UA112076C2 - Гетероарильні похідні - Google Patents

Abstract

Розкрито сполуку формули І:, (I)де Z, m і R-Rє такими, як описано в даному документі, як модулятор нікотинових ацетилхолінових рецепторів, особливо підтипу α7, у суб'єкта, що потребує цього, а також її аналоги, проліки, ізотопно заміщені аналоги, метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, поліморфи, сольвати, ізомери, клатрати і спільні кристали для застосування або окремо, або в комбінації з придатними іншими лікарськими препаратами і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки та аналоги. Також розкрито спосіб одержання сполук і їх передбачувані застосування в терапії, особливо в профілактиці і терапії розладів, таких як хвороба Альцгеймера, помірне когнітивне порушення, сенільна деменція і т. ін.

Description

(в)

М ве)

Ку З т

В в (в) в? уч 7 к

КІ й 0 де 7, т і К'-Нб є такими, як описано в даному документі, як модулятор нікотинових ацетилхолінових рецепторів, особливо підтипу о7, у суб'єкта, що потребує цього, а також її аналоги, проліки, ізотопно заміщені аналоги, метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, поліморфи, сольвати, ізомери, клатрати і спільні кристали для застосування або окремо, або в комбінації з придатними іншими лікарськими препаратами і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки та аналоги. Також розкрито спосіб одержання сполук і їх передбачувані застосування в терапії, особливо в профілактиці і терапії розладів, таких як хвороба

Альцгеймера, помірне когнітивне порушення, сенільна деменція і т. ін. 4 о кв в М 67 ДЦ

І 6) вЕ2 о МИ й

ВЗ

()

Галузь винаходу

Даний винахід відноситься до нових сполук загальної формули Ї,

ГФ) 4 вв З Кв вот. і в) вЕ2 о

ТВ в

Фо. їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх М-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей, поліморфів, сольватів, оптичних ізомерів, комбінацій із придатним лікарським препаратом, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів одержання вищезгаданих сполук, і до їх застосування як модулятора субодиниць нікотинового ацетилхолінового рецептора а7 (пАсСп а7).

Передумови винаходу

Холінергічна передача нервових імпульсів, опосередкована в основному нейротрансмітерним ацетилхоліном (АС), є переважним регулятором фізіологічних функцій організму через центральну і вегетативну нервові системи. АСП діє на синапси нейронів, що знаходяться в усіх вегетативних гангліях, нервово-м'язових сполуках і центральній нервовій системі. У головному мозку були ідентифіковані два окремі класи цільових рецепторів АС, а саме мускаринові (тАСІ) та нікотинові (ПАС), які утворюють значний компонент рецепторів, що виконують свої мнемонічні та інші життєві фізіологічні функції.

Нікотинові рецептори АСП (ММК) нервової системи відносяться до класу керованих лігандом іонних каналів (ІС), що складаються з п'яти субодиниць (402-410, В2-84), розташованих у гетеропентамерній (0482) або гомопентамерній (с7) конфігурації (Раїегєоп О еї аї., Ргоад.

Меигобіо!., 2000, 61, 75-111). а4р2 і пАСп а7 складають переважні підтипи, що експресуються в головному мозку ссавців. ПАСП а7 відомий як терапевтична мішень завдяки своїй надлишковій експресії в центрах навченості і пам'яті головного мозку, гіпокампі та корі головного мозку (Аиббої Е еї аї., Мешгоспет. Іпі., 1994, 25, 69-71). Зокрема, пАСП а7 характеризується високою проникністю для іонів Са, що відповідає за вивільнення нейротрансмітера і наступну модуляцію збуджувальної та гальмової передачі нервових імпульсів (АІКопдоп М еї аї., Еиг. У.

Ріпаптасої!., 2000, 393, 59-67; Оа|аз-Ваїйавдчог Е еї а!., Ттепаз Ріаптасої. 5сі., 2004, 25, 317-324).

Крім того, високий інфлюкс іонів Саг- також впливає на довгострокову потенціацію пам'яті за допомогою змін генної експресії (Віпег К5 еї аї., У. Меийговзсі., 2007, 27, 10578-10587; МеКау ВЕ еїаї., Віоспет. Рпаптасої!., 2007, 74, 1120-1133).

Зо Деякі з останніх досліджень підтвердили роль пАсСіП а7 у нервових процесах, таких як увага, пам'ять і когнітивність (Мапз5меїЇдег НО еї а, Роуспорпагтасоїоду (Вегі), 2006, 184, 292-305; Спап

МУК єї аї., Мешторпагттасо!іоду, 2007, 52, 1641-1649; Моипду М еї а!., Єиг. МеигорзуспорНаптасої., 2007, 17, 145-155). Генні поліморфізми, асоційовані з білююом СНРНК?7 пАСІ а?7, були залучені до генетичної передачі при шизофренії, пов'язаної з дефіцитами нейрофізіологічної фільтрації сенсорної інформації і, як наслідок, у когнітивне порушення (Ргеєдтап К еї аї., ВіоїІ. Рзуспіацгу, 1995, 38, 22-33; Твцапу ОМУ єї аЇ., Ат. ). Мед. Сепеї., 2001, 105, 662-668). Також доклінічні дослідження на нокаутних по пАСП а7 та оброблених антисмисловим олігонуклеотидом мишах продемонстрували порушену увагу і дефектну когнітивность, що підкреслюють важливу роль пПАСП а7 в когнітивності (Сиг2оп Р еї аї., Мешйговзсі. Гей, 2006, 410, 15-19; Моипдуд УМ/ еї аї.,

МецгорзуспорНнаптасоїіоду., 2004, 29, 891-900). Крім того, фармакологічна блокада пАСП а7 погіршує пам'ять, а його активація підсилює пам'ять на доклінічних моделях гризунів, що припускає пАСП а7 як мішень для поліпшення когнітивних функцій (Назпітоїо К еї аї., Віої.

Рзуспіаїгу, 2008, 63, 92-97).

Патологічна функція головного мозку в розладах дефіциту сенсорної інформації була асоційована з нікотиновою холінергічною передачею, зокрема, через рецептори а7 (Егеватап К еї а!., Віо!ї. Рвуспіатгу, 1995, 38, 22-33; Твиапу ОМ єї а!., Ат. У). Мей. Сепеї., 2001, 105, 662-668;

Сагзоп В еї аї., Меиготоїесшціаг, 2008, Мей. 10, 377-384; І еопага 5 єї аї!., Рнаптасої. Віоспет.

Венам., 2001, 70, 561-570; Егеєдтап РЕ еї аї., Ст. Рзусніану Вер., 2003, 5, 155-161; Саппоп ТО еї аїЇ.,, Сит. Оріп. РвусНніайу, 2005, 18, 135-140). Передбачається, що дефектна на рівні підпорогової уваги обробка сенсорної інформації є основою когнітивної фрагментації при шизофренії і родинних психоневрологічних розладах (І еізег ЗС еї аїЇ., Рпаптасої. ТНпег., 2009,

122, 302-311). Дослідження генетичного зчеплення простежили зв'язок між локусом гена а? і деякими афективними розладами, розладами уваги, тривожністю і психотичнми розладами (Геопага 5 еї аї., Рнаптасої. Віоспет. Вепам., 2001, 70, 561-570; Зцетаги К еї аї., Мірроп

УакипдакКи 7авзвні, 2002, 119, 295-300).

Порушення в холінергічному і глутаматергічному гомеостазі довго вважали факторами, що викликають у хворого неврологічне захворювання, у тому числі деменціюйї) (Міггі Е еї а!І., Огид

Мем Регзресі., 2007, 20, 421-429). Деменція є важким, прогресуючим, багатофакторним когнітивним розладом, що вражає пам'ять, увагу, мову і здатність вирішувати проблеми.

Нікотиновий рецептор АС, зокрема взаємодія рецептора а7 з афВі-4г, припускається як попередня патогенна подія при хворобі Альцгеймера, головний причинний фактор деменції (У/апод НУ еї аї., У. Мешговсі., 2009, 29, 10961-10973). Більш того, генні поліморфізми в СНРНК7 були залучені в деменцію з тільцями Леві (0 В) і хворобу Піка (Бепег А еї аї., Оетепі. Сегіаїг.

Содп. Оізога., 2009, 28, 56-62).

Здатність пАСИ, особливо рецептора а7, модифікувати захворювання знайшла застосування в модифікації хвороби Альцгеймера (АЮ) і хвороби Паркінсона (РО) шляхом поліпшення виживаності нейронів і запобігання нейродегенерації (М/апд еї аІ. 2009; МадеІе КО еї а)ї., Мепйгозсієпсе, 2002, 110, 199-211; деуагазазіпдат С єї а!., Мештозсієпсе, 2002, 109, 275- 285). Крім того, індукована пАСіп «7 активація протиапоптичного (ВСІ -2) і протизапального шляхів у головному мозку буде мати нейропротекторні ефекти при нейродегенеративних захворюваннях (Магего МВ еї аї., Вгаіїп. Кев5., 2009, 1256, 1-7). Дофамін-вмісні нейрони вентральної області покришки (МТА) і латеродорсальне тегментальне ядро (ГОТ), як відомо, експресують нікотинові рецептори АС, зокрема, субодиниці а4, а3, 82, ВЗ, В4 (Килтіп А еї аї.,

Рзуспорнаптасо!оаду (Веті), 2009, 203, 99-108). Нікотинові рецептори АС а4р2 та аЗ3р4, як було визначено з використанням підходу «ген-кандидат», мають сильний механістичний зв'язок з нікотиновою залежністю (МуУеіїє5 КВ еї аїЇ., Ріо Сепеї., 2008, 4, е1000125). Зокрема, була досліджена ймовірна роль пАсСІ а7 при канабіноїдній залежності (Зоїїпа5 М еї аї.,». Мешговсі., 2007, 27, 5615-5620). Вареніклін, частковий агоніст «4р2, продемонстрував кращу ефективність у зниженні залежності від паління і запобіганні рецидиву в порівнянні з бупроприоном (Еббегі У0 еї а!., Райепі. Ргеїег. Адпегепсе, 2010, 4, 355-362).

Зо Наявність сайта високоафінного зв'язування нікотину в пАСП а4р2 у спадних гальмових шляхах зі стовбура головного мозку викликало інтерес у відношенні антиноцицептивних властивостей агоністів нікотинового рецептора АСП, таких як епібатидин (ЮОесКег ММУ еї аї.,

Ехреп. Оріп. Іпумезій. Огиде, 2001, 10, 1819-1830). Деякі нові розробки відкрили галузь застосування нікотинових модуляторів для лікування болю (Кожм/роїйпат МС еї аї., Раїп, 2009, 146, 245-252). Відповідна модуляція нікотинових рецепторів АС може забезпечити підхід лікування зв'язаних з болем станів.

Іншою важливою роллю пАСпП са7 є здатність модулювати продукування прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкіни (І), фактор некрозу пухлини альфа (ТМЕ-а) і рамку групи з високою рухливістю (НМОВ-1) у центральній нервовій системі. Отже, був продемонстрований протизапальний і антиноцицептивний ефект при зв'язаних з болем розладах (рата)| МІ еї аї.,

Мешигорпаптасої!оду, 2000, 39, 2785-2791). Крім того, «холінергічний протизапальний шлях», як передбачається, є регулятором локального і системного запалення та нейроімунних взаємодій за допомогою нервового і гуморального шляхів (ЗаїЇом/й5сп-Риепа М е6ї аї.,!їе 5сі., 2007, 80, 2325-2329; СаПомївсп-Риепа апа Раміом 2007; Возаз-Ваїйпа М еї аї., Мої. Мед., 2009, 15, 195- 202; Возаз-Ваїйна М еї аї., у. Ійїет. Мейа., 2009, 265, 663-679). Селективні модулятори нікотинових рецепторів АСП, зокрема, типу а7, такі як 5Т5-21, послабляють продукування цитокіну та І-18 після впливу ендотоксину. Крім того, пАСпП а7, як вважається, відіграє центральну роль у патогенезі артриту та в ефективній терапевтичній стратегії для лікування запалення суглобів (У/езітап М еї аї., Зсапа. ). Іттипої., 2009, 70, 136-140). Ймовірною роллю

ПАС а7 також є участь у важкому сепсисі, ендотоксемічному шоці і системному запаленні (іп У еї а. (2010) Іпі. 9). Іттиподепеї., І їм С еї а!., Стії. Саге. Мед., 2009, 37, 634-641).

Ангіогенез є важливим фізіологічним процесом для виживання клітини і має патологічне значення при раковій проліферації; залучаються деякі нікотинові рецептори АСИ, що не відносяться до нервової системи, зокрема, а7, а5, «3, В2, В4 (Агіа5 НЕ еїаї., Іпі. 9. Віоспет. Се.

Віо!., 2009, 41, 1441-1451; НеезсНеп С еї аї., у). Сііп. Іпмеві., 2002, 110, 527-536). Також була досліджена роль нікотинових рецепторів АС у розвитку раку шийки матки, канцерогенезі легень і дитячих легеневих розладах у схильної до паління популяції (СаПе)а-Масіаз ІЕ еї аї., Ії.

У. Сапсег., 2009, 124, 1090-1096; 5сп,шег НМ еї аї., Єшг. У. Рнаптасої., 2000, 393, 265-277). Деякі агоністи пАСІ а?7, часткові агоністи, були описані в зв'язку з їхньою ефективністю в клінічних і 60 доклінічних дослідженнях. ЕМР-6124, агоніст ПАСП а7, показав істотне поліпшення стосовно обробки сенсорної інформації і біомаркерів порушень когнітивних функцій у фазі ІЮ дослідження на пацієнтах, що страждають шизофренією (Епмімо РпагтасеціїйсаїЇ5 рге55 геІєазе 2009, дап 12). ат5-21 (ОМХВ-Апабавзеїпе), агоніст пАСП а, у фазі ІІ клінічних іспитів показав ефективність у поліпшенні стосовно дефіциту когнітивних функцій при шизофренії та інгібування індукованого ендотоксином вивільнення ТМЕ-а (Оїїпсу А еї а!., Віої. Рзуспіайу, 2005, 57(8, Зиррі.), АбБвзі 44;

Оїіпсу А еї аї., Ап. Сеп. Рзуспіайу, 2006, 63, 630-638; Сюоїавзієїп АВ еї аЇ., Асад. Етегу. Мед., 2007, 14 (15, Биррі. 1), Абві 474). СР-810123, агоніст пАСІ «7, виявляє здатність захищати від індукованої скополаміном деменції та інгібувати індуковані амфетаміном потенціали, викликані слуховим подразненням, у доклінічних дослідженнях (О'"Боппеї! С.) єї аї., У. Мед. Спет., 2010, 53, 1222-1237). 558-180711А, також агоніст ПАСИ а7, поліпшує навченість і пам'ять, а також захищає від індукованої МК-801/скополаміном втрати пам'яті та преімпульсного інгібування в доклінічних дослідженнях (Кеагобе УР еї аї., Єиг. ). Рпаптасої., 2009, 602, 58-65; Юипіор у еї аї.,

У. Рпагтасої. Ехр. ТНег., 2009, Зз28, 766-776; Ріснаї Р еї аІ., Мешторзуспорпаптасоїіоду, 2007, 32, 17-34). БЕМ-12333 захищав від індукованої скополаміном амнезії в тесті пасивного уникання в доклінічних дослідженнях (Копсагаї! К еї аї., У. Рпагтасої. Ехр. Тпег., 2009, 329, 459-468). АВ-В- 17779, агоніст пАСиА «7, показує поліпшення в тесті на соціальне упізнавання, виконуваному на щурах (Мап КМ еї аї!., Рзуспорпаптасоїоду (Ветпі), 2004, 172, 375-383). АВВЕ, агоніст пАсСІ а?7, показує поліпшення пам'яті соціального упізнавання та оперативної пам'яті у щурів у тесті «водний лабіринт Морріса» (Воев55 БО еї аї.,У. Рпаптасої. Ехр. Тпег., 2007, 321, 716-725). ТО- 5619, селективний агоніст пПАСП а7, продемонстрував ефективність на тваринних моделях у відношенні позитивних і негативних симптомів і когнітивної дисфункції при шизофренії (Наийизег

ТА ві аї., Віоспет. Рпаптасої., 2009, 78, 803-812).

Альтернативною стратегією для посилення або забезпечення можливості ендогенної холінергічної передачі нервових імпульсів АСП без безпосередньої стимуляції цільового рецептора є позитивна алостерична модуляція (РАМ) пАсСІ а7 (АІридиегдине ЕХ еїаї., АІ2гпеїтег рів. Авззос. Оізога., 2001, 15 Биррі 1, 519-525). Були описані деякі РАМ, хоча і на доклінічних стадіях дослідження. А-86774, РАМ пАСП а7, поліпшує фільтрацію сенсорної інформації у мишей ОВА/2 за рахунок значного зниження співвідношення Т:С на доклінічній моделі шизофренії (Радій К еї аїЇ., У. Мей. Спет., 2009, 52, 3377-3384). ХУ-4083, РАМ пАСІП а?7,

Зо нормалізує дефіцит сенсоромоторної фільтрації у мишей ОВА/2 і запам'ятовування в радіальному лабіринті з 8 відгалуженнями без зміни кінетичних показників десенсибілізації рецепторів (Му НУ еї аї., Ргос. Май. Асай. Зсі., ШЮ. 5. А., 2007, 104, 8059-8064). Ще одна РАМ,

РМИ-120596, глибоко змінює кінетичні показники десенсибілізації ПАС а7 і одночасно захищає від порушення преімпульсного інгібування за допомогою МК-801. М5-1738, інша РАМ, показала ефективність іп-ммо на тваринних моделях у відношенні соціального упізнавання і набуття просторової пам'яті в тесті «водний лабіринт Морріса» (Тіттептапп ОВ еї аї., У. Рпаптасої. Ехр.

ТНег., 2007, 323, 294-307). До того ж, у деяких опублікованих патентах/заявках, приведених нижче: 0520060142349, 0520070142450, 0520090253691, М/О2007031440, М/О2009115547,

МО2009135944, М/О2009127678, МО2009127679, МО2009043780, МО2009043784, 0О57683084, 57741364, МО2009145996, О52гО100240707, МО2011064288, О52гО100222398,

О52О100227869, ЕР1866314, М/О2010130768, МУО2011036167, 00520100190819, розкривається ефективність алостеричних модуляторів нікотинових рецепторів АС ії підкреслюється їх терапевтичний потенціал.

Короткий опис винаходу

Відповідно до одного аспекту даного винаходу забезпечуються сполуки, представлені загальною формулою І, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери, їх комбінації з придатним лікарським препаратом і фармацевтичні композиції, що їх містять.

Таким чином, даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І), визначені в даному документі, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовуваними носіями, розріджувачами і т.ін., що може використовуватися для лікування та/або профілактики захворювань, або розладу, або стану, такого як хвороба Альцгеймера (А), помірне когнітивне порушення (МС), сенільна деменція, судинна деменція, деменція при хворобі Паркінсона, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність (АОНО), деменція, асоційована з тільцями Леві, комплекс АІО5- деменція (АОС), хвороба Піка, деменція, асоційована з синдромом Дауна, хвороба Хантінгтона, дефіцит когнітивних функцій, асоційований із травматичним пошкодженням головного мозку (ТВІ), зниження когнітивних функцій, асоційоване з ударом, нейропротекція після удару, бо дефіцити когнітивної і сенсомоторної фільтрації, асоційовані з шизофренією, дефіцит когнітивних функцій, асоційований з біполярним розладом, когнітивні порушення, асоційовані з депресією, гострий біль, післяхирургічний або післяопераційний біль, хронічний біль, запалення, запальний біль, невропатичний біль, припинення паління, потреба у рості нових кровоносних судин, асоційована з загоєнням ран, потреба у рості нових кровоносних судин, асоційована з васкуляризациєю шкірних трансплантатів, і відсутність кровообігу, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона, виразковий коліт, паучит, запальне захворювання кишечнику, целіакія, періодонтит, саркоїдоз, панкреатит, відторгнення трансплантата органу, гостре імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органу, хронічне імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органу, септичний шок, синдром токсичного шоку, септичний синдром, депресія і ревматоїдний спондиліт.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І), визначені в даному документі, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовуваними носіями, розріджувачами і т.ін., що застосовна для лікування та/або профілактики захворювань, або розладу, або стану, класифікованих або діагностованих як великий або малий нейрокогнітивні розлади, або розлади, що виникають через нейродегенерацію.

Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули І, визначеної в даному документі, у комбінації з ліками або як доповнення до ліків, застосовуваним при лікуванні розладу дефіциту уваги і гіперактивності, шизофренії та інших когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона, судинна деменція або деменція, асоційована з тільцями Леві, травматичне ушкодження головного мозку.

Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули І, визначеної в даному документі, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, що модифікують захворювання лікарськими засобами або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами, типовим або атиповим антипсихотичним засобом або як доповнення до них.

Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули І, визначеної в даному документі, в одержанні лікарського препарату для лікування захворювання, або розладу, або

Зо стану, вибраного з групи класифікованих або діагностованих як малий або великий нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерацію.

Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули І, визначеної в даному документі, в одержанні лікарського препарату для лікування захворювання, або розладу, або стану, вибраного з групи, що включає розлад дефіциту уваги і гіперактивність, шизофренію, когнітивні розлади, хворобу Альцгеймера, деменцію при хворобі Паркінсона, судинну деменцію або деменцію, асоційовану з тільцями Леві і травматичне пошкодження головного мозку.

Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули І, визначеної в даному документі, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, що модифікують захворювання лікарськими засобами або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами або типовим чи атиповим антипсихотичним засобом, або як доповнення до них.

Детальний опис винаходу

Даний винахід відноситься до нових сполук загальної формули І, їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх сульфоксидів, їх М-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей, їх поліморфів, їх сольватів, їх оптичних ізомерів, їх комбінацій із придатним лікарським препаратом та фармацевтичних композицій, що їх містять, о Ди а в М ве т о); в2 о М тю в

ФО. де у сполуці формули І 2 вибраний із групи, що включає -5-, -О- і -М(В2)-;

В2 вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл,

необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикліл;

В' вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл;

В? вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, галоген, пергалогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, ціано, нітро, (К7(ВА8)М-, Ва(-О0)М(АЛ-, (А 7(ВА)МС(-АМ(ВУ)-, вОос(-О)МАе-, Н"5О2М(НВ)-, ВА" - і КаС(-О)-;

ВЗ вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, де кожний із зазначеного необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклілу необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний мостиковим зв'язком, (К7)(Н8)М-, (А7ЛХКОНВ)- і КА"-;

ІВУЧт являє собою повторену «п» раз групу «К"», кожен КЕ" незалежно вибраний із групи, що включає галоген, ціано, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, К'/аСб(-0)-, Н'а50О2-, В'А"-, (п2)0(-ОМ(ВАУ)-,. (А7(АВ)М-, (А7(АВ)МС(-А")М(Н?)-; де т - 0-3; або дві К" групи та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, разом утворюють необов'язково заміщену 5- - б-членну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані з групи, що включає -М-, -5-, -О-, -0(-0)- і-б(-5)-;

Во ї К9 незалежно вибрані з групи, що включає водень, КаС(-:0)-, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил і необов'язково заміщений гетероарил; або К» і Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3- - 10-ч-ленну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -0-, -0(-0)- і -С(-5)-; де В, В8 ї Е? незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений

Ко) алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл;

А! вибраний із групи, що включає О і 5;

В": вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл; де вираз «необов'язково заміщений алкіл» означає алкільну групу, незаміщену або заміщену 1- 6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, Б'ба5О»-, ВАТ. 'аОс(-0)-, Вас -0)0-, (В'ЄН)МСО(-0)-, (А"О)(алкіл/МС(-О0)-, В'бас(-О)1М(Н)-, (В'ЄСН)ІМ-, /(В'З(алкілум-, (В'(Н)ІМС(-АМ(Н)- і (В'(алкіл/МС (ЗА ЗМ(Н)І-; вираз «необов'язково заміщений алкеніл» означає алкенільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, К'са502-, ІД'ОДТ-, В'аОС(-0)-, В'сзас(-О)0-, (В'ЄХН)ІМО(-О)-

У (В'Х(алкіл/МС(-О)-, В'бас(-О)М(Н)-, (В'ЄСН)М-, (В'(алкілум-, (В'ЄдХН)ІМС(-А"М(Н)-. і (В'З(алкіл/МС (ЗА М(Н)О-; вираз «необов'язково заміщений алкініл»ю означає алкінільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, К'а502-, В'ОдІ-, Вас -0)-, В'сасі-О)0-, (В'ЄХН)ІМСОС(-0)-

У (В'З(алкіл/МС(-0)-, Вас -О)М(Н)-, (А'Є(Н)М-, (А'О)(алкілум-, (В'ЄХН)ІМС(-АЗМ(Н)- і (8)(алкіл/уМС (А )М(НІ-; вираз «необов'язково заміщений гетероалкіл» означає гетероалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил і циклоалкіл; вираз «необов'язково заміщений циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, Б'ба(С(-0)-, В'забБО»2-, ІВ'ОдТ-, В'саЗс(-0)-, (510) в'я -0)0-,. (В'ХН)ІМО(-О)-, (В'(алкіл)/МС(-О0)-, Вас -ОУМ(Н)-, (В'ХН)М-, (В'Халкіл)М-,

(В'ЯХН)ІМС(-А "М (Н)І- і (А 9(алкіл/МС(-АМ(Н)-; вираз «необов'язково заміщений арил» означає (ії) арильну групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, С1-

Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Сеєпергалогеналкіл, алкіл-О-, алкеніл-О-, алкініл-О-, пергалогеналкіл-О-, алкіл-М(алкіл)-, алкіл-М(Н)-, НеМ-, алкіл-5О2-, пергалогеналкіл-

ЗО2-, алкіл-С(-О)М(алкіл)-, алкіл-С(-О)М(Н)-, алкіл-Жалкіл)С(20)-, алкіл-Щ(Н)С(-0)-, НагМС(-0О)-, алкіл-М(алкіл)5О»2-, алкіл-М(Н)БО»-, НаМ5О»2-, 3- - б-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з групи, що включає М, О і 5, де зазначений 3- - б--ленний гетероцикл необов'язково заміщений алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-С(-0)-, або (ії) зазначене заміщене або незаміщене арильне кільце, необов'язково злите з циклоалкановим кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних з 5, 0, М, через зв'язок, де зазначене циклоалканове кільце або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене оксо, алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-С(-0)-; вираз «необов'язково заміщений гетероцикліл» означає (ї) гетероциклільну групу, незаміщену або заміщену на кільцевих вуглецях 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, К'ОА"-, в'саОс(-0)-, В'сас(-0)0-, (В'ЄХН)ІМС(-О)-, (В'О)(алкілуМС(О)-, В'бас(-О)М(Н)-, (В'ЄХ(Н)М-, (А"9)(алкіл)Мм-, (В'ЄХНІМС(-А")М(Н)і їі (К'(алкіл/уМсС(А")М(Н)-; (ії) гетероциклільну групу, необов'язково заміщену на кільцевому азоті(ах) одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, Б'сас(-0)-, В'сзаб5О»-, в'сгОс(-0)-, (А'ЄХН)ІМО(-О)-, (В'З(алкіл/МС(-О)- і арил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ціано або нітро; вираз «необов'язково заміщений гетероарил» означає гетероарильную групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, Се-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Сєпергалогеналкіл, алкіл-О- ; алкеніл-О-, алкініл-О-, пергалогеналкіл-О-, алкіл-М(алкіл)-, алкіл-М(Н)-, НеМ-, алкіл-5О»-, пергалогеналкіл-5О2-, алкіл-С(-О)М(алкіл)-, алкіл-С(-О)М(Н)-, алкіл-М(алкіл)уС(-0)-, алкіл-

М(НС-О)-, НаМО(-О)-, алкіл-М(алкіл)5О»2-, алкіл-М(Н)ЗО»-, НгМ5О»- і 3- - б-ч-ленний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з групи, що включає М, О і 5, де гетероцикл необов'язково

Зо заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл або алкіл-С(-0О)-; вираз «необов'язково заміщена 5- - б--ленна циклічна система» означає 5- - б-членну циклічну систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, К'бас(-0)-, В'са5О»-, В'ОДА-,

В'аОС(-0)-, в'сас-0)0-, (В'ХН)ІМС(-О)-, (В'(алкіл/МС(-О0)-, В'сас(-О)М(Н)-, (В'ЄХН)М-, (В')(алкілум-, (А'ЄХНІМС(-А"М(Н)- і (К'О)(алкіл/МС(-АМ(Н)-; вираз «3- - 10-членна необов'язково заміщена насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система» означає 3- - 10-ч-ленну насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, Б'басб(-0)-, В'са5О»2-, В'ОА"-, в'сгОс(-0)-, в'сзас(-0)0-, (В'ХН)ІМО(-0)-, (В'О(алкіл)/мМС(-0)-, Вас -О)М(Н)-, (В'ЄХ(Н)М-, (А9)(алкіл)м-, (В)В'ЄХН)ІМС(-А"МН)І- і (Е'"Є(алкілуМС(А")М(НІ-; де КО вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і ба вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, пергалогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл.

