JP2023506860A - 抗ウイルス性化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents

Abstract

本開示は式（Ｉ）の構造を有する抗ウイルス化合物及びウイルス感染の治療において使用するためのその組成物を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物は、ウイルスＲＮＡアイソフォームの変化した蓄積に反映されるように、ウイルスｍＲＮＡプロセシングの輸送を妨げることができるとともに、核から細胞質への輸送も妨げることができる。このような化合物は、ＨＩＶ、アデノウイルス、コロナウイルスの細胞への感染を減少させることが示される。本発明は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に好適に用いることができる化合物を提供する。【選択図】 ２１Ｆ

Description

関連出願の相互参照

本出願は、「ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」と題する２０１９年１２月１６日出願の米国仮特許出願第６２／９４８，６７２号の利益を主張するものである。

本発明は、ウイルス感染の治療用化合物、その用途及び方法に関する。ウイルス感染は、レトロウイルス感染や宿主細胞のＲＮＡプロセシングファクターに複製が依存するもの（例えば、アデノウイルス、ヘルペス、インフルエンザ、ＳＡＲＳ、コロナウイルスなど）であり得る。この化合物は、ＨＩＶ－１とアデノウイルスの両方のＲＮＡプロセッシングを妨害することが、ウイルスＲＮＡスプライシング型の蓄積の変化やＲＮＡプロセッシングの制御に関わる細胞内タンパク質の修飾によって証明されている。本発明は、ＨＩＶ ＡＩＤＳだけでなく、修飾されたＲＮＡプロセシングファクターの活性に依存する他のウイルス感染（アデノウイルス、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、ヘルペス、コロナウイルス）の治療にも適している可能性がある化合物を提供する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）とは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染することによって起こる免疫系の疾患である。ＨＩＶウイルスはレトロウイルスと呼ばれるＲＮＡウイルスの一種で、感染した宿主細胞のＤＮＡに自分のゲノムのコピーを挿入し、宿主細胞のゲノムを変化させる。宿主細胞の細胞質内に侵入したウイルスは、逆転写酵素を用いてＲＮＡゲノムからＤＮＡを逆転写する。ウイルスのＤＮＡはその後インテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれ、プロウイルスを形成する。逆転写酵素及びインテグラーゼ酵素は共にＨＩＶウイルス粒子の一部を構成している。宿主細胞が自らのゲノムＤＮＡを転写・翻訳すると、プロウイルスのウイルス遺伝子は、新しいウイルスへの組み立てに適したウイルスタンパク質にされる。
ＨＩＶは、２種類のレンチウイルスＨＩＶ－１とＨＩＶ－２として発見された。各タイプとも、ＨＩＶに感染した体液に直接触れることで感染する可能性がある。ＨＩＶウイルスは、ヒトの免疫システムを破壊するのに効果的である。ＨＩＶの特定の標的は、ヘルパーＴ細胞（特にＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ、及び樹状細胞である。宿主の感染後、ＣＤ４＋Ｔ細胞のレベルは通常、臨界レベル未満に低下し、それによって細胞媒介免疫が失われ、体は次第に日和見感染症や癌にかかりやすくなっていく。ＡＩＤＳと診断されるには、ＨＩＶ感染者がＡＩＤＳ指標疾患を患っているか、ＣＤ４数が２００個／ｍｍ^３未満であることが条件となる。

高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）や抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）とも呼ばれ、ウイルスの侵入、逆転写、統合、転写、並びにウイルス組み立て及び生成など、複数のウイルスタンパク質又はプロセスを標的としている。ＨＡＡＲＴは、ウイルス量を５０コピー未満に減らし、ＣＤ４＋Ｔ細胞の数を補充することが可能である。しかしながら、生存率の向上にもかかわらず、ＡＩＤＳは現在、長期のＨＡＡＲＴによる合併症（脂質代謝の乱れなど）をもたらす慢性疾患となっている。ＨＡＡＲＴの利点は明らかであるものの、この治療法は特異性が低く、毒性が強く、高価である。さらに、ＨＡＡＲＴは、ＨＡＡＲＴに感受性の低いウイルスの変異体の選択を促進すると考えられている。最後に、ＨＡＲＲＴは、休眠中のＴ細胞に休眠ウイルスが存在する可能性のあるＨＩＶリザーバの問題には対処していない。

最近、スチルベン系化合物の２－（２－（５－ニトロ－２－チエニル）ビニル）キノロン（５３５０１５０と呼ばれる）が、核から細胞質へのＨＩＶ ｍＲＮＡの輸送を阻害する作用機序により、ＨＩＶ複製を阻害することが明らかにされた（Ｗｏｎｇ，Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、２０１３）。５３５０１５０は毒性閾値未満の濃度でその活性を示したが、関連するチオフェン置換スチルベン化合物は光不安定性／毒性特性を有することが知られており、この系の抗ＨＩＶ特性を利用するためには、まず中央のスチルベン二重結合を置換する必要があると強く示唆された。

本発明は、本開示に記載の化合物がウイルス感染を調節するという発見に部分的に基づく。幸いなことに、本開示に記載の化合物は、ウイルスｍＲＮＡのプロセシングと、ウイルスｍＲＮＡを核から細胞質へ輸送することを妨げることが可能であることがわかった。このような化合物は、侵入後のＨＩＶ、アデノウイルス、コロナウイルスの複製の阻害を示す。本発明は、ＨＩＶ ＡＩＤＳ及びその他のウイルス性疾患の治療に好適な化合物を提供する。

第１の態様では、式Ｉの構造を有する化合物が提供される。

式中、Ｘ^１はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^１から選択されてもよく、Ｘ^２はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^２から選択されてもよく、Ｚ^１はＣＨ、Ｎ、及びＣＥから選択されてもよく、Ｚ^２はＣＨ、Ｎ、及びＣＲ^４から選択されてもよく、Ｚ^３はＣＨ、Ｎ、及びＣＲ^３から選択されてもよく、Ｅは、置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル（アルキル基の１つ以上の炭素がＮ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジン、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^３、及びＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑから選択されてもよく、ここで、置換されていてもよいアルキル、アリール及びピリジンは、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ_３で独立に置換された一つ以上のＨ原子を有しており、Ｔ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、１つ以上のアルキル水素はＪ^８、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、及びＮＪ^４Ｊ^４で置換されていてもよく、Ｔ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^９、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、及びＮＪ^５Ｊ^５で置換されていてもよく、Ｍは、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^１０、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｑ、ＮＨ（Ｊ^６）、Ｎ（Ｊ^６）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^６、ＣＯ_２Ｊ、及びＣＯＮ（Ｊ^６）_２で置換されていてもよく、Ｑは

から選択されてもよく、Ｒ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｒ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｊ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されてもよく、Ｊ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されてもよく、Ｊ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されてもよく、Ｊ^５は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^６は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されてもよく、Ｊ^７は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されてもよく、Ｊ^８は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^４Ｊ^４、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択されてもよく、Ｊ^９は、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐Ｏ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^５Ｊ^５、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択されてもよく、且つＪ^１０は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^６Ｊ^６、及びＣＦ_３から選択されてもよい。

さらなる態様において、式ＩＩの構造を有する化合物が提供される。

式中、Ｘ^１はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^１から選択されてもよく、Ｘ^２はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^２から選択されてもよく、Ｚ^１はＣＨ、Ｎ、及びＣＥから選択されてもよく、Ｅは、置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル（アルキル基の１つ以上の炭素がＮ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジン、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^３、及びＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑから選択されていてもよく、ここで、置換されていてもよいアルキル、アリール、及びピリジンは、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ_３で独立に置換された一つ以上のＨ原子を有しており、Ｔ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、１つ以上のアルキル水素はＪ^８、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、及びＮＪ^４Ｊ^４で置換されていてもよく、Ｔ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで、１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^９、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、及びＮＪ^５Ｊ^５で置換されていてもよく、Ｍは、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^１０、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｑ、ＮＨ（Ｊ^６）、Ｎ（Ｊ^６）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^６、ＣＯ_２Ｊ、及びＣＯＮ（Ｊ^６）_２で置換されていてもよく、Ｑは

から選択されてもよく、Ｒ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上の炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｒ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上の炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７ _、及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｒ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上の炭素はＮ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｒ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、ここで１つ以上の炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、Ｊ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^５は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^６は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^７は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選択されてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、Ｊ^８は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^４Ｊ^４、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択されてもよく、Ｊ^９は、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐Ｏ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^５Ｊ^５、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択されてもよく、且つＪ^１０は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^６Ｊ^６、及びＣＦ_３から選択されてもよい。

さらなる態様において、本開示に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、ウイルス感染を治療するための医薬組成物が提供される。

さらなる態様において、ウイルス感染を治療するための、本開示に記載の化合物の使用が提供される。

さらなる態様において、ウイルス感染を治療するための医薬の製造における、本開示に記載の化合物の使用が提供される。

さらなる態様において、ウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本開示に記載の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

Ｘ^１はＳ及びＯから選択されてもよく、Ｘ^２はＳ及びＯから選択されてもよく、且つＺ^１はＣＨ及びＮから選択されてもよい。Ｘ^１はＳ及びＯから選択されてもよい。Ｘ^２はＳ及びＯから選択されてもよい。Ｚ^１はＣＨ及びＮから選択されてもよい。Ｔ^１は、Ｈ又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよく、且つＴ^２は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＦ_３ＣＮ、又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよい。Ｔ^１は、Ｈ又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよい。Ｔ^２は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＦ_３ＣＮ、又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよい。ＭはＨ又はＣＨ_３から選択されてもよい。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、及びＮ_３から選択されてもよく、Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよく、Ｒ^３はＨ又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよく、且つＲ^４はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^３はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^４はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。あるいは、Ｔ^２は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＮ、又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択されてもよい。

Ｘ^１はＳであってもよく、Ｘ^２はＳ及びＯから選択されてもよく、且つＺ^１はＣＨ及びＮから選択されてもよい。Ｘ^１はＳであってもよい。Ｘ^２はＳであってもよい。Ｘ^２はＯであってもよい。Ｚ^１はＮであってもよい。Ｚ^１はＣＨであってもよい。Ｔ^２はＣＦ_３及びＣＮから選択されてもよい。Ｔ^１はＨであってもよい。Ｔ^２はＣＦ_３であってもよい。Ｔ^２はＣＮであってもよい。ＭはＨであってもよい。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^２はＨであってもよい。Ｒ^２はＣｌであってもよい。Ｒ^３はＨであってもよい。Ｒ^３はＢｒであってもよい。Ｒ^４はＨであってもよい。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^３はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。Ｒ^４はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択されてもよい。

