キノリン−7−イルメタンアミン(1.5当量)が添加され、攪拌は室温で一晩継続された。次に、MP−カルボネート(4.0当量)及びPS−イソシアネート(4.0当量)が添加され、混合物は室温で一晩攪拌され、次いで濾過され、溶媒を蒸発させて、標題化合物を固体として与えた(30%)。
LC−MS(ES)C1813S要求値:378,実測値:379(M+H)。保持時間:2.93分。
表1の実施例は、先の実施例において記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
Figure 0005176240
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Figure 0005176240
Figure 0005176240
Figure 0005176240
Figure 0005176240
Figure 0005176240
実施例123 N−(4−メトキシベンジル)−4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1:4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボン酸
無水THF中、−78℃の、4−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(メイブリッジ(Maybridge)から)の溶液(0.2M)に対し、BuLi(ヘキサン中の1.6N溶液、3.0当量)が滴下添加され、得られた溶液は、−78℃において15分間攪拌された。無水THF中の、N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミド(1.5当量)の溶液(1M)が、−78℃において滴下添加された。反応混合物は−78℃で1時間攪拌され、次いで、一晩で室温に達するようにした。反応混合物は、NHCl溶液の添加によってクエンチされ、EtOAcで抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を油として与えた。
LC−MS(ES)CS要求値:224,実測値:225(M+H)。保持時間:2.80分。
工程2:N−(4−メトキシベンジル)−4−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1からの生成物は、DMF中に溶解され、得られた溶液(0.5M)は、HOBt(1.5当量)及びEDCl(1.5当量)で処理された。反応混合物は室温で20分間攪拌された。次に、(4−メトキシベンジル)アミン(1.5当量)が添加され、攪拌は室温で一晩継続された。粗溶液は、RP−HPLCにより精製され、標題化合物を固体として与えた(2工程で23%)。
H−NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ9.33(t,J=5.6Hz,1H),8.93(s,1H),8.38(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),3.73(s,3H)。MS(ES)C1512NOS要求値:343,実測値:344(M+H)
表2の実施例は、実施例123に記述されたプロセスに従ってなされた:
Figure 0005176240
実施例126 N−ベンジル−N−メチル−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−スルホンアミド
CHCl中の、チオフェン−2−スルホニルクロライド(ランカスター(Lancaster)から)の攪拌された溶液(0.05M)に対し、EtN(4.0当量)が添加され、続いてN−ベンジルメチルアミン(2.0当量)が0℃において添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌され、次いでNHCl溶液の添加によってクエンチされた。有機層は分離され、1N HCl、及び食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、残渣を与え((LC−MS(ES)C1213NO要求値:267,実測値:268(M+H)。保持時間:5.49分)、それは無水THF中に溶解された。得られた溶液(0.2M)は、無水THF中の、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2N溶液、1.5当量)の攪拌された溶液(0.1M)に対し、−78℃において滴下添加され、−78℃において45分間攪拌された。無水THF中の、N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミド(1.2当量)の溶液(1M)が添加され、反応は0℃まで温められ、この温度に1時間維持された。反応混合物は、NHCl溶液の添加によりクエンチされ、次いでDCMで抽出された。合された有機層は1N HCl、食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、粗生成物を与え、それはRP−HPLCにより精製されて、標題化合物を固体として与えた(52%)。
H−NMR(600MHz,DMSO−d,300K)δ8.19(bs,1H),7.92(d,J=4.2Hz,1H),7.40−7.30(m,5H),4.28(s,2H),2.70(s,3H);MS(ES)C1414NO要求値:363,検出値:364(M+H)
表3の実施例は、実施例126に記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
実施例128 N−ベンジル−N−メチル−2−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
無水THF中の、1,3−チアゾール−5−カルボン酸(コンビブロックス(Combi−blocks)から)の溶液(0.2M)に対し、−78℃において、BuLiの溶液(ヘキサン中1.6M溶液、2.2当量)が滴下添加され、−78℃において45分間攪拌された。反応溶液に対し、−78℃において、無水THF中の、N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミドの溶液(1M,1.5当量)が添加され、−60℃において1時間攪拌された。反応混合物は、NHCl溶液の添加によってクエンチされ、次いでDCMで抽出された。合された有機層は食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、残渣(LC−MS(ES)CNOS要求値:225,実測値:226(M+H)。保持時間:2.26分)を与え、DMF中に溶解された。得られた溶液(0.5M)に対し、HOBt(1.5当量)及びEDCl(1.5当量)が添加され、攪拌は1時間続けられた。N−ベンジルメチルアミド(1.5当量)が添加され、反応混合物は室温で一晩攪拌された、粗生成物は、RP−HPLCにより精製され、標題化合物を固体として与えた(3%)。