Усякий раз, коли вказується діапазон числа атомів у структурі (наприклад, Сч-12, Сі-в, С1і-в або

С:.залкіл, алкіламіно і т.д.), зокрема, передбачається, що також може використовуватися будь- який піддіапазон або окреме число атомів вуглецю, що підпадає в зазначений діапазон. Таким

БО чином, наприклад, згадування діапазону 1-38 атомів вуглецю (наприклад, Сі-Св), 1-6 атомів вуглецю (наприклад, Сі-Свє), 1-4 атомів вуглецю (наприклад, Сі-С4), 1-3 атомів вуглецю (наприклад, С:-Сз) або 2-8 атомів вуглецю (наприклад, С2-Св), як застосовується стосовно будь- якої хімічної групи (наприклад, алкілу, алкіламіно і т.д.), згаданої в даному документі, охоплює і, зокрема, характеризує 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11 та/або 12 атомів вуглецю при необхідності, а також будь-який його піддіапазон (наприклад, 1-2 атомів вуглецю, 1-3 атомів вуглецю, 1-4 атомів вуглецю, 1-5 атомів вуглецю, 1-6 атомів вуглецю, 1-7 атомів вуглецю, 1-8 атомів вуглецю, 1-9 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, 1-11 атомів вуглецю, 1-12 атомів вуглецю, 2-3 атомів вуглецю, 2-4 атомів вуглецю, 2-5 атомів вуглецю, 2-6 атомів вуглецю, 2-7 атомів вуглецю, 2-8 атомів вуглецю, 2-9 атомів вуглецю, 2-10 атомів вуглецю, 2-11 атомів вуглецю, 2-12 атомів бо вуглецю, 3-4 атомів вуглецю, 3-5 атомів вуглецю, 3-6 атомів вуглецю, 3-7 атомів вуглецю, 3-8 атомів вуглецю, 3-9 атомів вуглецю, 3-10 атомів вуглецю, 3-11 атомів вуглецю, 3-12 атомів вуглецю, 4-5 атомів вуглецю, 4-6 атомів вуглецю, 4-7 атомів вуглецю, 4-8 атомів вуглецю, 4-9 атомів вуглецю, 4-10 атомів вуглецю, 4-11 атомів вуглецю та/або 4-12 атомів вуглецю і т.д. при необхідності).

Одним варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули Іа; (о; ЕІ вх й ем-8

С ЩІ в в) в? йо в'сЕ (па, де К", В, ВЗ, ВУ, ІВ», Не ії т визначені вище.

Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули ІБ; (9) ЕІ вх й ем-8

Са І! в о в? й

М Кк (Ів) в: ва де В", В, ВУ, ВУ, ВУ, Не, Ваз і т визначені вище.

Ще одним варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули Іс;

ГФ) 4 м-З

С І! в с) ЩЕ

ДУ.

Го) Кк йо де В", В, ВУ, ВУ, ВУ, Не ї т визначені вище.

У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу, описаних вище, Е", зокрема, вибраний із групи, що включає піридил, фураніл, індоліл, М-метилізоіїндоліл, бензофураніл, піперазиніл, 4- (4-фторфеніл)піперазиніл, морфолініл, індолініл, 2-оксоіндолініл, 2,3- дигідробензої|б1І/1,4|діоксиніл, бензопіраніл або феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, циклопропіл, трифторметил, метокси, етокси, трифторметокси, метил, етил, диметиламіно, монометиламіно, трет-бутил і 4- метилпіперазиніл.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, К2, зокрема, вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, КЗ, зокрема, вибраний із групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, М-метокси-М-метиламіно, М-(2- гідроксиетил)-М-пропіламіно, ацетиламінометил і піперидиніл.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, Е? і КЗ, зокрема, незалежно вибрані з групи, що включає водень і метил, або К- і Е» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове кільце.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, т, зокрема, вибраний з 0, 1 або 2, а К- вибраний з метилу, або два К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, Кг, зокрема, вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил.

У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу сполуки формули І, Е' вибраний із групи, що включає піридил, фураніл, індоліл, М-метилізоіндоліл, бензофураніл, піперазиніл, 4- (4-фторфеніл)піперазиніл, морфолініл, індолініл, 2-оксоіндолініл, 2,3- дигідробензої|б5І/1,4|діоксиніл, бензопіраніл і феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, циклопропіл, трифторметил, метокси, етокси,

трифторметокси, метил, етил, диметиламіно, монометиламіно і трет-бутил, 4-метилпіперазиніл;

В? вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил; КЗ вибраний із групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, М- метокси-М-метиламіно, М-(2-гідроксиетил)-М-пропіламіно, ацетиламінометил, піперидиніл; КЕ? і

ВЯ незалежно вибрані з водню і метилу, або Б» і БУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове кільце; т вибране з 0, 1 або 2, і 2" вибраний з метилу, або два К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл; і Кг вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил.

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, К', зокрема, вибраний із групи, що включає 4-хлорфеніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4- трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-толіл, 4-трет-бутил- феніл, 4-диметиламінофеніл, З-фторфеніл, феніл, 4-етилфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4- дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, З-хлор-4-метоксифеніл, піперазин-1-іл, 4- (фторфеніл)піперазиніл, морфоліно, піридин-4-іл, піридин-3-іл, фуран-З-іл, 1Н-індол-5-іл, 1- метил-1Н-індол-б5-іл, бензофуран-5о-іл, індолін-б5-іл, 4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл і 2,3- дигідробензої|Б51(/1,4|діоксин-б-іл).

У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, 7, зокрема, вибраний як 5.

Далі визначені загальні вирази, застосовувані у формулі; однак, зазначені значення не повинні інтерпретуватися як обмежуючий обсяг виразу рег 56.

Вираз «алкіл», як використовується в даному документі, означає вуглеводень з прямим ланцюгом або розгалужений вуглеводень, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно алкільний ланцюг може містити 1-10 атомів вуглецю. Більш переважно алкільний ланцюг може містити до 6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають без обмеження метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і н- гексил.

Вираз «алкеніл», як використовується в даному документі, означає «алкільну» групу, визначену вище, що містить 2-20 атомів вуглецю і містить щонайменше один подвійний зв'язок.

Вираз «алкініл», як використовується в даному документі, означає «алкільну» групу, визначену вище, що містить 2-20 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний зв'язок.

Зо «Алкіл», «алкеніл» або «алкініл», визначені вище, можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, К'са5О»-, ВАТ, ртаОо(-0)-, Вас -О)0-, (А'ЄХН)ІМО(-О)-, (А'О)(алкіл/МС(-0)-, в'я -ОУМ(Н)-, (В'ЄХН)М-, (В'З)(алкіл)М-, (А(Н)ІМС(-АЗМН)-, (А'ЗХ(алкіл)МС(-А")М(Н)-; де К'? вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і А" вибраний з 5 і 0; і са вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу.

Вираз «пергалогеналкіл», застосовуваний у даному документі, означає алкільну групу, визначену вище, де всі атоми водню зазначеної алкільної групи заміщені галогеном.

Пергалогеналкільна група представлена трифторметилом, пентафторетилом і т.ін.

Вираз «гетероалкіл», як використовується в даному документі, означає модифіковану гетероатомом алкільну групу, де група СНег модифікована (або заміщена) -О-, -5-, -5(О2)-, -5(0)- »-М(Вт)-, З(А")ВА-, де К" ії К" незалежно вибрані з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклілу. Група включає зв'язки, такі як СНз-5-, СНз-СНе-О-,

СНіз-О-СНо-, СНаз-5-СНе2-, СНаз-М(А"7)-СНе-, СНз-5((А")В"-СНе- і т.ін.

Вираз «циклоалкіл», як використовується в даному документі, означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну неароматичну кільцеву систему, що містить від З до 14 атомів вуглецю, переважно моноциклічне циклоалкільне кільце, що містить 3-6 атомів вуглецю.

Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Біциклічні кільцеві системи також представлені з'єднаною містковим зв'язком моноциклічною кільцевою системою, у якій два несусідніх атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані алкіленовим містком. Типові приклади біциклічних кільцевих систем включають без обмеження біциклої|3.1.1)гептан, біцикло|2.2.1|гептан, біцикло|2.2.2|октан, біциклоЇ3.2.2|нонан, біциклоЇ3.3.|нонан і біцикло|4.2.1Інонан, біцикло|3.3.2|декан, біциклоЇ3.1.О|гексан, біцикло|41О|гептан, біцикло|3.2.О|гептани, октагідро- 1Н-інден. Трициклічні кільцеві системи також представлені біциклічною кільцевою системою, у якій два несусідніх атоми вуглецю біциклічного кільця з'єднані зв'язком або алкіленовим містком. Типові приклади трициклічних кільцевих систем включають без обмеження трицикло|3.3.1.03-Лнонан і трициклоЇ3.3.1.13-Л)декан (адамантан). Вираз циклоалкіл також бо включає спіросистеми, де одне кільце анельовано на одному атомі вуглецю, такі кільцеві системи представлені спіро(2.5|октаном, спіро(4.5|деканом, спіро|біцикло(|4.1.О)гептан-2,1"- циклопентаномі, гексагідро-2'Н-спіроЇциклопропан-1,1"-пенталеномі).

Циклоалкіл, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, К'бас(-0)-, В'аБ5О»2-, В'ОдТ-, В'саОС(-0)-, В'сас(-О)0О-, (А(Н)ІМО(-0)-, (8'З)(алкіл/МС(20)-, в'сас-О)М(НІ-, (в")(Н)М-, (А"9)(алкіл)Мм-, (В'ХН)ІМС(-АТЗМ(НІ-, (В'ЄуалкілуМС(-А")М(Н)-; де КО вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і А' вибраний з 5 і 0; і В'сба вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу.

Вираз «арил» відноситься до одновалентної моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, фтореніл, інденіл, азуленіл і т.ін. Арильні групи також включають частково насичені біциклічні ії трициклічні ароматичні вуглеводні, наприклад тетрагідронафтален.

Зазначена арильна група також включає арильні кільця, злиті з гетероарильними або гетероциклічними кільцями, такими як 2,3-дигідро-бензо|1,4|діоксин-б-іл; 2,3-дигідро- бензо|1,4|діоксин-5-іл;. 2,3-дигідро-бензофуран-5-іл;. 2,3-дигідро-бензофуран-4-іл; 2,3-дигідро- бензофуран-б-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-б-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл; 2,3-дигідро-1 Н-індол-4- іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-7-іл; бензо/1,3|діоксол-4-іл; бензо|1,3|діоксол-

Б-іл; 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; 2,3-дигідробензотієн-4-іл, 2- оксоіндолін-5-іл.

Арил, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить галоген, нітро, ціано, гідрокси, С1-

Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Сеєпергалогеналкіл, алкіл-О-, алкеніл-О-, алкініл-О-, пергалогеналкіл-О-, алкіл-М(алкіл)-, алкіл-М(Н)-, НеМ-, алкіл-5О2-, пергалогеналкіл-

ЗО2-, алкіл-С(-О)М(алкіл)-, алкіл-С(-О)М(Н)-, алкіл-Жалкіл)С(20)-, алкіл-Щ(Н)С(-0)-, НагМС(-0О)-, алкіл-М(алкіл)5О»2-, алкіл-М(Н)БО»-, НеаМ5О»-, 3-6-ч-ленний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з М, О і 5, необов'язково заміщені алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-

Ф(-0)-.

Зо Вираз «гетероарил» відноситься до 5-14-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи з 1-4 кільцевими гетероатомами, вибраними з 0, М, або 5, а інші кільцеві атоми являються вуглецем (з відповідними атомами водню, якщо не зазначено інше), де щонайменше одне кільце в кільцевій системі являється ароматичним. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками. В одному варіанті здійснення 0, 1, 2, З або 4 атоми кожного кільця гетероарильної групи можуть бути заміщені замісником. Приклади гетероарильних груп включають піридил, 1-оксопіридил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, триазоліл, тіадіазоліл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензофураніл, індолізиніл, імідазопіридил, тетразоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксадіазоліл, індоліл, азаіндоліл, імідазопіридил, хіназолініл, пуриніл, піроло|2,З|Іпіримідиніл, піразолоЇЗ3,Я|піримідиніл і бензо(р)тієніл, 2,3-тіадіазоліл, 1Н-піразолої5,1- с|-1,2,4-триазоліл, піролої|3,4-а4|-1,2,3-триазоліл, циклопентатриазоліл, ЗН-піроло!3,4-с ізоксазоліл і т.ін.

Гетероарил, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить галоген, нітро, ціано, гідрокси, С1-

Свалкіл, Се-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Сеєпергалогеналкіл, алкіл-О-, алкеніл-О-, алкініл-О-, пергалогеналкіл-О-, алкіл-М(алкіл)-, алкіл-М(Н)-, НеМ-, алкіл-5О2-, пергалогеналкіл-

ЗО2-, алкіл-С(-О)М(алкіл)-, алкіл-С(-О)М(Н)-, алкіл-Жалкіл)С(-0)-, алкіл-Щ(Н)С(-0)-, НагМС(-0О)-, алкіл-М(алкіл)5О»2-, алкіл-М(Н)БО»-, НеаМ5О»-, 3-6-ч-ленний гетероцикл, що містить 1-2

БО гетероатоми, вибраних з М, О і 5, необов'язково заміщених алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-С(-0О)-.

Вираз «гетероцикл» або «гетероциклічний», як використовується в даному документі, означає циклоалкільну групу, де один або кілька атомів вуглецю заміщені -О-, -5-, -5(О2)-, -5(0)- «-М(87)-, -5(А8)ВА"-, де К" ї КЕ" незалежно вибрані з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклілу. Гетероцикл може бути з'єднаний з основним молекулярним фрагментом через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту, що міститься у гетероциклі. Типові приклади моноциклічного гетероциклу включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3- дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, 60 ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл,

піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Типові приклади біциклічного гетероциклу включають без обмеження 1,3-бензодіоксоліл, 1,3- бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1- бензотієніл, 2,3-дигідро-1 Н-індоліл і 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Вираз гетероцикл також включає з'єднані містковим зв'язком гетероциклічні системи, такі як азабіциклоїЇ3.2.1|октан, азабіциклоїЇ3.3.1Інонан і т.ін.

Гетероциклільна група необов'язково може бути заміщена на кільцевому вуглеці одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, К'ОА!-, В'аЗс(-0)-, В'ас(-О)0-, (А'ЄН)ІМС(-О)-, (В'О(алкіл/МС(О)-, в'я -ОН)-, (В'ЄХН)М-, (В'О)(алкіл)м-, (В'ХНІМС(-АЗМ(НІ-, (В'О)(алкілуМС(-А")М(Н)-; де 9 вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і А' вибраний з 5 і О; і Ка вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу.

Гетероциклільна група необов'язково може бути додатково заміщена на кільцевому азоті(ах) замісниками, вибраними з групи, що містить арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, В 'ба(0(-0)- , н'таБО»-, В'аОс(-0)-, (В'ЄХН)ІМСО(-О)-, (В'Є(алкіл/МС(20)-; де КО вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і В'ба вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу.

Вираз «оксо» означає двовалентний кисень (0), приєднаний до основної групи. Наприклад, оксо, приєднаний до вуглецю, утворює карбоніл, оксо, заміщений на циклогексані, утворює циклогесканон, і т.ін.

Вираз «анельований» означає розглянуту кільцеву систему, яка анелюється з іншим кільцем, або за атомом вуглецю циклічної системи, або через зв'язок циклічної системи, як у випадку злитих або спірокільцевих систем.

Вираз «з'єднана містковим зв'язком» означає розглянуту кільцеву систему, яка містить алкіленовий місток з 1-4 метиленовими одиницями, що з'єднують два несуміжні кільцеві атоми.

Сполука, її стереоіїзомери, рацемати, її фармацевтично прийнятна сіль, як описано вище,

Зо при цьому сполука, представлена загальною формулою І, вибрана з: 1. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 2. 4-(5-(2-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 3. 4-(5-(З-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 4. 4-(5-(4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 5. 4-(5-(4-циклопропілфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 6. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4--трифторметил)феніл)тіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 7. А-(5-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 8. 4-(5-(4-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 9. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-«-трифторметокси)феніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 10. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-толілутіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 11. 4-(5-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 12. 4-((5-(4-диметиламіно)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонаміда, 13. 4-(5-(3-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 14. 4-(4-метил-5-феніл-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 15. 4-(5-(З-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 16. 4-(5-(4-етилфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 17. 4-(5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 18. 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 19. 4-(5-(2,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл/бензолсульфонаміда, 20. 4-(5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 21. 4-(5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 22. А-(4-метил-5-(піперазин-1-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 23. 4-(5-(4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3- іл)бензолсульфонаміда, 24. А-(4-метил-5-морфоліно-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 25. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-4-ілутіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 26. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-3-іл)утіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 27. А4-(5-(фуран-3-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонаміда, 28. 4-(5-(1Н-індол-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, бо 29. 4-(4-метил-5-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда,

30. 4-(5-(бензофуран-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 31. 4-(5-(індолін-5-іл)у-А-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 32. 4-(4-метил-5-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)-2-пропіонілтіофен-3- іл)бензолсульфонаміда, 33. 4-(5-(4-хлорфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 34. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонаміда, 35. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-2-пропіонілтіофен-З-іл) бензолсульфонаміда, 36. 5-(4-хлорфеніл)-М,М,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксаміда, 37. 5-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксаміда,

З8. 5-(4-хлорфеніл)-М-(2-гідроксиетил)-4-метил-М-пропіл-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2- карбоксаміда, 39. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-(піперидин-1-карбоніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 40. 4-(2-ацетил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-3-іл)убензолсульфонаміда, 41. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-2-метилбензолсульфонаміда, 42. метил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилату, 43. етил-4-метил-5-(2-оксоіїндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилата, 44. 4-(4-метил-5-(4-метиламінофеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 45. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-М,М-диметилбензолсульфонаміда. 46. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-М-метилбензолсульфонаміда, 47. А4-(5-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміда, 48. 1-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфонил)феніл)тіофен-2-іл)упропан-1- она, 49. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)убензолсульфонаміда, 50. 5-(4-хлорфеніл)-М,М,1,4-тетраметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксаміда, 51. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/бензолсульфонаміда, 52. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонаміда, 53. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда,

Зо 54. 4-(5-(4-фторфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл/бензолсульфонаміда, 55. 4-(5-(4-метоксифеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 56. 4-(2-бутирил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-3-іл)убензолсульфонаміда, 57. 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)убензолсульфонаміда, 58. 4-(5-(2,3-дигідробензо|б1/И1 4|діоксин-б-іл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)/убензолсульфонаміда, 59. етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)тіофен- 2-карбоксилата, 60. етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)/фуран-2-карбоксилата.

Відповідно до іншого аспекту даного винаходу сполуки загальної формули І, де всі символи визначені раніше, одержували способами, описаними нижче. Однак даний винахід не обмежується цими способами; сполуки також можуть бути одержані з використанням процедур, описаних у літературі для структурно споріднених сполук.

На схемі 1 показано спосіб одержання сполуки відповідно до варіанта здійснення формули

Іа. Сполука формули Іа може бути одержана зі сполуки формули МІ, де К", Ве, ВУ, В», Вб і т являються такими самими, як описано для загальної формули Іа.

Якщо 5 - Не - водень

8 рн Ши ск ов в Ше

ЗА Я й щу я Ве яти їх пи ро т птн бе Й но в долав в че «в і ї чі х 5 м як у шт Бена ча

Ех ПТ 5 й;

Якща КО: В хо волень КЕ Е; ій х / х / чо / м и "КА в кв А нас х нин я пре ЯКжчр ЩО в ров ОО о Ма

Сполука формули МІ може бути перетворена на відповідний їй хлорангідрид з використанням стандартних процедур, відомих у хімії органічного синтезу, або переважно реакцією з оксалілхлоридом у дихлорметані разом з ЮОМЕ з наступною реакцією з М,О- диметилгідроксиламін гідрохлоридом у присутності триєтиламіну в дихлорметані з забезпеченням сполуки формули МІ.

Сполука формули МІ! реагує з реактивом Гріньяра Е"МОХ", де ЕЗ вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, що може бути необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, і Х' являє собою галоген, з одержанням сполуки формули Іа, де ЕЗ вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, що може бути необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, а К? і К9 являються такими самими, як описано для загальної формули І або Іа. Реакція сполуки формули МІ з ЕЗМаХ' може бути виконана відповідно до процедури, приведеної в літературі, наприклад, у 9. Мед.

Спнет., 2009, 52, 3377.

Сполука формули МІ, де К? - НЄ - водень, може бути перетворена на хлорангідрид з використанням оксалілхлориду в дихлорметані разом з ЮОМЕ з наступною реакцією з М,О- диметилгідроксиламін гідрохлоридом в присутності триєтиламину в дихлорметані з забезпеченням сполуки формули Мііа, що потім може бути додатково перетворена на сполуку формули Іа шляхом реагування з ЕЗМЯОХ'", як описано в даному документі вище.

Сполука формули Мі альтернативно реагує з (К7(АЗ)МН, (А'ЄОВУМН або КОН, де КК і 8 визначені у визначенні для КЗ у загальній формулі Іа або І, з одержанням сполуки формули Іа, де КЕ ї Кб являються такими самими, як описано для сполуки формули І або Іа, а ЕЗ вибраний із групи, що включає (К")(А8)М-, (А"'ХОНАВ)М- ії К"О-, де К" ї КУ визначені у визначенні для КЗ у загальній формулі Іа або І. Реакцію проводили відповідно до умов, відомих у перетворенні карбонових кислот на аміди і складні ефіри, як відомо фахівцю в даній галузі. Реакція може бути проведена в присутності розчинників, наприклад, ОМЕ, ТНЕ, галогенованого вуглеводню, такого як хлороформ і дихлорметан, ароматичного вуглеводню, такого як ксилол, бензол, толуол або їхньої суміші, або подібні, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, диїзопропілетиламин, піридин або подібні, при температурі 0-50 "С з використанням реагентів, таких як 1-"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіміду гідрохлорид (ЕОСІ), 1,3- дициклогексилкарбодіїмід (ОСС), і допоміжних реагентів, таких як 1-гідрокси-7-азабензотріазол (НОАТ), гідроксибензотриазолу гідрат (НОВТ) або подібні.

Сполуку формули Іа, де ЕК", Вг, і КЗ являються такими самими, як описано для сполуки формули І або Іа, а ЕЕ ії ЕК описані для формули І або Іа, за винятком водню, одержували за допомогою наступної реакції сполук формули Іа, де НК» і К9 являють собою водень, з реагентами, вибраними з КР ії КЯ', де 7 являє собою галоген або -В(ОН): у присутності основи або з використанням відповідних умов, приведених у літературі, наприклад, у

Темапедтоп Іейег 2005, 46(43), 7295-7298, Тейапейдгтоп Іейег5 2003, 44(16), 3385-3386,

О52О03236413, Зупійеїйс Соттипісайоп5 2009, 39(12), 2082-2092, Теїганедгтоп Іейеге 2010, 51(15), 2048-2051, Теїмапедгтоп Іейег5 2008, 49(18), 2882-2885, і У. Атег. Спет. 5ос. 2005, 127(36), 12640-12646.

На схемі 2 показано спосіб одержання сполуки формули МІ зі сполуки формули ЇЇ і альтернативний спосіб для сполуки МІ зі сполуки формули МІП. с я й ря а й се Ша м тоб оетти вкрив! мирт нина ме 1

З Те ШИ Ов в і " ши нн А я

А но зв р в нд т в Що о У М о с, ІВ ще о і я в ес свюни бе вот в ЇВ. й пет А ше А Й й

Щ г тв рю доби а Охема2

МН їх о х

Сполука формули МІ, де ЕК! розкривається для сполуки загальної формули Іа, а 22 вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, К/А"- і К'аС(-0)-, може бути одержана зі сполуки, представленої загальною формулою ІІ, де АК являє собою алкільну групу, К' являє собою необов'язково заміщений необов'язково злитий арил; необов'язково заміщений необов'язково злитий гетероарил; де арил і гетероарил включають злиті кільцеві системи, де арильне або гетероарильне кільце являється злитим з насиченою циклічною системою; і К2 вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, В'А"- ії В'аСб(50)-. Сполуку формули ІІ у свою чергу одержували за допомогою процедур, описаних у літературі, наприклад, у 55608082 і УМО2007092751. Групи, що підпадають під К2, можуть бути перетворені з однієї на іншу на будь-якому з наступних етапів схеми 1 або 2 за допомогою загального способу перетворення груп.

Сполука формули ІІ при галогенуванні дає сполуку формули І, де Ї являє собою галоген, а інші символи являються такими самими, як визначено раніше для сполуки формули І.

Галогенування може бути проведене при умові, звичайно застосовуваній в хімії органічного синтезу з використанням галогенуючих засобів, таких як бром, трибромід фосфору, хлорид брому, трибромід алюмінію, йодистий водень/йод, хлорид йоду, М-йодсукцинимід, йод/сірчана кислота і М-хлорсукцинимід. Виконували бромування з використанням брому в присутності хлориду цинку.

Сполуку формули І, одержану на попередньому етапі, піддавали сполученню Судзукі зі сполукою формули ІМ, де ВК", А», АН? ії т являються такими самими, як визначено раніше в сполуці формули Іа або І, з одержанням сполуки формули М, де символи Е' і К? являються такими самими, як визначено для сполуки формули ІІ, а КЕ", ВУ, НЄ ї т являються такими самими, як визначено в загальній формулі Іа або І. Сполучення Судзукі може бути проведене при різних умовах приєднання з бороновими кислотами і бороновими складними ефірами, добре відомими в галузі техніки. Переважно сполучення Судзукі проводиться в суміші води, етанолу, метанолу і толуолу в присутності основи, такої як фосфат калію або карбонат калію, або подібне, паладієвого каталізатора, такого як тетракісс(трифенілфосфін)паладій(0) при 50 С або при більш високій температурі. Боронова кислота, застосовувана в даній реакції, може бути одержана способами, добре відомими з рівня техніки, шляхом гідролізу відповідного боронату.

Боронати звичайно комерційно доступні. Крім того, такі боронати також можуть бути одержані шляхом реагування відповідної йод- або бром-вмісної сполуки з алкіллітієм, таким як бутиллітій, а потім реагуванням з боратним складним ефіром, або способами, добре відомими з рівня техніки (ЕР 1012142; оглядова стаття М. Міуацга і А. 5и2икКі, Спет. Нем., 1995, 95, 2547).

Гідроліз складноефірного зв'язку сполуки формули М дає сполуку формули МІ, де ЕВ", В, В"

В», А ї т являються такими самими, як визначено вище для сполуки формули У. Гідроліз складноефірного зв'язку може бути проведений з використанням стандартної процедури, як правило, застосовуваної в хімії органічного синтезу або добре відомої з рівня техніки, з реагентом, таким як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію або подібне, у розчинниках, таких як вода, спирт, ТНЕ або подібне, або в їхніх сумішах. Переважно для реакції застосовували водяний розчин гідроксиду натрію і етанол.

Як альтернатива, сполука формули МІ може бути одержана, виходячи зі сполуки формули

МІ, де К? вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, пергалогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, К/А"- і Б/аС(50)-; АК являє собою алкільну групу; і 7" являє собою бром або аміно, наступним чином.

Сполуку формули МІ з 2" у вигляді брому одержували шляхом перетворення аміногрупи (зазначена аміносполука являється комерційно доступною) на відповідну групу брому за умови, як правило, застосовуваній в реакції Зандмейера. Воно передбачає діазотування шляхом реагування відповідної аміносполуки з нітритом, наприклад, трет-бутилнітритом або подібним, з наступним обміном галогену, що може бути зручно виконано реакцією з галогенідом міді, переважно бромідом мідікІЇ).

Сполуку формули МІ з 27 у вигляді брому піддавали сполученню Судзукі зі сполукою формули ІМ з одержанням сполуки ІХ, де символ К? являється таким самим, як визначено для сполуки формули МІ! вище, і Б", В», Не ї т являються такими самими, як визначено в загальній формулі Іа.

Сполука формули ЇХ при бромуванні дає сполуку формули Х. Бромування може бути проведене за умови, як правило, застосовуваній в хімії органічного синтезу, з використанням бромуючих засобів. Відповідно до даного винаходу, бромування проводили з використанням брому.