上記化合物は以下のうちの１以上から選択されてもよい。

あるいは、上記化合物は以下のうちの１以上から選択されてもよい。

上記化合物は、

であってもよい。

上記ウイルス感染はＨＩＶ及びアデノウイルスのうちの１以上から選択されてもよい。あるいは、コロナウイルス感染であってもよい。

第１グループＧＰＳ化合物（３８７－４３４）の抗ＨＩＶ－１活性に関する予備的評価 第２グループＧＰＳ化合物（４３５－４９５）の抗ＨＩＶ－１活性に関する予備的評価。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 図２は、ＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈ）について、ＨＩＶ野生型サブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴ及びＨＩＶ－１ＢａＬ）に対して濃度を上げながら評価した抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（折れ線グラフ）を示す。 野生型サブタイプＡ（Ｎ５４ＷＴサブタイプＡ）及びサブタイプＢ（ＮＬ４－３ＷＴサブタイプＢ）に対して、ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞における濃度を上げながら評価した場合の、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ＨＩＶ－１活性のプロット。 野生型サブタイプＡ（Ｎ５４ＷＴサブタイプＡ）及びサブタイプＢ（ＢＮＬ４－３ＷＴサブタイプＢ）に対して、ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞における濃度を上げながら評価した場合の、ＧＰＳ４８８（１２ａ）の抗ＨＩＶ－１活性のプロット。 ３人の別々のＰＢＭＣドナーに対する、様々な濃度におけるＨＩＶ－１ＢａＬウイルスに対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ウイルス効果。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定した。３つのＰＢＭＣドナー細胞を、ＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 ３人の別々のＰＢＭＣドナーに対する、様々な濃度におけるＨＩＶ－１ＩＩＩＢウイルスに対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ウイルス効果。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定した。３つのＰＢＭＣドナー細胞を、ＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 ３人の別々のＰＢＭＣドナーに対する、様々な濃度におけるＨＩＶ－１ＢａＬウイルスに対するＧＰＳ４８８（１２ａ）の抗ウイルス効果。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定した。３つのＰＢＭＣドナー細胞を、ＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 ３人の別々のＰＢＭＣドナーに対する、様々な濃度におけるＨＩＶ－１ＩＩＩＢウイルスに対するＧＰＳ４８８（１２ａ）の抗ウイルス効果。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定した。３つのＰＢＭＣドナー細胞を、ＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 ＨＩＶ－１ＢａＬウイルスに感染した３名のドナーからの、ＰＢＭＣをコントロールとしたエムトリシタビン（ＦＴＣ）の抗ウイルス効果を示す。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定し、３つのＰＢＭＣドナー細胞をＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 ＨＩＶ－１ＩＩＩＢウイルスに感染した３名のドナーからの、ＰＢＭＣを対照としたエムトリシタビン（ＦＴＣ）の抗ウイルス効果を示す。ウイルス感染レベルは、感染後１１日目の細胞培養液中のｐ２４ウイルスタンパク質の濃度によって決定し、３つのＰＢＭＣドナー細胞をＰＢＭＣ－ＨＤ０１、ＨＤ０２、及びＨＤ０３とラベル付けした。 様々な濃度におけるＧＰＳ４９１（１２ｃ）と共に１、４、７、又は１１日間培養した後のＰＢＭＣ生存率の評価生存率のデータはＧｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ ａｓｓａｙで測定した（３人のＰＢＭＣドナーのデータ）。 様々な濃度におけるＧＰＳ４８８（１２ａ）と共に１、４、７、又は１１日間培養した後のＰＢＭＣ生存率の評価。生存率のデータはＧｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ ａｓｓａｙで測定した（３人のＰＢＭＣドナーのデータ）。 ＦＴＣと共に４、７、又は１１日間培養した後のＰＢＭＣ生存率の評価。生存率のデータはＧｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ ａｓｓａｙで測定した（３人のＰＢＭＣドナーのデータ）。 様々な濃度におけるＧＰＳ５１９（１２ｅ）と４、７、又は１１日間培養した後のＰＢＭＣ生存率の評価。生存率のデータはＧｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ ａｓｓａｙで測定した（３人のＰＢＭＣドナーのデータ）。 多剤耐性臨床分離株に対するＧＰＳ４８８（１２ａ）の抗ＨＩＶ－１活性のプロット。Ｅ００４４３ ＲＴＩは（Ｎ）ＮＲＴＩ耐性分離株に相当し、２９４８ ＰＩはＰＩ耐性分離株に相当する。 多剤耐性臨床分離株に対するＧＰＳ４８８（１２ａ）の抗ＨＩＶ－１活性のプロット。１１８４５ＩＮＩ耐性はＩＮＩ耐性分離株に相当し、ＭＶＣ ｒｅｓ侵入はマラビロク耐性Ｒ５株に相当する。 多剤耐性臨床分離株に対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ＨＩＶ－１活性の一連のプロットを示す。Ｅ００４４３ ＲＴＩは（Ｎ）ＮＲＴＩ耐性分離株に相当し、２９１８ ＰＩはＰＩ耐性分離株に相当する。（Ｎ）ＮＲＴＩ耐性分離株及びＰＩ耐性分離株。 多剤耐性臨床分離株のＩＮＩ耐性分離株、ＭＶＣ耐性Ｒ５株に対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ＨＩＶ－１活性を示す一連のプロットを示す。 主要なＨＩＶ ｍＲＮＡの産生に使用されるドナーとアクセプタースプライス部位のマップを示す（ＳＳ－単一スプライシング、ＵＳ－非スプライシング、ＭＳ－多重スプライシング）。 ＨｅＬａ Ｂ２細胞にプロウイルスを誘導するために、濃度を変化させたＧＰＳ４９１（１４ｃ）で処理した、又は未処理のまま（ＤＭＳＯ（－）Ｄｏｘ）、又は陽性対照としてドキシサイクリン（（＋）Ｄｏｘ ＤＭＳＯ）で処理したＨｅＬａ Ｂ２細胞からの定量ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイを示す。エラーバーは標準偏差を示し、（^＊）はＰ＜０．００１を示す。Ｎ＝３。 １０μＭのＧＰＳ化合物（ＧＰＳ３８９（５ａ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）、ＧＰＳ４４０（８ａ）、又は１．２５μＭ ＧＰＳ４９１（１２ｃ）、又は未処理のまま（マイナス）、又は陽性対照としてドキシサイクリン（Ｄｏｘ）で処理したＨｅＬａ－ＨＩＶ細胞のエンドポイントＲＴ－ｑＰＣＲアッセイを示す。ＧＰＳ４３１は、比較のためにライブラリから不活性化合物としてアッセイに含まれている。 ＧＰＳ４９１（１２ｃ）がＢ２ ＨｅＬａ細胞においてウイルスタンパク質レベルを減少させることを示している。（Ａ）はウェスタンブロットデータを、ドキシサイクリン陽性対照に対する平均タンパク質レベル（Ｇａｇ、Ｅｎｖ及びＴａｔ）と共にグラフ形式で示し、エラーバーは標準偏差を示す。（＊）はＰ＜０．００１を示す。Ｎ＝３のＨｅＬａ細胞Ｂ２は、Ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ（商標）（Ｄｏｘ）に曝露したか、又はＤＭＳＯのみで未処理のまま、ドキシサイクリンと共に濃度を増加させたＧＰＳ４９１（２５０ｎｍ～２．５μＭ）に曝露した。相対的なＧａｇ、Ｅｎｖ及びＴａｔのレベルは、総タンパク質のローディングコントロールに対して正規化した。ＢｉｏＲａｄ（商標）Ｓｔａｉｎ－Ｆｒｅｅ Ｇｅｌ ｓｙｓｔｅｍを用いて総タンパク質量を定量した。 （Ｂ）は、Ｄｏｘに曝露するか、又はＤＭＳＯのみで未処理のまま、Ｄｏｘとともに様々な濃度のＧＰＳ４９１（１２ｃ）（２５０ｎｍ～２．５μＭ）に曝露したＨｅＬａ細胞Ｂ２のウェスタンブロットによってＧＡＰＤＨローディングコントロールに正規化したＴａｔタンパク質濃度を示す。Ｄｏｘを使用してＨｅＬａ Ｂ２細胞でプロウイルスを誘導した。 ＨｅＬａ ＨＩＶ Δｍｌｓ ｒｔＡ細胞におけるＨＩＶ－１タンパク質発現に対する選択したＧＰＳ化合物（ＧＰＳ４２８（５ｃ）、ＧＰＳ４４０（８ａ）、ＧＰＳ４９１（１２ｃ））の濃度増加の効果を示し、ＨｅＬａ ＨＩＶ－１細胞をＤＭＳＯ又は試験化合物で４時間処理し、プロウイルス発現を誘導するためにドキシサイクリン（ｄｏｘ）による２４時間の培養を行い、細胞を採取してウイルスタンパク質とウイルスタンパク質レベルを評価した。（Ａ）はＨＩＶＧａｇ（ｐ２４）ＥＬＩＳＡで評価したＨＩＶ Ｇａｇ（ＧＦＰ）の相対発現量を示す。 ＧＰＳ４２８（５ｃ）、ＧＰＳ４４０（８ａ）、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）に、それらの濃度を増加させながら曝露したＨｅＬａ ＨＩＶ－１細胞の、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）による相対細胞生存率を示す。ＧＰＳ４３１はライブラリ由来の不活性化合物で、比較用のアッセイに含まれていたものである。 ＧＰＳ ４９１（１２ｃ）は、選択されたＳＲタンパク質の発現とリン酸化を変化させる。ＨｅＬａ ｒｔＴＡ ＨＩＶΔｍｌｓ細胞をＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１＋ドキシサイクリンで２４時間処理した。その後、ホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡバッファ内に細胞を回収し、ライセートはＳｔａｉｎＦｒｅｅ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分画した。（Ａ）各ＳＲタンパク質の代表的なウェスタンブロットを示し、併せてＤＭＳＯ処理細胞に対するＳＲタンパク質レベルへのＧＰＳ４９１の効果を測定した３つの独立したサンプル群のウェスタンブロットの概要を示す。 細胞ライセートは、Ｓｔａｉｎｆｒｅｅ細胞にロードする前に、モック処理するか、又はアルカリホスファターゼ（ＰＰａｓｅ）で処理した。ＰＶＤＦに転写後、ブロットをＳＲＳＦ４についてプロービングした。ブロットはｎ＞３つの独立したアッセイの代表的なものである。 ＧＰＳ４９１（１２ｃ）はＡ５４９細胞においてアデノウイルス（Ａｄ５）の複製を阻害する。Ｔ０（点線）は、１時間の吸着期間の直後に採取して接種菌の残存ウイルスを測定したサンプルである。データポイントは、二重サンプルの平均を表す。エラーバーは３回の実験の標準偏差を表す。 ＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、化合物の濃度を上げると、Ａ５４９細胞に最小限の毒性を誘発した。 ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物２．５μＭ又はＤＭＳＯで処理したＨＡｄＶ－Ｃ５感染Ａ５４９細胞を、８時間、１６時間、２４時間時点でＲＩＰＡバッファで採取し、ヘキソンタンパク質発現を調べた。 ＨＡｄＶ－Ｃ５に感染したＡ５４９細胞をＤＭＳＯ単独、２．５μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物、又は非感染対照のいずれかで処理し、感染後８時間後に４％ＰＦＡで固定し、細胞の免疫蛍光イメージングで分析し、アデノウイルスヘキソン又はＥ１Ａタンパク質を検出するため染色した。 ＨＡｄＶ－Ｃ５に感染したＡ５４９細胞は、８時間後と１６時間後にＲＩＰＡバッファ内に回収し、Ｅ１Ａタンパク質の発現を調査した。 Ｂｃｌ－ｘ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及びＢｃｌ－ｘミニ遺伝子ｘ２．１３と、ＲＴ－ＰＣＲに使用したプライマーの位置を示すマップである。 Ｂｃｌ－ｘミニ遺伝子Ｘ２．１３を有するプラスミドと、ｍｙｃ、ＳＲＳＦ２、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ４、Ｔｒａ２ａ、Ｔｒａ２ｂ、ＳＲＳＦ１０、又はＳＲＳＦ７のうちいずれかの発現を駆動するＣＭＶプロモーターを含むプラスミドとを同時導入した１０μＭのＧＰＳ４８８で処理した２９３細胞。 ｘＳ及びｘＬ転写スプライスバリアントの相対存在量を示す（Ｂ）におけるヒストグラムに対応するＲＴ－ＰＣＲデータである。 Ｂｃｌ－ｘミニ遺伝子Ｘ２．１３を有するプラスミドと、ｍｙｃ、ＳＲＳＦ２、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ４、Ｔｒａ２ａ、Ｔｒａ２ｂ、ＳＲＳＦ１０、又はＳＲＳＦ７のうちいずれかの発現を駆動するＣＭＶプロモーターを含むプラスミドとを同時導入したＧＰＳ４９１（１２ｃ）１０μＭで処理した２９３細胞。 ｘＳ及びｘＬ転写スプライスバリアントの相対存在量を示す（Ａ）におけるヒストグラムに対応するＲＴ－ＰＣＲデータである。 Ｂｃｌ－ｘ ＥＮＤＯ構築物と、ｘＬ及びｘＳスプライスバリアント転写物を検出するために使用したプライマーとのマップを示す Ｂｃｌ－ＸendoレポーターとＳＲＳＦ１０コンストラクトを同時導入した２９３細胞を１０μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理すると、ｘＳスプライスバリアント転写物の生成にシフトが見られる。 Ｂｃｌ－ＸendoレポーターとＳＲＳＦ１０コンストラクトを同時導入した２９３細胞を２０μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理すると、ｘＳスプライスバリアント転写物の生成にシフトが見られる。 １０μＭのＧＰＳ４８８（１２ａ）又は１０μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）を添加しても、 ＤＭＳＯコントロールと比較して、ＳＲＳＦ１又はＳＲＳＦ９の過剰発現によって誘発されるスプライスサイト利用のシフトは変わらなかった。 １３Ｓ、１２Ｓ、又は９Ｓスプライスバリアントを生成するためのＥ１Ａ ＲＮＡ処理イベントを描いたマップを示し、プライマーの位置を矢印で示した。 Ａ５４９細胞をＨＡｄＶ－Ｃ５に１時間感染させ、ＨＡｄＶ－Ｃ５を感染させたＡ５４９細胞をＤＭＳＯ単独、２．５μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物、又は５μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理した。８時間後、１６時間後、２４時間後に、Ｅ１Ａ ＲＮＡアイソフォーム（１３Ｓ、１２Ｓ、９Ｓ）のレベルをＲＴ－ＰＣＲで分析した。 ＨＡｄＶ－Ｃ５を感染させたＡ５４９細胞をＤＭＳＯ単独又は２．５μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）で処理し、０時間、１６時間、２０時間、２４時間後にウイルスＤＮＡ複製レベルを分析した。 は、コロナウイルス亜科のメンバーの概要、及び２２９Ｅコロナウイルス（αコロナウイルス属）及びＯＣ４３コロナウイルス（βコロナウイルス属）に感染したＨｕｈ７細胞に対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物の効果を調べるための実験的アッセイの設計を示す。（Ｂ）は、２２９Ｅコロナウイルス（灰色の棒）又はＯＣ４３コロナウイルス（ハッチングした棒）のいずれかに感染したＨｕｈ７細胞についてのウイルスＲＮＡレベル（灰色の棒）を示すＲＴ－ｑＰＣＲ結果を示す。 感染細胞におけるウイルスタンパク質の免疫蛍光法による定量を示す（２２９Ｅ Ｓタンパク質は黒い棒で示し、ＯＣ４３ Ｎタンパク質は白い棒で示す）。 濃度を増加させながらＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理した場合の、２２９ＥウイルスＲＮＡ（ダイヤモンド形、黒線）及びウイルススパイクタンパク質レベル（円、黒線）に関する用量応答効果を示す。Ｈｕｈ７細胞（右手Ｙ軸）の細胞生存率（灰色線、丸印）は、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）により測定した。 ２２９ＥコロナウイルスＯＣ４３コロナウイルスに感染させたＨｕｈ７細胞から培地に放出させ、その後用量を変化させながらＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理した後の、ウイルスＲＮＡレベルのＲＴ－ｑＰＣＲ結果である。示すデータは、二度実施した２つの独立のアッセイからのものである。 非感染のＨｕｈ７細胞コントロールと比較して、ＤＭＳＯ又は濃度を増加させたＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物のいずれかで処理したＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染Ｈｕｈ７細胞からのＮタンパク質及びＳタンパク質の発現に関する免疫蛍光の結果を示し、データは三回実施した１つの実験から得られたものである。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を感染させたＨｕｈ７細胞から培地に放出させ、その後、用量を増やしながらＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理した、ウイルスＲＮＡレベルのＲＴ－ｑＰＣＲ結果を示し、３回行った１つの実験から得られたデータである。