H−NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.43(bs,1H),7.40−7.20(m,5H),4.70(s,2H),3.15(bs,3H);MS(ES)C1411S要求値:328,実測値:329(M+H)
表4の化合物は、実施例128に記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
以下の塩は、先の実施例から、標準的な酸性化技術を用いて作成された:
実施例130 N,N−ジメチル−2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例131 3−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]ピリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例132 1−[2−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例133 1−フェニル−4−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例134 4−{4−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−1H−イミダゾール−1−イウム・トリフルオロアセテート
実施例135 5−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−7,8−ジヒドロキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例136 3−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)ピリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例137 6,7−ジメトキシ−2−(1−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウム・トリフルオロアセテート
実施例138 1−イソキノリン−3−イル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート
実施例139 4−[4−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)フェニル]モルホリン−4−イウム・トリフルオロアセテート
実施例140 1−{1−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}ピペリジニウム・トリフルオロアセテート
実施例141 1−ピリジン−2−イル−4−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}ピペラジン−1−イウム・トリフルオロアセテート
実施例142 2−(2−チエニル−4−[({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)メチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート
実施例143 3−フェニル−7−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−A]ピラジン−4−イウム・トリフルオロアセテート
実施例144 N−メチル(フェニル)−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}メタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例145 (1R)−1−フェニル−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}エタンアミニウム・トリフルオロアセテート
実施例146 シクロヘキシル−N−{[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]メチル}メタンアミニウム・トリフルオロアセテート
以下の実施例は、本発明をさらに例証する。
実施例147 2−フェニル−5−[1−({[5−(トリフルオロアセチル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)エチル]−1,3−チアゾール−3−イウム・トリフルオロアセテート
DCM/DMF(9:1)中の、実施例1、工程1からの生成物の溶液(0.11M)、HOBt(1.5当量)及びDIPEA(1当量)は、DCM中のPS−カルボジイミド(2.5当量)の懸濁液へ添加された。反応混合物は室温で1時間攪拌され、次いで、DMF中の、1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)エタンアミンの溶液(0.4M、1.5当量)及びDIPEA(3当量)が添加され、攪拌は室温で24時間続けられた。次に、反応混合物は濾過され、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、RP−HPLCにより精製されて、標題化合物を与えた(56%)。
LC−MS(ES)C1813要求値:410,実測値:411(M+H)。保持時間:4.1分(LC−MS条件2)。
実施例148:N−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1:N−[4−(アミノスルホニル)フェニル]アセトアミド
無水DCM中の、4−(アセチルアミノ)−ベンゼンスルホニルクロライドの攪拌された溶液(0.1M)を通して、NH(g)が室温で10分間バブルされた。水の添加後、反応混合物は5分間攪拌された。反応混合物は、Isolute(登録商標)HM−Nカートリッジを通され、次いでEtOAcで数回洗浄された。有機溶液の蒸発は、標題化合物を固体として与えた(99%)。
UPLC−MS(ES)C10S要求値:214,実測値:215(M+H)。保持時間:0.53 min.