Сполуку формули Х піддавали сполученню Судзукі з К'"В(ОН)», де ЕК" визначений у загальній формулі Іа, що має точку приєднання на атомі вуглецю, з одержанням сполуки формули У, де всі символи К-, НУ, І», Не ії т являються такими самими, як визначено в сполуці формули ІХ, а

В' визначений у загальній формулі Іа, що має точку приєднання на атомі вуглецю. Гідроліз складноефірного зв'язку сполуки формули М до сполуки формули МІ проводиться по тій самій процедурі і при умовах реакції, як описано раніше. Сполуку формули МІ, одержану таким чином, потім перетворювали на сполуку формули Іа з використанням способу, описаного вище в схемі

Зо 1. Групи, що попадають під К2, можуть бути введені або перетворені з однієї на іншу для одержання необхідних груп, що попадають під сполуку формули Іа, на етапі сполуки формули М або також на наступних етапах.

На схемі З показано спосіб одержання сполуки формули МІ, де К2 вибраний із групи, що включає (К7ХА8)М-, В ас(ОМ(К)-, (А"ХАУМС(-А"М(ВУ)-, В"ОС(-О)М(АУ)-, В"а502М(А)-, ціано, нітро і галоген, з дибром-вмісної сполуки формули ХІ, де АК являє собою алкільну групу. бут Вк, и ши пе п дк дви тя дк рити я 7 ж о хе, м ї й

Й і і х У й" 2 х м Ше ! ше божосуть ія свіонь в а

ЗОВ їм ою 20 20 ОА Юр ВОСВ

Які ни дб тв; о жу дю вити: б хх а мч я я

Ш- к. я де сі ош ш и ШИ г о я

З М

Схема З сполука Місде В вибраний зх ХК, КВ ее ОВ» . косому. ВОМУ, шанс, галоген або щтро

Сполука формули МІ, де К? вибраний з (К7ХА8)М-, В'асС(-ОМ(АЛ)-, (А"ХАУІМС(-О)М(ВАЗУ)-,

вОоб(-О)М(В8У)-, В а5ОгМ(В)-, ціано, нітро і галогену, може бути одержана, виходячи з дибром- вмісної сполуки формули ХІ, наступним чином. Сполука ХІ може бути одержана відповідно до способу, представленого в .). Спет. ос. Регкіп Тгап5.: Огдапіс апа Віогдапіс спетівігу (1972- 1999), 1973, сторінки 1766 - 1770.

Сполука формули ХІ при нітруванні дає сполуку ХІЇ, яка при відновленні нітрогрупи до аміногрупи дає сполуку формули ХІЇЇ. Нітрування і подальше її відновлення можуть бути проведені при умовах відповідно до процедур, як правило, відомих або застосовуваних в хімії органічного синтезу. Відповідно до даного винаходу проводиться нітрування з використанням азотної кислоти і відновлення шляхом застосування порошку заліза та оцтової кислоти.

Сполуку формули ХІЇЇ далі піддавали реакції з реагентами, вибраними з КІ, НІ, АУЇ,, де В,

Ва, ВВ Її Е? визначені раніше, за винятком того, що являються воднем, а І. являє собою галоген, та/або з реагентами, вибраними з групи, що включає К/"аб(-0О0)Ї, В'аМ-С0-О, В'аМ-С-5 та (АЛО(ВУ)МС(-О)Ї, ВАЗА" С(-О)Ї, та Ка5О»Ї, де К", Ва і КУ визначені раніше для загальної формули І або Іа, і Ї являє собою галоген, з одержанням сполуки формули ХІМ з КЗ: у вигляді (АЛ(в8)М-, В'яс(-ОМ(АЛ-, (А7(А)МОС(-АМ(АУ)-, В гОб(-О0)МАе-, Ве5О2М(АЛ-, В'А"- або в'аб(-0)-. В? у сполуці формули ХІМ, де В? являє собою К"2ОС(-О)МА-, зручно перетворювали на (К)(АУ)МС(-О)М(А?)- шляхом реакції з аміном формули (К7)(АУМН у присутності придатної основи, такої як алкоксиди лужного металу або триєтиламін, або з використанням аміду алюмінію |Гейгапедгоп 60 (2004) 3439-43| у неполярному органічному розчиннику, такому як толуол, або в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран.

Сполуку формули ХІМ або сполуку формули ХІЇ піддавали сполученню Судзукі з бороновою кислотою формули Е'В(ОН)», де К' являється таким самим, як визначено в загальній формулі

Іа, при стандартних умовах сполучення Судзукі в присутності основи, вибраної з фосфату калію, карбонату калію і т.ін., і паладієвого каталізатора тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0). у розчиннику, вибраному з води, етанолу, метанолу, толуолу і їхньої суміші в будь-якій придатній пропорції, з одержанням сполуки формули ХУ, де визначення КЕ! є таким самим, як визначено в загальній формулі Іа, а К? являє собою (7) (В8)М-, В'С(-О(АЛ-, (А7(АВМС(-А)М(ВАУ)-, в"ОоФ(-О)МАе-, Н'5О2М(А-, В'А-, Наб(-О)- або нітро.

Потім сполуку формули ХМ піддавали сполученню Судзукі зі сполукою формули ІМ з

Ко) одержанням сполуки формули М, де Е', В", ВУ, Ве ї т являються таким самим, як визначено в загальній формулі Іа, і К? являє собою (7) (В8)М-, ВасС(-ОМ(АЛ-, (А7(АЗМС(-АМ(ВАЗ)-, в"гОоб(-О)МА»-, Н"е5О»М(АЛ-, В'А"-, Набі(-О)- або нітро. Сполучення Судзукі проводили відповідно до тієї ж процедури, як описано раніше. Сполуку формули М далі перетворювали на сполуку формули МІ застосуванням процедур, описаних вище. У сполуці формули М, де Кг являє собою нітро, нітрогрупа зазначеної сполуки може бути далі перетворена на ціано або галоген, за допомогою відомих способів перетворення функціональних груп.

На схемі 4 показано спосіб одержання сполуки формули МІ, де К2 являє собою водень, з дибром-вмісної сполуки формули Хі, де АК являє собою алкільну групу. т о ши їм й пок вк ве р с ен я у р пр ОН» ж веб вив п паж в я й 5 х дк тя ж кй / бу / сполука М, де ВК" явпяє собою

Я яодень їх 4 не) к а, де І

Ле я

Схема 4 Я яо ра в Дод ї м сполука Місде В явняє собою водень

Сполуку формули ХІ спочатку з'єднували з бороновою кислотою формули К'В(ОН)», де ЕК! є таким самим, як визначено в загальній формулі Іа із точкою приєднання на атомі вуглецю, за допомогою сполучення Судзукі з одержанням сполуки формули ХМІ, яку потім піддавали сполученню Судзукі зі сполукою формули ІМ для одержання сполуки формули МУ, де К2 являє собою водень. Сполуку формули М перетворювали на сполуку формули МІ, де ЕК", ВУ, Р», Неї т являються такими самими, як визначено в загальній формулі Іа, а К? являє собою водень, з використанням процедури, описаної раніше. я у н ков і ее зів Як вк нн І ві й «ортіюь,

Зайве ко в я зрив веб носи очні ву Ох. 7 з Ом зве сн, х, сполука У, В. йвляє собою

Якщо Ден Ве іє замицений метил водень а сполуці х й

М х Й н ;

Ен А те

Схема 5 побетьдня ; у а чи в- Кк я

ГІ хм

В іншому варіанті здійснення сполука формули У, де символи КЕ", В», Не ї т являються таким самими, як визначено в загальній формулі Іа; КЕ" вибраний із групи, що включає галоген, ціано,

В"а5О2-, ІВ'АТ-,. (В/а)0-О)М(АУ)-, (А7(В8)М- ї (К7(А8ЗІМС(-А")М(АУ)-; АК Є таким самим, як визначено для сполуки формули Ії; ії Кг являє собою метил, при бромуванні дає сполуку формули ХМІЇ (схема 5). Сполука формули ХМІІ, де символи КК", В», Не ї т являються такими самими, як визначено в загальній формулі Іа; і ЕК" вибраний із групи, що включає галоген, ціано, ва5О»-, В'А-, (8/2)0(-О)М(АУ)-, (А7(ВВ)М- ї (К7АУМС(-А"М(АУ)-; АК визначений для сполуки формули ІІ, а Ї являє собою бром, при реакції з (Е")МН», (В'З)(алкіл/МН або В'ЗА"Н, де КО є таким самим, як визначено для сполуки формули !/ та/або Іа, і подальший гідроліз складноефірного зв'язку дають сполуку формули МІ, де К? являє собою алкіл (наприклад, метил), заміщений (К'Х(Н)М-, (А"О)(алкіл/М- або К'ОдД"-, Синтез сполуки формули Іа зі сполуки формули МІ проводили відповідно до тієї ж процедури та умов реакції, описаних раніше. Якщо сполука формули М характеризується Ко - НЯ - водень, то сульфонамідна група повинна бути захищена Кк! використанням відповідної захисної групи, такої як М,М- диметилформаміддиметилацеталь з одержанням сполуки формули ХМІЇЇ, яку потім піддавали реакції з (Е"ЄХН)М-, (А'9)(алкілуМм- або Е'ЗА"ТН, де КЕ" є таким самим, як визначено для сполуки формули І та/або Іа.

Альтернативно, сполуки формули Іа, де всі замісники є такими самими, як описано для загальної формули, за винятком того, що К2 вибраний з водню або необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, ціано, нітро, (К7Л(В8)М-, в'с(-ОМ(АЛ-, (АЛ(ВАУМОС(-А"ЗМ(АЯ)-, В"гОС(-О)МА»-, В8а5О2М(НВ)-, В'А"- або т'есб(-О)-, можуть бути одержані виходячи зі сполук, представлених загальною формулою (а), як представлено в наступній схемі 6.

бут бр я вия

ТАТ я а ІВ І Че а! а сн, оз ром що рве во Зло во в ши Ї іх. б. ви боту ! ру ї :

Га Кс Ко 8 кн я

І яння в Грн - (1 Я кю о о що ОБ о о вше

Моя У В огуйсьнввве ів о щеУЕ ок -о во отв до щАВ свя зх до ще ' м ше! поч, Я о ОА і зо й вм в Нева о

НЕ реак ОХ рда Ох т вач ; з ре Зір еВ іа ї л-вя й Е Й 2 Я 2

Ся он -- А ЗеА ран в Броня р

ЕЕ АюСтр 8 я НО их їі з яв ді та яку яд в: ві ! р Фф жо у і йо В нт Де вибраний з и і

Ше наш (в ем., ло Кемо шим А В КК о лехівт прод 7т Мк Ка шк КЕ забив новні й й ві г ; г 7 не ДЕН гл) ' 9 (в я отр вя ! (дев Ко водень У м. пені на Ви ше а вен щ шт

Гой Б . сова. рай в г я з й с; М ДН: З Й яке здо я че о нини з пк Вул тн де евавевь о па) де - як З ве А А ОМ ле А являє осссойоню 3 00- ІО-членну необов'язково Заміщену 0 насичену/ незамішену моноциклічнионівклічну 860 необов'язканеу місткову гезеропикнічну кільцеву систему, що мустите ВЕД одного З лрьох гетербатомів труп, таких. як ок М. СОУ СУ де гетероциклічне. кільце неойов'язково може бути далі явельсвано никлоалкільними, гетероцнклільними; арильними: або гетерозрильними кільцевими системами

Схема 6

Сполуки формули (а) і () одержували шляхом застосування процедури, описаної в літературі, такій як Віоогдапіс спетівігу, 22, 387-394 (1994). Сполуку формули (а), де символ К2 вибраний з водню або необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, ціано або нітро, захищали з використанням М,М-диметилформамідацеталю з одержанням сполуки формули (Б). Захист можна здійснити з використанням процедури, приведеної в літературі, такій як ЕР 1790640. Відповідно до даного винаходу захист здійснювали з використанням М,М-диметилформаміддиметилацеталю в присутності ОМЕ.

Сполуку формули (Б) піддавали реагуванню з дисульфідом вуглецю і диброметаном у присутності основи, такої як карбонат калію, трет-бутоксид калію або подібне, у розчиннику, такому як ацетон або подібне, з утворенням дитіетанового кільця, представленого формулою (с). . . І "

Сполуку формули (с) далі піддавали реакції з В'-Н, де К' являє собою гетероцикл "А" із точкою приєднання на атомі азоту;

С тобто , де А являє собою 3 - 10--ленну необов'язково заміщену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, таких як 5, М, О, С(-О) або

Фб(-5); де гетероциклічне кільце необов'язково може бути далі анельовано циклоалкільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними кільцевими системами з одержанням сполуки формули (49).

Сполуку формули (4) далі циклізували з одержанням сполуки формули (е). Відповідно до даного винаходу проводили циклізацію шляхом реагування сполуки (4) з етилиодацетатом у присутності основи, такої як карбонат калію або подібне.

Гідроліз сполук формули (е) давав сполуку формули МІ з ВЕ", вибраним як гетероцикл, приєднаний через атом азоту, Кг, В" і т визначені раніше для загальної формули Іа або І, і АК являє собою алкільну групу. Гідроліз може бути проведений відповідно до стандартної процедури, звичайно застосовуваної в хімії органічного синтезу або добре відомої з рівня техніки, з реагентами, такими як гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид літію, у розчинниках, таких як спирт або ТНЕ, або подібне. Переважно гідроліз проводять з використанням водяного розчину гідроксиду натрію і етанолу. Сполуки формули МІ, одержані таким чином, далі перетворювали на сполуку формули Іа, де КЕ" являє собою гетероцикл, з'єднаний через атом азоту, з використанням способу, описаного вище.

У сполуці формули Іа, де В? являє собою нітро, нітрогрупа зазначеної сполуки може бути далі перетворена на (КЛ(В8)М-, В'аС(-ОМ(АЛ-, (8Л(ВУМС(-АМ(ВУ)-, В"ОоС(-О)МА-, в8г5О2М(НЗ)- з використанням відомих способів перетворення функціональних груп.

Сполука формули (ї), де азот у сульфонамідній функціональній групі містить відмінні від водню замісники його, може бути аналогічно перетворена на сполуку формули МІ відповідно до хімічної реакції, описаної для перетворення сполуки формули (а) на сполуку формули МІ, однак, для такого перетворення не потрібен захист сульфонамідної функціональної групи, як показано в схемі 6.

Відповідно до іншої ознаки даного винаходу сполуки загальної формули ІБ, де всі символи описані раніше, одержували способом, описаним нижче в схемі 7.

НВ З І а те вв Я я ве : КЕ. - 9 в

Р в й я у ВІН; етан он вн ЩЕ ДВ ЦИ нн нн чи

РОДЕ Я ре зр

Ов: ав о ва чл Я (я , ; іо ! й 1 Ббеоааки в ' г. ВНЗ сет

ВН не кв,

КЕ У бо в бий ою Ів ї-ш и і й шо яти НО ях очовй з на й ві Її її

Б вв м я де да |! (а) с водень / їх

Ї і М Я

КД. я аа ! з що й 5: т шк я зо д ги й яа І і

Ї і ї

Ще ще о ї яе-я пе ой з ше о шия сов ож т

І ря І у-ї вх з й ї У к пиття Ко де зо а в ТІ ї в Са на де ж Ко водень їв ле К являє собою апкіл, спонука4 у) сполука ІВ

МК еОмалкія або влкіл

Схема 7

Сполука формули ІБ може бути одержана виходячи зі сполуки, представленої загальною формулою (ії), де ЕК", В2 і Ка являються такими самими, як визначено для загальної формули або ІБ, і 2? являє собою алкіл або -О-алкіл; який у свою чергу може бути одержаний шляхом застосування процедур, описаних у літературі, таких як Теїгапеагоп І ецег5 2005, 46, 4539-4542,

МО2005105789, Теманедгоп І ейеге 2010, 51, 1693-1695; У. Ога. Спет. 2009, 74(2), 903-905;

Огдапіс І ецегз 2007, 9(25), 5191-5194; Теманедіоп 2006, 62, 8243-8255, або способів, добре відомих з рівня техніки. Групи, що попадають під Р, можуть бути введені або трансформовані в придатну групу вибору в будь-якому з наступних етапів схеми 7 за допомогою загальних способів перетворення функціональних груп, відомих фахівцю у відповідній галузі.

Сполука формули (ії), де Р? « алкіл або О-алкіл, а інші символи являються такими самими, як визначено в загальній формулі ІБ або І, при бромуванні може дати сполуку формули (її).

Бромування може бути проведене за умови відповідно до процедури, як правило, відомої в літературі, з використанням бромуючих засобів, таких як бром, М-бромсукцинімід, трибромід фосфору або подібне (Зупіей 2002, 7, 1152-1154).

Сполуку формули (ії), де всі символи являються таким самим, як визначено раніше в загальній формулі ІБ або І, піддають сполученню Судзукі зі сполукою формули ІМ, де В", В», Не ї т являються такими самими, як визначено для загальної формули ІБ або І, з одержанням сполуки формули (м). Сполука формули (м), де Кь представляє алкіл, являє собою сполуку формули ІБ, де КЗ вибраний як алкільна група. Сполучення Судзукі може бути проведене при придатних умовах сполучення з бороновими кислотами і бороновими складними ефірами, що добре відомо з рівня техніки. Переважно реакція сполучення проводиться в суміші води, етанолу, метанолу і толуолу, у присутності основи, такої як фосфат калію, карбонат калію або подібне, і з паладієвим каталізатором, таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) при температурі приблизно 50 "С або вище. Боронова кислота, застосовувана в цій реакції, може бути одержана способами, добре відомими з рівня техніки, наприклад, гідролізом відповідного бороната. Боронати, як правило, комерційно доступні. Крім того, такі боронати також можуть бути одержані шляхом здійснення реагування відповідної йод- або бром-вмісної сполуки з алкіллітієвою сполукою, такою як бутиллітій, а потім шляхом здійснення реагування з боратним складним ефіром або способами, добре відомими з рівня техніки (М/О200530715; ЕР1012142;

Кемієм апісіє ру М. Міуанцга і А. Зи2икКі, Спет. Кем. 1995, 95, 2547).

Гідроліз складноефірного зв'язку сполуки формули (м), якщо КК? - О-алкіл, дає сполуку формули (мі), де ЕК", В2, В", В», Ве ї т визначені вище для сполук формули (її) і (ім). Гідроліз складноефірного зв'язку можна проводити з використанням стандартних процедур, зазвичай застосовуваних у хімії органічного синтезу або добре відомих з рівня техніки, з реагентами, такими як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію або подібне, у розчинниках, таких як спирт, ТНЕ або подібне. Переважно для цієї реакції застосовується водяний розчин гідроксиду натрію і етанол.

Сполука формули (мі), де всі символи являються такими самими, як визначено раніше, перетворюється на відповідний їй амід формули (мії) відповідно до умов, відомих для перетворення карбонових кислот на аміди. Реакція може бути проведена переважно з М,О- диметилгідроксиламіну гідрохлоридом і триетиламіном у ОМЕ з використанням реагентів, таких як 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодімиду гідрохлорид (ЕЮОСІ), бензотріазолу гідрат (НОВТ) або подібного.

У випадку сполуки формули (мії), де КУ - ФВ» - водень, сульфонамідна група повинна бути захищена перед обробкою на інших етапах наступних реакцій для одержання сполуки формули

ІЮ. Захист сульфонамідної групи може бути виконаний за умови, відомої фахівцю в даній галузі, або з використанням ідеї, представленої в Огдапіс Ргерагайоп5 апа Ргоседигев5 Іпіегпайіопаї! 2002, 37(5), 545-549. Відповідно до даного винаходу захист здійснювали з використанням М,М- диметилформаміддиметилацеталю в присутності ОМЕ з одержанням сполуки формули (міїї).

Здійснювали реагування сполуки формули (мії) або сполуки формули (мії), які не мають потреби в захисті сульфонамідної групи, з реактивом Гріньяра ЗМО", де КЗ вибраний із групи,

Зо що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл, де кожний із зазначеного необов'язково заміщеного циклоалкіла і необов'язково заміщеного гетероцикліла необов'язково анелюється або необов'язково з'єднується містковим зв'язком, і Х' являє собою галоген, з одержанням сполуки формули Ір. Реакція може бути проведена при придатній умові, відомій фахівцю в даній галузі, або з використанням ідеї, представленої в У. Мей. Спет., 2009, 52, 3377.

Альтернативно, проводили реагування сполуки формули (мі) з (К7ХРУМН, (АЛМЖОВУН або

В'АТН, де ЕК: і РУ визначені у визначенні для КЗ у загальній формулі ІБ або І, з одержанням сполуки формули ІБ, де КЕ? і БУ являються такими самими, як визначено раніше в загальній формулі І або ІБ, і ЕЗ вибраний із групи, що включає (К")(В8)М-, (А)ЗМ(ОНЗ)- і В/А"-, де В ї ке визначені у визначенні для КЗ у загальній формулі ІБ або І. Реакція може бути проведена відповідно до умов, відомих у перетворенні карбонових кислот на аміди і складні ефіри, як відомо фахівцю в даній галузі. Реакція може бути проведена в присутності придатних розчинників, наприклад, ЮМЕ, ТНЕ, галогенованого вуглеводню, такого як хлороформ і дихлорметан, ароматичного вуглеводню, такого як ксилол, бензол, толуол, або їхньої суміші, або подібне, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин або подібне, при температурі 0-50С з використанням реагентів, таких як 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїімиду гідрохлорид (ЕОСІ), 1,3-дициклогексилкарбодіїмиду (ОСС), і допоміжних реагентів, таких як 1-гідрокси-7-азабензотриазол и (НОАТ), гідроксибензотриазолу гідрат (НОВТ) або подібне.

Сполука формули ІБ, де КЕ? та/(або КЗ являють собою водень, може бути перетворена на сполуку формули ІБ, де Б? та/(або КУ являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ір, за винятком водню, шляхом реакції з відповідними алкілгалогенідами, алкенілгалогенідами, алкінілгалогенідами, алканоїлгалогенідами або ангідридами, арилгалогенідами або бороновими кислотами в присутності основи або з використанням відповідних умов, приведених у технічній літературі.

Сполука формули Іс також може бути одержана з використанням придатного вихідного матеріалу шляхом використання хімії, представленої для сполук формули Іа і Іб вище.

Вираз «кімнатна температура» означає будь-яку температуру, що варіює від приблизно 60 20 "С до приблизно 40 "С, за винятком випадків, коли воно конкретно згадується в описі.

Проміжні сполуки і сполуки даного винаходу можна одержати в чистій формі способом, відомим рег 5е, наприклад, дистиляцією розчинника у вакуумі і перекристалізацією залишку, одержаного з придатного розчинника, такого як пентан, диетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їхні комбінації, або впливом на них одного зі способів очищення, такого як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі підкладці, такому як оксид алюмінію або силікагель, з використанням елюента, такого як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон і їхні комбінації. Спосіб препаративної ГС-М5 також застосовується для очищення молекул, описаних у даному документі.

Солі сполуки формули І можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки в придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або низькомолекулярний аліфатичний спирт, наприклад, етанол або ізопропанол, а потім обробкою бажаною кислотою або основою, як описано в Вегде 5.М. єї а). «Рпаптасешіса! Зав, а геміем/ апісіє іп дошта! ої РІНаптасешіса! в5сіепсе5 моЇїште 6б, раде 1-19 (1977)» і в довіднику властивостей фармацевтичних солей, вибору і застосування Р.Н.Еїпгіспй еїФапапа СатіПйе

Сімуептишй, У/іІєу-МСН (2002). Переліки придатних солей також можна знайти в Кетіпдоп'5

Рпагтасецшійсаї! бсієпсев, 181п єд., Маск Рибіїхпіпд Сотрапу, Еахіоп, РА, 1990, р. 1445, і доигпаї ої Рпаптасешіса! Зсієпсе, 66, 2- 19 (1977). Наприклад, це може бути сіль лужного металу (наприклад, натрію або калію), лужноземельного металу (наприклад, кальцію) або сіль амонію.

Сполуку даного винаходу або його композицію можна ефективно вводити як фармацевтично прийнятну кислотно-аддитивну, нейтралізовану основою або аддитивну сіль, утворену реакцією з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, хлорна кислота, азотна кислота, тіоціанова кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота і фумарова кислота, або реакцією з неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію. Перетворення на сіль здійснюється шляхом обробки сполуки у формі основи щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Як правило, вільна основа розчиняється в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол, метанол і т.ін., і додається кислота в подібному розчиннику. Суміш витримують при придатній температурі (наприклад, від 0 "С до 50 "С). Одержана в результаті сіль спонтанно осаджується або може бути виведена з розчину менш полярним розчинником.

Стереоїзомери сполук формули | даного винаходу можуть бути одержані стереоспецифічним синтезом або повторним розчиненням ахіральної сполуки з використанням оптично активного аміну, кислоти або комплексоутворюючого засобу, і відділенням діастереомерної солі/комплексу шляхом фракційної кристалізації або колонкової хроматографії.

Вираз «проліки» означає похідні сполуки, при цьому похідні при введенні теплокровним тваринам, наприклад людям, перетворюється на сполуку (лікарський засіб). Ферментативне та/або хімічне гідролітичне розщеплення сполук даного винаходу відбувається таким чином, що вивільняється дана форма лікарського засобу (вихідний лікарський засіб у формі карбонової кислоти), і відщиплений фрагмент або фрагменти залишаються нетоксичними або метаболізують так, що утворюють нетоксичні метаболічні продукти. Наприклад, карбоновокислотна група може бути естерифікована, наприклад, метильною групою або етильною групою з утворенням складного ефіру. Якщо складний ефір уводиться суб'єкту, то складний ефір розщеплюється, ферментативно або неферментативно, з відновленням, з окислюванням або гідролітично, з відкриттям аніонної групи. Аніонна група може бути естерифікована фрагментами (наприклад, ацилоксиметиловими складними ефірами), які відщеплюються з одержанням проміжної сполуки, яка потім розкладається з одержанням активної сполуки.

Проліки можуть бути одержані іп 5йи при виділенні і очищенні сполук або шляхом здійснення окремої реакції очищеної сполуки з придатним дериватизуючим засобом. Наприклад, гідроксигрупи можуть бути перетворені на складні ефіри шляхом обробки карбонової кислоти в присутності каталізатора. Приклади спиртових фрагментів, що розщеплюються, проліків включають заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені складноефірні фрагменти нижчих алкілів, наприклад, етилових складних ефірів, складних ефірів нижчих алкенілів, складних ефірів нижчих діалкіламінів і нижчих алкілів, наприклад, диметиламіноетилового складного ефіру, ауциламінових складних ефірів нижчого алкілу, адцилокси складних ефірів нижчого алкілу (наприклад, півалоїлоксиметилового складного ефіру), арилових складних бо ефірів, наприклад, фенілового складного ефіру, складних ефірів арил-нижчого алкілу,

наприклад, бензилового складного ефіру, необов'язково заміщені, наприклад, метилом, галогеном або метокси замісниками, складних ефірів арилу і арил-нижчого алкілу, амідів, амідів нижчого алкілу, амідів нижчого діалкілу і гідроксиамідів.

Модуляція нікотинових холінергічних рецепторів, зокрема (7, може забезпечувати ефективність у ряді когнітивних станів, від підпорогової уваги до уваги, а потім короткочасної, довгострокової пам'яті і пам'яті, що пізнає. Отже, даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці безлічі хворобливих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, шизофренію, шизофреноподібний розлад, когнітивні розлади при шизофренії, короткочасний психотичний розлад, маревний розлад, шизоафективний розлад, індукований психотичний розлад, параноїдний розлад особистості, шизоїдний розлад особистості, шизотипічний розлад особистості, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність, депресія, маніакальна депресія, великий депресивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, синдром Туретта, циклотимічний розлад, дистимічний розлад, агорафобію, панічний розлад (з агорафобією або без такої), фобії (включаючи соціальну фобію) і біполярні розлади (ТПотвзеп М5 еї аї., Сиїт.

Рпагт. Оеєв., 2010, 16, 323-343; Репд 27 евї аіІ., 7попдпца хУї Хие Уі Спцап Хие 7а пі, 2008, 25, 154-158; Моипа ЛУ еї аї., Єиг. МеигорзуспорНаттасої., 2007, 17, 145-155; Мапіп І Е сеї аї., Ат. у.

Мед. Сепеї., В Мепигорзусніаїг. Сепеї., 2007, 1448, 611-614; Мапінп І Е ег а)І., РьеуспорпаттасоЇоду (Вет), 2004, 174, 54-64; Репег А вї аІ., Оетепі. Сегіаїг. Содп. Оізога., 2009, 28, 56-62; ММІеп5 ТЕ еї а)І., Віоспет. РНаптасої., 2007, 74, 1212-1223; Метбоїів 51 еї а!., Мейгорпаптасоіоду, 2003, 44, 224-233; Запрега РЕ еї аї., Рнаптасої. ТНег., 1997, 74, 21-25). Холінергічна система, зокрема через пАсСП а7, як представляється, залучається до індукованого травматичним ушкодженням головного мозку психозу. Хронічне лікування нікотином, як показано, послабляє його. Таким чином, даний винахід також може знайти застосування в лікуванні дефіцитів холінергічного

ПАС а7 після травматичного ушкодження головного мозку (Веппошцпа М еї аї., Епсерпаї!є, 2007, 33, 616-620; Метоїзв 51 єї а!., Мешторнаптасоіоаду, 2003, 44, 224-233).