発明の詳細な説明

以下の発明の詳細な説明は、添付の図面を組み合わせて読むことにより、よりよく理解できるであろう。発明を例示する目的で、図面は本発明の実施形態を示している。しかしながら、本発明は示された正確な配置、実施例、及び手段に限定されるものではない。

本開示中で直接定義していない語は、一般的に本発明の属する技術分野において理解されるような、一般的にそれらに関連する意味を有するものとして理解される。

当業者は、ＣＯＯＨ及びＮＲ_２が対応するイオン、例えば、それぞれカルボキシレートイオンやアンモニウムイオンを含んでもよいことを理解するであろう。また上記イオンが示されている場合、当業者であれば対イオンも存在することを認識するであろう。

特に限定されないが、当業者であれば、本開示に記載の上記化合物に対して上記部分が共有結合する点は、例えば、特定の条件下で切断することができると認識するであろう。特に限定されないが、特定の条件はｉｎ ｖｉｖｏでの酵素的又は非酵素的手段であってもよい。特に限定されないが、部分構造の開裂は、例えば、自発的に起こってもよく、また触媒作用によって引き起こされてもよく、他の剤によって引き起こされてもよく、あるいは物理的パラメータ又は環境パラメータ（例えば、酵素、光、酸、体温、又はｐＨ）の変化によって誘導されてもよい。上記部分構造（ｍｏｉｅｔｙ）は、特に限定されないが、例えば、官能基をマスクするように作用する保護基であってもよく、能動若しくは受動輸送機構の１以上のための基質として作用する基であってもよく、上記化合物にある特性を付与する、若しくは特性（溶解性、生化学的利用能、若しくは局在化）を高めるように作用する基であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示に記載されるような化合物は、ウイルス感染の治療のために使用され得る。あるいは、本開示に記載の化合物は、スプライシング、ポリアデニル化、及び細胞質への輸送を含むウイルスＲＮＡプロセシングを妨げるために使用されてもよい。あるいは、ＨＩＶ ＡＩＤＳの治療に好適な化合物であってもよい。

本開示に記載の化合物は遊離型であってもよく、その塩の形態であってもよい。ある実施形態においては、本開示に記載の化合物は、当該技術分野で公知の薬学的に許容される塩であってもよい（Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－１９）．本開示に記載の薬学的に許容される塩は、例えば、親化合物の所望の薬学的活性を有する塩（親化合物の生物学的効果及び／又は特性を保持しつつ、生物学的に及び／又は他の理由で望ましくない塩に該当しない塩）を含んでもよい。塩を形成することができる一つ以上の官能基を有する本開示に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容される塩として形成されてもよい。塩基性官能基を一つ以上含んでいる化合物は、例えば、薬学的に許容される有機酸又は無機酸で薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、特に限定されないが、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、桂皮酸、クエン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジエチル酢酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミスルホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イソニコチン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピメリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、チオシアン酸、又はウンデカン酸由来のものであってもよい。酸性官能基を一つ以上含んでいる化合物は、例えば、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩類を形成することができてもよく、例えば、特に限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を基礎とする無機塩基、又は第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、第四級アミン化合物、置換アミン、天然置換アミン、環状アミン、又は塩基性イオン交換樹脂などの有機アミンであってもよい。薬学的に許容される塩類は、特に限定されないが、例えば、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガ若しくはアルミニウム、アンモニア、ベンザチン、メグルミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、グルカミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、Ｎ－エチルピペリジン、テオブロミン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェンアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン又はポリアミン樹脂などの薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩に由来するものであってもよい。ある実施形態においては、本開示に記載の化合物は酸性と塩基性の両方の基を含んでいてもよく、分子内塩又は双性イオンの形態であてもよく、特に限定されないが、例えばベタインであってもよい。本開示に記載の塩は当業者に公知の従来の方法によって製造してもよく、特に限定されないが、例えば遊離型を有機酸若しくは無機酸又は塩基と反応させるか、又は他の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって製造してもよい。当業者であれば、塩は化合物の単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製、又は単離若しくは生成された化合物を別途反応させることによって調製され得ることを認識するであろう。

ある実施形態においては、本開示に記載の化合物とその異なる形態（例えば遊離型、塩、多形、異性体型）は全て、溶媒が付加した形態、例えば溶媒和物であってもよい。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒が化合物に物理的に結合したもの又はその塩のいずれかを含む。上記溶媒は、特に限定されないが、例えば、薬学的に許容される溶媒であってもよい。例えば、水和物は上記溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは上記溶媒がアルコールの場合に形成される。

ある実施形態においては、本開示に記載の化合物とその異なる形態（例えば遊離型、塩、多形、異性体型）は結晶型及び無定形型を含んでもよく、例えば、多形型、擬多形型、立体配座多形型、無定形型、又はその組み合わせであってもよい。多形型は、同一の元素組成を有する化合物の異なる結晶充填配置を含んでもよい。多形型は、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的・電気的特性、安定性及び／又は溶解度．が通常異なる。当業者は、再結晶溶媒、結晶化速度、及び保存温度などの種々の要因によって単結晶が支配的になる場合があることも認識するであろう。

ある実施形態においては、本開示に記載の化合物とその異なる全ての形態（例えば遊離型、塩、多形、異性体型）は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、及びその組み合わせなどの異性体を含み、便宜のために示した式の記述に限定されない。

ある実施形態においては、本開示に記載の医薬組成物はそのような化合物の塩、好ましくは薬学的又は生理学的に許容される塩であってもよい。医薬製剤は、注射、吸入、局所投与、洗浄、又は選択した治療に好適な他の態様により行われる、上記製剤の投与の態様のために許容される担体、賦形剤、又は希釈剤の１以上を典型的には含むであろう。好適な担体、賦形剤、又は希釈材（本開示では相互に交換可能に使用される）は、上記投与態様において使用される、当該技術分野において公知のものである。

好適な医薬組成物は当該技術分野において公知の手段によって処方することができ、その投与態様や服用量は熟練の専門家によって決定される。非経口投与の場合、化合物は滅菌若しくは生理食塩水、又はビタミンＫに使用されるような非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容されるビヒクルに溶解されてもよい。経腸投与の場合、上記化合物は錠剤、カプセル、又は液体に溶解された形態で投与されてもよい。上記錠剤又はカプセルは腸溶コーティングされていてもよく、徐放するための剤形であってもよい。剤型としては、化合物を局所的に投与するのに使用できる、放出される化合物をカプセル化した高分子又はタンパク質微粒子、あるいは軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、溶液などの多くの好適な剤型が知られている。徐放性パッチ又はインプラントは長期にわたって薬剤を放出するのに使用することができる。当業者に公知の手法の多くはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、又は水素化ナフタレンを含んでいてもよい。生体適合性で生分解性のラクチド重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体を、化合物の放出を制御するのに使用してもよい。調節化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムには、エチレン／酢酸ビニル重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み注入システム、及びリポソームが含まれる。吸入用製剤は賦形剤、例えばラクトースを含んでもよく、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリココール酸塩、及びデオキシコール酸塩を含む水溶液であってもよく、また点鼻薬の形態で、又はゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。

本明細書に記載の化合物若しくは医薬組成物、又は本発明に記載の使用のための化合物若しくは医薬組成物はインプラント、グラフト、プロテーゼ、ステントなどの医療機器又は医療器具によって投与してもよい。また、インプラントは上記化合物や組成物を含み、かつ放出するように工夫されていてもよい。例えば、ある一定期間化合物を放出するように適合された高分子材料からなるインプラントであってもよい。

本開示に記載の医薬組成物の「有効量」とは、治療上有効な量や予防的に有効な量が含まれる。「治療上有効な量」とは、必要な投与量及び必要な期間において、所望の治療結果（例えば腫瘍の大きさを小さくする、寿命を延ばす、又は余命を伸ばす、など）を達成するために有効な量をいう。化合物の治療上有効な量は対象の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに対象において所望の応答を引き出すその化合物の能力に応じて変動する。投与計画は、最適な治療上の応答が得られるように調整されてもよい。治療上有効な量は、化合物の何らかの有毒作用又は有害な作用を治療的に有益な作用が上回る量でもある。「予防的に有効な量」とは、必要な投与量及び必要な期間において、所望の予防的結果（例えば腫瘍を小さくする、寿命を延ばす、余命を伸ばす、又は前立腺がんがアンドロゲン非依存性前立腺がんに進行するのを防ぐ、など）を達成するために有効な量をいう。典型的には、疾患の初期の段階よりも前、あるいは初期の段階で対象に予防的な容量を用いる。予防的な用量は治療学的に有効な量よりも少なくてもよい。

なお、投薬量の値は軽減すべき病状の重症度に伴って変動し得る。特定の対象に対し、その対象特有の投与計画は、個々の必要性や上記化合物の投与を管理又は監督する人物の専門的判断に応じて時間とともに調整してもよい。本開示に記載の投薬量の範囲は典型的なものでしかなく、医師によって選択され得る投薬量の範囲を制限するものではない。組成物中の活性化合物の量は、対象の病状、年齢、性別、及び体重などの要因に応じて変動する。投与計画は、最適な治療上の応答が得られるように調整されてもよい。例えば、単回のボーラス投与であってもよく、時間をかけて数回の分割した服用量で投与してもよく、治療的な状況の緊急度によって示されるように、用量を比例的に減らしたり増やしたりしてもよい。投与が容易で、かつ投与量が一定になることから、単位剤形の非経口組成物を処方するのが有利な場合もある。

一般的に、本開示に記載の化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されなければならない。本開示に記載の化合物は、標準的な手法を用いて決定することができ、例えば細胞培養又は実験動物で試験し、治療指数（すなわち、ＬＤ_５０（集団の５０％にとって致命的な用量）とＬＤ_１００（集団の１００％にとって致命的な用量）の間の比率）を決定することで決定することができる。しかしながら、ある状況、例えば病状が重篤な状態においては、かなり過剰な量の組成物を投与するのが適当な場合がある。本開示に記載の化合物の一部は、ある濃度において有毒な場合がある。毒性のある濃度、及び無毒の濃度を決定するのに滴定を用いてもよい。化合物が他の組織に影響を及ぼすかどうかの指標を提供するのに動物実験を使用してもよい。

本開示に記載の化合物は、対象に投与されてもよい。本明細書で使用されるように「対象」はヒト、人間以外の霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってもよい。上記対象は、ＨＩＶ ＡＩＤＳやアデノウイルス感染などのウイルス感染にかかっていることが疑われる、あるいはその危険性がある対象であり得る。あるいは、上記感染はコロナウイルス感染であってもよい。各種ウイルス感染の診断方法については、当業者に公知である。

種々の別の実施形態及び実施例を本開示にて述べる。この実施形態や実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

［物質及び方法］
細胞株及びウイルス
インジケータ細胞株ＣＥＭ－ＧＸＲはＭａｒｋ Ｂｒｏｃｋｍａｎ博士（Ｓｉｍｏｎ Ｆｒａｓｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）より入手した。（Ｎ）ＮＲＴＩ耐性ウイルス（Ｅ００４４３）は、Ｚａｂｒｉｎａ Ｂｒｕｍｍｅ博士（Ｓｉｍｏｎ Ｆｒａｓｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）より入手した。ＨＩＶ－１ ＣＸＣＲ４－ｔｒｏｐｉｃ実験室適応株ＮＬ４－３、及びＩＩＩＢ、ＨＩＶ－１ ＣＣＲ５－ｔｒｏｐｉｃ ＢａＬ、インテグラーゼ阻害剤耐性ウイルス（ｃａｔ．＃．１１８４５）、プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルス（ｃａｔ．＃．２９４８）、ＨＩＶ－１サブタイプＡ（ｃａｔ．＃．４１１４）は国立衛生研究所（ＮＩＨ）ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｒｅａｇｅｎｔ ｐｒｏｇｒａｍ， Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＡＩＤＳ，ＮＩＡＩＤ，ＮＩＨ）を通して取得した。アデノウイルスＣ５（ＨＡｄＶ－Ｃ５）及びＡ５４９細胞はＭ．Ｂｒｏｗｎ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から入手した。コロナウイルス株２２９Ｅ及びＯＣ４３、ＨＥＫ２９３及びＨｕｈ７細胞株はＡＴＣＣから入手した。ＨｅＬａ Ｂ２細胞（ＨｅＬａ ｒｔＴＡ ＨＩＶ－１Δｍｌｓ）は、以前に説明したとおりである（Ｗｏｎｇ，Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、２０１１）。

化合物の合成と特性評価
すべての化学物質はシグマ－アルドリッチ（商標）又はオークウッドケミカルズ（商標）から購入し、言及されていない限り精製せずに使用した。すべての溶媒を乾燥し、Ｎ_２で保管した。^１Ｈ、^１３Ｃ、^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）１０分光光度計を用いて、それぞれ４００、１００、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトはｐｐｍで表す（δスケール）。ピーク多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）。カップリング定数はＨｚで報告されている。すべての高分解能質量スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録された。シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（商標）、 Ｓｉｌｉａｆｌａｓｈ（商標）Ｆ６０、４０～６３μｍ、２３０～４００メッシュ）又はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）精製システム（ＰａｒｔｎｅｒＴｅｃｈＡｔｖｉｄａｂｅｒｇ（商標）ＡＢ）でプレパックしたシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、部品番号ＦＳＫＯ－１１０７－００１０、ＦＳＫＯ－１１０７－００２５、又はＦＳＫＯ－１１０７－００５０）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーが実施された。