工程2:N−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}−5−(トリフルオロアセチル)チオフェン−2−カルボキサミド
DCM中の、実施例1、工程1からの生成物の溶液(0.1M)は、BOP(1.3当量)で処理された。反応混合物は室温で5分間攪拌された。次いで、N−[4−(アミノスルホニル)フェニル]アセトアミド(工程1から)(1.3当量)及びBEMP(3当量)が添加され、反応混合物は室温で一晩攪拌され、次いで溶媒の蒸発は粗生成物を与え、RP−HPLCにより精製されて、標題化合物を固体として与えた(63%)。
H−NMR(300MHz,DMSO−d,300K)δ10.38(bs,1H.),8.10(bs,1H),7.95(d,J=4Hz,1H),7.91(dd,J=6.0,2.0Hz,2H),7.79(dd,J=6.0,2.0Hz,2H),7.21(d,J=4Hz,1H),2.09(s,3H);MS(ES)C1511要求値:420,実測値:421(M+H)
実施例149:N−メチル−N−(キノキサリン−6−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
工程1:1−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
DME中の、2−ブロモ−5−ホルミルチアゾールの溶液(0.52M)及びCsF(0.2当量)は、TMSCF(2.0当量)で処理され、得られた溶液は、室温で2時間攪拌された。次いで、反応混合物は水でクエンチされ、室温で15分間攪拌された。水性溶液は、EtOAcで数回抽出され、合された有機層は乾燥され、濃縮され、残渣を与え、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc20:1〜3:1)により精製されて、標題化合物を黄色の固体として与えた(48%)。
H NMR(300MHz,CDCl,300K)δ4.04(d,J=5.9Hz,1H),5.32(m,1H),7.59(s,1H);MS(ES)CBrFNOS要求値:261,263,実測値:262,264(M+H)
工程2:ジリチウム 5−(2,2,2−トリフルオロ−1−オキシドエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキシレート
THF中の、工程1からの生成物の−78℃の溶液(0.25M)に対し、BuLi(2.2当量)が滴下添加され、得られた溶液は、−78℃で30分間攪拌された。次に、反応混合物を通して、CO(g)が10分間バブルされ、反応混合物は−78℃で1時間攪拌された。溶媒の蒸発は、標題化合物を白色の固体として与えた。
LC−MS(ES)CNOS要求値:227,実測値:228(M+H)。保持時間:1.80分(LC−MS条件2)。
工程3:N−メチル−N−(キノキサリン−6−イルメチル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
工程2からの生成物は、DMF中に溶解され、得られた溶液は、N−メチル(キノキサリン−6−イル)メタンアミニウムクロライド(3.0当量)、DIPEA(4.0当量)、及びHBTU(3.0当量)で処理された。反応混合物は室温で12時間攪拌された。EtOAcによる希釈の後、有機相はNaHCO水溶液(飽和溶液)、1N HCl、食塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮されて、標題化合物を固体として与えた。
LC−MS(ES)C1613S要求値:382,実測値:383(M+H)。保持時間:2.89分(LC−MS条件2)。
工程4:N−メチル−N−(キノキサリン−6−イルメチル)−5−(トリフルオロアセチル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
DCM中の、工程3からの生成物の、室温における溶液(0.1M)は、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.5当量)で処理された。反応混合物は室温で2時間攪拌され、次いで、7倍過剰のNaを含有するNaHCO溶液(飽和溶液)へ注ぎいれることによってクエンチされた。30分間の攪拌の後、層は分離され、有機相は食塩水で洗浄され、乾燥された。溶媒の蒸発は、粗生成物を与え、RP−HPLC(条件2)で精製されて、標題化合物を固体として与えた(3工程で21%)。
H NMR(300MHz,DMSO−d,300K)δ3.03及び3.51(s,3H),4.97及び5.58(s,2H),7.81(m,1H),7.93(s,1H),8.00(m,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.93(s,2H)。LC−MS(ES)C1611S要求値:380,実測値:381(M+H)。保持時間:2.69分(LC−MS条件2)。
表5の実施例は、実施例147に記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
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表6の実施例は、実施例148に記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
Figure 0005176240
Figure 0005176240
表7の実施例は、実施例149に記述されたプロセスに従ってなされた。
Figure 0005176240
実施例355:実施例8のHDAC阻害活性の、構造的に類似した化合物との比較
表8に示された化合物の活性は、前文に記述されたアッセイに従って試験され、HDAC1活性は、WO 2006/061638の第104〜106頁に記述されたアッセイにおいて試験された。亜鉛結合基(ZBG)としてトリフルオロアセチル基を有する実施例8のみが、クラスI(HDAC1)を超えて、クラスIIHDAC(HDAC4及び6)に対する選択性を示した。
Figure 0005176240

Claims (10)

  1. 式I:
    Figure 0005176240
    [式中、
    (X=O)結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており;
    Aは、CH又はNであり;
    Dは、CHであり;
    Xは、C又はS=Oであり;
    は、水素、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、及びジ(C1−6アルキル)アミノから選択される、1以上の基で置換されてもよく;或いは、
    は、−(CH−N−(CRWと一緒になって、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か、又は、1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環を形成し;該環は、C3−10シクロアルキル環か、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環か、又は1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、又はSから選択されるゼロ、1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環はフェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基により架橋されてもよく;任意の該環は、独立してL−Rから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
    各Lは、独立して直接結合か、(CH、又はC=Oであり;
    及びRは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、C6−10アリール、独立してN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であるか;或いは
    及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3−7シクロアルキル基、>C=O、又は>C=CHを形成し;
    Wは、ハロゲン、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルコキシ、S(O)(CH)cRであるか;又は、環であって:C3−5シクロアルキル基か;独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環;6〜13員の、飽和、部分飽和、又は不飽和の炭化水素環;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜15員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該アルキル基又は環は、独立してRから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