Модуляція нікотинових рецепторів АС, зокрема, підтипу с7, також може допомогти доповнити експресію, що пригнічується, холінергічного рецептора і передачу як при деменціїях), і також сповільнити розвиток захворювання шляхом відновлення

Зо комплексоутворення і інтерналізації «7-481-42 при АЮ і синдромі Дауна (Могарегу А еї аї.,

Меишгоїох. Вев., 2000, 2, 157-165; Наудаг 5М еї аї., Віоогд. Мед. Спет., 2009, 17, 5247-5258;

ОРецшівси 51 еї аї., СіІїп. Меигорпаптасої., 2003, 26, 277-283). Відповідно, даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці безлічі хворобливих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, деменціюйії) через хворобу Альцгеймера, деменцію з тільцями Леві, синдром Дауна, травму голови, удар, недостатню перфузію, хворобу Паркінсона, хворобу

Хантінгтона, прионні захворювання, над'ядерний параліч, що прогресує, радіаційну терапію, пухлини головного мозку, нормотензивну гідроцефалію, субдуральну гематому, інфекцію вірусу імунодефіциту людини (НІМ), дефіцит вітаміну, гіпотиреоз, лікарські засоби, спирт, свинець, ртуть, алюміній, важкі метали, сифіліс, хворобу Лайма, вірусний енцефаліт, грибкову інфекцію і криптококкоз (2Ппао Х еї аІ., Апп. М. У. Асай. 5сі., 2001, 939, 179-186; Регту Е еї аї., Єиг. 5.

Ріаптасої!., 2000, 393, 215-222; Напіпоаюп СВ еїа!., ЮОетепійа, 1994, 5, 215-228; Мапа «у еї аї., у.

Мешговзсі. Вез., 2010, 88, 807-815; Юигіз К вї а!І., тоКе 2011, 42(12), 3530-6). Таким чином, даний винахід також може знайти застосування в профілактиці і мірах, що запобігають, безпосередньо після ідентифікації на ранній стадії нейродегенеративного захворювання, такого як хвороба

Альцгеймера і хвороба Паркінсона.

Модуляція нікотинових рецепторів АС, зокрема, а4р2, азр4 і а«7, можуть бути використані в розробці терапевтичних засобів від нікотинової, каннабіноїдної залежності і для запобігання рецидивів. Отже, даний винахід може знайти застосування в профілактиці або терапії нікотинової залежності, каннабіноїдної залежності і у запобіганні рецидивів нікотинової або каннабіноїдної залежності. Крім того, даний винахід також може представляти альтернативну терапію для нереагуючих пацієнтів із залежністю, пацієнтів з непереносимістю побічних ефектів терапевтичних засобів проти залежності або тих, що потребують тривалих підтримуючих видів терапії (Кигтіп А еї аї., Рзуспорпаптасоїоду (Вегі), 2009, 203, 99-108; МУвївв ВВ еї аї., Рі о5

Сепеї., 2008, 4, е1000125; Боїїпав М еї аї.,.). Мешговсі., 2007, 27, 5615-5620; Ерреп ЧО еї аї.,

Райїенпі. Ргєїег. Адпегепсе, 2010, 4, 355-362).

Даний винахід також може знайти застосування в лікуванні і профілактиці ряду болючих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, біл»ь, що виникає від периферичної нервової системи (РМ5), постдіабетичної невралгії (РОМ), постгерпетичної невралгії (РНМ), розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона, болю в нижній частині спини, фіброміалгію, 60 післяопераційний біль, гострий біль, хронічний біль, мононевропатію, первинний бічний склероз,

псевдобульбарний параліч, м'язовий параліч, що прогресує, бульбарний параліч, що прогресує, постполіомієлітний синдром, індуковану діабетом поліневропатію, гостру демієлінізуючу поліневропатію (синдром Гієна-Барре), гостру спинальну м'язову атрофію (хвороба Вердніга-

Гоффманна) і вторинну нейродегенерацію (ЮоппеПу-НКобегів ОІ еї аї.,У. Рпаптасої. Ехр. ТПег., 1998, 285, 777-786; Номієу ТУ еї аї., Ве. У. Апаевій., 2010, 105, 201-207; ВгиснтєїЇй А еї аї.,.

Іптет. Меа., 2010, 268, 94-101).

Даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці плетори запалення і зв'язаних з болем станів, що залучають ТМЕ-а, і, таким чином, у забезпеченні полегшення симптомів, або по одному, або в комбінаціях, ревматоїдного артриту, захворювань резорбції кістки, атеросклерозу, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, запалення, ракового болю, м'язової дегенерації, остеоартриту, остеопорозу, виразкового коліту, риніту, панкреатиту, спондиліту, синдрому гострої дихальної недостатності (АКО5), запалення суглобів, анафілаксії, ішемічно-реперфузійного ушкодження, розсіяного склерозу, церебральної малярії, септичного шоку, відторгнення пересадженої тканини, травми головного мозку, синдрому токсичного шоку, інфекції вірусу герпесу (НЗМ-1 ї НБМУ-2), інфекції лишаю, що оперізує, сепсису, лихоманки, міалгії, астми, увеїту, контактного дерматиту, зв'язаного з ожирінням захворювання і ендотоксикозу (Сіебеїеп ІА Т еї аї., ЗпоскК, 2007, 27, 443-447; Репа С еї аї., Єшиг. у. Іттипої., 2010, 40, 2580-2589).

Таким чином, даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І), як визначено вище, їх таутомерні форми, їх стереоіїзомери, їх аналоги, їх проліки, їх ізотопно заміщені аналоги, їх метаболіти, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери, їх клатрати і їх спільні кристали в комбінації зі звичайними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами і т.ін.

Фармацевтично прийнятний носій (або допоміжний засіб) переважно являє собою засіб, який є хімічно інертним щодо сполуки даного винаходу і який не виявляє несприятливі побічні ефекти або токсичність при умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії переважно включають сольовий розчин (наприклад, 0,995 сольовий розчин), Стеторпог ЕГ. (який є похідним касторової олії і етиленоксиду, і доступний від Зідта Спетіса! Со., 5. І оці5, МО)

Зо (наприклад, 595 Стеторпог ЕЇ//595 етанол/9095 сольовий розчин, 1095 Стеторпог ЕГ/9090 сольовий розчин або розчин 5095 Стеторпог ЕІ /5095 етанол), пропіленгліколь (наприклад, 4095 пропіленгліколь/1095 етанол/5095 вода), поліетиленгліколь (наприклад, 4095 РЕС 4000/6090 сольовий розчин) і спирт (наприклад, 4095 етанол/б6095 вода). Переважним фармацевтичним носієм є поліетиленгліколь, такий як РЕС 400, і особливо композиція, що містить 4095 РЕС 400 і 6095 води або сольового розчину. Вибір носія буде визначатися частково конкретною вибраною сполукою, а також конкретним способом, застосовуваним для введення композиції. Отже, існує широке розмаїття підходящих сполук фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу.

Наступні сполуки для перорального, аерозольного, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом'язового, внутрішньоперитонеального, ректального і вагінального введення являються винятково ілюстративними, а не обмежуючими.

Фармацевтичні композиції можуть бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньошкірно, інтратекально або внутрішньом'язово. Таким чином, даний винахід відноситься до композицій для парентерального введення, які містять розчин сполуки відповідно до даного винаходу, розчиненого або суспендованого в прийнятному носії, що підходить для парентерального введення, включаючи водні і неводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини.

Загалом, вимоги до ефективних фармацевтичних носіїв для парентеральних композицій добре відомі фахівцям у даній галузі. Див. Ріагтасеціїс5 апа Рпагтасу Ргасіісе, 9У.В. ІПрріпсой

Сотрапу, РпйПаадеїрпіа, РА, Вапкег і СпаІтегв, ей5., сторінки 238-250 (1982), і АБНР Напароок оп

Іпіестаріє Огидв, Гоіззеї, 44П ей., сторінки 622-630 (1986). Такі композиції включають розчини, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні фактори і розчини, що роблять склад ізотонічним із кров'ю цільового реципієнта, а також водні і неводні стерильні суспензії, що можуть включати суспендуючі засоби, солюбілізатори, згущувачі, стабілізатори і консерванти.

Сполука може бути введена у фізіологічно прийнятному розріджувачі у фармацевтичному носії, такому як стерильна рідина або суміш рідин, що включають воду, сольовий розчин, водяну декстрозу і розчини споріднених цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропанол (наприклад, у місцевих застосуваннях) або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або 60 поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, кеталі гліцерину, такі як 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-

метанол, ефіри, такі як полі(етиленгліколь) 400, олію, жирну кислоту, складний ефір або гліцерид жирної кислоти, або ацетильований гліцерид жирної кислоти, з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендуючого засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючих засобів і інших фармацевтичних допоміжних засобів.

Олії, застосовні в парентеральних складах, включають нафтові, тваринні, рослинні та синтетичні олії. Конкретні приклади олій, застосовних у таких сполуках, включають арахісову, соєву, сезамову, бавовняну, кукурудзяну, маслинову, вазелінову і мінеральну олію. Придатні жирні кислоти для застосування в парентеральних сполуках включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту і ізостеаринову кислоту. Етилолеат і ізопропілміристат являються прикладами придатних складних ефірів жирних кислот.

Придатні мила для застосування в парентеральних складах включають солі жирних кислот і лужного металу, амонію і триетаноламіну, а придатні детергенти включають (а) катіонні детергенти, такі як, наприклад, диметилдиалкіламонію галогеніди і алкілпіридинію галогеніди, (Б) аніонні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, ефір- і моногліцеридсульфати і сульфосукцинати, (с) неіонні детергенти, такі як, наприклад, аміноксиди жирних кислот, алканоламіди жирних кислот і сополімери поліоксиетилену і поліпропілену, (4) амфотерні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-В-амінопропіонати і 2- алкілімидазолінові четвертинні амонієві солі, і (є) їх суміші.

Парентеральні склади, як правило, будуть містити від приблизно 0,595 або менше до приблизно 2595 або більше за вагою сполуки, відповідно до даного винаходу, у розчині. Можуть використовуватися консерванти і буфери. Для мінімізації або усунення подразнення на ділянці ін'єкції такі композиції можуть містити одну або кілька неіонних поверхнево-активних речовин з гідрофільно-ліпофільним балансом (НІВ) від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких складах, як правило, буде варіювати від приблизно 595 до приблизно 1595 за вагою. Придатні поверхнево-активні речовини включають складні ефіри поліетиленсорбітану і жирних кислот, такі як сорбітанмоноолеат і високомолекулярні аддукти етиленоксиду з гідрофобною основою, утворені шляхом конденсації пропіленоксиду з

Зо пропіленгліколем. Парентеральні склади можуть бути представлені в закупорених контейнерах з однією дозою або декількома дозами, такими як ампули і флакони, і можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого допоміжного засобу, наприклад, води, для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням.

Екстемпоральні ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток.

Місцеві склади, включаючи застосовувані для трансдермального вивільнення лікарського засобу, добре відомі фахівцям у даній галузі і являються прийнятними в контексті даного винаходу для нанесення на шкіру.

Склади, що підходять для перорального введення, можуть складатися з (а) рідких розчинів, таких як ефективна кількість сполуки, відповідно до даного винаходу, розведених у розріджувачах, таких як вода, сольовий розчин або апельсиновий сік; (Б) капсул, саше, таблеток, льодяників і пастилок, кожне з яких містить задану кількість сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді твердих речовин або гранул; (с) порошків; (4) суспензій у відповідній рідині і (е) придатних емульсій. Рідкі сполуки можуть включати розріджувачі, такі як вода і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт і поліетиленовий спирт, або з додаванням, або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу. Капсульні форми можуть бути звичайного твердого або м'якого желатинового типу, що містять, наприклад, поверхнево-активні речовини, мастильні засоби та інертні заповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію і кукурудзяний крохмаль. Таблетовані форми можуть включати одне або декілька з лактози, сахарози, маніту, кукурудзяного крохмалю, картопляного крохмалю, альгінової кислоти, мікрокристалічної целюлози, гуміарабіку, желатину, гуарової смоли, колоїдного діоксиду кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеарату кальцію, стеарату цинку, стеаринової кислоти та інших наповнювачів, барвників, розріджувачів, буферних засобів, засобів для розпаду, зволожуючих засобів, консервантів, ароматизуючих засобів і фармакологічно сумісних наповнювачів. Лікарські форми у вигляді льодяників можуть містити інгредієнт-сполуку в смаковому засобі, як правило, у сахарозі і гуміарабіку або трагаканті, а також пастилки, що містять сполуку відповідно до даного винаходу в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахарозі і гуміарабіку, емульсії, гелі і т.ін. містять, додатково до сполуки відповідно до даного 60 винаходу такі наповнювачі, які відомі з рівня техніки.

Сполука відповідно до даного винаходу, окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами, може бути включено в аерозольні склади, що підлягають введенню шляхом інгаляції. Сполуку або епімер відповідно до даного винаходу переважно поставляють в подрібненій формі разом з поверхнево-активною речовиною і пропелентом. Як правило, процентні співвідношення сполук відповідно до даного винаходу можуть складати від приблизно 0,0195 до приблизно 2095 за вагою, від переважно приблизно 195 до приблизно 1095 за вагою.

Поверхнево-активна речовина, звичайно, повинна бути нетоксичною і переважно розчинною у пропеленті. Типовими з таких поверхнево-активних речовин являються складні ефіри або часткові складні ефіри жирних кислот, що містять від б до 22 атомів вуглецю, таких як капронова, октанова, лауринова, пальмітинова, стеаринова, лінолева, ліноленова, олестерова та олеїнова кислоти, з аліфатичним багатоатомним спиртом, або їх циклічний ангідрид. Можуть використовуватися змішані складні ефіри, такі як змішані або природні гліцериди. Поверхнево- активна речовина може складати від приблизно 0,195 до приблизно 2095 за вагою композиції, переважно від приблизно 0,2595 до приблизно 595. Для балансу композиції, як правило, застосовується пропелент. При бажанні також може бути включений носій, наприклад, лецитин, для внутрішньоназальної доставки. Такі аерозольні сполуки можуть бути поміщені в прийнятні пропеленти, що знаходяться під тиском, такі як дихлордифторметан, пропан, азот і т.ін. Вони також можуть бути складені у вигляді фармацевтичних продуктів для препаратів, що не знаходяться під тиском, наприклад, у небулайзері або атомізаторі. Такі аерозольні сполуки можуть використовуватися для розпилення на слизуватій.

Крім того, сполука, відповідно до даного винаходу, може бути включена в супозиторії шляхом змішування з різноманітними основами, такими як емульгуючі основи або розчинні у воді основи. Сполуки, що підходять для вагінального введення, можуть бути представлені як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, пінки або аерозольні склади які містять, окрім інгредієнта- сполуки, такі носії, які, як відомо з рівня техніки, являються придатними.

Концентрація сполуки у фармацевтичних сполуках може варіювати, наприклад, від менше ніж приблизно 195 до приблизно 1095, від 2095 до 5095 або більше за вагою, і може бути вибрана, головним чином, у залежності від об'ємної рідини і в'язкостей відповідно до конкретного вибраного шляху введення.

Зо Наприклад, типова фармацевтична композиція для внутрішньовенної інфузії може бути виконана із вмістом 250 мл стерильного розчину Рингера і 100 мг щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу. Ефективні способи одержання сполук, що вводяться парентерально, відповідно до даного винаходу, будуть відомі або очевидні фахівцям у даній галузі та описані більш докладно, наприклад, у Кетіпдіоп'є Ріпагтасеціїса! Зсіепсе (177 вд.,

Маск Рибіїзніпд Сотрапу, Еазіоп, РА, 1985).

Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що, крім вищеописаних фармацевтичних композицій, сполука, відповідно до даного винаходу, може бути складена як комплекси включення, такі як циклодекстринові комплекси включення, або ліпосоми. Ліпосоми можуть слугувати для націлювання сполуки відповідно до даного винаходу на конкретну тканину, таку як лімфоїдна тканина або ракові клітини печінки. Ліпосоми також можуть застосовуватися для збільшення періоду напіввиведення сполуки відповідно до даного винаходу. Для одержання ліпосом доступними є багато способів, описаних, наприклад, у 520Ка еї аї., Апп. Кем. Віорпувх. Віоепо., 9, 467 (1980), і в патентах США МоМо 4235871, 4501728, 4837028 і 5019369.

Сполуки або фармацевтичні композиції застосовуються у варіанті здійснення для лікування та/або профілактики захворювань або розладу, або стану, таких як хвороба Альцгеймера (АВ), помірне когнітивне порушення (МС), сенильна деменція, судинна деменція, деменція при хворобі Паркінсона, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність (АОНО), деменція, асоційована з тільцями Леві, комплекс АІЮ5-деменції (АОС), хвороба Піка, деменція, асоційована з синдромом Дауна, хвороба Хантінгтона, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з травматичним ушкодженням головного мозку (ТВІ), зниження когнітивних функцій, асоційоване з ударом, нейропротекторна дія після удару, дефіцити когнітивної і сенсомоторної фільтрації, асоційовані із шизофренією, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з біполярним розладом, когнітивні порушення, асоційовані з депресією, гострий біль, післяхірургічний або післяопераційний біль, хронічний біль, запалення, запальний біль, невропатичний біль, припинення паління, потреба росту нових кровоносних судин, асоційована з загоєнням рани, потреба росту нових кровоносних судин, асоційована з васкуляризацією шкірного трансплантата і недоліком кровообігу, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона, виразковий коліт, паучит, запальне захворювання кишечнику, целіакія, періодонтит, саркоїдоз, панкреатит, відторгнення трансплантованих органів, гостре імунне захворювання, асоційоване з бо трансплантацією органа, хронічне імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органа,

септичний шок, синдром токсичного шоку, септичний синдром, депресія і ревматоїдний спондиліт.

В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції застосовуються для лікування та/або профілактики захворювань або розладу, або стану, класифікованого або діагностованого як велике або мале нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерації.

Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули Ї, визначеної вище, у комбінації з лікарськими препаратами, застосовуваними при лікуванні розладу дефіциту уваги і гіперактивності, шизофренії та інших когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона, судинна деменція або деменція, асоційована з тільцями Леві, травматичне ушкодження головного мозку, або на додаток до них.

Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули Ї, визначеного вище, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, лікарськими засобами, що модифікують захворювання або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами, типовим або атиповими антипсихотичним засобом, або як доповнення до них.

Отже, сполука формули !/ застосовується для запобігання або лікування розладу, опосередкованого нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами. Такі сполуки можуть бути введені суб'єкту, що страждає таким розладом або сприйнятливому до таких розладів, у терапевтично ефективній кількості. Сполуки, зокрема, застосовуються в способі лікування ссавця зі станом, при якому модуляція активності нікотинового ацетилхолінового рецептора приносить терапевтичну користь, при цьому спосіб здійснюється шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І! суб'єкту, що страждає таким розладом або сприйнятливий до нього.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (І), як визначено вище, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх аналоги, їх ізотопи, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.ін., для застосування в будь-якому зі способів, описаних у даному документі.

Сполуки даного винаходу можуть бути введені в дозі, достатній для лікування захворювання, стану або розладу. Такі дози відомі з рівня техніки (див., наприклад, Ше

РПузісіапє" ЮОе5К Кеїегепсе (2004)). Сполуки можуть бути введені з використанням методик, таких як описані, наприклад, в Умаззегтап еї аї., Сапсег, 36, рр. 1258-1268 (1975) і Рпузісіапе' резк РНегїегепсе, 58Ій єд., Ппотзхоп РОН (2004).

Підходящі дози і режими дозування можуть бути визначені традиційними методиками визначення діапазону, відомими фахівцям у даній галузі. Як правило, лікування починається з більш дрібних дозувань, що менше оптимальної дози сполуки відповідно до даного винаходу.

Потім, дозування збільшується невеликими кроками до досягнення оптимального ефекту за даних обставин. Даний спосіб може передбачати введення від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мг щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу на кг ваги тіла індивідуума.

Для 70-кг пацієнта будуть частіше застосовуватися дозування від приблизно 10 мкг до приблизно 200 мг сполуки відповідно до даного винаходу, у залежності від фізіологічної реакції пацієнта.

Як приклад, а не для обмеження даного винаходу, доза фармацевтично активного засобу(засобів), описаного в даному документі, для способів лікування або запобігання захворювання або стану, описаного вище, може складати від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг ваги тіла суб'єкта на добу, наприклад, приблизно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг або 1 мг/кг ваги тіла на добу. Доза фармацевтично активного засобу(засобів), описаного в даному документі для описаних способів, може складати від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, на добу, наприклад, приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг/кг ваги тіла на добу.

Відповідно до варіантів здійснення даний винахід відноситься до способів лікування, запобігання, полегшення та/або пригнічення стану, модульованого нікотиновим ацетилхоліновим рецептором, що передбачає введення сполуки формули (І) або її солі.

Вирази «лікувати», «запобігати», «полегшувати» і «інгібувати», а також однокореневі слова, як використовується в даному документі, не припускають обов'язкове 10095 або повне лікування, запобігання, полегшення або пригнічення. Скоріше, існують ступені лікування бо запобігання, полегшення і пригнічення, що варіюють, які фахівець у даній галузі визнає як такі,

що сприяють потенційній користі або терапевтичному ефекту. У цьому відношенні, способи, відповідно до даного винаходу, можуть забезпечувати будь-яке значення будь-якого рівня лікування, запобігання, полегшення або пригнічення розладу у ссавця. Наприклад, розлад, включаючи його симптоми або стани, може бути зменшено, наприклад, на 10095, 9095, 8095, т095, 6095, 5095, 4095, 3095, 2095 або 1095. Крім того, лікування, запобігання, полегшення або пригнічення, забезпечені способом відповідно до даного винаходу можуть передбачати лікування, запобігання, полегшення або пригнічення одного або декількох станів або симптомів розладу, наприклад, рака. Також, для цілей даного винаходу, «лікування», «запобігання», «полегшення» або «пригнічення» може охоплювати затримку прояву розладу або його симптому, або стану.

Відповідно до даного винаходу вираз «суб'єкт» включає «тварину», що у свою чергу включає ссавця, такого як, без обмеження, із ряду Кодепійа, такого як миші, і з ряду І адотогрпіа, такого як кролики. Переважним є те, що ссавці належать ряду Сагпімога, включаючи Реїїпе5 (кішки) ії Сапіпех5 (собаки). Більш переважним є те, що ссавці належать ряду Агпіодасіуїа, включаючи Воміпезх (корови) і Зу/іпе (свині), або ряду Рег55одасіуіа, включаючи Едпіпез (коні).

Найбільш переважним є те, що ссавці належать до рядів Рііїтаїех, Себоїа5 або 5бітоїав5 (мавпи) або ряду Апіпгороїд5 (люди і людиноподібні мавпи). Особливо переважним ссавцем є людина.

Далі приведені абревіатури, застосовувані в даному описі, і їх значення.

АС: ацетилхолін.

АЮ: хвороба Альцгеймера.

АОС: комплекс АІО5-деменція.

АРНО: розлад дефіциту уваги і гіперактивність.

АІр5: синдром придбаного імунного дефіциту.

АКОЗ: синдром гострої дихальної недостатності.

ОСС: 1,3-дициклогексилкарбодіїмид.

ОСЕ: дихлоретан.

ОСМ: дихлорметан.

ПІРЕА: диізопропілетиламін

ОРІ .В: деменція з тільцями Леві.

ОМЕ: М,.М-диметилформамід.

ЕОСІ: 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмиду гідрохлорид.

ЕШІРЕ: пристрій зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції.

НАТИ: 2-(1Н-7-азабензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат.

НВ5Б5: збалансований сольовий розчин Хенкса.

НЕРЕЗ5: 4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-етансульфонова кислота.

НМОВ: рамка групи з високою рухливістю.

НОАТ: 1-гідрокси-7-азабензотриазол.

НОВТ: гідроксибензотриазолу гідрат.

НРІ С: високоефективна рідинна хроматографія.

І: інтерлейкіни.

ГОТ: латеродорсальне тегментальне ядро.

І ІС: керовані лігандом іонні канали.

МС: помірне когнітивне порушення.

МВ: М-бромсукцинімід.

МО: М-хлорсукцинімід.

МІ: М-йодсукцинамід.

ММК: нейроні нікотинові рецептори АС.

РАМ: позитивна алостерична модуляція.

РО: хвороба Паркінсона.

РОМ: постдіабетична невралгія.

РНМ: постгерпетична невралгія.

РМВО: п-метоксибензилокси.

РМ5: периферична нервова система.

ТВІ: травматичне ушкодження головного мозку.

ТНЕ: тетрагідрофуран.

ТС: тонкошарова хроматографія.

ТМ5: тетраметилсилан.

ТМЕ-а: фактор некрозу пухлини альфа.

МТА: вентральна область покришки. бо а7 ПАСИ: субодиниця а7 нікотинового ацетилхолінового рецептора.

Наступні приклади представлені для подальшої ілюстрації даного винаходу і, отже, не повинні тлумачитися, як яким-небудь чином обмежуючі обсяг даного винаходу. Усі спектри

І"ІНЯМР визначали в зазначених розчинниках, і хімічні зсуви виражаються в одиницях б слабкого поля від тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту, і константи міжпротонної взаємодії виражаються в герцах (Гц).

Приклад 1: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3- іл)бензолсульфонамід (сполука 1)

НЬМО25

Фф СНз 3-7 о 5 не

Етап 1: Метил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (1а)

Нн

Ве. рз о 5 о.

До розчину метил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (отриманого відповідно до процедури, описаної в УМО 2007092751, 4,0 г, 15,0 ммоль), що збовтують, у хлороформі (50 мл) при 25 "С додавали хлорид цинку (2,06 г, 15,0 ммоль) з наступним додаванням брому (2,64 г, 0,85 мл, 16,5 ммоль) крапля за краплею в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш збовтували при 60-65 "С протягом 1,5 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С.

Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та гасили водою (30 мл). Отриманий у результаті органічний шар промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (2 х 50 мл) і сушили над безводним Ма»5О. Розчинник в органічному шарі випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 395 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,2 г, 42,53965).

М5: маса/заряд 345 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 7,43 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,9 (5, ЗН), 2,28 (5,

ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «Іа» з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов і кількостей реагентів. 2а. Метил-3-бром-5-(2-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 345 (М'-1). да. Метил-3-бром-5-(4-фторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

Зо М5: маса/заряд 330 (М-н1). 11а. Метил-3-бром-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 368 (М'-1). 17а. Метил-3-бром-5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 381 (М'-1). 18а. Метил-3-бром-5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 381 (М'-1). 19а. Метил-3-бром-5-(2,4-дифторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 370 (М.23). 20а. Метил-3-бром-5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 365 (М-н1). 21а. Метил-3-бром-5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 377 (М'1). 47а. Етил-3-бром-5-(3,4-дифторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 384 (М.23).

Етап 2: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (15)

Но.МО,З «Й сн, о. а г нс

До розчину метил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (сполука Та, 2,2 г, 6,3 ммоль) у суміші толуол:етанол (10:30 мл) додавали 4-аміносульфонілбензолборонову кислоту (отриману відповідно до процедури, приведеної в ЕР 1012142, 1,28 г, 6,3 ммоль) і карбонат калію (1,76 г, 12,7 ммоль) при 25"С у закоркованій пробірці та газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. До цього додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,370 г, 0,318 ммоль) в азоті та реакційну суміш нагрівали при від приблизно 95 "С до приблизно 100 "С протягом 18 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,3 г, 48965).

М5: маса/заряд 436 (М'-1). "НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,46-7,41 (т, 6Н). 4,89 (рв, 2Н), 4,17 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,99 (5, ЗН), 1,9 (9-72 Гу, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «1р», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 25. Етил-5-(2-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 436 (М-н1). 4р. Етил-5-(4-фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 420 (М'-1). 11р. Єтил-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 458 (М'-1). 17р. Етил-5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 470 (М'-1). 18р. Етил-5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 470 (М'-1). 190. Етил-5-(2,4-дифторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

Зо М5: маса/заряд 438 (М-н1). 20р. Етил-5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 454 (М'-1). 21р. Етил-5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 466 (М'-1). 47р. Етил-5-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 438 (М'-1).