抗ＨＩＶ－１アッセイ
化合物の抗ＨＩＶ活性は、ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞をベースとしたヒトＴ細胞レポーターアッセイで測定した。これらの細胞は、ＨＩＶ－１感染時にｔａｔ依存性プロモーターの活性化によりＧＦＰを発現し、フローサイトメトリー分析（ｇｕａｖａＳｏｆｔ２．２（商標）ソフトウェア、Ｇｕａｖａ ＨＴ８、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標））により感染レベルをモニターした。抗ウイルス活性は、ＨＩＶ－１感染（ＧＦＰ陽性）細胞を１％含むＣＥＭ－ＧＸＲ細胞の同時培養において、ＨＩＶ－１拡散の抑制を測定するアッセイで評価した。試験化合物の連続希釈液を入れた９６ウェルプレートで感染を行い、３日目に半数効果濃度（ＥＣ_５０）を測定した。

ＰＢＭＣの分離とＨＩＶへの感染
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、書面による同意書に基づきＨＩＶ陰性の健康なドナーから入手し、５０Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ－２を補充したＲ１０＋で維持した。研究プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｂｏａｒｄにより承認された。ＰＢＭＣを５μｇ／ｍｌ ＰＨＡで活性化し、３日後に０．０１の感染倍率（ＭＯＩ）でウイルスストックを感染させた。感染後６時間で、細胞を洗浄し、ＧＰＳ分子又はコントロール化合物としてのＦＴＣの存在下で５０Ｕ／ｍｌのＩＬ－２を補充したＲ１０＋培地にさらに１１日間再懸濁した。１１日目の培養上清中のｐ２４Ｇａｇの蓄積量を酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ；Ｘｐｒｅｓｓ Ｂｉｏ（商標））で定量し、ｐ２４Ｇａｇ値の増加量をウイルス増殖の指標とした。

アデノウイルス感染アッセイ
Ａ５４９細胞を５０万個／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、播種後２４時間時点でＨＡｄＶ－Ｃ５を１００～４００の接種時ＭＯＩで感染させた。３７℃、１時間の吸着期間後、接種物を除去し、ＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１を含む培養液で置換した。細胞及び培地を感染２４時間後にまとめて採取し、ＨＥＫ２９３細胞で終点希釈を行い、感染性ウイルス産生を定量化する。Ａ５４９細胞に対するＧＰＳ４９１化合物の毒性を測定するためにアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標））アッセイを使用した。９６ウェルプレートに播種後２４時間の時点で、Ａ５４９細胞をＧＰＳ４９１化合物又はコントロールとしてのＤＭＳＯで２４時間インキュベートした。細胞代謝率は、製造元の指示に従いアラマーブルー（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標））で測定した。細胞生存率はトリパンブルー排除アッセイで測定した。細胞を２ｍＭ ＥＤＴＡで持ち上げ、等量の０．３％トリパンブルーと混合した。細胞は、１０個のグリッドを含むプラスチック製の使い捨て式血球計算板で計数し、９５％超の細胞が色素を除いた。代謝率及び生存率は、コントロールとしてのＤＭＳＯ処理した細胞と比較する。３つの全パネルのエラーバーは、３つの実験の標準偏差を表す。

アデノウイルスタンパク質発現の検出
タンパク質ライセートは１０％Ｓｔａｉｎ－Ｆｒｅｅゲル（ＭｃＤｏｎａｌｄら、２００８）で分析し、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＴｕｒｂｏＢｌｏｔ（商標）システムを用い、製造者のプロトコルに従ってポリビニリデン・ジフルオリド（ＰＶＤＦ）メンブレンに移し替えた。Ｅ１Ａとヘキソンのブロットは、１×ＰＢＳ（ＰＢＳ－Ｔ）中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で希釈した５％スキムミルクで室温で１時間ブロッキングし、一次抗体と４℃で一晩インキュベートされた。３回のＰＢＳ－Ｔ洗浄後、メンブレンを二次抗体と室温で１時間インキュベートした。Ｅ１Ａ分析のために、ブロットはポリクローナルＥ１Ａ一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ（商標）、ｓｃ－４３０）とホースラディッシュペルオキシダーゼに結合した二次抗ウサギ抗体（ＨＲＰ、ＰＢＳ－Ｔで１：５０００希釈を使用）でプロービングされた。ヘキソンの解析には、マウス抗ヘキソン抗体を含む２Ｈｘ－２細胞からの培養液の原液と、西洋わさびペルオキシダーゼを結合した二次抗マウス抗体（ＰＢＳ－Ｔで１：５０００希釈）でブロットをプロービングした。ウイルスタンパク質の免疫蛍光検出のために、細胞を４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定し、ＰＢＳ（ＰＢＴ）中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で透過処理した後、ＰＢＴ（ＢＳＡ－ＰＢＴ）中の５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で室温で４５分間ブロッキングした。細胞を一次抗体とともに３７℃で４５分間インキュベートし、ＰＢＳで３回洗浄した後、二次抗体とともに４５分間インキュベートした。染色したカバースリップをＰＢＴで２回、ＰＢＳで２回洗浄し、ＤＡＰＩ（４′，６′－ジアアミジノ－２－フェニルインドール）を０．２５μｇ／ｍＬで含むＰＢＳでマウントし、４℃で保存する。

ＶｉａＣｏｕｎｔバイアビリティアッセイ
ＶｉａＣｏｕｎｔ（商標）アッセイは、Ｇｕａｖａ ｅａｓｙＣｙｔｅ ８ＨＴ（商標）フローサイトメーターを用いて、製造者のマニュアルに従って実施した（Ｇｕａｖａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標），Ｉｎｃ．，ヘイワード、カリフォルニア、米国）。つまり、様々な濃度の化合物の非存在下又は存在下でＣＥＭ－ＧＸＲ細胞を９６ウェルプレートに８００００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、２５μＬの細胞懸濁液を２２５μＬのＧｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔ（商標）試薬と混合し、混合物を室温で５分間インキュベートした。サンプル取得とデータ解析は、ＶｉａＣｏｕｎｔ（商標）ソフトウェアモジュールを用いてＥａｓｙＦｉｔ（商標）解析機能を選択することで実施した。

ＨｅＬａＢ２細胞を用いたｑＲＴ－ＰＣＲによるＨＩＶ転写産物の選択的スプライシングへの化合物の影響
ＨＩＶゲノム発現をモニターするために、イントロン又はエクソン／イントロン接合部の近傍に位置する３つの異なるプライマーセット（プライマーのＵＳ、ＳＳ、ＭＳペア）を用いた定量的ＲＴ－ＰＣＲアッセイを以前に記述したように実施した（Ｄｕｆｆｙ ２０１２）。

Ａ５４９細胞におけるＲＴ－ＰＣＲによるＥ１Ａ転写産物の選択的スプライシングに対するＧＰＳ４９１化合物の影響
Ａ５４９細胞にアデノウイルスＣ５を１００のＭＯＩで１時間感染させた後、ウイルスを除去し、ＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１（２．５μＭ又は５μＭ）を含む培地に置き換えた。ウイルス感染後８時間、１６時間、２４時間後に全ＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡ作成後、Ｅ１Ａ特異的プライマーを用いてＲＴ－ＰＣＲを実施した。

Ａ５４９細胞におけるアデノウイルスウイルスＤＮＡ複製に対するＧＰＳ４９１化合物の影響。
アデノウイルスＤＮＡ解析のために、細胞を６ｃｍプレートに１ｘ１０６個の密度で播種した。翌日、細胞をＨＡｄＶ－Ｃ５（ＭＯＩ１００）に１時間感染させた後、接種物を除去し、ＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１（２．５μＭ）を含む培地に置換した。感染後、指定された時間に細胞を回収し、１ｘＰＢＳで洗浄した。２００ｕＬの溶解バッファ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ［ｐＨ８．０］、７５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＳＤＳ、０．５％ ＮＰ－４０、０．５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌプロテイナーゼＫ）を用いて５６℃で４～５時間細胞を溶解し、混合液を１５分間沸騰させた。試料を１３０００ｘｇで遠心分離し、上清を回収した。ある実験から得られた全てのサンプルは同時に処理された。アデノウイルスのＤＮＡレベルは、Ｇｒｏｓｓｏ Ｆ．ら（２０１７）．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．９１（３）：ｅ０１６２３－１６において以前に詳述したようにｑＰＣＲによって決定された。

コロナウイルス感染アッセイ
Ｈｕｈ７細胞にコロナウイルスの２２９Ｅ（ＭＯＩ０．１）株又はＯＣ４３（ＭＯＩ １）株を感染させた。３７℃、１時間の吸着期間後、接種物を除去し、ＤＭＳＯ又は１０μＭのＧＰＳ４９１を含む培養液で置換した。２日後（２２９Ｅ感染細胞）又は４日後（ＯＣ４３感染細胞）のいずれかに、ＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルスＲＮＡ定量のために培地を採取し、感染細胞を固定して免疫蛍光顕微鏡でウイルスタンパク質（２２９Ｅのスパイクタンパク質とＯＣ４３のヌクレオカプシドタンパク質）の存在を測定した。２２９Ｅコロナウイルスに対するＧＰＳ４９１の用量反応効果を測定するため、Ｈｕｈ７細胞を２２９ＥにＭ．Ｏ．Ｉ．０．１で１時間感染させた。ウイルスの接種物を除去し、１％ＤＭＳＯまたは様々な用量のＧＰＳ４９１を含む新しい培地を加えた。２日後、培地を採取してウイルスＲＮＡを定量した。細胞を固定し、２２９Ｅ Ｓの発現を免疫蛍光法で測定した。全ての値は、ＤＭＳＯのみで処理したウイルス感染サンプルで検出された値との相対値で表される。いくつかの実験では、Ｈｕｈ７細胞に２２９Ｅ、ＯＣ４３、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ２株のいずれかをＭＯＩ １で感染させた。細胞は１時間ウイルスに感染させた後、培地を除去し、ＤＭＳＯ又は濃度を増大させたＧＰＳ４９１を含む培地に交換した。感染後４日目（ＯＣ４３）又は２日目（２２９Ｅ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）に、培地を採取してウイルスＲＮＡのレベルを測定し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２の場合は細胞を固定・染色して免疫蛍光顕微鏡でウイルス抗原（Ｎタンパク質とＳタンパク質）を検出した。

ＨｅＬａ Ｂ２細胞におけるウイルスタンパク質レベル及びＳＲタンパク質レベルに対する化合物の影響
ＨｅＬａ Ｂ２細胞をＤＭＳＯ又は指定濃度のＧＰＳ４９１の存在下でインキュベートし、２μｇ／ｍｌドキシサイクリンの添加によりプロウイルスの発現を誘導した。２４時間の処理後、細胞を１ｘＰＢＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡで回収し、細胞ペレットをＲＩＰＡバッファに再懸濁した。ＨＩＶ－１ Ｇａｇ（抗ｐ２４）、Ｅｎｖ（抗ｇｐ１２０）、又はＴａｔに対する抗体を用いて、ウエスタンブロットによりタンパク質量を検出した。ＳＲタンパク質発現への影響を評価するために、ホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡバッファで細胞を採取し、ライセートをＳｔａｉｎＦｒｅｅ（商標）ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分画した。ウェスタンブロットは、以下のいずれかの抗体でプローブした。マウスα－ＳＲＳＦ１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｃａｔ：３２－４５００）、ウサギα－ＳＲＳＦ２（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（商標）、Ｃａｔ：５５６３６３）、マウスα－ＳＲＳＦ３（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｃａｔ：３３－４２００）、ウサギα－ＳＲＳＦ４（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（商標）、Ｃａｔ：２－０４１４４）、ウサギα－ＳＲＳＦ５（ＭＢＬ、ＲＮ０８２ＰＷ）、ウサギα－ＳＲＳＦ６（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（商標）、Ｃａｔ：ＮＢＰ２－０４１４２）、ウサギα－ＳＲＳＦ７（Ａｂｃａｍ（商標）、Ｃａｔ：ａｂ１３７２４７）、及びウサギα－ＳウエスタンブロットＣａｔ：ＲＮ０８１ＰＷ）、ウサギα－Ｔｒａ２β（Ａｂｃａｍ（商標）、Ｃａｔ：ａｂ３１３５３）、及びウサギα－ＧＡＰＤＨ（Ｓｉｇｍａ（商標）、Ｃａｔ：Ｇ９５４５）。次の二次抗体を使用した。α－マウス、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）－コンジュゲートＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（商標）、Ｃａｔ：７１５－０３６－１５０）又はα－ウサギ、ＨＲＰ－コンジュゲートＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（商標）、Ｃａｔ：７１１－０３６－１５２）。タンパク質の移動における変化がリン酸化の変化に起因するかどうかを調べるために、ゲル上で実行する前に、抽出物をλホスファターゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｃａｔ：Ｐ０７５３Ｓ）で処理した。適切な二次抗体とのインキュベーション後、ブロットはＥＣＬ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）、ＥＣＬ Ｐｌｕｓ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）、又はＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ （ＢｉｏＲａｄ）により可視化された。化学発光はＢｉｏＲａｄ ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで画像化した。その後、ブロットはローディングコントロールとしてチューブリン又はＧＡＰＤＨについてプローブされた。検出されたバンドの相対強度の定量は、ＩｍａｇｅＬａｂソフトウェアを用いて行い、ローディングコントロール（ＧＡＰＤＨ、チューブリン、又は総タンパク質）の対応するバンドに対して正規化した。