    各Rは、独立して、ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;オキソ;C1−6アルキル;ハロC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;メルカプトC1−6アルキル;ハロC1−6アルコキシ;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CHであるか;又は、環であって:C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールC1−6アルキル;C6−10アリールオキシC1−6アルキル;C6−10アリールカルボニル;独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する、5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環;独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環;1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環;又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、不飽和又は部分飽和ヘテロ環であって;任意の該アルキル基又は環は、独立してシアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、及び、C6−10アリールから選択される1以上の基によって置換されてもよく、任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルキルから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
    は、C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環、1、2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和、部分飽和、又は不飽和のヘテロ環であって;任意の該アルキル又はアルケニル基、又は環は、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、N(R、−C1−6アルキルN(R、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C6−10アリール、及びC6−10アリールオキシ環から選択される1以上の基によって置換されてもよく、該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキルから選択される1、2、又は3個の基によって置換されてもよく;
    各Rは、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、メルカプトC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;ニトロ;N(R;CON(R;N(R)CON(R;N(R)CO(C1−6アルキル);N(R)CO(C1−6アルキル);S(O)(CH、O(C1−10アルキル)N(R)CORであるか;又は、環であって:C3−7シクロアルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールオキシC1−6アルキル、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、独立してN、O、及びSから選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環であって;任意の該環は、独立してハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
    は、ハロゲンによって置換されてもよい、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルか、又は、独立してN、O、及びSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含有する7〜10員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環であって、該環は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、及びC1−6アルコキシから選択される1以上の基によって置換されてもよく;
    各Rは、独立して水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C6−10アリール、又はC6−10アリールカルボニルであり;
    aは、ゼロ、1、2、3、4、5、又は6であり;
    bは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
    cは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;
    各dは、独立して1、2、3、又は4であり;
    rは、ゼロ、1、又は2である]
    で示される化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  2. 式IA:
    Figure 0005176240
    [式中、
    トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており;かつ
    a、b、A、D、R、R、R、W、及びXは、請求項1に定義されたとおりである]
    の請求項1の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  3. 式IB:
    Figure 0005176240
    [式中、
    a、b、R、R、R、W、及びXは、請求項1に定義されたとおりである]
    の請求項1又は2の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  4. 式IF:
    Figure 0005176240
    [式中、
    トリフルオロアセチル基は、任意の炭素環原子上に置換されており;
    は水素、C1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、又はC3−7シクロアルキルであり;かつ
    a、A、D,X、R、R、及びWは、請求項1に定義されたとおりである]
    の請求項1又は2の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  5. 式IG:
    Figure 0005176240
    [式中、
    (X=O)結合基及びトリフルオロアセチル基の各々は、独立して、任意の炭素環原子上に置換されており;
    eは、0、1、2、又は3であり;
    Hetは、1個のN原子を含有する4員の飽和ヘテロ環か、1、2、又は3個のN原子と、ゼロ又は1個のO原子とを含有する5、6、又は7員の飽和ヘテロ環であって;該環は、C3−10シクロアルキル環か、独立してN、O、及びSから選ばれる1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5、6、又は7員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環か、フェニル環か、独立してN、O、及びSから選択される1,2、又は3個のヘテロ原子を含有し、その多くとも1個のヘテロ原子がO又はSである5員のヘテロ芳香環か、又は、1,2、又は3個の窒素原子を含有する6員のヘテロ芳香環に縮合されてもよく;1つの炭素環原子において、独立してN、O、及びSから選択されるゼロ,1、又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員のスピロ環によって置換されてもよく、該環は、フェニル環に縮合されてもよく;或いは、1又は2個のC1−4アルキル基によって架橋されてもよく;かつ
    A、D、L、X、及びRは、請求項1に定義されたとおりである]
    の請求項1の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  6. AがCHである、請求項1、2、4、及び5の任意の1項の化合物。
  7. 任意の先行する請求項の化合物又は医薬的に許容され得るその塩と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
  8. 治療における使用のための、請求項1〜6の任意の1項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩。
  9. 請求項1〜6の任意の1項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩を有効成分とする、HDAC活性の調整剤。
  10. 癌、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、再狭窄、及び精神遅滞から選択される疾患の、治療又は予防のための医薬品を製造するための、請求項1〜6の任意の1項の化合物、又は医薬的に許容され得るその塩の使用。
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