Етап 3: 5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (1с) ее 3-0 о 5 он

Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука 165, 1,9 г, 4,36 ммоль) суспендували в етанолі (40 мл) і обробляли 1 н розчином Маон (0,9 мл) при 25 "б. Реакційну суміш нагрівали до 50-55 "С при збовтуванні протягом 30-40 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляли сумішшю етилацетат:вода (100:50 мл). До отриманої в результаті розведеної суміші додавали водну 1095 НСІ з доведенням рН суміші від 5 до 6.

Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»5О. Розчинник в органічному шарі випарювали при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (1,72 г, 97905).

М5: маса/заряд 408 (М--1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 12,87 (р5, 1Н), 7,88 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,56 (р5, 4Н). 7,5 (а, 9У-8,4

Гц, 2Н), 7,45 (5, 2Н), 1,95 (5, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «1с», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 2с. 5-(2-Хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 408 (М'-1). 4с. 5-(4-Фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 392 (М--1). 11с. 5-(4-(«Трет-бутил)феніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 430 (М-н1). 17с. 5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 442 (М'н1). 18с. 5-(2,4-Дихлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 442 (М'н1). 19с. 5-(2,4-Дифторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 410 (М'-1). 20с. 5-(3-Хлор-4-фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 426 (М'-1). 21с. 5-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 438 (М-н1). 47с. 5-(3,4-Дифторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 410 (М'-1).

Етап 4: 5-(4-Хлорфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід (149) сн» наст

МО25

Фф сна 9-9 о Е)

Нзс. о М сн,

Оксаліл хлорид (2,1 г, 1,4 мл, 16,2 ммоль) додавали крапля за краплею при 0 "С до розчину 5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 1с, 2,2 г, 5, ммоль) у суміші дихлорметану (40 мл) і ОМЕ (0,8 г, 0,8 мл, 10,8 ммоль). Отриманій в результаті суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури та збовтували протягом 1,5

Зо години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і застосовували безпосередньо для наступної реакції.

Отриманий залишок розчиняли в сухому дихлорметані (40 мл) і до цього додавали триетиламін (2,8 г, 3,9 мл, 27,0 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (1,06 г, 10,8 ммоль) при збовтуванні. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш промивали водою (2 х 20 мл) та отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт далі очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 8090 етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,36 г, 8696).

М5: маса/заряд 506 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,14 (5, 1Н), 7,95 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (65, 4Н), 7,37 (а, 9У-8,4 Гу, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 3,05 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «1д», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 2. 5-(2-Хлорфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 506 (М'-1). 44. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-фторфеніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 490 (М-н1). 1т1а. 5-(4-«Трет-бутил)феніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

Зо

М5: маса/заряд 528 (М'-1). 17а. 5-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 540 (М'н1). 184. 5-(2,4-Дихлорфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 540 (М'-1). 194. 5-(2,4-Дифторфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 508 (М-н1). 204. 5-(3-Хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М- метокси-М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 524 (М'н1). 214. 5-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М- метокси-М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 536 (М'-1). 47а. 5-(3,4-Дифторфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 508 (М'-1).

Етап 5: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміду (сполука 1) н.мО.5 ее 3-5 о 5

До розчину 5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М-«((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксаміду (сполука 14, 2,3 г, 4,55 ммоль), що збовтують, у безводному

ТНЕ (40 мл) при 25 "С крапля за краплею додавали реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 3,04 г, 22,8 мл, 22,77 ммоль) та реакційну суміш нагрівали при 70-75 "С протягом 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (40 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над

Зо безводним Ма»5О5. Розчинник випарювали із сухого органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 30-3595 етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки, що потім очищали осадженням шляхом розчинення 1,1 г сполуки в дихлорметані (10 мл) і осадження його повільним додаванням діїзопропілового ефіру (0,89 г, 47).

М5: маса/заряд 420 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,95 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,59 (р5, 4Н), 7,56 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,45 (5, 2Н), 2,37 (а, У-6,8 Гц, 2Н), 1,92 (5, ЗН), 0,88 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Наступні сполуки одержували відповідно до процедури, описаної вище, але з відповідними змінами реагуючих речовин. 4-(5-(2-Хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 2)

М5: маса/заряд 420 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,88 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,43-7,47 (т, 7Н), 2,34 (9, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,70 (5, ЗН), 0,89 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 4)

М5: маса/заряд 404 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,94 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,56-7,64 (т, 4Н), 7,49 (рз-обміни з 020, 2Н), 7,36-7,40 (т, 2Н), 2,38 (п, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,92 (5, ЗН), 0,89 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Трет-бутил)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 11)

М5: маса/заряд 442 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,02 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,49 (т, 6Н), 4,92 (рз-обміни з 020, 2Н), 2,56 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,97 (5, ЗН), 1,36 (5, 9Н), 1,06 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(3,4-Дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 17)

М5: маса/заряд 454 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,03 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,59 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (да, 9-84, 2,0 Гц, 1Н), 4,91 (Б5-обміни з 020, 2Н), 2,52 (а, 9-72 Гу, 2Н), 1,95 (5, ЗН), 1,04 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(2,4-Дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 18)

М5: маса/заряд 454 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,04 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,53-7,54 (т, 1Н), 7,44 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,32-7,42 (т, 2Н), 4,89 (рз-обміни з О2О, 2Н), 2,55 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,76 (5, ЗН), 1,04 (9-72 Гц,

ЗН). 4-(5-(2,4-Дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 19)

М5: маса/заряд 422 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,04 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (т, 1Н) 6,98-7,04 (т, 2Н), 5,01 (ре-обміни з О2О, 2Н), 2,54 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,83 (5, ЗН), 1,05 (ї, 9-72 Гц,

ЗН). 4-(5-(3-Хлор-4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 20)

М5: маса/заряд 438 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,04 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,54 (да, 9-6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-84

Гц, 2Н), 7,35-7,38 (т, 1Н), 7,25 (І, 9-84 Гц, 1Н), 4,92 (Б5-обміни з О2О, 2Н), 2,54 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 1,04 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/убензолсульфонамід (сполука 21)

М5: маса/заряд 450 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,93 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,61 (й, 9-24 Гу, 1Н), 7,54 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,50 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,49 (рб5-обміни з О2О, 2Н), 7,29 (й, У-8,8 Гц, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 2,35 (ад, 9-72

Гц, 2Н), 1,91 (5, ЗН), 0,87 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(2-Ацетил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 40)

М5: маса/заряд 406 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,95 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,57-7,59 (т, 6Н), 7,50 (ре-обміни з 020, 2Н), 1,99 (5, ЗН), 1,93 (5, ЗН). 4-(5-(3,4-Дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 47)

Зо М5: маса/заряд 422 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,03 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,25-7,33 (т, ЗН), 4,98 (р5-обміни з 020, 2Н), 2,52 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 1,04 (І, 9-72 Гц, ЗН).

Приклад 2: Одержання 4-(4-метил-5--морфоліно-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміду (сполуки 24) нм, в (в)

Фо) 8 м7 у вв в) Со

Етап 1: Одержання М,М-диметил-М'-((4-пропіонілфеніл)сульфоніл)/формімідаміду (24а) й р, ря / ов

До розчину 4-пропіонілбензолсульфонаміду (отриманого відповідно до процедури, описаної в Віоогдапіс Спетівігу 1994, 22, 387-394) (2,2 г, 10,3 ммоль), що збовтують, в етилацетаті (20 мл) додавали ЮОМЕ (2,0 мл) з наступним додаванням крапля за краплею М,М- диметилформаміддиметилацеталю (1,36 г, 1,51 мл, 11,36 ммоль) при кімнатній температурі.

Отриману в результаті суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням твердого продукту, що промивали діїзопропілефіром з одержанням титульної сполуки (2,6 г, 9490).

М5: маса/заряд 269 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О0О, 400 МГц): б 8,25 (5, 1Н), 8,08 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,90 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,15 (5,

ЗН), 3,09 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 1,08 (, У-7,2 Гц, ЗН).

Етап 2: Одержання /- М'-(4-(2-(1,3-дитіатан-2-іліден)упропаноїл)феніл)сульфоніл)-М, М- диметилформімідаміду (245) (Ф) з-8

А о-8-0

Щі

А

До розчину М,М-диметил-М'-(4-пропіонілфеніл)сульфоніл)/формімідаміду (сполука 24а, 1,0 г, 3,73 ммоль), що збовтують, у сухому ТНЕ (30 мл) додавали трет-бутоксид калію (0,837 г, 7,46 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0"С ії в охолоджену реакційну суміш крапля за краплею додавали дисульфід вуглецю (0,425 г, 0,34 мл, 5,59 ммоль) при 0"С. Отриману в результаті реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Отриману в результаті реакційну суміш охолоджували до 0"С ів охолоджену реакційну суміш крапля за краплею додавали дибромметан (1,3 г, 0,85 мл, 7,46 ммоль) при 0 "С. Отриману в результаті реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 20 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш виливали в холодну воду (50 мл) та екстрагували етил ацетатом (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О:4. Розчинник випарювали при зниженому тиску із сухого органічного шару з одержанням неочищеного продукту, що далі очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 295 метанолу в дихлорметані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,65 г, 4990).

М5: маса/заряд 357 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,13 (5, 1Н), 7,93 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,59 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,04 (5, ЗН), 1,83 (5, ЗН).

Етап З: Одержання М,М-диметил-М'-(4-(2-метил-З3-морфоліно-3- тіоксопропаноїл)феніл)сульфоніл)/формімідаміду (24с) 97

Сом ав ; й о-5-0

Щі

Ам

До розчину М'-((4-(2-(1,3-дитіатан-2-іліден)пропаноїл)феніл)сульфоніл)-М,М- диметилформімідаміду (сполука 24р, 0,53 г, 1,48 ммоль), що збовтують, у толуолі (20 мл) додавали морфолін (0,39 г, 4,4 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш збовтували при 115-120 "С протягом З годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну

Зо суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 295 метанолу в дихлорметані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,191 г, 32,3965).

М5: маса/заряд 398 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 8,23 (5, 1Н), 7,85 (Юг5, 4Н), 5,19 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 3,5-4,0 (т, 8Н), 3,14 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,33 (й, 9-6,4 Гц, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «24с», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 226. Трет-бутил-4-(3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-2-метил-3- оксопропантіоїл)піперазин-1-карбоксилат

М5: маса/заряд 519 (Ма23).

23сб. 00М'-((4-(3-(4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл)-2-метил-З-тіоксопропаноїл)феніл)сульфоніл)-

М,М-диметилформімідамід

М5: маса/заряд 491 (М'-1).

Етап 4: Одержання етил-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-4-метил-5- морфолінотіофен-2-карбоксилату (244) -й мя

Геї / х - ев тм (в) Со

До розчину М,М-диметил-М'-((4-(2-метил-З-морфоліно-3- тіоксопропаноїл)уфеніл)усульфоніл/уформімідаміду (сполука 24с, 0,180 г, 0,45 ммоль), що збовтують, у сухому ацетоні (15 мл) додавали карбонат калію (0,45 г, 3,17 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману в результаті суміш збовтували при 55-60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і до неї крапля за краплею додавали етилиодацетат (0,097 г, 0,053 мл, 0,45 ммоль). Реакційну суміш збовтували при температурі флегми протягом 4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІС. Реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту. Шар целіту промивали ацетоном (2 х 10 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 50- 5595 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,091 г, 4390).

М5: маса/заряд 466 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,19 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,10 (ад, у7,2 Гц, 2Н), 3,87-3,84 (т, 4Н), 3,16 (5, ЗН), 3,07 (5, ЗН), 3,07-3,04 (т, 4Н), 1,88 (5, ЗН), 1,15 (ї, 9-72 Гц, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «244», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 224. Трет-бутил-4-(4-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(етоксикарбоніл)-3- метилтіофен-2-іл)піперазин-1-карбоксилат

М5: маса/заряд 565 (М'-1). 23а. Етил-3-(4-("М-«((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-(4-фторфеніл)піперазин- 1-іл)у4-метил-тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 559 (М'-1).

Зо Етап 5: Одержання 4-метил-5--морфоліно-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (24е) ньМ, в (в)

З но 5 му о Со

Етил-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-4-метил-5-морфолінотіофен-2- карбоксилат (сполука 244, 0,36 г, 0,77 ммоль) суспендували в етанолі (20 мл) і поєднували 32 н розчином Маон (1,55 мл) при 25 "С. Реакційну суміш нагрівали при 95-100 "С при збовтуванні протягом 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Отриману в результаті реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розбавляли сумішшю етилацетат:вода (30:15 мл). До нього додавали водну 1095 НСІ з доведенням рН до 5-6. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним

Маг5О:. Розчинник випарювали при зниженому тиску з висушеного органічного шару з одержанням титульної сполуки (0,196 г, 66965).

М5: маса/заряд 383 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 12,44 (ре, 1Н), 7,83 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,42 (5, 2Н), 7,41 (а, 9У-8,4

Гц, 2Н), 3,75 (І, У-4,8 Гц, 4Н), 2,98 (Її, 9-44 Гц, 4Н), 1,79 (5, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «24е», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов і кількостей реагентів. 226. 5-(4-(Трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2- карбонова кислота

М5: маса/заряд 482 (М--1). 236. 5-(4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл)4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 476 (М'-1).

Етап 6: Одержання 3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4- диметил-5-морфолінотіофен-2-карбоксаміду (24) - / 4 (Ф) пк -6 5 м77у о Со

Оксалілхлорид (0,19 г, 0,13 мл, 1,49 ммоль) крапля за краплею додавали при 0 "С у розчин 4-метил-5-морфоліно-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 24е, 0,19 г, 0,497 ммоль) у суміші дихлорметану (15 мл) і ОМЕ (0,073 г, 0,08 мл, 0,99 ммоль). Отриманій в результаті суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і застосовували безпосередньо для наступної реакції.

Отриманий залишок розчиняли в сухому дихлорметані (15 мл) і до нього додавали триетиламін (0,251 г, 0,35 мл, 2,48 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,098 г, 0,99 ммоль) при збовтуванні при 0 "С. Реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТіІСс.

Реакційну суміш промивали водою (2 х 10 мл) та отриманий в результаті органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 195 метанолу в дихлорметані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,127 г, 53965).

М: маса/заряд 481 (М--1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,13 (5, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,86 (Брг5,

АН), 3,65 (5, ЗН), 3,14 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 3,03-3,05 (т, 7/Н), 1,85 (5, ЗН).

Зо Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «241», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів. 221. Трет-бутил-4-(4-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5- (метокси(метил)карбамоїл)-3-метилтіофен-2-іл)піперазин-1-карбоксилат

М5: маса/заряд 580 (М'-1). 23. 0 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)-

М-метокси-М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 574 (М'н1).

Етап 7: Одержання 4-(4-метил-5--морфоліно-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміду (сполука 24) нм й) (о)

Фо. 5 м о Со

До розчину 3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5- морфолінотіофен-2-карбоксаміду (сполука 241, 0,120 г, 0,25 ммоль), що збовтують, у безводному ТНЕ (10 мл) при 25 "С крапля за краплею додавали реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,17 г, 1,25 мл, 1,25 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 70-75 "С протягом 1 години.

За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "с, реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (10 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг50»х. Розчинник у висушеному органічному шарі випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, що очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 40-4595 етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки, яку далі очищали за допомогою осадження шляхом розчинення 0,056 г цієї сполуки в етилацетаті (1,0 мл) і осадження його повільним додаванням діізопропілового ефіру. Осад фільтрували з одержанням титульної сполуки (0,047 г, 4890).

М5: маса/заряд 395 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,88 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,48 (т, 4Н), 3,74-3,76 (т, 4Н), 3,00- 3,03 (т, 4Н), 2,24 (4, 9-72 Гц, 2Н), 1,75 (5, ЗН), 0,83 (Ї, 9-72 Гу, ЗН).

Наступні сполуки одержували відповідно до процедури, описаної вище, але з відповідними змінами реагуючих речовин. 4-(4-метил-5-(піперазин-1-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 22)

М5: маса/заряд 394 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,84 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,31 (р5-обміни з 020, 2Н), 2,84-2,89 (т, 8Н), 2,36 (рз-обміни з 020, 1Н), 2,16 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 1,63 (5, ЗН), 0,80 (І, 9-72

Гу, ЗН). 4-(5-(4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 23)

М5: маса/заряд 488 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,88 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,49 (т, 4Н), 7,00-7,10 (т, 4Н), 3,34- 3,36 (т, 4Н), 3,24-3,26 (т, 2Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 2,24 (ад, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,78 (5, ЗН), 0,83 (І, 9-72

Гц, ЗН).

Приклад З: Одержання 4-(5-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3- іл)бензолсульфонаміду (сполука 7) нмО»5

Фф СН

Що и Осн» о 5

Нзе

Зо Етап 1: Метил-3-бром-4-метилтіофен-2-карбоксилат (7а)

СН

Ве.

Що; о 5 о.

До суспензії броміду міді (І) (14,3 г, 64,0 ммоль), що збовтують, в ацетонітрилі (70 мл) додавали трет-бутилнітрит (7,83 г, 9,21 мл, 76,0 ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній температурі (2572). До цієї суспензії крапля за краплею додавали розчин метил-3-аміно-4- метилтіофен-2-карбоксилат (10,0 г, 58,0 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл) при 20 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш збовтували при 25 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш повільно додавали до 150 мл 2 н НСЇ та екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Отриманий у результаті органічний шар промивали водою (1 х 50 мл), сольовим розчином (1 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (10,5 г), яку потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 795 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (9,0 г, 65,5590).

М5: маса/заряд 236 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,19 (5, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН).

Етап 2: Метил-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (75)

тує

Ф, сн. ув -

До суспензії метил-3-бром-4-метилтіофен-2-карбоксилату (сполука 7а, 9,0 г, 38,0 ммоль), що збовтують, у етанол:толуол (10030 мл) у пробірці що закупорюється, додавали (4- сульфамоїлфеніл)боронову кислоту (8,46 г, 42,0 ммоль) і карбонат калію (10,57 г, 76,0 ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній температурі (приблизно 2522). Газоподібний азот продували через цю суспензію ще 15 хвилин при кімнатній температурі (приблизно 25 С) і додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (2,21 г, 1,9 ммоль) при 25"С та пробірку, що закупорюється, закривали. Реакційну суміш збовтували при 105 "С протягом 15 годин і за ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ!/С. Реакційну суміш фільтрували і промивали етилацетатом (2 х 100 мл). Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (11,2 г); яку очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 5095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (спостерігали 2095 етилового складного ефіру як транс-естерифікований продукт) (8,8 г, 70,7090).

М5: маса/заряд 312 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 7,97 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 4,91 (р5- обміни з 020, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН).

Етап 3: Метил-5-бром-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (7 с) нмО.5 о Ве / -

До суспензії метил-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилату (сполука 76, 8,80 г, 27,0 ммоль), що збовтують, у ОСМ (150 мл) крапля за краплею додавали бром (5,19 г, 1,67 мл, 32,0 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш збовтували при 25 "С протягом 2 годин і за ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш цілком концентрували і знову розчиняли в ОСМ (250 мл). Отриманий органічний шар промивали водою (2 х 50 мл), сольовим розчином (1 х 50 мл) та сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (10,2 г), яку потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 5095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (спостерігали 2095 етилового складного ефіру як транс- естерифікований продукт) (9,0 г, 82,3490).

Зо М5: маса/заряд 391 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,39 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,93 (р5-обміни з 020, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН).

Етап 4: Метил-5-(4-метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (74) ноМОо5 о. ; У я ! 5 у -о і ост

До розчину метил-5-бром-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилату (сполука 7о, 3,0 г, 7,69 ммоль) у суміші толуол:етанол (25:75 мл) додавали (4-метоксифеніл)боронову кислоту (1,28 г, 8,46 ммоль) і карбонат калію (3,18 г, 23,07 ммоль) при 25 "С. Газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. До неї додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,487 г, 0,422 ммоль) в азоті і реакційну суміш нагрівали при 95-100 "С протягом 1 години при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт, а потім промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 5095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (спостерігали 2095 етилового складного ефіру як транс-естерифікований продукт) (2,69 г, 84965).

М5: маса/заряд 418 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,46 (т, 4Н), 7,00 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,96 (ре-обміни з 020, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 1,99 (в, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «7а», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів.

За. Етил-5-(3З-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 436 (М'-1). 50. Етил-5-(4-циклопропілфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 442 (М'н1). ба. Етил-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(4-трифторметил)феніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 468 (М-1). 8а. Етил-5-(4-етоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 446 (М'-1). 94. Етил-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(4-трифторметокси)феніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 486 (М'-1). 104. Єтил-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(п-толілутіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 416 (М'-1). 124. Єтил-5-(4-(диметиламіно)феніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 445 (М'-1). 13а. Єтил-5-(3-фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

Зо М5: маса/заряд 420 (М-н1). 14д4. Єтил-4-метил-5-феніл-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 402 (М'-1). 154. Єтил-5-(3-етоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 446 (М'-1). 164. Єтил-5-(4-етилфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 430 (М'-1). 2540. Етил-4-метил-5-(піридин-4-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 403 (М'-1). 264. Етил-4-метил-5-(піридин-3-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 403 (М-н1). 274. Єтил-5-(фуран-3-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 392 (М'-1). 284. Етил-5-(1Н-індол-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 441 (М'1). 294. Етил-4-метил-5-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 455 (М'-1). зба. ЕЄтил-5-(бензофуран-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 442 (М'н1). 314. Етил-5-(1-ацетиліндолін-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 485 (М-н1). 444. Етил-5-(4-(трет-бутоксикарбоніл)метил)аміно)феніл)-4-метил-3-(4- сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат

М5: маса/заряд 531 (М'-1).

Етап 5: 5-(4-Метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (7е)

н.мОо,5 о що но Осн»

Метил-5-(4-метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука 7, 3,02 г, 7,24 ммоль) суспендували в етанолі (50 мл) і додавали Масон (1,44 г, 36,2 ммоль) у воді 10 мл при 25 "С. Реакційну суміш нагрівали при 50-55 "С при збовтуванні протягом 2 годин.

За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До отриманого залишку додавали 50 мл води і суміш охолоджували з використанням крижаної бані. Потім до суміші додавали водну хлористоводневу кислоту (10965) з доведенням рН до 5-6. Потім суміш екстрагували етилацетатом (2 х 75 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О5. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням продукту (2,83 г, 9790).

М5: маса/заряд 404 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 12,85 (р5-обміни з 020, 1Н), 7,86 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,45-7,50 (т,

АН), 7,45 (р5-обміни з 020, 2Н), 7,07 (й, 9-84 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 1,90 (5, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «Те», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів.

Зе. 5-(3-Хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 408 (М'-1).

Бе. 5-(4-Циклопропілфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 414 (М'-1). бе. 4-Метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(4-трифторметил)феніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 442 (М'н1). ве. 5-(4-Етоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 418 (М'-1). де. 4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(4-трифторметокси)феніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 458 (М.-н1). 10е. 4-Метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-5-(п-толілутіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 388 (М'-1). 12е. 5-(4-(Диметиламіно)феніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 417 (М'1).

Зо 1Зе. 5-(3-Фторфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 392 (М'-1). 14еє. 4-метил-5-феніл-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 374 (М'-1). 15е. 5-(3-Етоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 418 (М.н1). бе. 5-(4-Етилфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 402 (М'-1). 25е. 4-Метил-5-(піридин-4-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 375 (М'-1). 2бе. 4-Метил-5-(піридин-3-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 375 (М'-1). 27е. 5-(Фуран-3-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 364 (М'-1). 28е. 5-(1Н-індол-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 413 (М-н1). 29е. 4-метил-5-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 427 (М'1).

Збе. 5-(Бензофуран-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 414 (М'-1).

З1е. 5-(1-ацетиліндолін-5-іл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 457 (М'-1). 44е. 5-(4-(Трет-бутоксикарбоніл)метил)аміно)феніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен- 2-карбонова кислота

М5: маса/заряд 503(М--1).

Етап 6: 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-5-(4-метоксифеніл)-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід (71) у; 87 йо з А ом, Осн»

Оксаліл хлорид (1,77 г, 1,2 мл, 13,9 ммоль) крапля за краплею додавали при 0 "С до розчину 5-(4-метоксифеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 7е, 2,8 г, 6,94 ммоль) у суміші дихлорметану (75 мл) і ОМЕ (1,01 г, 1,1 мл, 13,89 ммоль). Отриманій суміші дозволяли досягти кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в сухому дихлорметані (75 мл) і до нього додавали триєтиламін (2,8 г, 3,9 мл, 27,76 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (1,35 г, 13,89 ммоль) при збовтуванні.

Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш промивали водою (2 х 25 мл), отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Потім неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 8095 етилацетату в гексані в якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,73 г, 78965).

М5: маса/заряд 502 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,16 (5, 1Н), 7,95 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,39 (а, 928,4 Гу, 2Н), 7,00 (а, 9-84 Гу, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,70 (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 3,07 (в,

ЗН), 2,00 (5, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «7», з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов та кількостей реагентів

ЗІ. 5-(З3-Хлорфеніл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 506 (М'-1).

Б. 5-(4-"Циклопропілфеніл)-3-(4-"М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 512 (М'-1).

Зо б. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5-(4- (трифторметил)феніл)тіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 540 (М'-1). 8. 3-(4-("М-((Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-етоксифеніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 516 (М-н1). 9. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-феніл)-5-(4- (трифторметокси)феніл)тіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 556 (М'-1). 10. 00 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-феніл)-5- (4-(п-толілутіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 486 (М'-1). 121. 3-(4-(М-((Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-(диметиламіно)феніл)-М- метокси-М,4-диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 515 (М'-1). 131. 3-(4-("М-((Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(3-фторфеніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 490 (М'-1). 141. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5- фенілтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 472 (М-н1).

15 00 3-(4-(М-(диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(3-етоксифеніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 516 (М'-1). 161. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(4-етилфеніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 500 (М'-1). 2. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)усульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5-(піридин- 4-ілутіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 473 (М'-1). 261. 3-(4--"М-«(Диметиламіно)метилен)усульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5-(піридин-

З-ілутіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 473 (М'-1). 2. 3-(4-(М-((Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(фуран-з3-іл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 462 (М-н1). 28. 3-(4-("М-((Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5-(1 Н-індол-5-іл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 511 (М'-1). 291. 3-(4-(М-(Диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4-диметил-5-(1-метил- 1Н-індол-5-ілутіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 525 (М'-1).

ЗОЇ. 5-(Бензофуран-5-іл)-3-(4-"М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М,4- диметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 512 (М'-1).

З11. 5-(1-ацетиліндолін-5-іл)-3-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-

М,4-деметилтіофен-2-карбоксамід

М5: маса/заряд 555 (М'-1).

АД. Трет-бутил-(4-(4-(4-(М-((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-5- (метокси(метил)карбамоїл)-3-метилтіофен-2-ілуфенілуметил)карбамат

Зо М5: маса/заряд 601 (М-н1).

Етап 7: 4-(5-(4-Метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 7)

НоМмО»5 о) / х ще

Осн»

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 3,59 г, 26,8 мл, 26,94 ммоль) крапля за краплею додавали до розчину /3-(4-(М-«((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-5-(4- метоксифеніл)-М,4-диметилтіофен-2-карбоксаміду (сполука 71, 2,7 г, 5,8 ммоль), що збовтують, у безводному ТНЕ (100 мл) при 25 "С і реакційну суміш нагрівали при від приблизно 70 "С до приблизно 75 "С протягом 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (50 мл) і отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл).

Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»25О:. Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали препаративною НРІ С з одержанням титульної сполуки (0,84 г, 37905).

М5: маса/заряд 416 (М'-1).