反応スキームと実験手順
１．５－ニトロチオフェン－２－カルボン酸２からのジヘテロアリールアミド５ａ－ｌの調製
化合物５ａ－ｌの合成は、５－ニトロチオフェン－２－カルボン酸２（それ自体はアルデヒド１の重クロム酸酸化により収率８２％で入手可能）をＴＦＦＨ－ＣｓＦとの反応により酸フルオリド３に変換し、この中間体をＴＢＡＦ存在下で必要なＮ－ＴＭＳ置換２－アミノベンゾチアゾール４ａ－ｌと反応させた（Ｚａｍｉｒｉ ａｎｄ Ｇｒｉｅｒｓｏｎ ２０１７）。ヘキサンに溶解するため、酸フッ化物２はフッ素化反応副生成物のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウレアと１：１の混合物として単離された。しかしながら、カップリング工程の溶媒としてアセトニトリルを使用すると、目的のアミド生成物５ａ－ｉの沈殿が促進されるため、非極性の尿素汚染物やその他の不純物は簡単な真空ろ過で目的のアミドから容易に分離された。化合物５ｂの単離にさらなるカラムクロマトグラフィー操作を必要とした以外は、真空ろ過で十分にアミド５ａ及び５ｃ－ｌを９５％以上の純度で得ることができた。

スキーム１

反応スキーム１．試薬と条件：ｉ）Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７、５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４、１００℃、２時間；ｉｉ）ＴＦＦＨ、ＣｓＦ、ＭｅＣＮ、室温、１２時間；ｉｉｉ）ＭｅＣＮ、ＴＢＡＦ（触媒）、５０℃、１２時間。
５－ニトロチオフェン－２－カルボキシリック（２）の調製：

５Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）中の重クロム酸カリウム（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５－ニトロ－２－チオフェンカルボキサルデヒド１（４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２時間加熱した。その後、混合物を氷浴で冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過で集め、氷水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥することにより、緑色の固体として２が得られた（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、収率８２％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１３．９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
５－ニトロチオフェン－２－カルボニルフルオリド３の調製：

チオフェン－２－カルボン酸２（８００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（１．２２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１．３６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、生成物の混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンに取り込み、ろ過してセシウム塩を除去した。濾液を濃縮して黄色い油状液体を得、これを高真空下で５時間乾燥させた。その^１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づき、単離された物質は、酸フッ化物３と１，１，３，３－テトラメチルウレア副生成物の１：１混合物に相当するものであった。また、微量の未同定物質のピークも観測された。生成混合物は、７１４ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ、変換率８８％）の酸フルオリド３を含むと推定された。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１２Ｈ，ＮＭｅ）．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝２３．７４^；１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝２５．５５．

Ｎ－ＴＳ－アミン４ａ－ｌの調製のための一般的な手順
Ｎ－トリメチルシリル化アミン４ａ－ｌは、対応するヘテロ芳香族アミン前駆体（０．５ｍｍｏｌ）（使用前に１２時間高真空下で乾燥）をニートＴＭＳＣＮ（０．５ｍＬ）中で窒素下で撹拌しながら、示された時間、７０℃で反応させて調製した。過剰のＴＭＳＣＮを高真空下で除去し、得られたＮ－シリル化アミンを精製しないまま、アミド結合形成反応に使用した。各アミンのＮ－シリル化誘導体への変換率は、ＣＤＣｌ_３中の^１Ｈ ＮＭＲ分析により決定した（使用前に塩基性アルミナカラムに通した）。
４－クロロ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ａ）

４－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンから調製。３０分間加熱（黄色のオイル、変換率１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）．

６－（トリフルオロメトキシ）－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｂ）

１４時間加熱、褐色油状液体、変換率９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．５９（ｄ，４Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６-７．１９（ｄｄ，３Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ）．

６－ニトロ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｃ）

６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンから調製。１２時間加熱、黄色油状液体、変換率１００％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．

６－クロロ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｄ）

１４時間加熱、オフホワイト固体、変換率１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．６２（ｄ，４Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，３Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２４（ｄｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）．

４，６－ジクロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｅ）

１２時間加熱、橙色油状液体、変換率１００％

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），０．３１（ｓ，１８Ｈ）．
５－ブロモ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｆ）

１４時間加熱、白色固体、変換率９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．５８（ｄ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２１（ｄｄ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）．

Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｇ）

ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンから調製。３０分間加熱（黄色油状液体、変換率１００％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），０．２１（ｓ，９Ｈ）．

６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｈ）

１４時間加熱、褐色油状液体、変換率１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．９６（ｄ，４Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｄｄ，３Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）．

エチル ２－（（トリメチルシリル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（４ｉ）

１２時間加熱、褐色固体、変換率１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），１．３３（ｂｓ，３Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）．

６－フルオロ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｊ）

１４時間加熱、白色固体、変換率９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．３６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０５（ｄｄｄ，３Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）．

６－ブロモ－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｋ）

１４時間加熱、白色固体、変換率９５％。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．７５（ｄ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３８（ｄｄ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，３Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）．

６－（メチルスルホニル）－Ｎ－（トリメチルシリル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（４ｌ）

２０時間加熱、褐色固体、変換率１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）．

Ｎ－ＴＭＳアミン４ａ－Ｉと５－ニトロチオフェン－２－カルボニルフルオリド３とのカップリングを介したジ（ヘテロ）アリールアミド５ａ－ｌの調製のための一般的手順：

カップリング実験では、４．０８ｍｍｏｌの３を含む酸フッ化物３－尿素混合物をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させた。このストック溶液（１７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２８当量の３を含む）のアリコート（１．５ｍＬ）を一連の反応容器に加えた。各反応容器にはそれぞれに異なるＴＭＳ－アミン４（０．８ｍｍｏｌ）が入っている。この直後に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を各反応容器に添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応後、所望のアミド生成物５ａ－Ｉが析出し、５ｂを除き、単純な真空濾過により純品として単離された。
Ｎ－（４－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ａ）：

Ｎ－ＴＭＳアミン４ａから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ａを黄色固体として得た。４０％（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．７，１３３．３，１３０．６，１３０．２，１２６．５，１２４．９，１２１．０（５つの炭素が欠如）。

ＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．６，１３０．２，１２６．５，１２４．９，１２１．０

ＨＲＭＳ（ＨＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_５ＣｌＮ_３Ｏ_３Ｓ_２： ３３７．９４６６３；ｆｏｕｎｄ：３３７．９４６４７．

５－ニトロ－Ｎ－（６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（５ｂ）

Ｎ－ＴＭＳアミン４ｂから。沈殿した生成物をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）で精製し、微量不純物を除去した。化合物５ｂを黄色固体として得た；２２％（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝８．１９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝１６２．４，１６２．３，１５６．１，１４６．２，１４５．７，１４４．７，１３３．３，１３０．７，１３０．２，１２１．６（ｑ，Ｊ＝２５５．０Ｈｚ），１２１．３，１１６．０．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝－５８．８６．
５－ニトロ－Ｎ－（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（５ｃ）：

Ｎ－ＴＭＳアミン４ｃから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｃを黄色固体として得た。４５％（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．９１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．６，１４３．３，１３０．８，１３０．２，１２２．２，１１９．４，（６つの炭素が欠如）。

ＤＥＰＴ ９０ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．８，１３０．２，１２２．２，１１９．４．

ＨＲＭＳ（ＨＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］^－ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_５Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２：３４８．９７０６８；ｆｏｕｎｄ：３４８．９７０１５．

Ｎ－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｄ）：

Ｎ－ＴＭＳアミン４ｄから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｄを黄色固体として得た。８０％（２１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．３，１３０．３，１３０．２，１２８．２，１２８．０，１２７．０，１２１．９，（５つの炭素が欠如）。

ＤＥＰＴ ９０ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．３，１３０．２，１２７．０，１２１．９．

Ｎ－（４，６－ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｅ）：

４ｅから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｅを緑がかった黄色の固体として得た。７０％（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．３８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．

Ｎ－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｆ）：

４ｆから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｆを黄色固体として得た。５４％（１６４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＤＥＰＴ_９０ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．２，１２６．６，１２４．０．

Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｇ）：

４ｇから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｇを黄色固体として得た。５５％（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６１（ｓ，１Ｈ），７．９８－８．１８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．０，１３０．２，１３０．１，１２６．９，１２４．１，１２２．４，（６つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．２，１３０．１，１２６．８，１２４．１，１２２．４．

５－ニトロ－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（５ｈ）：

４ｈから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｈを黄色固体として得た。６０％（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．４，１３０．５，１３０．２，１２８．５，１２５．８，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２７０．４Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ），１２３．４，１２０．３，（４つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ ９０ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．５，１３０．２，１２３．４，１２０．３．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－５９．６２．
エチル ２－（５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（５ｉ）：

４ｉから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｉを緑がかった黄色の固体として得た。８８％（２６４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．００－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１６５．３，１５４．２，１３０．４，１３０．２，１２７．６，１２５．３，１２４．１，６０．９，１４．２，（６つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．４，１３０．１，１２７．６，１２４．１，６０．９，１４．２．

Ｎ－（６－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｊ）

４ｊから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｊを黄色固体として得た。７９％（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．５５（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝２．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１６８．３，１６０．１，１５７．７，１５４．３，１４７．４，１３０．３，１３０．２，１１４．９，１１４．７，１０８．５，（２つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ ９０ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．３，１３０．２，１１４．９，１１４．７．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝－１１７．５７．

Ｎ－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｋ）

４ｋより。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｋを黄色固体として得た。４５％（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２８（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．６（ｍ，２Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．３，１３０．４，１３０．２，１２９．７，１２４．７，１１６．１，（６つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．３，１３０．２，１２９．６，１２４．７．

Ｎ－（６－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－ニトロチオフェン－２－カルボキサミド（５ｌ－ＧＰＳ４２７）

４ｌから。析出した生成物をＭｅＣＮ、次いでヘキサンで洗浄し、５ｌを黄色固体として得た。７４％（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．８４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５４．５，１３５．９，１３０．６，１３０．２，１２５．４，１２２．５，４４．０，（６つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３０．６，１３０．２，１２５．４，１２２．５．

２．５－トリフルオロメチルチオフェン－２－カルボン酸からのアミド８ａ－ｃの調製：目的のアミド８ａ－ｃを得るため、化合物５ａ－ｉの調製方法を変更し、Ｎ－ＴＭＳアミン４ａ、４ｂ及び４ｈをｉｎ ｓｉｔｕで生成する酸フルオリド７と反応させた。さらに、この「ワンポット」操作では、反応媒体中にＣｓＦが存在するため、カップリング反応を開始するためにＴＢＡＦを添加する必要がない。

スキーム２

試薬と条件：ｉ））ＴＦＦＨ、ＣｓＦ、ＭｅＣＮ、室温、１２時間；ｉｉｉ）ＭｅＣＮ、ＴＢＡＦ（ｃａｔ）、５０℃、１２時間。

Ｎ－（４－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（８ａ）：

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の５－トリフルオロメチルチオフェン－２－カルボン酸６ａ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物７ａを含む混合物に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ａ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｈｅｘ）に供して、８ａを淡いピンクの固体として収率６６％で得た（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ， １ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５９．７，１５９．２，１４５．４，１４１．２，１３４．７（ｑ，Ｊ＝３７．８Ｈｚ），１３３．３，１３１．３，１２６．４，１２４．８，１２４．６，１２１．９（ｑ，Ｊ＝２７１．２Ｈｚ），１２１．０，（１つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３１．３，１２６．４，１２４．８，１２１．０．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－５４．７３．
Ｎ－（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド（８ｂ）：

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のカルボン酸６ａ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物７ａを含む混合物に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ｂ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ７：３）に供して、８ｂを淡黄色固体として収率１６％で得た（２３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．７８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．９４（ｍ，２Ｈ）．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－５４．７３．
５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（８ｃ）：

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のカルボン酸６（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物を含む混合物に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ｈ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）に供して、８ｃを淡黄色固体として収率４８％で得た（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝８．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｔ，Ｊ＝１．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝１６２．７，１６１．６，１５０．９，１４２．７，１３６．８（ｑ，Ｊ＝３８．２Ｈｚ），１３３．１，１３１．５，１３１．３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２６．１（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１２５．６（ｑ，Ｊ＝２７１．２Ｈｚ），１２４．１（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２３．０（ｑ，Ｊ＝２７１．２Ｈｚ），１２１．４，１２０．５（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６）：δ＝１３１．５，１３１．３（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２４．１（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２１．４，１２０．５（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ_６）：δ＝－５６．７４，－６１．６４．
メチル ５－（（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバモイル）チオフェン－２－カルボキシラート（８ｄ）

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－カルボン酸６ｂ（１１１．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。室温でニート４ｂ（０．７ｍｍｏｌ）を含む反応容器に、ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物７ｂ（０．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この直後、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。析出した生成物を吸引ろ過で単離し、ＭｅＣＮ及びヘキサンで洗浄した。化合物８ｄを極淡い緑色固体として得た（１９５ｍｇ、７７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．

５－シアノ－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（８ｅ）

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のカルボン酸６ｃ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物７ｃを含む混合物に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ｃ（１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に供して、８ｅを白色固体として収率５４％で得た（１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３９．９，１３１．１，１２３．３，１２０．２．

Ｎ－（４－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－５－シアノチオフェン－２－カルボキサミド（８ｆ）

ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のカルボン酸６ｃ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物７ｃを含む混合物に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ａ（１２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた固体を、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、８ｆを黄色固体として収率５６％で得た（１２０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．６２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５９．３，１５９．１，１４５．３，１４３．６，１３９．９，１３３．２，１３１．１，１２６．４，１２４．８，１２４．６，１２０．９，１１４．１，１１３．６．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３９．９，１３１．１，１２６．４，１２４．８，１２０．９．
３．２－トリフルオロメチルチアゾール－５－カルボン酸からのアミド１２ａ－ｃの調製：
アミド８ａ－ｃの調製に用いたプロトコルをさらに用いて、２－トリフルオロメチルチアゾールベースのアミド１２ａ－ｃにアクセスした。

スキーム３

試薬と条件：ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５－３）、室温、２．５時間；ｉｉ）ＴＦＦＨ、ＣｓＦ、ＭｅＣＮ、室温、１２時間；ｉｉｉ）ＭｅＣＮ、ＴＢＡＦ（ｃａｔ）、５０℃、１２時間。
２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボン酸（１０）：

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５－３）（８０ｍＬ）中のエチルエステル９（０．９７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２２０ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後、濃塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化した。混合物をＣＨ_２ＣＬ_２で抽出し、水層をＣＨ_２ＣＬ_２（４Ｘ、２０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１０を黄色固体９３％（７９０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１６１．１，１５７．５（ｑ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），１４８．３，１３５．６，１１９．２（ｑ，Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－６０．６６．
Ｎ－（４－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ａ）：

ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のカルボン酸１０（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（３４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物１１を含む混合物に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ａ（１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）に供して、１２ａを白色固体として収率５８％で得た（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．８４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５９．０，１５８．６，１５８．０（ｑ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），１４６．５，１４５．３，１３７．９，１３３．２，１２６．５，１２５．０，１２４．６，１２１．０，１１９．２（ｑ，Ｊ＝２７３．３Ｈｚ）．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１４６．５，１２６．５，１２５．０，１２１．１．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－６０．５７．
Ｎ－（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｂ）：

ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のカルボン酸１０（２６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（３６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２７時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物を含む混合物に、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ｃ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、１２ｂを純粋な形で黄色固体として収率１１９％（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－６０．２４
２－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｃ）：

ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のカルボン酸１０（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＴＦＦＨ（３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（６００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ｉｎ ｓｉｔｕで生成した酸フッ化物を含む混合物に、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のＴＭＳ－アミン４ｈ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）に供し、その後、ＥｔＯＡｃで再結晶化し、１２ｃを白色固体として収率５５％で得た（１８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１３．８７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１５７．７（ｑ，Ｊ＝４０．１Ｈｚ），１４６．５，１３８．７，１３１．１，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２７２．７Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ），１２３．５（２ＸＣＨ），１２０．３，１１９．２（ｑ，Ｊ＝２７１．９Ｈｚ），（３つの炭素が欠如）．

ＤＥＰＴ １３５ ^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝１４６．５，１２３．５，１２０．３．

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－６０．５９，－５９．６３．
４．Ｎ－（６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｄ）の調製及びＮ－（６－アジドベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｅ）への転化：

反応スキーム：試薬と条件：ｉ）ＳｎＣｌ_２、ＳｎＣｌ_４、ＨＣｌ、室温、４時間；ｉｉ）ＮａＮＯ_２、ＨＣｌ、ＮａＮ_３、Ｈ_２Ｏ、０℃、２時間、室温、１時間。

Ｎ－（６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｄ）：

Ｎ－（６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド１２ｂ（３７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の１Ｍ ＳｎＣｌ_４（１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液及び濃ＨＣｌ（０．９ｍＬ）に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ＳｎＣｌ_２（６８２ｍｇ、０．５ｍＬの濃ＨＣｌ中３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下（３０分かけて）添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４５分間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、濾過した。単離した生成物を短いシリカゲルカラムに通し、１００％ＭｅＯＨを溶出液として使用した。単離した生成物を濃縮後、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、１２ｄを２８％の収率で得た（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ）

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ＝－６０．４４
Ｎ－（６－アジドベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｅ）

Ｎ－（６－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミド（１２ｄ）（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を２．３６Ｎ塩酸（０．７ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。この攪拌混合物に、水１．１ｍＬ中のＮａＮＯ_２（１６ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸ナトリウムでｐＨ６．０～７．０に徐々に中和した。次に、アジ化ナトリウムの水溶液（水１．１ｍＬ中０．２６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を－５℃で３０分間攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ３ｘ５ｍＬで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。単離した粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、収率３％（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）で１２ｅを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝－６０．５１

実施例１－５３５０１５０化合物をベースとした化合物ライブラリの構築と評価。

一般式に当てはまる分子の選択された例としては、以下のようなものがある。

５３５０１５０の中央の二重結合をアミドに交換することが生物活性に悪影響を及ぼすかどうか、また、もし影響を及ぼすとすれば、右側のどのような代替モチーフが活性を回復するのかを明らかにするため、フッ化アシル－ＴＭＳアミン縮合プロトコルを用いて５３５０１５０－アミド類似体の探索ライブラリを調製した。

このライブラリの抗ＨＩＶ活性の予備的評価は、以前述べたように細胞ベースのスクリーニングを用いて行われた（Ｃｈｅｕｎｇ，Ｈｏｒｈａｎｔら、２０１６）。簡単に説明すると、ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞は、ＨＩＶ－１感染時にｔａｔ依存性プロモーターの活性化によりＧＦＰを発現する不死化ＣＤ４＋ Ｔ－リンパ球系である（Ｂｒｏｃｋｍａｎ，Ｔａｎｚｉら、２００６）。レポーターＣＥＭ－ＧＸＲ細胞は、アッセイ開始時（０日目）に１％のＨＩＶ－１ＮＬ４－３感染（ＧＦＰ陽性）細胞と同時培養することで感染させた。感染細胞による接種直後に、ＤＭＳＯ中のライブラリからの個々の化合物を、濃度を変えつつ、各マイクロプレートのウェル内の培養物に添加した。ライブラリ化合物の最終濃度は１．２５～１０μＭ、ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％未満であった。培養３日目にＧＦＰ発現を読み出しとしてフローサイトメトリーにより培養中の感染細胞率を測定した。一連の化合物の選択について決定した結果を図１Ａ及び図１Ｂに報告する。

図１Ａ及び１Ｂに示すように、「右側」に官能基化されたベンゾチアゾール－２－アミンモチーフを有する１２の５３５０１５０アミド類似体について、抗ＨＩＶ活性が見出された。これらの化合物のうち、５ａ（ＧＰＳ３８９）、５ｂ（ＧＰＳ４２６）、５ｃ（ＧＰＳ４２８）、５ｄ（ＧＰＳ４７５）、５ｅ（ＧＰＳ４７６）、５ｆ（ＧＰＳ４７８）、及び５ｈ（ＧＰＳ４８４）は、一次ライブラリスクリーニングで有意に活性を示した。他の４つのベンゾチアゾール系化合物：無置換ベンゾチアゾール５ｇ（ＧＰＳ４４５）、６－フルオロ化合物５ｊ（ＧＰＳ４７４）、６－ブロモ化合物５ｋ（ＧＰＳ４７３）、及び６－メチルスルホン５ｉ（ＧＰＳ４７７）は中程度から弱い抗ＨＩＶ活性を示した。

ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞の生存率に対する分子の潜在的な細胞毒性効果は、Ｇｕａｖａ ＶｉａＣｏｕｎｔアッセイによって決定した。このアッセイは、ＤＮＡ結合色素に対する透過性に基づいて生存細胞と非生存細胞を区別して染色し、前方散乱（ＦＳＣ）特性を利用して遊離核や細胞破片を無傷の細胞から区別して細胞数を定量するものである。ＣＥＭ－ＧＸＲ細胞を０．５～１００μＭの範囲の濃度の化合物と２４時間インキュベートした。

６－ＯＣＦ３化合物５ｂ（ＧＰＳ４２６）、５ｅ（ＧＰＳ４７６）、５ｆ（ＧＰＳ４７８）は予備スクリーニングで５μＭで毒性を示したが（データは示さず）、活性型ベンズイソチアゾール化合物５ａ（ＧＰＳ３８９）、５ｃ（ＧＰＳ４２８）、５ｈ（ＧＰＳ４８４）と他の低活性化合物は毒性が活性を下回り、選択性指数（毒性／活性比）は低いと判断した（データ示さず）。図２は、ベンズイソチアゾール化合物を代表する活性化合物としてのＧＰＳ４７５（５ｄ）（図２Ａ）、ＧＰＳ４７７（５ｉ）（図２Ｂ）、ＧＰＳ４８４（５ｈ）（図２Ｃ）、ＧＰＳ３８９（５ａ）（図２Ｄ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）（図２Ｅ）、ＧＰＳ４７２（８ｄ）（図２Ｆ）、ＧＰＳ５０４（８ｅ）（図２Ｇ）、及びＧＰＳ５０５（８ｆ）（図２Ｈを有する５３５０１５０アミド類似体のライブラリからの化合物の選択についての抗ＨＩＶ活性（棒グラフ）及びＣＥＭ－ＧＸＲ細胞に対する細胞毒性（線グラフ）を示す。

チオフェン系５３５０１５０アミド類似体の活性／毒性（選択性指数）比を改善するために検討された構造変化には、チオフェン環上のニトロ置換基をＲ１＝Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、及びＣＮに置き換えることが関与する。Ｃ－２置換基がＨ、Ｍｅ、及びＣＦ３に対応するチオフェン化合物は、市販のチオフェン－２－カルボン酸、５－メチルチオフェン－２－カルボン酸、及び５－トリフルオロメチルチオフェンカルボン酸からそれぞれ調製した。チオフェン環のＣ－２にメチルエステル官能基を有する５３５０１５０アミド類似体８ｄは、チオフェン－２，５－ジカルボン酸１６をそのジメチルエステル誘導体１７に変換した後、加水分解してモノエステル酸中間体１８を得た（以下のスキーム５参照）。Ｃ－２シアノ置換チオフェン－２－カルボン酸２０から化合物８ｅ及び８ｆにアクセスするために、ペプチドカップリング条件下でアンモニアとの反応によりモノエステル１８をアミド１９に変換し、ＰＯＣｌ_３との反応によりＣＯＮＨ_２→ＣＮ変換し、その後エステル官能基の加水分解を実施した。

Ｃ_－２ＣＦ_３置換チオフェン類似体８ａ（ＧＰＳ４４０）（４－Ｃｌベンゾチアゾールモチーフ）、８ｂ（ＧＰＳ４８３）（６－ニトロベンゾチアゾールｙニット）及び８ｃ（ＧＰＳ４８５）（６－トリフルオロメチルベンゾチアゾールモチーフ）は最も有効であった．しかしながら、チオフェンアナログ８ｂ（ＧＰＳ４８３）及び８ｃ（ＧＰＳ４８５）は、低マイクロモル濃度で毒性を示した。

スキーム５

試薬と条件：ｉ））ＭｅＯＨ－ＨＣｌ（飽和）；ｉｉ）ＮａＯＨａｑ（）．５当量）；ｉｉｉ ＮＨ_３、ＤＭＦ、ＥＤＣ；ＰＯＣｌ_３、その後ＮａＯＨａｑ。

５３５０１５０アミド類似体８ａ－ｃのチオフェン環をチアゾールモチーフで、Ｃ－２ＮＯ２基をＲ_１＝ＣＦ_３及びＣＮで置換する検討により、それぞれ化合物１２ａ－ｆ及び１３ａ－ｄを調製することができた（実施例１）。Ｃ－２ ＣＦ_３置換チアゾール化合物１２ａ（ＧＰＳ４８８）（４－Ｃｌベンゾチアゾールユニット）、１２ｂ（ＧＰＳ５０６）（６－ＮＯ２置換基）、１２ｃ（ＧＰＳ４９１）（６－ＣＦ３置換基）及び１２ｅ（ＧＰＳ５１９）（６－アジド置換基）はこのシリーズで最も活性な５３５０１５０アミド類似体であった。

チアゾール系では、化合物１５ａ－ｃ（実施例１）のように、２－トリフルオロメチルチアゾール環のＣ－４にぶら下がったＣＨ２ＯＭｅ側鎖を導入する修飾をさらに検討した。これらの化合物に必要なチアゾール前駆体は市販されており、また代わりに、Ｐ．Ｐｅｖｅｒａｌｌｏらの欧州特許出願第３２９０４１７号明細書（２０１８）に従って調製することができる。