І"НЯМР (СОС, 400 МГц): б 8,00 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,40-7,43 (т, 4Н), 6,97 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,87 (р5-обміни з О2О, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 2,53 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 1,03 (, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Наступні сполуки одержували відповідно до процедури, описаної вище, але з відповідними змінами реагуючих речовин. 4-(5-(3-Хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 3)

М5: маса/заряд 420 (М-н1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,93 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,62 (Її, 9-24 Гц, 1Н), 7,53-7,56 (т, 5Н), 7,49 (ре-обміни з 020, 2Н), 2,38 (4, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 0,88 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Циклопропілфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 5)

М5: маса/заряд 426 (М.-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,43 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,87 (р5-обміни з 020, 2Н), 2,55 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,91-1,97 (т, 4Н), 1,01- 1,06 (т, 5Н), 0,75-0,78 (т, 2Н). 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-«(трифторметил)феніл)тіофен-3-іл)/убензолсульфонамід (сполука 6)

М5: маса/заряд 454 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,03 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,72 (9, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,61 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 5,02 (рБ5-обміни з 020, 2Н), 2,54 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,97 (5, ЗН), 1,04 (І, 20-72

Гу, ЗН). 4-(5-(4-Етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 8)

М5: маса/заряд 430 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,01 (а, 9-88 Гц, 2Н), 7,42 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,95 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,88 (р5-обміни з 020, 2Н), 4,08 (ад, У-6,8 Гц, 2Н), 2,54 (4, 9-72 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 1,44 (І, 9-68 Гц, ЗН), 1,03 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-«(трифторметокси)феніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 9)

М5: маса/заряд 470 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,04 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,52 (0, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,98 (б5-обміни з 020, 2Н), 2,55 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (5, ЗН), 1,05 (І, 9-72

Гц, ЗН). 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-толілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 10)

М5: маса/заряд 400 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,92 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (Б5-обміни з рго, 2Н), 7,45 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9-84 Гц, 2Н), 2,33-2,36 (т, 5Н), 1,92 (5, ЗН), 0,87 (І, 9-72

Гц, ЗН). 4-(5-(4-трет-бутилуфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 11)

М5: маса/заряд 442 (М'н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,02 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,49 (т, 6Н), 4,92 (рз-обміни з 020, 2Н), 2,56 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,97 (5, ЗН), 1,36 (5, 9Н), 1,06 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Диметиламіно)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З-іл)бензолсульфонамід (сполука 12)

М5: маса/заряд 429 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,44 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-88 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 4,83 (р5-обміни з О2О, 2Н), 3,03 (5, 6Н), 2,55 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,97 (5, ЗН), 1,05 (, 9-72 Гу, ЗН). 4-(5-(3-Фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 13)

М5: маса/заряд 404 (М--1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,02 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,46 (т, ЗН), 7,26-7,29 (т, 1Н), 7,18- 7,21 (т, 1Н), 7,09-7,14 (т, 1Н), 5,09 (ре-обміни з 020, 2Н), 2,55 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,03 (і 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(4-метил-5-феніл-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 14)

М5: маса/заряд 386 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 7,93 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,45-7,57 (т, 9Н), 2,36 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 0,88 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(3-Етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 15)

М5: маса/заряд 430 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,01 (4, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,34 (І, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,05 (да, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1ТН), 6,99 (Її, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,92 (да, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 5,07 (Б5-обміни з 020, 2Н), 4,06 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,53 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (5, ЗН), 1,42 (І, 9-72 Гц, ЗН), 1,02 (ї, 9-72 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Етилфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 16)

М5: маса/заряд 414 (М'-1). "НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): 6 8,02 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,42 (І, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,29 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 5,00 (Б5-обміни з 020, 2Н), 2,72 (4, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,54 (4, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,28 (Її, У-7,6 Гц, ЗН), 1,04 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-4-ілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 25)

М5: маса/заряд 387 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 8,71 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,93 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,57-7,59 (т, 4Н), бо 7,50 (рз-обміни з О2О, 2Н), 2,39 (ад, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,98 (5, ЗН), 0,88 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН).

4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-З3-ілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід (Сполука 26)

М5: маса/заряд 387 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 8,77-8,78 (т, 1Н), 8,66 (ай, 9У-8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,99-8,02 (т, 1Н), 7,94 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,54-7,58 (т, ЗН), 7,50 (ре-обміни з 020, 2Н), 2,38 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 0,688 (І, 9-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(Фуран-3-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 27)

М5: маса/заряд 376 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,01 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,68-7,69 (т, 1Н), 7,51 (Її, 9-16 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,64-6,65 (т, 1Н), 4,88 (ре-обміни з 020, 2Н), 2,49 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,02 (, 9-7,2 Гу, ЗН). 4-(5-(1Н-індол-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/убензолсульфонамід (сполука 28)

М5: маса/заряд 425 (М.-Н1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 11,3 (р5-обміни з 020, 1Н), 7,92 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,74-7,75 (т, 1Н), 7,58 (9, У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,49 (б5-обміни з 020, 2Н), 7,45 (І, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,27 (аа, 9-8,4, 1,6 Гу, 1Н), 6,52-6,53 (т, 1Н), 2,36 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 0,85 (І, 9-7,2 Гц,

ЗН). 4-(4-метил-5-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 29)

М5: маса/заряд 439 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,92 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,75 (5, 1Н), 7,56-7,58 (т, ЗН), 7,49 (рв- обміни з 020, 2Н), 7,43 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,52 (й, 9-28 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 2,37 (а, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 0,88 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(Бензофуран-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/'бензолсульфонамід (сполука 30)

М5: маса/заряд 426 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): 6 8,10 (5, 1Н), 7,93 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 7,75 (й, У-8,4 Гц, 1Н), 7,58 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,48 (т, ЗН), 7,05 (5, 1Н), 2,37 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (5, ЗН), 0,89 (ї, 9-72 Гц, ЗН). 4-(5-(Індолін-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 31)

М5: маса/заряд 427 (М'1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,99 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,23 (5, 1Н), 7,14-7,16

Зо (т, 1Н), 6,66 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,72 (рб5-обміни з 020, 2Н), 3,63 (І, У-8,4 Гц, 2Н), 3,08 (ї, 9У-8,4 Гц, 2Н), 2,46 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,01 (р5-обміни з 020, 1Н), 1,93 (5, ЗН), 1,01 (І, 9У-7,2 Гу, ЗН). 4-(4-метил-5-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 32)

М5: маса/заряд 484 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,90 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,04 (й, 9-84 Гц, 2Н), 5,04 (р5-обміни з 020, 2Н), 3,28-3,29 (т, 4Н), 2,74-2,75 (т, 4Н), 2,41 (5,

ЗН), 2,33 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,88 (5, ЗН), 0,85 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(4-метил-5-(4-метиламінофеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід (сполука 44)

М5: маса/заряд 415 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,90 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,52 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (ре-обміни з

Ого, 2Н) 7,31 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,63 (0, 9-84 Гц, 2Н), 6,11 (д, У-4,8 Гц, обміни з Ю2О, 1Н), 2,72 (й, 3-48 Гц, ЗН), 2,34 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,90 (5, ЗН), 0,87 (І, 9У-7,2 Гу, ЗН).

Приклад 4: Одержання метил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3--4-сульфамоїлфеніл)тіофен- 2-карбоксилату (сполука 42) і етил-4-метил-5-(2-оксоіїндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен- 2-карбоксилату (сполука 43)

Наступною процедурою, аналогічною представленій для сполуки формули 7 (етап 4 прикладу 3), та заміною 4-метоксифенілборонової кислоти відповідною бороновою кислотою або подібним реагентом одержували сполуки формули 42 і 43.

Метил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука 5БО 42)

М5: маса/заряд 443 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 10,60 (р5-обміни з 020, 1Н), 7,88 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (й, 9У-8,4

Гц, 2Н), 7,40 (р5-обміни з 020, 2Н), 7,37-7,39 (т, 2Н), 6,94 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 3,56 (5, 2Н), 1,96 (5, ЗН).

Етил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука 4З)

М5: маса/заряд 457 (М.-Н1). "НЯМР (0ОМ50О, 400 МГцу): 6 10,59 (р5-обміни з 020, 1Н), 7,86 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9-84

Гц, 2Н), 7,41 (р5-обміни з 020, 2Н), 7,37-7,39 (т, 2Н), 6,94 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,08 (д, 9-72 Гц, 2Н), 60 3,56 (5, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,07 (І, 9-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 5: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)-М,М- диметилбензолсульфонаміду (сполука 45) -

В

(в) 39-

З

(о) і 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)-М-метилбензолсульфонаміду (сполука 46)

НМ. о ря (е)

Уа з о

До розчину 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/'бензолсульфонаміду (сполука 1, 0,50 г, 1,19 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) додавали КСОз (0,25 г, 1,84 ммоль) при кімнатній температурі та збовтували протягом 15 хвилин. До нього додавали метилйодид (0,20 г, 0,08 мл, 1,42 ммоль). Отриману суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 15 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ! С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Концентровану масу розбавляли водою (20 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.

Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням першої титульної сполуки (0,05 г, 9,38905) і другої титульної сполуки (0,045 г, 8,790).

Перша титульна сполука: 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З-іл)-М,М- диметилбензолсульфонамід (сполука 45) й в / 5 2-4 5 (9)

М5: маса/заряд 448 (М'-1). "НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,86 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,60-7,65 (т, 6Н), 2,65 (в, 6Н), 2,32 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 0,86 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Друга титульна сполука: 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З-іл)-М- метилбензолсульфонамід (сполука 46)

Ї о

НМ. / в / 5 7-4 5 о;

М5: маса/заряд 434 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,87 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,55-7,65 (т, 7Н), 2,46 (й, 9-48 Гц, ЗН),

Зо 2,34 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,93 (5, ЗН), 0,86 (І, 9-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 6: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)метил)-2-пропіонілтіофен-3- іл/убензолсульфонаміду (сполука 35)

НЬМО,»5 / ша

М

3-7 о 5

Нзо

Етап 1: Етил-4-(бромметил)-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (Зба)

ПА е нас Вг змо /х в о сі

До розчину / етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилату (сполука 16, 4,0 г, 9,17 ммоль), що збовтують, у хлорбензолі (50 мл) додавали МВ5 (1,77 г, 10,09 ммоль) та АЇВМ (1,65 г, 10,09 ммоль) при 25 "С. Потім реакційну суміш збовтували при 857 протягом 4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили водним розчином хлориду натрію (50 мл).

Потім отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (1 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (4,0 г). Потім неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,8 г, 59,32965).

М5: маса/заряд 516 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,90 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,59-7,71 (т, 4Н), 7,58 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (рз-обміни з О2О, 2Н) 4,29 (5, 2Н), 4,10 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 1,06 (Її, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 2: Етил-4-(бромметил)-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)тіофен-2-карбоксилат (356)

УМ

-м вто о

Вг я о сі

До суспензії етил-4-(бромметил)-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2- карбоксилату (сполука 35а, 2,7 г, 5,24 ммоль), що збовтують, у етилацетаті (30 мл) додавали

ОМЕ (1,91 г, 2,01 мл, 26,2 ммоль) та М,М-диметилформаміддиметилацеталь (ОМЕ-ацеталь) (0,69 г, 0,76 мл, 5,76 ммоль) в атмосфері азоту при кімнатній температурі (приблизно 25 С).

Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі (приблизно 25 "С) протягом 4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням 2,9 г неочищеного продукту. Потім отриманий неочищений

Зо продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 1,595 метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,2 г, 73,82960).

М5: маса/заряд 571 (М'1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): 6 8,23 (5, 1Н) 7,85 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,62-7,75 (т, 4Н), 7,52 (й, 9-84

Гц, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,07 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,15 (5, ЗН) 2,94 (5, ЗН), 1,01 (1, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Етап З: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)тіофен-2-карбоксилат (35с)

ЕМ

М оо- хИ,

М

А о сі

До суспензії етил-4-(бромметил)-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)тіофен-2-карбоксилату (сполука 35Б, 2,20 г, 3,86 ммоль), що збовтують, у бензолі (30 мл) крапля за краплею додавали диметиламін (0,69 г, 7,6 мл 2 М розчину в ТНЕ, 15,4 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі (приблизно 25 "С) протягом 16 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Потім реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (2,38 г). Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 1,295 метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,1 г, 53,39965).

М5: маса/заряд 534 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,16 (5, 1Н), 7,93 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,66 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (т, 4Н), 4,14 (ад, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 3,07 (5, 2Н), 3,04 (5, ЗН), 1,85 (5, 6Н), 1,13 (І, 9-72 Гу,

ЗН).

Етап 4: 5-(4-Хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (354)

Н.М тво о)

Й,

М но0 Ж ще щі сі

Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука З35с, 1,0 г, 1,87 ммоль) суспендували в етанолі (20 мл) і до нього додавали розчин Маон (0,37 г, 9,36 ммоль) у воді (2 мл) при 25 "С. Реакційну суміш нагрівали при 75 "С при збовтуванні протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Потім отриманий залишок розбавляли водою (5 мл) і охолоджували з використанням крижаної бані. Потім до охолодженої суміші додавали водну 1095 НСІ з доведенням рН суміші до 5-6. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували і сушили при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (0,8 г, 94,78905).

М5: маса/заряд 451 (М'-1).

Зо І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 12,85 (рз-обміни з 020, 1Н), 7,86 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,70 (а, 9У-8,0

Гц, 2Н) 7,52-7,60 (т, 4Н), 7,49 (рз-обміни з 20, 2Н), 3,61 (в, 2Н), 1,97 (в, 6Н).

Етап 5: 5-(4-Хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксамід (З35є)

іш ей и М

Й х о-М / 8 С і сі

Оксаліл хлорид (0,39 г, 0,26 мл, 3,1 ммоль) крапля за краплею додавали при 0 "С до розчину /5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 354, 0,7 г, 1,55 ммоль) у суміші дихлорметану (25 мл) і ОМЕ (0,27 г, 0,24 мл, 3,10 ммоль). Отриманій суміші дозволяли досягти кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в сухому дихлорметані (25 мл), охолоджували до 0 "С і до нього додавали триєетиламін (0,94 г, 1,3 мл, 9,31 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,3 г, 3,1 ммоль) при збовтуванні. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш розбавляли

ОРСМ (25 мл) і промивали водою (2 х 25 мл), отриманий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.

Отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 69о метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,45 г, 52,8196).

М5: маса/заряд 549 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): 5 8,28 (5, 1Н), 7,78 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,72 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,46 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,63 (5, ЗН), 3,47 (5, ЗН), 3,38 (5, 2Н), 3,17 (5, ЗН), 3,09 (5,

ЗН), 2,94 (5, 6Н).

Етап 6: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-2-пропіонілтіофен-3- іл)бензолсульфонамід (сполука 35)

Нь.МО,5 х, х нас /х що о сі

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,48 г, 3,6 мл 1 М розчину в ТНЕ, 3,64 ммоль) крапля за краплею додавали до розчину /5-(4-хлорфеніл)-4-«((диметиламіно)метил)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксаміду (сполука

ЗБе, 0,4 г, 0,72 ммоль), що збовтують, у безводному ТНЕ (20 мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при від приблизно 70 "С до приблизно 75 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, реакційну суміш

Зо гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (15 мл). Потім утворену суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним

Маг5О.. Розчинник з висушеного органічного шару випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 6095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,065 г, 19,2890).

М5: маса/заряд 463 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 7,99 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,63 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,95 (р5-обміни з 020, 2Н), 3,05 (5, 2Н), 2,51 (ад, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,85 (5, 6Н), 1,05 (, 9-72 Гу, ЗН).

Приклад 7: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонаміду (сполука 33)

Н.МО»5 оо оо» о 5 нзе

Етап 1: Етил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксилат (ЗЗа)

Ве. ис. 2)

До розчину етил-3,5-дибромтіофен-2-карбоксилату (одержаного відповідно до процедури, описаної в У. Спет. Зос. РегКкіп Тгап5-1: Огдапіс апа Віоогдапіс Спетівігу (1972-1999), 1973, р 1766-1770), (2,0 г, 6,36 ммоль) у суміші толуол:вода (35:22 мл) додавали (4-хлорфеніл)боронову кислоту (0,99 г, 6,36 ммоль) і карбонат калію (1,76 г, 12,73 ммоль) при 25 "С. Газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,37 г, 0,31 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали при від приблизно 95 до приблизно 100 "С протягом З годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт і целітову прокладку промивали етилацетатом (50 мл). Одержаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 695 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,5 г, 68,189605).

М5: маса/заряд 347 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,52 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,39 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 4,38 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,40 (1, 9-72 Гц, ЗН).

Етап 2: Етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (330)

НЬМО»5 о // (е) 5 (А СІ го І.

До розчину етил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбоксилату (сполуки ЗЗа, 1,45 г, 4,19 ммоль) у суміші толуол:етанол (10:40 мл) додавали (4-сульфамоїлфеніл)боронову кислоту (0,84 г, 4,19 ммоль) і карбонат калію (1,16 г, 8,39 ммоль) при 25 "С. Газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,24 г, 0,20 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали при від приблизно 95 до приблизно 100 "С протягом 16 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт, целітову прокладку промивали етанолом (2 х 25 мл). Одержаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім

Зо очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 5090 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,35 г, 76,2790).

М5: маса/заряд 422 (М'н1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,83-7,87 (т, 4Н), 7,68-7,70 (т, ЗН), 7,54 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (рз-обміни з О2О, 2Н), 4,19 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,17 (9-72 Гц, ЗН).

Етап 3: 5-(4-Хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (33с)

НМмОо»5 о // й но СІ

Етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука 33Б, 1,3 г, 3,08 ммоль) суспендували в етанолі (30 мл) і до нього додавали розчин Маон (0,61 г, 15,4 ммоль) у воді (З мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при приблизно 75 "С при збовтуванні протягом З годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розбавляли водою (5 мл) і охолоджували з використанням крижаної бані. Потім до охолодженої суміші додавали водяну 1095 НСІ з доведенням рН до 5-6. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл).

Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»25О:. Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (1,10 г, 90,99).

М5: маса/заряд 394 (М-н1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): 6 12,85 (Б5-обміни з 020, 1Н), 7,81-7,86 (т, 4Н), 7,70-7,72 (т, ЗН), 7,53 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,44 (р5-обміни з 020, 2Н).

Етап 4: 5-(4-Хлорфеніл)-3-(4-«"М-(диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М- метилтіофен-2-карбоксамід (334) / -М у; во о7 (о, / х

М 5 о-м (а

М Ге

Оксаліл хлорид (0,70 г, 0,48 мл, 5,58 ммоль) крапля за краплею додавали при 0 "С до розчину 5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука З3Зс, 1,10 г, 2,79 ммоль) у суміші дихлорметану (30 мл) і ОМЕ (0,40 г, 0,43 мл, 5,58 ммоль). Потім суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в сухому дихлорметані (30 мл), а потім суміш охолоджували до 0 "С. До охолодженої суміші додавали триетиламін (1,69 г, 2,32 мл, 16,75 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,54 г, 5,58 ммоль) при збовтуванні. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш розбавляли рСМ (25 мл), промивали водою (2 х 25 мл), одержаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту.

Зо Потім неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 0,890 метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,9 г, 65,6990).

М5: маса/заряд 492 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,14 (5, 1Н), 7,91 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,51-7,58 (т, 4Н), 7,38 (й, 9-8,4

Гц, 2Н), 7,26 (5, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,22 (5, ЗН), 3,13 (5, ЗН), 3,02 (5, ЗН).

Етап 5: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл/бензолсульфонамід (сполука 33)

НМО,5 (о) / х ще сі

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,67 г, 5,0 мл 1 М розчину в ТНЕ, 5,08 ммоль) крапля за краплею додавали до розчину 5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксаміду (сполука

Зза, 0,5 г, 1,01 ммоль), що взбовтують, у безводному ТНЕ (15 мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали від приблизно 70 до приблизно 75 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (10 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг»5О».

Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,06 г, 14,690).

М5: маса/заряд 406 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,88 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,85 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 7,69-7,71 (т, ЗН) 7,55 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (р5-обміни з 020, 2Н), 2,58 (д, 9-72 Гц, 2Н), 0,95 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 8: Одержання /4-(5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-2-пропіоніл о тіофен-3- іл)бензолсульфонаміду (сполука 34)

Н.мОО5 щ

Фо сиро» о 5

Нзе

Етап 1: Етил-3,5-дибром-4-нітротіофен-2-карбоксилат (З4а)

Ве. МО, о // 5 Вг

Го

Сірчану кислоту (27,6 г, 15,0 мл, 281,0 ммоль) крапля за краплею додавали до етил-3,5- дибромтіофен-2-карбоксилату (одержаному відповідно до процедури, описаної в УС5 Рекіп

Тгап5-1: Огдапіс апа Віоогдапіс Спетівігу (1972-1999), 1973, р 1766-1770) (5,0 г, 15,92 ммоль) при кімнатній температурі (приблизно 25 "С). Потім реакційну суміш охолоджували до -5 С і до охолодженої суміші повільно додавали азотну кислоту (2,0 г, 2,04 мл, 31,84 ммоль). Потім реакційну суміш збовтували при 0 "С протягом 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш виливали у воду з льодом (150 мл). Одержану суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом

Зо натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 295 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (3,40 г, 59,5490).

М5: маса/заряд 359 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,40 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,40 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН).

Етап 2: Етил-4-аміно-3,5-дибромтіофен-2-карбоксилат (345) 5О0

ВЕ. МН. о // в Вг го

До розчину етил-3,5-дибром-4-нітротіофен-2-карбоксилату (сполука 34а, 10,0 г, 27,85 ммоль) в оцтовій кислоті (100 мл) додавали порошок заліза (7,77 г, 139,27 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 35 хвилин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТС. Потім реакційну суміш охолоджували до 25"С. Потім з реакційної суміші випарювали оцтову кислоту при зниженому тиску. Доводили рН одержаної в результаті реакційної маси до 8-9 шляхом додавання до неї насиченого розчину бікарбонату натрію. До одержаної суміші додавали етилацетат (150 мл), одержану в результаті емульсію фільтрували, а потім відокремлювали органічний шар. Водяний шар, що залишився, після цього повторно екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і висушений органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 295 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (6,00 г, 65,5090).

М5: маса/заряд 330 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,34 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,03 (Б5-обміни з 020, 2Н), 1,36 (І, 9-7,2 Гу,

ЗН).

Етап 3: Етил-3,5-дибром-4-(диметиламіно)тіофен-2-карбоксилат (34с)

Х

Ве. М- в. в Вг ге

До розчину етил-4-аміно-3,5-дибромтіофен-2-карбоксилату (сполука З34Б, 5,0 г, 15,19 ммоль) у ОМЕ (25 мл) порціями додавали Ман (6095 суспензію в мінеральному маслі) (1,82 г, 45,49 ммоль) при температурі приблизно -5 "С. Потім реакційну суміш збовтували при -5 "С протягом 20 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали йодметан (6,47 г, 2,83 мл, 45,59 ммоль) і збовтування продовжували 40 хвилин при -5 "С. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Потім реакційну суміш гасили додаванням холодної води (50 мл). Потім одержану суміш екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Потім об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 2,595 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (3,2 г, 58,9790).

Зо М5: маса/заряд 358 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,33 (д, У9-7,2 Гу, 2Н), 2,89 (5, 6Н), 1,35 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Етап 4: Етил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)тіофен-2-карбоксилат (344)

Ве.

М. о // з го СІ

До розчину етил-3,5-дибром-4-(диметиламіно)тіофен-2-карбоксилату (сполука 34с, 3,0 г, 8,40 ммоль) у суміші толуол:"етанол (5 мл:30 мл) додавали (4-хлорфеніл)боронову кислоту (1,44 г, 9,24 ммоль) і карбонат калію (2,32 г, 16,80 ммоль) при 25 "С. Газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,48 г, 0,42 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали при від приблизно 95 до 100 "С протягом З годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт, потім целітову прокладку промивали етилацетатом (50 мл). Потім одержаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 1295 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,5 г, 76,5690).

М5: маса/заряд 389 (М'-1). "НЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 7,47 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,40 (й, 9-8,8 Гц, 2Н) 4,38 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,78 (5, 6Н), 1,40 (1, 9-72 Гц, ЗН).

Етап 5: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (З4є)

НьМО,»5 де

М. о // о.

До розчину етил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)тіофен-2-карбоксилату (сполука 344, 2,20 г, 5,65 ммоль) у суміші толуолетанол (10 мл:30 мл) додавали (4- сульфамоїлфеніл)боронову кислоту (1,25 г, 6,22 ммоль) і карбонат калію (1,56 г, 11,30 ммоль) при 25 "С. Газоподібний азот барботували через реакційну суміш протягом 15 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали тетракісстрифенілфосфін)паладій(О) (0,32 г, 0,28 ммоль) в азоті і реакційну суміш нагрівали при від приблизно 95 до приблизно 100 "С протягом 16 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ!С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25"С і фільтрували через целіт. Потім целітову прокладку промивали етанолом (2 х 25 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою флеш-хроматографією з використанням 5595 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,0 г, 76,05965).

М5: маса/заряд 465 (М-н1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,85 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,60 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,52-7,55 (т, АН), 7,44 (рз-обміни з О2О, 2Н), 4,07 (д, 9-7,2 Гц, 2Н) 2,33 (5, 6Н), 1,07 (І, 9-7,24 Гц, ЗН).

Етап 6: 5-(4-Хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (34 ї) нНМмО,5 де

М. о // 87 А но СІ

Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (сполука З4е, 2,00 г, 4,30 ммоль) суспендували в етанолі (30 мл) і до нього додавали розчин

Ммаон (0,86 г, 21,5 ммоль) у воді (4 мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при 75 "С при збовтуванні протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім

Зо реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розбавляли водою (10 мл) і охолоджували з використанням крижаної бані. До охолодженої суміші додавали водяну 10 95 НСІ з доведенням рН розчину до приблизно б. Одержану суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Потім об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5Ох.

Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (1,60 г, 85,1905).

М5: маса/заряд 437 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГу): б 12,97 (р5-обміни з 020, 1Н), 7,84 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (а, 9-84

Гц, 2Н), 7,52-7,54 (т, АН), 7,44 (ре-обміни з 020, 2Н), 2,32 (в, 6Н).

Етап 7: 5-(4-Хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-("М-((диметиламіно)метилен) сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксамід (349)

/ - у;

М 57О о

КИ і

М. о) / Х з А

М сі

Оксаліл хлорид (0,58 г, 0,39 мл, 4,57 ммоль) крапля за краплею додавали до розчину 5-(4- хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука З4ї, 1,00 г, 2,28 ммоль) у суміші дихлорметану (30 мл) і ОМЕ (0,33 г, 0,35 мл, 4,57 ммоль) при 0 "С.

Потім реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли в сухому дихлорметані (30 мл) і охолоджували до 0 "С. Потім до охолодженої реакційної суміші додавали триетиламін (1,38 г, 1,90 мл, 13,68 ммоль) з наступним додаванням М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,40 г, 4,57 ммоль) при збовтуванні. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш розбавляли ОСМ (25 мл) і промивали водою (2 х 25 мл). Потім об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 1,695 метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,8 г, 65,35905).

М: маса/заряд 535 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): 6 8,27 (5, 1Н), 7,77 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,54 (т, 4Н) 7,44 (й, 9-8,4 Гу, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 3,17 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 2,34 (5, 6Н).

Етап 8: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 34)

НоМмО;5

КИ

М. о; / Х що

СІ

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,62 г, 4,66 мл 1 М розчину в ТНЕ, 4,67 ммоль) крапля за краплею додавали до розчину 5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксаміду (сполука 349, 0,5 г, 0,93 ммоль), що збовтується, у безводному ТНЕ (30 мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при від приблизно 70 до 75 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ! С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "С, реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (10 мл). Потім одержану суміш екстрагували

Зо етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг»5О».

Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4095 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,27 г, 64,4395). Потім титульну сполуку очищали препаративною НРІС (0,135 г, 32,29).

М5: маса/заряд 449 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 7,90 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,60-7,62 (т, 4Н), 7,54 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (рз-обміни з О2О, 2Н), 2,32-2,36 (5, 8Н), 0,86 (І, 9-72 Гц, ЗН).

Приклад 9: 5-(4-Хлорфеніл)-М,М,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксамід (сполука Зб)

Нам, 8;О йо о / Х о

М СІ

Диметиламін (0,055 г, 0,61 мл 2М розчину в ТНЕ, 1,22 ммоль) додавали крапля за краплею в розчин 5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (сполука 1с, 0,25 г, 0,61 ммоль) у сухому ТНЕ (15 мл) в атмосфері азоту при 0 "С. До реакційної суміші додавали НАТО (0,26 г, 0,67 ммоль) і СІРЕА (0,16 г, 0,21 мл, 1,24 ммоль) при 0 "С зі збовтуванням. Потім суміші дозволяли нагрітися до 10 "С і збовтували протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ! С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержану концентровану масу розбавляли етилацетатом (30 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х 15 мл) і сольовим розчином (1 х 15 мл).

Одержаний органічний шар потім сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 2595 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,06 г, 22,50965).

М5: маса/заряд 435 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,89 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,57 (5, 4Н), 7,49 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (р5- обміни з 020, 2Н), 3,61 (т, ЗН), 3,13 (т, ЗН), 2,11 (в, ЗН).

Наступні сполуки одержували відповідно до процедури, описаної вище, але з відповідними змінами реагуючих речовин. 5-(4-Хлорфеніл)-М-метокси-М,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксамід (сполука 37)

М5: маса/заряд 451 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 7,85 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (5, АН), 7.44 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (р5- обміни з 020, 2Н), 3,64 (5, ЗН), 3,09 (5, ЗН), 2,01 (в, ЗН). 5-(4-Хлорфеніл)-М-(2-гідроксиетил)-4-метил-М-пропіл-3-(4-сульфамоїлфеніл) тіофен-2- карбоксамід (сполука 38)

М5: маса/заряд 493 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,87 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,55-7,57 (т, 4Н), 7,52 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (рз-обміни з 020, 2Н), 4,71 (рз-обміни з О2О, 1Н), 3,25-3,30 (т, 4Н), 3,16-3,21 (т, 2Н), 2,11 (5, ЗН), 1,27-1,29 (т, 2Н), 1,02(а,9 -6,0 Гу, ЗН).

Зо 4-(5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-2-(піперидин-1-карбоніл)тіофен-З-іл) бензолсульфонамід (сполука 39)

М5: маса/заряд 475 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 7,89 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,56-7,60 (т, 4Н), 7,54 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (рз-обміни з 020, 2Н), 3,59-3,64 (т, 2Н), 3,12-3,16 (т, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,22-1,27 (т, 6Н).

Приклад 10: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл/убензолсульфонаміду (сполука 49) н.мО,5

З ее 9-2 о М

Сн

Етап 1: Метил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-карбоксилат (494) сн,

З

! ССЗ

В розчин гідриду натрію (6095 суспензія в мінеральному маслі) (0,529 г, 13,22 ммоль), що збовтується, у ОМЕ (5 мл) при 0 "С додавали розчин метил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1 Н-пірол-2- карбоксилату (одержаного відповідно до процедури, описаної в .). огд. Спет., 2009, 74(2), 903- 905, Ог9. І ей. 2007, 9(25), 5191-5194, 2,20 г, 8,81 ммоль) у ОМЕ (10 мл), після чого наступним було додавання метилйодиду (1,88 г, 0,83 мл, 13,22 ммоль). Одержану реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТС. Потім реакційну суміш гасили водою (10 мл). Одержану суміш потім екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним

Маг5О.. Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 15-20 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,9 г, 81,9 У).

М5: маса/заряд 264 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,55 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,39 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,48 (5, 1Н), 3,74 (5,

ЗН), 3,67 (5, ЗН), 1,94 (в, ЗН).

Етап 2: Метил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-карбоксилат (494)

СН»

Ве. о М

М сн о. сну й

Бром (1,69 г, 0,54 мл, 10,54 ммоль) додавали крапля за краплею в розчин метил-5-(4- хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-карбоксилату (сполука 49а, 1,85 г, 7,03 ммоль), що збовтується, в оцтовій кислоті (20 мл) при 10 "С. Одержану реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 15 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. З реакційної суміші при зниженому тиску видаляли оцтову кислоту та одержаний залишок розбавляли в етилацетаті (150 мл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл) з наступним промиванням сольовим розчином (50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О4. Розчинник випарювали з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, що промивали сумішшю етилацетату в гексанах (10:90) з одержанням титульної сполуки (2,1 г, 87,5 Об).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,43 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,20 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,67 (5,

ЗН), 1,94 (5, ЗН).

Зо Етап 3: Метил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксилат (49у) нН.мО,5

ФІ, СН о. вд:

Несто Сн

До розчину метил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-карбоксилату (сполука 4963, 2,0 г, 5,84 ммоль) у суміші толуол:етанол (15:40 мл) додавали 4-аміносульфонілбензол боронову кислоту (1,41 г, 7,01 ммоль) і карбонат калію (2,42 г, 17,52 ммоль) при 25 "С у пробірці, що закупорюється, і барботували газоподібний азот через одержану суміш протягом 15 хвилин.

До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,349 г, 0,29 ммоль) в азоті і реакційну суміш нагрівали від приблизно 95 до приблизно 100 "С протягом 15 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ!С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Целітову прокладку промивали етанолом (100 мл) і етилацетатом (50 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 40 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,7 г, 69,6 б).

М5: маса/заряд 419 (М-н1).

НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 7,92 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,86 (65, обмін з О2О, 2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,58 (в, ЗН), 1,79 (в, ЗН).

Етап 4: 5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н-пірол-2-карбонова кислота н.мОо,5

З ее 9-0» о М х

Метил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н-пірол-2-карбоксилат (сполука 49у, 1,6 г, 3,82 ммоль) суспендували в етанолі (100 мл) і обробляли розчином Маон (0,76 г, 19,13 ммоль) у воді (20 мл) при 0 "С. Потім реакційну суміш нагрівали при 80 "С при збовтуванні протягом 15 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш потім обробили розведеною НСІ з доведенням рН суміші від б до 7. Одержану суміш потім екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар потім сушили над безводним Маг5Ох.

Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (1,3 г, 84,4 У).

М5: маса/заряд 405 (М'-1).

І"НЯМР (0ОМ50, 400 МГц): б 11,89 (65, обміни з 020, 1Н), 7,79 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,59 (а, У-8,4

Гц, 2Н), 7,47 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (65, обміни з 020, 2Н), 3,67(5, ЗН), 1,77 (5, ЗН).

Етап 5: 5-(4-Хлорфеніл)-М-метокси-М, 1 ,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н-пірол-2- карбоксамід (496)

НЬМО»З зб. о а о М

М

СНз

Ніс. М сна

До розчину / 5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (сполука 49є, 0,800 г, 1,98 ммоль), що збовтується, у ОМЕ (15 мл) додавали НОВТ (0,333 г, 2,17 ммоль) при кімнатній температурі з наступним додаванням М, 0О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,386 г, 3,96 ммоль). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і в охолоджену реакційну суміш додавали ЕОС (0,570 г, 2,97 ммоль) і триетиламін (0,80 г, 1,10 мл, 7,92 ммоль). Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 15 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТС. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок поглинали етилацетатом (100 мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) з наступним промиванням сольовим розчином (20 мл). Одержаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений

Зо продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 50 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,680 г, 76,8 У).

М5: маса/заряд 448 (М'-1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,83 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,59 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,46 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,35 (65, обміни з 020, 2Н), 3,43(5, 6Н), 2,99(5, ЗН), 1,96 (в, ЗН).

Етап 6: 5-(4-Хлорфеніл)-3-(4-(М-«((диметиламіно)метилен)сульфамоїл) феніл)-М-метокси-М, 1,4-триметил-1Н-пірол-2-карбоксамід (4903) сн» нас

МОо»5 902 9-0 (о) М сн нс. ди сн» З

До розчину 5-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М, 1,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н-пірол-2-

карбоксаміду (сполука 496ф, 0,650 г, 1,45 ммоль), що збовтується, у етилацетаті (12 мл) послідовно додавали ЮОМЕ (0,65 мл) і ОМЕ ацеталь (0,207 г, 0,233 мл, 1,74 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 15 годин в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Осаджений продукт фільтрували і промивали ефіром (10 мл) з одержанням титульної сполуки (0,600 г, 82,19 р).

М5: маса/заряд 503 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 8,24 (5, 1Н), 7,77 (9, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,57 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,47 (а, уУ-8,4 Гц, 2Н), 7,41 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,43(5, 6Н), 3,15 (5, ЗН), 3,00 (5, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН).

Етап 7: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-З-іл) бензолсульфонамід (сполука 49) н.мО,5 ее 9-0 о М

Сн не

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,531 г, 3,98 мл, 1М розчин у ТНЕ, 3,98 ммоль) додавали крапля за краплею в атмосфері азоту до розчину 5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)феніл)-М-метокси-М, 1,4-триметил-1Н-пірол-2- карбоксаміду (сполука 490), 0,400 г, 0,79 ммоль), що збовтується, у безводному ТНЕ (15 мл) при 2576 і потім реакційну суміш нагрівали від приблизно 70 до приблизно 75 "С протягом 1 години.

За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Після охолодження реакційної суміші до 0 "с, охолоджену реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (10 мл). Утворену суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг50»5. Розчинник з висушеного органічного розчину випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки (0,070 г, 21,08 Об).

М5: маса/заряд 417 (М--1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,47 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,28 (8, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,93 (р5, обміни з Ю2О, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 2,16 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,76 (5, ЗН), 0,93 (І, У-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 11: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонаміду (сполуки 49) (альтернативний спосіб)

Н.мО,5

Ле 9-2 о М

Сну не

Зо Етап 1: 1-(5-(4-Хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-он (49а)

СНУ у о Снз

М, М-Диметилпропіонамід (3,24 г, 3,52 мл, 32,08 ммоль) охолоджували при 0-5 "С і до нього повільно крапля за краплею додавали РОС Із (4,9 г, 2,9 мл, 32,08 ммоль). Одержану суміш потім збовтували при кімнатній температурі (приблизно 25 "С) протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш розбавляли 1,2-дихлоретаном (60 мл) і охолоджували до 0 "С. До охолодженої реакційної суміші потім крапля за краплею додавали розчин 2-(4-хлорфеніл)-1,3-диметил-1Н-піролу (одержаного відповідно до процедури, приведеної в Теїгапеагоп І еЧцег5 46 (2005) 4539-4542, 6,0 г, 29,17 ммоль) у 1,2-дихлоретані (60 мл). Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТіСс.

Одержаній суміші дозволяли остудитися до кімнатної температури і розбавляли водним розчином тригідрату ацетату натрію (21,8 г, 160,4 ммоль у 45 мл води). Одержану суміш додатково нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, розділяли два шари.

Водяний шар екстрагували дихлорметаном (3х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (1х100 мл) і сушили над безводним Маг5О»4. Розчинник з реакційної суміші випаровували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Даний неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4-6 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (6,55 г, 85,8 95).

М5: маса/заряд 262 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,45 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 3,76 (5,

ЗН), 2,83(4, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,02 (5, ЗН), 1,21 (І, 9-76 Гц, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували за допомогою процедури, подібної описаній вище для сполуки "49а", з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов і кількостей реагентів.

Баа. 1-(5-(4-Фторфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-он

М5: маса/заряд 246(М-1).

ББа. 1-(5-(4-Метоксифеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-он

М5: маса/заряд 258 (М-н1).

Бба. 1-(5-(4-Хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)бутан-1-он

М5: маса/заряд 276 (М'н1).

Б7а. 1-(5-(2,4-Дихлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл/упропан-1-он

М5: маса/заряд 297 (М'-1).

Бва. 1-(5-(2,3-Дигідробензоїб1І(/1,4|діоксин-6б-іл)-1,4-диметил-! Н-пірол-2-ілупропан-1-он

М5: маса/заряд 286 (М'-1).

Етап 2: 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-он (495)

СН

Ве.

Ще; сі о; М

СН

Розчин М-бромсукциніміда (4,42 г, 24,83 ммоль) у ТНЕ (62,5 мл) додавали крапля за краплею в розчин 1-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 49а, 6,5 г, 24,83 ммоль), що збовтується, у ТНЕ (100 мл) при -78 "С. Одержану реакційну суміш потім збовтували при температурі -78 "С протягом 5 годин. Реакційній суміші дозволяли повільно нагрітися до 25 "С протягом додаткових 3-4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Розчинник з реакційної суміші випаровували при зниженому тиску та одержаний залишок

Зо вмішували в етилацетат (200 мл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (1х100 мл), після чого наступним було промивання водою (1х100 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О»:. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 10 95 етилацетату в гексанах з одержанням титульної сполуки (7,58 г, 90 б).

М5: маса/заряд 342 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,45 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 3,12(а4, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,96 (5, ЗН),1,21 (1, 9У-7,2 Гу, ЗН).

Сполуки, приведені нижче, одержували за допомогою процедури, подібної описаній вище для сполуки "49р", з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов і кількостей реагентів. 54р. 1-(3-бром-5-(4-фторфеніл)-1,4-диметил-1Н-пірол-2-іл)упропан-1-он

М5: маса/заряд 325 (М'-1). 55р. 1-(3-бром-5-(4-метоксифеніл)-1,4-диметил-1Н-пірол-2-іл)упропан-1-он

М5: маса/заряд 336 (М-н1). 56Б. 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)бутан-1-он

М5: маса/заряд 356 (М'-1). 575. 1-(3-бром-5-(2,4-дихлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-ілупропан-1-он

М5: маса/заряд 376 (М'-1). 580. 1-(3-бром-5-(2,3-дигідробензо|Б1/11,4|діоксин-б-іл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)у. пропан-1- он

М5: маса/заряд 365 (М'-1).

Етап 3: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-З-іл) бензолсульфонамід (сполука 49)

нН.мО.5 ще о.

Ха

СНз

До розчину 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 496, 3,0 г, 8,81 ммоль) у суміші толуолеетанол (15 мл:і45 мл) додавали «4- аміносульфонілбензолборонову кислоту (1,947 г, 9,69 ммоль) і карбонат калію (2,43 г, 17,61 ммоль) при 25 "С у пробірці, що закупорюється, і барботували через неї газоподібний азот протягом 15 хвилин. До реакційної суміші в атмосфері азоту додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,51 г, 0,44 ммоль) і реакційну суміш нагрівали від приблизно 90 до приблизно 95"С протягом 18 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Целітову прокладку промивали 1095 метанолом у дихлорметані. Одержаний об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 40 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,22 г, 33,2 Ов).

М5: маса/заряд 417 (М'1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,02 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,48 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,47 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,30 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,11 (65, обміни з 020, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,17 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,75 (5, ЗН), 0,94(, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Наступні сполуки одержували відповідно до процедури описаної вище, але з відповідними змінами реагуючих речовин. 4-(5-(4-Фторфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 54)

М5: маса/заряд 401 (М--1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 8,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 7,21 (І, 9-84 Гц, 2Н), 4,98 (р5-обміни з 20, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 2,18 (4, 9-72 Гц, 2Н), 1,74 (5, ЗН), 0,94 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(4-Метоксифеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-З-іл/убензолсульфонамід (сполука 55)

М5: маса/заряд 413(М--1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 740 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,29 (й, У-8,4 Гц, 2Н), 7,03 (9, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,89 (р5-обміни з 020, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 2,18 (а, У-7,2 Гц, 2Н),

Зо 1,76 (5, ЗН), 0,92 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(2-бутирил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 56)

М5: маса/заряд 431 (М--1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,49 (т, 4Н), 7,31 (а, 9-84 Гц, 2Н), 4,96 (ре-обміни з 020, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,13 (І, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,76 (5, ЗН), 1,45-1,52 (т, 2Н), 0,71 (, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(2,4-Дихлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл/убензолсульфонамід (сполука 57)

М5: маса/заряд 452(М-1). "НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 8,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,58 (0, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,49 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,39 (да, 9У-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (т, 1Н), 4,93 (ре-обміни з 020, 2Н), 3,64 (в, ЗН), 2,19 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,66 (5, ЗН), 0,95 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН). 4-(5-(2,3-Дигідробензої|Б1/1 4|діоксин-6б-іл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонамід (сполука 58)

М5: маса/заряд 441(М--1). "НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,89 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,44 (Б5-обміни з

Ого, 2Н), 6,99 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (т, 2Н), 4,30 (5, 4Н), 3,61 (5, ЗН), 2,12 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,71 (5, ЗН), 0,83 (Її, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 12: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонаміду (сполука 53)

ноМО.,5

Ф, СН о. //

М КА сі

Етап 1: 1-(5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-1Н-пірол-2-іл)пропан-1-он (53а)

СН

М

Н

(о)

Оксихлорид фосфору (1,496 г, 0,896 мл, 9,76 ммоль) додавали крапля за краплею до попередньо охолодженого (0-57) М, М-диметилпропіонаміду (0,987 г, 1,073 мл, 9,76 ммоль), підтримуючи температуру від приблизно 0 "С до приблизно 5 "С. Потім одержаній реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури (приблизно 25 "С), після чого збовтували при кімнатній температурі (приблизно 25 7С) протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш розбавляли 1,2-дихлоретаном (17 мл), одержану суміш охолоджували до 0 "С, потім крапля за краплею до неї додавали 2-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-пірол (одержаний відповідно до процедури, приведеної в Теїгапедгоп І ейег5 46 (2005) 4539-4542, 1,7 г, 8,87 ммоль) у 1,2- дихлоретані (17 мл). Утворену реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційній суміші дозволяли остудитися до кімнатної температури і потім до неї додавали розчин тригідрата ацетату натрію (6,64 г, 48,8 ммоль) у 14 мл води. Одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Потім розділяли дві фази, утворені в реакційній суміші.

Водяний шар екстрагували дихлорметаном (3х50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (1х50 мл) з наступним промиванням водою (1х50 мл) і потім органічний шар сушили над безводним Маг25О0.5. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 10 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,82 г, 83 Об).

М5: маса/заряд 247 (М'н1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 9,75 (65, обміни з 020, 1Н), 7,47 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9-88

Гц, 2Н), 6,814, 9-24 Гц, 1Н), 2,79 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 1,21 (1, 9-72 Гц, ЗН).

Етап 2: 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1 Н-пірол-2-ілупропан-1-он (5360)

СНз

Ве. іо; М

Н

Розчин М-бромсукциніміда (1,25 г, 7,06 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали крапля за краплею в розчин 1-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 53а, 1,75 г, 7,06 ммоль),

Зо що збовтується, у ТНЕ (40 мл) при приблизно -78 "С. Одержану реакційну суміш збовтували при приблизно -78 "С протягом 5 годин. Потім реакційній суміші дозволяли повільно нагрітися до 25"С протягом додаткових 3-4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТіІСс.

Розчинник випаровували з реакційної суміші при зниженому тиску і до одержаного залишку додавали етил ацетат (200 мл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (1х50 мл) з наступним промиванням водою (1х50 мл). Об'єднаний органічний шар потім сушили над безводним Ма»5О4. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 10 95 етилацетату в гексанах з одержанням титульної сполуки (1,77 г, 77 Фо).

М5: маса/заряд 327 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,67 (65, обмінюваний з 020, 1Н) 7,43 (т, 4Н), 3,05 (д, 9-72 Гц, 2Н), 2,21 (5, ЗН), 1,20 (І, 9-7,2 Гц, ЗН).

Етап 3: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)бензолсульфонамід (сполука 53) бо н.МмОо,5

КИ сн о. // од:

До розчину 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 536, 1,0 г, 3,06 ммоль) у суміші толуол:етанол (5:15 мл) додавали 4-аміносульфонілбензолборонову кислоту (0,67 г, 3,37 ммоль) і карбонат калію (1,26 г, 9,19 ммоль) при температурі приблизно 25"7С у пробірці, що закупорюється, і барботували газоподібний азот через одержану реакційну суміш протягом 15 хвилин. До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,17 г, 0,153 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали від приблизно 90 "С до 95 "С протягом 18 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Целітову прокладку промивали 1095 метанолом у дихлорметані (3х25 мл).

Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 40 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,082 г, 6,65 9).

М5: маса/заряд 403 (М'-1). "НЯМР (0ОМ5О, 400 МГц): б 11,83 (р5, обміни з 020, 1Н) 7,87 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,61 (а, 9-84

Гц, 2Н), 7,53 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,51 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,42 (65, обміни з 020, 2Н), 2,40 (д, У-7,2 Гц, 2Н), 1,91 (5, ЗН), 0,914, 9-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 13: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-1-етил-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонамід (сполука 51)

НмО.5

ФІ, СНУ о // ех: хо х

Етап 1: 2-(4-хлорфеніл)-1-етил-3-метил-1 Н-пірол (51а)

СН

/

Розчин /2-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піролу (одержаного відповідно до процедури, приведеної в Теїгапеадгоп І еЧЦег5 46 (2005) 4539-4542, 1,0 г, 5,22 ммоль) у ОМЕ (10 мл) додавали крапля за краплею до суспензії гідриду натрію (0,23 г, 5,74 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі), що збовтується, у 20 мл ОМЕ при 0 "С в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш збовтували при приблизно 0 "С протягом 30 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали етилиодид (0,89 г, 0,47 мл, 5,74 ммоль), підтримуючи температуру при 0 "С. Потім реакційну суміш збовтували при 25 "С протягом З годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С.

Зо Реакційну суміш повільно гасили холодною водою (30 мл) і одержану суміш потім екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар потім промивали сольовим розчином (1 х мл) і сушили над сульфатом натрію. Висушений органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої маси (0,8 г), що потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 5 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,6 г, 52,3 95).

М5: маса/заряд 220 (М.-н1).

І"НЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 7,42 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,71 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,10 (а, 9-2,8 Гц, 1Н), 3,83 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,05 (5, ЗН), 1,24 (І, 9-72 Гц, ЗН).

Етап 2: 1-(5-(4-Хлорфеніл)-1-етил-4-метил-1Н-пірол-2-іл)упропан-1-он (5165)

СН.

М і. (в;

Оксихлорид фосфору (0,47 г, 0,28 мл, 3,00 ммоль) додавали крапля за краплею до попередньо охолодженого (0-57) М, М-диметилпропіонаміду (0,30 г, 0,27 мл, 3,00 ммоль), підтримуючи температуру від приблизно 0 "С до приблизно 5 "С. Потім одержаній реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури (приблизно 25 "С), після чого її збовтували при кімнатній температурі (приблизно 25 "С) протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш розбавляли 1,2-дихлоретаном (15 мл), одержану суміш охолоджували до 0 "С, потім до неї крапля за краплею додавали 2-(4-хлорфеніл)-1-етил-З-метил-1Н-пірол (сполука 51а, 0,6 г, 2,13 ммоль) у 1,2-дихлоретані (15 мл). Утворену реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційній суміші дозволили остудитися до кімнатної температури і потім до неї додавали розчин тригідрата ацетату натрію (1,23 г, 15,0 ммоль) у 14 мл води. Одержану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Потім розділяли дві фази, утворені в реакційній суміші. Водяний шар екстрагували дихлорметаном (3х30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою (ї1х30 мл) і сушили над безводним Маг5О»4. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії з використанням 10 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,5 г, 66,4 Об).

М5: маса/заряд 276 (М'н1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,46 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,90 (5, 1Н), 4,23 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,85 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,95 (5, ЗН), 1,22 (1, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,16 (Її, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Етап 3: 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-1 Н-пірол-2-ілупропан-1-он (51с)

СН

Ве.

Ще; сі о М

У.

Розчин М-бромсукциніміда (0,35 г, 1,99 ммоль) у ТНЕ (10 мл) додавали крапля за краплею в розчин 1-(5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-1 Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 516, 0,5 г, 1,81 ммоль), що збовтується, у ТНЕ (25 мл) при приблизно -78 "С. Одержану реакційну суміш збовтували при приблизно -78 "С протягом 5 годин. Потім реакційній суміші дозволили повільно нагрітися до 25 "С протягом додаткових 3-4 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Розчинник випаровували з реакційної суміші при зниженому тиску і до одержаного залишку

Зо додавали етилацетат (50 мл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (1х30 мл) з наступним промиванням водою (1х30 мл). Об'єднаний органічний шар потім сушили над безводним Ма»5О4. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії з 10 95 етилацетатом у гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,5 г, 78,0 Фо). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,45 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,22 (0, 9-84 Гц, 2Н), 4,20 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,14 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,91 (5, ЗН), 1,22 (1, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,12 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 4: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-1-етил-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/бензолсульфонамід (сполука 51)

НоМО2»5 «Й св о Лях (3

М сі зо 5

До розчину 1-(3-бром-5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-1Н-пірол-2-іл)упропан-1-она (сполука 51с, 0,5 щЩщг, 1,41 ммоль) у суміші толуолетанол (3:12 мл) додавали «4- аміносульфонілбензолборонову кислоту (0,34 г, 1,69 ммоль) і карбонат калію (0,48 г, 3,52 ммоль) при температурі приблизно 25 "С у пробірці, що закупорюється, і барботували газоподібний азот через реакційну суміш протягом 15 хвилин. До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,16 г, 0.14 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали від приблизно 90 "С до 95 "С протягом 18 годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Целітову прокладку промивали 10 95 метанолом у дихлорметані (2 х 20 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 30-35 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,2 г, 32,9 Фо).

М5: маса/заряд 431 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,02 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,49 (т, 4Н), 7,29 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,94 (ре-обміни з О2О, 2Н), 4,21 (ад, У9-6,8 Гц, 2Н), 2,18 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,69 (5, ЗН), 1,16 (ї, 9-68

Гц, ЗН), 0,95 (І, У-7,2 Гц, ЗН).

Аналогічно, шляхом практичного застосування вищевикладеної процедури з відповідними змінами реагуючих речовин, одержували наступну сполуку 4-(5-(4-Хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонамід (сполука 52)

М5: маса/заряд 457 (М--1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,46-7,50 (т, 4Н), 7,30 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 4,97 (ре-обміни з О2О, 2Н), 4,14 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 2,20 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,72 (5, ЗН), 0,96 (Її, 9-72

Гу, ЗН), 0,86-0,87 (т, 1Н), 0,31-0,34 (т, 2Н), -0,08- -0,04 (т, 2Н).

Приклад 14: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З-іл)-2- метилбензолсульфонаміду (сполука 41) номО,5

ФІ СНІ

3-7 о 5 нс

Етап 1: Метил-3-(4-(М-(трет-бутил)усульфамоїл)-3-метилфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат (Аа)

СНз о // 5 -о 4-бром-М-(трет-бутил)-2-метилбензолсульфонамід (одержаний відповідно до процедури, описаної в літературі Теїгапедгоп, 2006, 62, 7902-7910, 1,43 г, 4,68 ммоль) і фосфат калію (2,25 г, 10,63 ммоль) додавали до суспензії метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-

Зо діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-карбоксилату (одержаний відповідно до процедури, описаної в літературі У. Огд. Спет., 2010, 75, 3855-3858, 1,2 г, 4,25 ммоль), що збовтується, у суміші 20 мл

ТНЕ ії 4 мл води в пробірці в атмосфері азоту при кімнатній температурі (25 "С). Продування азотом продовжували для даної суспензії протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (25 "С).

Трифенілфосфін (0,056 г, 0,21 ммоль) і ацетат паладію (ІІ) (0,02 г, 0,08 ммоль) потім додавали

З5 до неї при 25"С і пробірку закупорювали пробкою. Реакційну суміш збовтували при 70 С протягом 20 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш потім фільтрували і промивали етилацетатом (2 х 30 мл). Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 40 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,7 г, 43,10 У).

М5: маса/заряд 382 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,09 (й, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (т, ЗН), 4,52 (р5-обміни з 020, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 1,27 (5, 9Н).

Етап 2: Метил-5-бром-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (41Б)

н.мОо,5

СН

) і в ще -0

Бром (0,35 г, 0,11 мл, 2,2 ммоль) додавали крапля за краплею до суспензії метил-3-(4-(М- (трет-бутил)усульфамоїл)-3-метилфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (41а, 0,70 г, 1,83 ммоль), що збовтується, у ОСМ (15 мл) при 0 "С. Потім реакційну суміш збовтували при 257 протягом З годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували. До залишку додавали ОСМ (50 мл). Одержану суміш промивали водою (2 х 20 мл), сольовим розчином (1 х 20 мл) і сушили над сульфатом натрію. Висушений органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (0,7 г), що потім очищали за допомогою колонкової фФлеш-хроматографії з використанням 40 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,63 г, 85,13 Об).

М5: маса/заряд 405 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,09 (а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,17-7,23 (т, 2Н), 4,91 (ре-обміни з 020, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 2,72 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН).

Етап 3: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (41с) н.мОо»5 о

ОО го сі (д4-хлорфеніл)боронову кислоту (0,29 г, 1,85 ммоль) і карбонат калію (0,43 г, 3,09 ммоль) додавали до розчину метил 5-бром-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2- карбоксилату (4160, 0,62 г, 1,54 ммоль) у суміші 5 мл толуолу і 20 мл етанолу при 25 "С. Через реакційну суміш барботували газоподібний азот протягом 15 хвилин. До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,09 г, 0,08 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали при температурі від приблизно 95 "С до 100 "С протягом З годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ!С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і фільтрували через целіт. Целітову прокладку промивали етилацетатом (20 мл). Об'єднаний фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 30 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,53 г, 76,8 У).

Зо М5: маса/заряд 450 (М-н1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,09 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (т, 4Н), 7,21-7,24 (т, 2Н), 4,88 (рз-обміни з О2О, 2Н), 4,17 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 2,73(5, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 1,19 (І, 9У-6,8 Гц, ЗН).

Етап 4: 5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонова кислота (414)

НЬМО»5 а 5-0

Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (41с, 0,6 г, 1,33 ммоль) суспендували в етанолі (20 мл) і додавали до нього розчин гідроксиду натрію (0,1 г, 2,66 ммоль) у воді (2 мл) при 25 "С. Потім реакційну суміш нагрівали до 75 "С при збовтуванні протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок потім розбавляли водою (5 мл) і суміш охолоджували з використанням крижаної бані. До охолодженої суміші додавали 10 95 водяну НСІ з доведенням рН суміші від приблизно 5 до 6. Потім суміш екстрагували етилацетатом (2 х 35 мл). Об'єднаний органічний шар потім сушили над безводним Ма»5бОх.

Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (0,53 г, 94 Об).

М5: маса/заряд 422 (М-н1).

І"НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 12,52 (рз-обміни з 020, 1Н), 7,89 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,58 (т,

АН), 7,46 (р5-обміни з 020, 2Н), 7,27-7,32 (т, 2Н), 2,62 (5, ЗН), 1,98 (в, ЗН).