細胞生存率プロファイルに基づき、２つの化合物１２ａ（ＧＰＳ４８８）と１２ｃ（ＧＰＳ４９１）が、より詳細な生物学的研究のための先行リード化合物として選択された。

実施例２：Ｔ細胞株及びＰＢＭＣにおける野生型ＨＩＶ株に対するＥＣ_５０の算出
ＨＩＶ－１サブタイプの遺伝子変異やそのコアセプターの使用状況により、抗ＨＩＶ薬の抗ウイルス活性が大きく異なる可能性があることから、化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）とＧＰＳ４９１（１２ｃ）を異なるＨＩＶ－１サブタイプ及びトロピズムを用いたウイルス拡散の抗ＨＩＶスクリーンアッセイで評価した。実験では、最終濃度が１００ｎＭ～１０μＭのＧＰＳ４８８（１２ａ）とＧＰＳ４９１（１２ｃ）の連続希釈液が培養液に含まれ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアによる非線形回帰で半数効果用量（ＥＣ_５０）値を算出した。図３Ａ及び３Ｂに示すように、化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、ＨＩＶ－１ＩＩＩＢ（サブタイプＢ、Ｘ４－トロピック）、及びＨＩＶ－１ ９７ＵＳＳＮ５４（サブタイプＡ、Ｒ５－トロピック）のウイルス複製及び細胞間拡散を阻害する用量依存的能力を示し、更に化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）のＥＣ_５０は１２９０ｎＭ（ＷＴ－サブタイプＢ）及び９５５ｎＭ（ＷＴサブタイプＡ）（図３Ｂ）であり、化合物ＧＰＳ４９１（１２ｃ）のＥＣ_５０は２４８ｎＭ（ＷＴ－サブタイプＢ）及び１７６ｎＭ（ＷＴサブタイプＡ）（図３Ａ）であることが示された。なお、これらのアッセイにおいて、化合物ＧＰＳ４９１（１２ｃ）はＧＰＳ４８８（１２ａ）よりも４．５倍強力であった。これらのＥＣ_５０値を検証するために、抗ＨＩＶ薬であるエムトリシタビン（ＦＴＣ）を陽性対照として抗ＨＩＶアッセイに含めた。最終濃度が１ｎＭ～１０μＭのＦＴＣの連続希釈液を試験し、ＥＣ_５０値は３３．６９ｎＭ（ＷＴサブタイプＢ）及び２６．２８ｎＭ（ＷＴサブタイプＡ）と測定された。

また、ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗ウイルス活性を、３人の別々のドナーの末梢血単球を使用して評価した。図４Ａ及び図４Ｂに示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、ＨＩＶ－１Ｂａｌ株に対して試験した場合に４８０ｎＭ、１１０ｎＭ、及び２１１ｎＭのＥＣ_５０値を示し、ＨＩＶ－１ＩＩＩＢ株に対して試験した場合に６５５ｎＭ、９６２ｎＭ、及び９２１ｎＭのＥＣ_５０値を示した。また、ＧＰＳ４８８（１２ａ）化合物については、３名のドナーの末梢血単球においてＨＩＶ感染性を低下させる能力を、用量濃度を増加させながら試験した。図５Ａ及び図５Ｂに示すように、ＧＰＳ４８８（１２ａ）化合物は、ＨＩＶ－１Ｂａｌ株に対して試験した場合に３３５ｎＭ、４４ｎＭ、２００ｎＭのＥＣ_５０値を示し、ＨＩＶ－１ ＩＩＩＢ株に対して試験した場合に１５５ｎＭ、４２７５ｎＭ、及び３３３８ｎＭのＥＣ_５０値を示した。図６は、末梢血単球アッセイにおいて陽性対照として含まれる抗ＨＩＶ薬、エムトリシタビン（ＦＴＣ）のＥＣ_５０値である。

ＧＰＳ４８８（１２ａ）、ＰＳ４９１（１２ｃ）、ＧＰＳ５１９（１２ｅ）が哺乳類細胞に対して何らかの毒性を示すかどうかを調べるため、濃度を上げつつ化合物を処理したＰＢＭＣにおいてＶｉａＣｏｕｎｔアッセイを用いて１１日間の細胞生存率が測定された。図７Ａ－７Ｃに示すように、ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、０．１～１０μＭの範囲で細胞を曝露したときにある程度の細胞毒性を示したが、３つの化合物全てについて１μＭで最小限の毒性しか示さず、ＧＰＳ５１９（１２ｅ）はエムトリシタビン（ＦＴＣ）コントロールと比較して同じ濃度範囲で最小限の毒性を示した（図７Ｄにおいて）。

実施例３：抗レトロウイルス療法で現在使用されている４種類の薬剤に耐性を持つＨＩＶ株に対するＥＣ_５０の算出
薬剤耐性株に対する可能性を評価するため、ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）の抗レトロウイルス活性を、現行の４つの主要な薬剤標的カテゴリーのうち少なくとも１つに耐性を持つＨＩＶ－１の主要株に対して試験した。（非）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（Ｎ）ＮＲＴＩ（ＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ阻害剤（ＩＮＩ）、及びＣＣＲ５共受容体阻害剤（ＭＶＣ）。

ＮＮＲＴＩとＮＲＴＩの両方に対して感受性が大幅に低下した分離株（Ｅ００４４３）に対して、化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）とＧＰＳ４９１（１２ｃ）を評価した。実際、この分離株は、エファビレンツ（商標）（ＥＦＶ）とネビラピン（商標）（ＮＶＰ）に高度な耐性を与える、広く知られているＮＮＲＴＩ耐性変異Ｋ１０３Ｎを含む様々な変異を保有している。また、このウイルスはＮＲＴＩ耐性変異Ｄ６７Ｎ、Ｋ７０Ｒ、Ｙ１１５Ｆ、Ｑ１５１Ｍ、Ｍ１８４Ｖ、及びＫ２１９Ｑを持っており、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（商標）（ＡＢＣ）、ジドブジン（商標）（ＡＺＴ）、エミトリシタビン（商標）（ＦＴＣ）に高度な耐性を付与している。この併用療法は、現在最も処方頻度の高い３種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のうちの２種類である、アタザナビル（商標）（ＡＴＶ）及びロピナビル（商標）（ＬＰＶ）に対する感受性を低下させるものである。アッセイ化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）は活性を維持し、ＥＣ_５０はそれぞれ１１５７ｎＭと２３５ｎＭであった（図８Ａ、図９Ａ）。化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、Ｇ４８Ｖ及びＬ９０Ｍの置換を含むＰＩ耐性分離株（２９４８）に対しても同様に効力を維持した（ＥＣ_５０はそれぞれ１１６８ｎＭ及び２３０ｎＭ）（図８Ａ及び図９Ａ）。

ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）がＨＩＶ－１インテグラーゼを標的としているかどうかを確認するため、ラルテグラビル（商標）（ＲＡＬ）とエルビテグラビル（商標）（ＥＶＧ）に対する感受性を１００倍超低下させるＧ１４０Ｓ及びＱ１４８Ｈ置換を有する臨床分離株（１１８４５ＩＮＩ）について試験し、ドルテグラビル（商標）（ＤＴＧ）に対して最大１０倍感受性が低減した。図８Ｂ及び図９Ｂに示すように、１１８４５臨床分離株に対して、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）は２０３ｎＭのＥＣ_５０を示し、ＧＰＳ４８８（１２ａ）は９５１ｎＭのＥＣ_５０を示した。図８Ｂ及び図９Ｂに示すように、化合物ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、侵入阻害剤ベースの薬剤であるマラビロク（商標）（ＭＶＣ）に耐性を持つＨＩＶ－１株に対して活性を保持していた（ＥＣ_５０はそれぞれ９６９ｎＭ及び２１６ｎＭ）。ＨＩＶ－１ＢａＬのＲ５株に由来するこのマラビロク耐性バリアントは、エンベロープＶ３ループ内に５つの変異を有している。Ａ１９Ｔ、Ｌ２０Ｆ、Ｔ２２Ａ、Ｅ２５Ｄ、及びＩ２６Ｖ。

実施例４：ＧＰＳ化合物がＨＩＶ転写産物のスプライシング及びウイルスタンパク質の翻訳に与える影響。
エンドポイントＰＣＲ及び定量的ＲＴ－ＰＣＲを使用して、図１０Ａに示すように、プライマー（ＵＳ、ＳＳ及びＭＳ）を使用して、ＨＩＶ転写物のスプライシングに対する化合物の影響を監視した。図１０Ｂに示すように、様々な濃度のＧＰＳ４９１（１２ｃ）（２．５μＭ、１．０μＭ、５００ｎＭ）により、Ｈｅｌａ Ｂ２細胞においてＤｏｘコントロールと比較してＵＳ及びＳＳ転写レベルが減少した。ＵＳ及びＳＳ転写物の生成に対する同様の影響は、ＨｅＬａ ｒｔＴＡ－ＨＶ－ΔＭｌｓ（図１０Ｃ）においてＧＰＳ３８９（５ａ）、ＧＰＳ４２８（５ｃ）、ＧＰＳ４４０（８ａ）、ＧＰＳ４４５（５ｇ）、及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）で処理した細胞でも観察された。なおＧＰＳ４３１は比較のために不活性化合物として含まれている。次に、Ｈｅｌａ Ｂ２細胞を用いて、ＧＰＳ化合物のウイルスタンパク質産生への影響を測定した。図１１に示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）の濃度を増加すると、Ｅｎｖ、Ｔａｔ及びＧａｇの発現量の低下が観察された。図１２Ａは、ＨＩＶ－１プロウイルスがドキシサイクリンによって発現するＧａｇを有するＨｅＬａ細胞株において、化合物濃度の増加でＧａｇ発現に影響を与えるＧＰＳ化合物の選択を示す。

実施例５：化合物ＧＰＳ４９１及びＧＰＳ４８８が宿主タンパク質スプライシング因子の発現／修飾に与える影響
ＧＰＳ化合物がＳＲタンパク質の存在量や修飾に影響を与えるかどうかを調べるために、ＨｅＬａ Ｂ２細胞で複数のＳＲタンパク質のレベルを測定した。簡単に説明すると、ＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１で２４時間処理したＨｅＬａ ｒｔＴＡ ＨＩＶΔｍｌｓ細胞の細胞溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分画し、ウェスタンブロットで個々の因子を検出した。図１３（Ａ）に示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）２．５μＭとのインキュベーションによって、ＳＲタンパク質存在量が選択的に変化し、ＳＲＳＦ５及びＳＲＳＦ９の両方のレベルを１．５倍に増加させる一方で、ＳＲＳＦ４及びＳＲＳＦ６の存在量はそれぞれ２０％及び５０％減少した。調査した他のＳＲ／ＳＲ関連因子のレベルには、限定的な変化が観察された。しかしながら、ＳＲタンパク質の存在量の変化に加えて、ＳＲＳＦ４のリン酸化の程度が増加したことと一致するＳＲＳＦ４の移動の変化も確認された。このことが実際に起こっているかどうかを調べるために、ＳＤＳ－ＰＡＧＥとウェスタンブロッティングの前に、細胞抽出物をアルカリホスファターゼで処理するか否かを決定した。図１３（Ｂ）に示されるように、ホスファターゼ（ＰＰａｓｅ）による処理によって、全てのサンプルについてＳＲＳＦ４の移動度が増加し、ＤＭＳＯとＧＰＳ４９１による処理サンプルの間で観察された移動度の差がなくなり、リン酸化度の増加による移動度の変化と一致した。

ＧＰＳ化合物のＳＲタンパク質への影響を更に調べるため、ＧＰＳ４８８（１２ａ）及びＧＰＳ４９１（１２ｃ）がＳＲタンパク質に誘導されたＢｃｌ－ｘ転写物のスプライシングシフトに影響を与えるかどうかを試験した。簡単に言うと、ＳＲＳＦ２、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ４、ＴＲＡ２ａ、ＴＲＡ２ｂ、ＳＲＳＦ７、又はＳＲＳＦ１０のいずれかを発現するプラスミドを、Ｘ２．１３ Ｂｃｌ－ｘレポーターミニ遺伝子（図１６Ａに示す）と共に２９３細胞へ同時導入し、及びＢｃｌ－ｘＬ及びＢｃｌ－ｘＳスプライスバリアント転写物のレベルは、１０μＭのＧＰＳ４８８（１２ａ）又はＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物、又はＤＭＳＯ対照のいずれかで２４時間処理した後にＲＴ－ＰＣＲによって測定された。図１６Ｂ及び１６Ｃに示すように、ＳＲＳＦ２の存在と組み合わせたＧＰＳ４８８（１２ａ）化合物での処理によって、Ｂｃｌ－ｘＳ転写スプライスバリアントの存在量が増加し、一方、ＳＲＳＦ７タンパク質の存在によって、Ｂｃｌ－ｘＳ転写スプライスバリアントの存在量が減少する。図１７Ａ及び図１７Ｂに示すように、トランスフェクトされた２９３細胞をＳＲＳＦ１０タンパク質と一緒にＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物で処理すると、Ｂｃｌ－ｘ－Ｓスプライスバリアントが減少した。ＳＲＳＦ１０を介したスプライシングに対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物の効果は、図１８に示すように、細胞をＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物１０μＭ又は２０μＭのいずれかで処理した場合、Ｂｃｌ－Ｘendoレポーター内で確認された。

ＳＲＳＦ１及びＳＲＳＦ９タンパク質は、Ｂｃｌ－ｘスプライシングをＢｃｌ－ｘＬ転写バリアントを優先するようにシフトさせることが知られている。図１９に示すように、１０μＭのＧＰＳ４８８（１２ａ）（図１９Ａ）又は１０μＭのＧＰＳ４９１（１２ｃ）（図１９Ｂ）を添加しても、Ｂｃｌ－ｘＬスプライシングバリアントの生成にいかなる影響も与えなかった。

実施例６：ＧＰＳ４９１化合物がアデノウイルスの複製に与える影響。
図１４Ａに示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物の、Ａ５４９細胞においてアデノウイルス（Ａｄ５）複製を阻害する能力を試験した。Ａｄ５感染細胞を、濃度を増加させたＧＰＳ４９１（０μＭ～２０μＭ）に２４時間曝露し、その時点で細胞／培地を回収してウイルス力価を測定した。アデノウイルスに対するＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物の計算上のＩＣ_５０は１μＭであった。ＧＰＳ４９１化合物は、トリパンブルーテスト及びアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標））アッセイで示されるように、２４時間にわたってＡ５４９細胞株に対して最小限の毒性を示した（図１４Ｂ）。次に、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物がアデノウイルスのウイルスタンパク質発現に与える影響について検討した。図１５に示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物は、ウェスタンブロットで示すように、ヘキソンタンパク質の発現を阻害し、Ｅ１Ａタンパク質の発現を遅延させた（図１５Ａ及び図１５Ｃ）。免疫蛍光法により、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）は、Ｅ１Ａウイルスタンパク質及びｈｅｘｏｎタンパク質の産生にも影響を及ぼした（図１５Ｂ）。

Ｅ１Ａ発現の変化したパターンが、ウイルスＲＮＡの蓄積又はスプライシングの変化に起因するかどうかを評価するために、ＲＴ－ＰＣＲ分析を行った。Ｅ１Ａ転写体は、アデノウイルス感染時に生成される最初のウイルスＲＮＡであり、代替スプライシングにより、図２０（Ａ）に示すように、１３Ｓ、１２Ｓ、及び９Ｓの３種類のｍＲＮＡに加工されることができる。異なるＥ１Ａ ＲＮＡアイソフォームの存在量はアデノウイルス感染の経過とともに変動し、感染後の初期には１３Ｓと１２Ｓが優勢で、後期には９Ｓが主要なＥ１Ａ ＲＮＡである。図２０（Ｂ）に示すように、両濃度のＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物による細胞の処理は、９ＳＲＮＡ転写物の生成を好むＤＭＳＯ対照と比較して、１３Ｓ ＲＮＡ転写物の生成を好むＥ１Ａ転写物スプライシングのシフトを誘導した。２４時間にわたるＥ１Ａ ＲＮＡの分析により、ＧＰＳ４９１の存在下でＥ１Ａ ＲＮＡの蓄積に著しい変化があることが明らかになった。感染８時間後には、ＤＭＳＯ及びＧＰＳ４９１処理サンプルの両方で１３Ｓ及び１２Ｓ ＲＮＡが優勢なアイソフォームとなったが、ＧＰＳ４９１添加により１３Ｓ ＲＮＡの相対存在量が増加した。感染後には、ＤＭＳＯ処理によりＥ１Ａ ＲＮＡの蓄積は９Ｓ ＲＮＡにシフトしたが、ＧＰＳ４９１処理は１３Ｓ ＲＮＡの優位性を著しく高め、このアイソフォームは感染１６時間後までに全Ｅ１Ａ ＲＮＡの９０％以上を占めるようになった。Ｅ１Ａ ＲＮＡプロセッシングの変化は、Ｅ１Ａタンパク質の発現速度の変化した動力学を説明できるものの、ヘキソンの消失の根拠は不明なままであった。ヘキソン合成の喪失がウイルスＤＮＡ合成の阻害によって説明できるかどうかを判断するために、ｑＰＣＲを用いてＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１の存在下でアデノウイルスゲノムの存在量を測定した。図２０（Ｃ）に示すように、遅れた遺伝子発現の消失と一致して、ＧＰＳ４９１添加によりウイルスＤＮＡの蓄積はウイルス添加直後に観測されたものと同レベルまで減少した。まとめると、これらのことから、ＧＰＳ４９１は、ウイルスゲノムの複製に不可欠なアデノウイルス遺伝子発現の初期過程に影響を及ぼしていることが示された。

実施例７：コロナウイルスの複製に対するＧＰＳ４９１化合物の影響
ＧＰＳ４９１は、ＨＩＶ－１やアデノウイルスなどの関連性が非常に低いウイルスを抑制できることから、コロナウイルスなど、宿主のＲＮＡスプライシング機構に直接依存しないウイルスに対しても活性を示すのではないかという疑問が生まれた。正鎖ＲＮＡウイルスの複製サイクルは細胞質内に限定されているため、細胞内スプライシングに依存することは知られていない。コロナウイルスはＧＰＳ４９１の影響を受けないことを予想した。しかし、予想に反して、ＧＰＳ４９１の２種類のヒト季節性コロナウイルス（２２９Ｅ及びＯＣ４３）の複製に対する効果は、両ウイルスとも顕著に抑制されることが明らかになった。図２１Ａに示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物は、Ｈｕｈ７細胞におけるコロナウイルスのアルファ及びベータ属のメンバーの複製を阻害する能力について試験した。Ｈｕｈ７感染細胞を、濃度を増加させたＧＰＳ４９１（０μＭ～１０μＭ）に２４時間曝露した。この時点で細胞を固定し、免疫蛍光法でウイルスタンパク質レベルを検出し、培地を回収してＲＴ－ｑＰＣＲでウイルス力価を測定した。図２１Ｂに示すように、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物の添加によって、細胞における２２９Ｅスパイク（Ｓ）／ＯＣ４３ヌクレオキャプシド（Ｎ）タンパク質発現の消失及び培地におけるウイルスゲノムＲＮＡ蓄積（ウイルス粒子の形成を示す）の両方によって証明されるように、コロナウイルス複製が著しく減少した。図２１Ｃ及び図２１Ｄに示すように、用量反応分析により、ＧＰＳ４９１は２２９Ｅ及びＯＣ４３ウイルスの複製を非常に強力に阻害することが明らかになった。２２９Ｅコロナウイルスに対しては、ＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物のＥＣ_５０～２５０ｎＭ及び１０μＭの５０％細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）がＨｕｈ７細胞株で観察された。ＧＰＳ４９１化合物は、アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）アッセイで示されるように、２４時間にわたってＨｕｈ７細胞株に対して最小限の毒性を示した（図２１Ｃ）。また、コロナウイルスのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２株によるＨｕｈ７細胞への感染も検討した。Ｈｕｈ７細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ２を接種時ＭＯＩ １で感染させ、１時間の吸着期間を経て、ＤＭＳＯ又はＧＰＳ４９１（１２ｃ）化合物をさまざまな濃度（０．１μＭ～１０μＭ）で添加した新しい培地に置き換えた。感染後２日目に、細胞を固定して染色し、Ｈｏｅｃｈｓｔ（商標）染色で標準化した細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ Ｎ及びＳタンパク質の存在を検出し（図２１Ｅ）、その上の培地を採取してＲＴ－ｑＰＣＲによるウイルスＲＮＡレベルを検出した（図２１Ｆ）。ＧＰＳ４９１がいくつかのコロナウイルス（２２９Ｅ、ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）の複製を抑制する能力は、ＧＰＳ４９１の影響を受ける宿主細胞成分への依存性の可能性を示唆するものであった。あるいは、証拠の蓄積によって、ウイルスのヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質の機能において、ＳＲキナーゼの役割が明らかにされつつある。配列解析の結果、（ＳＲタンパク質と同様に）Ｎタンパク質内にアルギニン－セリン反復配列が高度に保存された領域があり、宿主キナーゼ（ＳＲＰＫ１、ＧＳＫ－３）によるそのリン酸化がウイルス複製に必要であることが明らかになった。

本明細書では本発明の種々の実施形態を開示するが、当業者の技術常識に従って本発明の範囲内で多くの翻案や改変を行うことができる。上記改変は、実質的に同様な方法で同様の結果を達成するために、本発明のいずれかの態様の代替として公知の同等物に置き換えることを含む。数値範囲は、範囲の両端の数字を含む。「含む・含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、非限定的な（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）語であり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「～に限定されない」などと実質的に等価な語であり、「含む・含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」も対応する意味を有する。本発明で使用されているように、単数形の形態のａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈で明らかにそうではないことが述べられていない限り、複数形の支持物をも含む。したがって、例えば「物（“ａ ｔｈｉｎｇ”）」は２以上の物も含む。本明細書の参考文献の引用は、その参考文献が本発明の実施形態に対する先行技術であることを認めるものではない。本発明は、実質的に上で述べたようなものであって、実施例や図面を参照する実施形態や変形を全て含む。
参考文献

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Claims (20)

1. 下記式Ｉの構造を有する化合物。
   

   

   式中、
   Ｘ^１はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^１から選択され、
   Ｘ^２はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^２から選択され、
   Ｚ^１はＣＨ、Ｎ、及びＣＥから選択され、
   Ｚ^２はＣＨ、Ｎ、及びＣＲ^４から選択され、
   Ｚ^３はＣＨ、Ｎ、及びＣＲ^３から選択され、
   Ｅは、置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル（ここで、前記アルキル基の１つ以上の炭素がＮ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジン、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^３、及びＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑから選択され、ここで、置換されていてもよいアルキル、アリール及びピリジンは、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ_３で独立に置換された一つ以上のＨ原子を有しており、
   Ｔ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素はＮ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、１つ以上のアルキル水素はＪ^８、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、及びＮＪ^４Ｊ^４で置換されていてもよく、
   Ｔ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^９、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、及びＮＪ^５Ｊ^５で置換されていてもよく、
   Ｍは、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^１０、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｑ、ＮＨ（Ｊ^６）、Ｎ（Ｊ^６）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^６、ＣＯ_２Ｊ、及びＣＯＮ（Ｊ^６）_２で置換されていてもよく、
   Ｑは
   

   

   から選択され、
   Ｒ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルであって、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７及びＮ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^５は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^６は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^７は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル水素は、独立にＮＨ_２又はＮＨ（炭素数２～４の直鎖又は分岐アルキル）、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^８は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^４Ｊ^４、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
   Ｊ^９は、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐Ｏ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^５Ｊ^５、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、且つ
   Ｊ^１０は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^６Ｊ^６、及びＣＦ_３から選択される。
2. 化合物であって、該化合物は、式ＩＩの構造を有する、化合物。
   

   

   式中、
   Ｘ^１はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^１から選択され、
   Ｘ^２はＳ、Ｏ、及びＮ－Ｊ^２から選択され、
   Ｚ^１はＣＨ、Ｎ、及びＣＥから選択され、
   Ｅは、置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル（前記アルキル基は１つ以上の炭素がＮ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいピリジン、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^３、及びＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑから選択され、ここで、置換されていてもよいアルキル、アリール、及びピリジンは、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ_３で独立に置換された一つ以上のＨ原子を有しており、
   Ｔ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、１つ以上のアルキル水素はＪ^８、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、及びＮＪ^４Ｊ^４で置換されていてもよく、
   Ｔ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^９、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、及びＮＪ^５Ｊ^５で置換されていてもよく、
   Ｍは、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上のアルキル炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方で置換されていてもよく、ここで１つ以上のアルキル水素は、Ｊ^１０、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｑ、ＮＨ（Ｊ^６）、Ｎ（Ｊ^６）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^６、ＣＯ_２Ｊ、及びＣＯＮ（Ｊ^６）_２で置換されていてもよく、
   Ｑは
   

   

   から選択され、
   Ｒ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上の炭素はＮ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ｎ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されており、
   Ｒ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルであって、１つ以上の炭素はＮ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されており、
   Ｒ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上の炭素はＮ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、
   Ｒ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択され、ここで１つ以上の炭素は、Ｎ若しくはＯ、又はその両方、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^７、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^７）_２、ＮＪ^７Ｊ^７、及びＮ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^１は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^２は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^３は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^４は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^５は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^６は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^７は、Ｈ、炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、ＣＮ、及びＣＦ_３から選ばれ、ここで１つ以上のアルキル水素はＮＨ_２、ＮＨＪ^１０、Ｑ、ＯＣＦ_３、及びＣＦ_３で置換されていてもよく、
   Ｊ^８は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^４、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^４、ＣＯＮＨ（Ｊ^４）、ＣＯＮ（Ｊ^４）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^４）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^４）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^４Ｊ^４、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
   Ｊ^９は、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐Ｏ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＪ^５、ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｑ、ＣＯ_２Ｊ^５、ＣＯＮＨ（Ｊ^５）、ＣＯＮ（Ｊ^５）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｊ^５）、ＳＯ_２Ｎ（Ｊ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^５Ｊ^５、Ｆ、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、且つ
   Ｊ^１０は、炭素数１～４の直鎖又は分岐のアルキル、炭素数１～４の直鎖又は分岐のＯ－アルキル、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＪ^６Ｊ^６、及びＣＦ_３から選択される。
3. 請求項１又は２に記載の化合物であって
   Ｘ^１はＳ及びＯから選択され、
   Ｘ^２はＳ及びＯから選択され、且つ
   Ｚ^１はＣＨ及びＮから選択される、化合物。
4. 請求項１、２、又は３記載の化合物であって
   Ｔ^１は、Ｈ又は炭素数１～６の直鎖、分岐又は環状のアルキルから選択され、
   Ｔ^２は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＦ_３ＣＮ、又は炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキルから選択される、化合物。
5. ＭがＨ又はＣＨ_３から選択される請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物であって、
   Ｒ^１は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｊ^７、ＣＯＮ（Ｊ^７）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２Ｊ^７、及びＮ_３から選択され、
   Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択され、
   Ｒ^３はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択され、且つ
   Ｒ^４はＨ、炭素数１～６の直鎖、分岐、又は環状のアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、及びＮ_３から選択される、化合物。
7. 前記化合物は、
   

   

   のうち１以上から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 前記化合物は、
   

   

   のうち１以上から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
9. 前記化合物は
   

   

   である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する、ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
11. 前記ウイルス感染は、ＨＩＶ及びアデノウイルスのうち１以上から選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、請求項１０に記載の医薬組成物。
13. ウイルス感染を治療するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
14. ウイルス感染を治療するための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
15. 前記ウイルス感染は、ＨＩＶ及びアデノウイルスのうち１以上から選択される請求項１３又は１４に記載の使用。
16. 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、請求項１３又は１４記載の使用。
17. ウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む、方法。
18. 前記ウイルス感染は、ＨＩＶ及びアデノウイルスのうち１以上から選択される請求項１６に記載の方法。
19. 前記ウイルス感染がコロナウイルス感染である、請求項１７に記載の方法。
20. それを必要とする対象におけるウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
    
    

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