Етап 5: 5-(4-Хлорфеніл)-3-(4-("М-(диметиламіно)метилен)сульфамоїл)-3-метилфеніл)-М- метокси-М, 4-диметилтіофен-2-карбоксамід (41є)

Й

Мо о) / Х з А о сі

Оксалілхлорид (0,47 г, 0,32 мл, 3,7 ммоль) крапля за краплею додавали в розчин 5-(4- хлорфеніл)-4-метил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти (414, 0,52 г, 1,23 ммоль) у суміші дихлорметану (20 мл) і ОМЕ (0,18 г, 0,19 мл, 2,46 ммоль) при 0 "С. Потім суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і збовтували протягом 1,5 години в атмосфері азоту. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок потім розчиняли в сухому дихлорметані (20 мл) і охолоджували до 0"С. До одержаного охолодженого розчину потім додавали триетиламін (0,74 г, 1,03 мл, 7,39 ммоль), після чого наступним було додавання М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,24 г, 2,46 ммоль) при збовтуванні. Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш розбавляли ОСМ (20 мл) і одержану суміш промивали водою (2 х 10 мл). Одержаний органічний шар потім сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 0,8 9о метанолу в ОСМ у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,34 г, 53 об).

М5: маса/заряд 520 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,15 (5, 1Н), 8,01 (а, 9-84 Гц, 1Н), 7,43-7,44 (т, 4Н), 7,15-7,19 (т, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,20 (5, ЗН), 3,16 (5, ЗН), 3,06 (5, ЗН), 2,70(5, ЗН), 1,98 (5, ЗН).

Зо Етап 6: 4-(5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-2-метилбензолсульфонамід (сполука 41) ньМО,5 а е 9-0 о 5 нНзс

Реактив Гріньяра (етилмагнію бромід, 0,42 г, 3,17 мл 1М розчину в ТНЕ, 3,17 ммоль) додавали крапля за краплею до розчину (5-(4-хлорфеніл)-3-(4-(М- ((диметиламіно)метилен)сульфамоїл)-3-метилфеніл)-М-метокси-М, 4-диметилтіофен-2- карбоксаміду (41е, 0,33 г, 0,63 ммоль), що збовтується, у безводному ТНЕ (20 мл) при 25 76.

Потім реакційну суміш нагрівали від приблизно 70 "С до 75 "С протягом 1 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ! С. Потім реакційну суміш охолоджували до 0гс.

Охолоджену реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (10 мл) їі потім суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Ма»5О4. Розчинник випаровували з висушеного органічного шару при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою препаративної НРІ С з одержанням титульної сполуки (0,05 г, 18,1 95).

М5: маса/заряд 434 (М'-1).

"НЯМР (0М50О, 400 МГц): б 7,93 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,59 (т, 4Н), 7,51 (рз-обміни з 020, 2Н), 7,35-7,38 (т, 2Н), 2,64 (5, ЗН), 2,32 (д, 927,2 Гц, 2Н), 1,92 (5, ЗН), 0,87 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 15: Одержання 1-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1- ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-іл)упропан-1-она (сполука 48)

ФУ;

М. у; де х ф сі 5 0)

Етап 1: Етил-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-карбоксилат (48а) (е)

СН. о 5 т (4-(Піперидин-1-ілсульфоніл)/феніл)боронову кислоту (одержану відповідно до процедури, описаної в О520060258670, 4,41 г, 16,38 ммоль) і карбонат калію (5,15 г, 37,2 ммоль) додавали до суспензії метил-3-бром-4-метилтіофен-2-карбоксилату (7а, 3,5 г, 14,89 ммоль), що збовтується, у суміші 100 мл етанолу і 30 мл толуолу в пробірці в атмосфері азоту при кімнатній температурі (257). Дану суспензію продували азотом протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (2572). У реакційну суміш потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,86 г, 0,74 ммоль) при температурі приблизно 25 "С і пробірку закупорювали пробкою. Потім реакційну суміш збовтували при 105 "С протягом 15 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш фільтрували і промивали етилацетатом (2 х 50 мл).

Об'єднаний органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 4595 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (3,5 г, 62,0 95).

М5: маса/заряд 394 (М'-1).

І"НЯМР (0М50, 400 МГц): б 7,76 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,68 (5, 1Н), 7,50 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,06 (4, 9-6,6 Гу, 2Н), 2,93 (І, 9-4,2 Гу, 4Н), 1,98 (5, ЗН), 1,54-1,59 (т, 4Н), 1,36-1,39(т, 2Н), 1,01 (І, 9У-6,8

Гц, ЗН).

Етап 2: Етил-5-бром-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-карбоксилат (486) ха -З 07

СНз о Ї у Вг 5 т

Одержували за допомогою наступного способу, представленого в прикладі З на етапі 3, з використанням 48а як вихідного матеріалу.

Зо М5: маса/заряд 473 (М-н1).

Етап 3: Етил 5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл) тіофен-2- карбоксилат (48с)

Фе; ря 9-7 чо 5 (е)

Одержували за допомогою наступного способу, представленого в прикладі З на етапі 4, з використанням 4865 і (4-хлорфеніл)боронової кислоти як реагуючих речовин.

М5: маса/заряд 504 (М'-1). 5 Етап 4: 5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-карбонова кислота (484)

Фе.

М. "

В

У

-- но 5 (е)

Одержували за допомогою наступного способу, представленого в прикладі З на етапі 5, з використанням 48с як вихідного матеріалу.

М5: маса/заряд 476 (М-н1).

Етап-3: 5-(4-Хлорфеніл)-М-метокси-М, 4-диметил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл) феніл)тіофен-2-карбоксамід (48є)

Фе;

М. я 5 2-6

М 5 - 1 о (о)

Одержували за допомогою наступного способу, представленого в прикладі З на етапі 6, з використанням 484 як вихідного матеріалу.

М5: маса/заряд 519 (М'-1).

Етап-4: 1-(5-(4-Хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-іл)упропан- 1-он (сполука 48)

Фе.

М. я 5 9- 5 (в)

Одержували за допомогою наступного способу, представленого в прикладі З на етапі 7 з використанням 48е як вихідного матеріалу.

М5: маса/заряд 488 (М'-1). "НЯМР (0М5О, 400 МГц): б 7,84 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,63 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,46 (т, 4Н), 2,94 (ї, 925,2 Гц, 4Н), 2,30 (9, 97,2 Гу, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 1,52-1,55 (т, 4Н), 1,36-1,38 (т, 2Н), 0,86 (ї, у7,2 Гц, ЗН).

Приклад 16: Одержання 5-(4-хлорфеніл)-М, М,1,4-тетраметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1 Н- пірол-2-карбоксаміду (сполука 50)

нм. // де 3-9: (о) М

М

М

/

До розчину / 5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (496, 1,00 г, 2,47 ммоль), що збовтується, у ОМЕ (15 мл) додавали НОВТ (0,41 г, 2,72 ммоль) при кімнатній температурі, після чого наступним було додавання диметиламіну гідрохлориду (0,40 г, 4,94 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і до охолодженої реакційної суміші потім додавали ЕОС (0,71 г, 3,70 ммоль) і триетиламін (1,00 г, 1,37 мл, 9,88 ммоль). Потім реакційну суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 16 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ! С. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До одержаного залишку додавали етилацетат (100 мл). Одержану суміш потім промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (20 мл) з наступним промиванням сольовим розчином (20 мл). Одержаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Висушений органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 90 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,94 г, 88,1 95).

М5: маса/заряд 432 (М'-1).

І"НЯМР (0М50О, 400 МГц): 6 7,82 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,57 (й, 9-84 Гц, 2Н), 7,46 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,А1 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,36 (Б5-обміни з 020, 2Н), 3,40 (5, ЗН), 2,87 (в, ЗН), 2,56 (5, ЗН), 1,98 (в,

ЗН).

Приклад 17: Одержання етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8- тетрагідронафтален-1-іл)утіофен-2-карбоксилату (сполука 59) н.мО,5 Ф се 3-7 о 5 7

Етап 1: 4-бром-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-сульфоніл хлорид (59а) со; 0

Вг

Хлорсульфонову кислоту (13,80 г, 7,93 мл, 118,00 ммоль) додавали крапля за краплею в розчин 5-бром-1,2,3,4-тетрагідронафталена (одержаний відповідно до процедури, описаної в літературі М/О2004/792, 10,0 г, 47,4 ммоль), що збовтується, у 50 мл хлороформу при 0 с.

Потім реакційній суміші дозволяли нагрітися до приблизно 25 С і збовтували при тій же температурі протягом 45 хвилин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім

Зо реакційну суміш виливали у воду з льодом (50 мл) і одержану суміш екстрагували хлороформом (2 х 150 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням титульної сполуки (12,0 г, 81,6 95), що брали як таке без додаткової обробки для наступного етапу.

М5: маса/заряд З310(М-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,81 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 2,72-7,81 (т, 4Н), 1,683-1,89 (т, 4Н).

Етап 2: 4-бром-М-(трет-бутил)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-сульфонамід (595)

чо

Вг

Трет-бутиламін (8,5 г, 12,32 мл, 116,0 ммоль) додавали крапля за краплею до суспензії 4- бром-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-сульфонілхлориду (59а, 12,0 г, 38,8 ммоль), що збовтується, у 150 мл тетрагідрофурана при 0 "С. Потім реакційну суміш збовтували при температурі приблизно 25 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. До реакційної суміші додавали воду (100 мл) і одержану суміш екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Об'єднаний органічний шар потім сушили над сульфатом натрію і висушений органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,34 г, 17,4 95).

М5: маса/заряд 347 (М'-1). "НЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,79 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,53 (р5-обміни з 020, 1Н), 2,76-7,63 (т, 4Н), 1,80-1,85 (т, 4Н), 1,22 (5, 9Н).

Етап З: Метил-3-(4-(М-(трет-бутил)сульфамоїл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-4- 15 метилтіофен-2-карбоксилат (59с)

СН о. 5 -ко 4-бром-М-(трет-бутил)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-сульфонамід (596, 1.35 г, 3.90 ммоль) і фосфат калію (0,75 г, 3,54 ммоль) додавали до суспензії метил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-карбоксилату (одержаного відповідно до процедури, описаної в літературі 9. Огд. Спет., 2010, 75, 3855-3858, 1,0 г, 3,54 ммоль), що збовтується, у суміші 20 мл ТНЕ і 4 мл води в пробірці в атмосфері азоту при кімнатній температурі (приблизно 25 С).

Дану суспензію продували газоподібним азотом протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (приблизно 25 "С). До реакційної суміші потім додавали трифенілфосфін (0,028 г, 0,10 ммоль) і ацетат паладію (Ії) (0,016 г, 0,07 ммоль) при 25 "С і пробірку закупорювали пробкою. Потім реакційну суміш збовтували при приблизно 75" С протягом 20 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш фільтрували та одержану підкладку промивали етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 30 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,11 г, 7,7 95).

М5: маса/заряд 422 (М'н1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 7,99 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,98 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 4,43 (р5- обміни з О2О, 1Н), 3,66 (5, ЗН), 3,23 (І, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,21-2,43 (т, 2Н), 1,87 (5, ЗН), 1,69-1,81 (т,

АН), 1,27 (5, 9Н).

Етап 4: Метил-5-бром-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7 ,8-тетрагідронафтален-1-іл)утіофен-2- карбоксилат (594)

НоМО,5

СН о і ві Ві -о

Бром (0,045 г, 0,015 мл, 0,28 ммоль) додавали крапля за краплею до суспензії метил-3-(4- (М-(трет-бутил)сульфамоїл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату

(59с, 0,10 г, 0,24 ммоль), що збовтується, у 15 мл дихлорметану при температурі приблизно 0 "С. Потім реакційну суміш збовтували при приблизно 25 "С протягом 2 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш концентрували. До одержаного залишку додавали 20 мл дихлорметану. Утворену суміш промивали водою (2 х 10 мл), сольовим розчином (1 х 10 мл) і одержаний органічний шар сушили над сульфатом натрію. Висушений органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 20 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,08 г, 67,4 Убв).

М5: маса/заряд 445 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,97 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 6,97 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 4,43 (р5-обміни з 020, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,22-3,28 (т, 2Н), 2,24-2,А46 (т, 2Н), 1,69-1,82 (т, 7Н).

Етап 5: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1- іл)утіофен-2-карбоксилат (сполука 59) пе Ф, а що го сі (4-Хлорфеніл)боронову кислоту (0,027 г, 0,17 ммоль) і карбонат калію (0,043 г, 0,31 ммоль) додавали до розчину метил-5-бром-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8-тетрагідронафтален- 1- іл)утіофен-2-карбоксилату (594, 0,07 г, 0,16 ммоль) у суміші 1 мл толуолу і 4 мл етанолу при 2576. Барботували газоподібний азот через реакційну суміш протягом 15 хвилин. До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,009 г, 0,008 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш нагрівали при температурі від приблизно 95 "С до приблизно 100 С протягом З годин при збовтуванні. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Потім реакційну суміш охолоджували до 25"С і фільтрували через целіт, целітову прокладку промивали 10 мл етилацетата. Одержаний об'єднаний фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з використанням 30 Фо етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,027 г, 35,0 в).

М5: маса/заряд 490 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 7,97 (й, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,45 (5, 4Н), 7,05 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,31 (р5- обміни з 020, 2Н), 4,10-4,20 (т, 2Н), 3,25-3,28 (т, 2Н), 2,51-2,57 (т, 1Н), 2,31-2,37 (т, 1Н), 1,78-

Зо 1,90 (т, 7Н), 1,13 (її, 9-7,2 Гц, ЗН).

Приклад 18: Одержання етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)/фуран-2-карбоксилату (сполука 60) н.мОо,5 осо. іо» о о

Є

Етап 1: Етил-3-(4-сульфамоїлфеніл)фуран-2-карбоксилат (бба) н.мО,5 о. // (о)

Ге)

Г

(4-Сульфамоїлфеніл)боронову кислоту (1,76 г, 8,77 ммоль) і карбонат калію (2,52 г, 18,26 ммоль) додавали до суспензії етил-3-бромфуран-2-карбоксилату (одержаного відповідно до процедури, описаної в літературі ЕР1І489077А1, 2004, 1,6 г, 7,30 ммоль), що збовтується, у суміші 80 мл етанолу і 20 мл толуолу (80 мл:20 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі

(25'С) у пробірці. Суспензію продували газоподібним азотом протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (приблизно 25'С). До реакційної суміші потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,422 г, 0,365 ммоль) при 25 "С і пробірку закупорювали пробкою. Потім реакційну суміш збовтували при 100 "С протягом 18 годин. За ходом реакції спостерігали за допомогою ТІ С. Реакційну суміш потім фільтрували і промивали етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднаний органічний шар потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді напівтвердої речовини (11,2 г), що потім очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш) з використанням 50 95 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (1,2 г, 55,60 9б).

М5: маса/заряд 296 (М-н1).

І"НЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 7,99 (й, У-8,8 Гц, 2Н), 7,76 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,23 (0, 9-2,0 Гц 1Н), 6,65 (й, У-2,0 Гц, 1Н), 4,85(Б5-обміни з О2О, 2Н), 4,35 (ад, 9-7,2 Гц 2Н), 1,33 (ї, 9-72 Гц, ЗН).

Етап 2: Етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)фуран-2-карбоксилат (сполука 60) ноМО,5

З що, го СІ 1-бром-4-хлорбензол (0,214 г, 1,11 ммоль) і ацетат калію (0,199 г, 2,03 ммоль) додавали до розчину етил-3-(4-сульфамоїлфеніл)фуран-2-карбоксилату (ба, 0,3 г, 1,01 ммоль) у диметилацетамиді (5 мл) при 25 "С у пробірці. Через реакційну суміш барботували газоподібний азот протягом 15 хвилин. До реакційної суміші потім додавали ацетат паладію (ІІ) (0,023 г, 0,102 ммоль) в атмосфері азоту і пробірку закупорювали пробкою. Потім реакційну суміш нагрівали при 150 "С протягом 20 годин зі збовтуванням. За ходом реакції спостерігали за допомогою

ТС. Потім реакційну суміш охолоджували до 25 "С і концентрували при зниженому тиску.

Одержаний залишок розчиняли в етилацетаті (30 мл). Одержаний розчин потім промивали водою (2 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії з використанням 50 906 етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (0,040 г, 9,70 Фо).

М5: маса/заряд 406 (М'-1).

І"НЯМР (СОСІЗ, 400 МГц): б 8,00 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,75-7,77 (т, 4Н), 7,43 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,85 (5, 1Н), 5,2 (р5-обміни з 020, 2Н), 4,35 (д, 9У-7,2 Гц 2Н), 1,34 (І, 9-72 Гц, ЗН).

Зо Приклад 19: Фармакологічний скринінг

Сполуки досліджували в клітинному кінетичному аналізі в реальному масштабі часу на людських клітинах ІМК-32 із властивою експресією а/пАСП. Підвищення рівнів внутрішньоклітинного Са? вимірювали на пристрої зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції (ЕГІРК). Розчини досліджуваної сполуки та агоніста готували в буфері для аналізу (НВ55, р 7,4, 20 мМ НЕРЕЗ ії 10 мМ Сасі»). Коротко, клітини висаджували на покриті полі-Ю-лізином 9б-лункові мікропланшети з чорними стінками і прозорим дном із густиною 80000-100000 клітин/лунка і інкубували при 37 С/595 СО протягом 40-48 годин перед експериментом. Для оцінки опосередкованої сполукою потенціації реакції на агоніст ростове середовище видаляли з лунок і 200 мкл барвника, що зв'язується з кальцієм, 4 для Б ІРК (МоІесшаг Оемісе5), ресуспендованого в буфері для аналізу, і додавали в лунки. Після завантаження барвника мікропланшети інкубували протягом 30 хвилин при 37 "С і 30 хвилин при кімнатній температурі і потім безпосередньо переносили в ЕГІРК. Фонову флуоресценцію відстежували протягом перших 10-30 секунд із наступним додаванням 25 мкл розчину досліджуваної сполуки і наступним відстеженням змін флуоресценції протягом до 10 хвилин.

Наступним було додавання 25 мкл розчину агоніста (РМО-282987, 10 мкМ) і вимірювання флуоресценції протягом 4 хвилин (Раодпій К. еї а. 2009, У. Мед. Спет., 52, 3377 - 84).

Кратність індукованого сполукою підвищення реакції на агоніст (кратність підвищення активності РАМ) обчислювали шляхом розподілу максимального ефекту (максимальне- мінімальне значення флуоресценції), одержаного з досліджуваною сполукою в присутності агоніста, з ефектом агоніста самого по собі. ЕСво сполуки розраховували з використанням програмного забезпечення СгарпРай Ргіхт, версія 5.0, при нанесенні на графік концентрацій сполуки щодо кратності підвищення активності РАМ.

Кратність підвищення активності при концентрації 1 мкМ: сполуки, з якими активність підвищується менше ніж у 5 разів, об'єднані в групу А, сполуки, з якими активність підвищується в 5,1-15 разів, об'єднані в групу В, і сполуки, з якими активність підвищується більш ніж у 15 разів, об'єднані в групу С.

Наступна таблиця 1 приводить кратність підвищення активності зі сполуками згідно із даним винаходом.

Таблиця 1

Кратність підвищення активації 2,3, 11, 13, 14,15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 1 ТА 29, 31, 32, 33, 34, 35, Зб, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 50, 52, 53, 54, 57, 58 2 |В 77771711 14.5,8,9,18,19,30,40,51,55,56..:К::/ :!;,.:С:К(2Е:(У ДЦ

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі (в) ну ве КО В т ВШ в (в) в? уч 7 к КІ й (0) де, у сполуці формули І, 2 вибраний із групи, що включає -5-, -О- і -М(В2)-; Ве вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, та необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В' вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5- 10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл та необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В2 вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, галоген, Сі-Свєпергалогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, ціано, нітро, (87(в8)М-, в'єс(-ОМ(АЛ-, (АЛ(АВ)МС(-АМ(АЯ)-, В"ОС(-О)МАЗ-, Ве5О2М(ВНВ)-, В'А!- та в'еф(-0)-; ВЗ вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.-Свалкіл, необов'язково Зо заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де кожний із зазначених необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклілу необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, (К7)(А8)ІМ-, (АЛМ(ОНВ)- та К"А"-; ІВУЧт являє собою повторені "т" раз групи "К7", причому кожен К" незалежно вибраний із групи, що включає галоген, ціано, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Сг2- Свалкеніл, необов'язково заміщений Со2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, В'аС(-0)-, В"а502-, В'А"-, (8"2)0(-О)М(РУ)-, (А8Л(В8)М-, (А7Л(АВ)МС(-А"М(АУ)-; де т-0-3; або дві групи К" ії атоми вуглецю, до яких вони приєднані, разом утворюють необов'язково заміщену 5-б--ленну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані з групи, що включає -М-, -5-, -О-, -С(-0)- і -Ф(-5)-; Во ї 29 незалежно вибрані з групи, що включає водень, К/2С(-0)-, необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений арил і необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; або Кі АЯ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -О-, -С(20)- і-С(-5)-; де К", В8 ї КЕ? незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений С1- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; А! вибраний із групи, що включає с і 5; В вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; де необов'язково заміщений С.і-Свалкіл являє собою Сі-Свалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'а5(О»-, ВОА!-, раб с(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)ІМОС(-0)-, (В'ГС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Коо) Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл являє собою С2о-Свалкенільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'ба5О»-, ВТОдТ-, В'баОС(-0)-, вас(-0)0-, (ВА'(НІМС(-О)-, (В'КС- Свалкіл/МС(-0)-, Вас -ОМ(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'Х(С1-Свалкіл)Мм-, (В'ЄХНІМС(-АЗМ(Н)- та (Х(Сч1- Свалкіл/уМС(-АЗМ(НО-; необов'язково заміщений Со-Свалкініл являє собою Со-Свалкінільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'а5(О»-, ВАТ. р'аЗс(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)МОС(-0)-, (В'ЄДС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; необов'язково заміщений гетероалкіл являє собою гетероалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, їі циклоалкіл; необов'язково заміщений циклоалкіл являє собою циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, К'басб(-0)-, В'ба5О»-, ІВ'ОдДТ-, в'саЗоб(-0)-, Вас -0О)0О-, (А"(Н)МО(-0)-, (В'ХС1-Свалкіл/МС(-0)-, В'бас(-О)М(Н)-, (В'Н)М-, (А '(С:-Свалкіл)М-, (А'З(НМС(-АЗМН)О- та (К2)3(С1-Свалкіл/МС(А )М(НІ-; необов'язково заміщений арил являє собою (ї) арильну групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со- Свалкеніл-О-, Со-Свалкініл-О, Сі-Свєпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл- М(Н)-, НеМ-, Сі-Свалкіл-50»5-, Сі-Свпергалогеналкіл-5О2-, Сі-Свалкіл-С(О)М(Сі-Свалкіл)-, Сі- Свалкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(С1-Свалкіл)С(20)-, Сі-Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НаМС(-0)-, С- Свалкіл-М(С1-Свалкіл)ЗО»-, Сі-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НагМ5О»-, 3-6--ленний гетероцикл, що містить 1- бо 2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де зазначений 3-б--ленний гетероцикл необов'язково заміщений Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом або С:і-Свалкіл-С(:0О)-, або (ії) зазначене заміщене або незаміщене арильне кільце, необов'язково злите з циклоалкановим кільцем або 3-б--ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з 5, 0, М, через зв'язок, де зазначене циклоалканове кільце або 3-6- членне гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене оксо, Сі-Свалкілом, Сго-Свалкенілом, С2- Свалкінілом або Сі-Свалкіл-С(-0О)-; необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, являє собою (ії) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену на кільцевих вуглецях 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, К'ОД"-, в'сєгОС(-0)-, Вас -О)0-, (В'ЄХН)ІМО(-О)-, (В'Є(С1-Свалкіл)МС(О0)-, Васі -О)М(Н)-, (А'(Н)М-, (В'ЄС-СвалкілуМм-, (В'ХН)ІМС(-АМ(Н)А- ої (КОС -СвалкілуМС(-А"М(Н)-; (її) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщену на кільцевому азоті(ах) одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає 5- 10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со- Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, К'басб(-0)-, В'аБО»-, в'аОС(-О0)-, (В'(Н)МС(-0)-, (В'(С- Свалкіл/МС(-О)- і арил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Сі-Свалкінілу, ціано або нітро; необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, являє собою 5-10-членну гетероарильну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі1- Сеєпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со-Свалкеніл-О-, Со-Свалкініл-О-, Сі-Свпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-М(Н)-, НеаМ-, Сі-Свалкіл-5О2-, Сі-Свпергалогеналкіл-5О2-, С1-Свалкіл-С(-О)М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-С(О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)С(-0)-, С- Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НагМС(-0)-, С1-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)5О»-, С1-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НгМ5О»- і 3- б-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де 3- б-членний гетероцикл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з Зо групи, що включає Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Сі-Свалкіл-С(-О)-; необов'язково заміщена 5-6--ленна циклічна система являє собою 5-6-членну циклічну систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К'ба(С(-0)-, В'аБ5О»-, ВОдІ-, ріаОС(-0)-, Вас -О)0-, (А'ЯХН)ІМО(-О)-, (В 'ОХ(Сі-СвалкілуМС(-О0)-, Ва с(-ОУМ(Н)-, (В'ЄДН)ІМ-, (В'О(С-Свалкіл)ум-, (В'ЯХН)ІМС(-А"М(Н)О- та (К'ОХ(С-Свалкіл)/МС(-АМ(Н)-; 3-10--ленна необов'язково заміщена насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система являє собою 3-10-членну насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, Сі-Свалкіл, Со- Свалкеніл, Сго-Свалкініл, В'бас(-0)-, В'саБ5О»-, В'ОдІ-, В'баЗо(-0)-, В'сас(-О)0-, (А'ЄХН)ІМО(-О)-, (А")(С1-Свалкіл/МС(20)-, в'я -О)М(Н)-, (В'ХН)М-, (В')(С1-Свалкілум-, (А'ЄХНІМС(-АМ(Н)- та (В'ХС-Свалкіл)/МС(-АМ(НІ-; де Ко вибраний з водню, С:і-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, арилу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкілу або 4-10-членного гетероциклілу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; і К'ба вибраний із групи, що включає Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, С1- Свєпергалогеналкіл, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та

   5.

   2. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за п. 1, де ВК? вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл і (АХА) М-.

   3. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за п. 1 або п. 2, де К2 вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил.

   4. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоіїзомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-3, де ЕЕ" вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С1- Свалкіл, необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, 60 вибрані з М, О та 5, К'/А-, (В(В8)М- та (КЛЛМ(ОНЗ)-.

   5. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-4, де ЕЗ вибраний із групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, М-метокси-М-метиламіно, М-(2-гідроксіетил)-М-пропіламіно і піперидиніл.

   6. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоїзомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-5, де КК? і К9У незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений С:-Свалкіл, або і ЕК», і К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-ч-ленну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -О-, -(20)- і -С(-5)-.

   7. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоїзомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-6, де Е і КУ незалежно вибрані з групи, що включає водень, метил, або і, і 9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове кільце.

   8. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-7, де т дорівнює 0, 1 або 2, і К" вибраний або вибрані з необов'язково заміщеної Сі-Свалкільної групи або груп, або два К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену 5-6-членну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані із групи, що включає -М-, -5-, -О-, -С(-0)- і -0(-5)-.

   9. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-8, де т дорівнює 0, 1 або 2, і Е" вибраний або вибрані з метальної групи або груп, або два К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл.

   10. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-9, де Кг вибраний з водню і необов'язково заміщеного Сі-Свалкілу.

   11. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-10, де Ка вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил.

   12. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-11, де БК? вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл і (А7)(А8)М-; ВЗ вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений Зо Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, К'"А"-, (В"ХАУ)М- ії (Е7ОМ(ОНВЗ)-; Во ї КУ незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, або і ЕК», ії К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -О-, -С(250)- і -С(-5)-; т дорівнює 0, 1 або 2, і КЕ" вибраний або вибрані з необов'язково заміщеної Сі-Свалкільної групи або груп, або два К" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену 5-6--ленну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані із групи, що включає -М-, -5-, -0-, -6(-9)- і -0(-5)-; і Кг вибраний із групи, що включає водень і необов'язково заміщений Сі1- Свалкіл.

   13. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоіїзомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-12, де Е! вибраний із групи, що включає піридил, фураніл, індоліл, М- метилізоіїндоліл, бензофураніл, піперазиніл, 4-(4-фторфеніл)піперазиніл, морфолініл, індолініл, 2-оксоіндолініл, 2,3-дигідробензої|Б1(1,4|діоксиніл, бензопіраніл і феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, циклопропіл, трифторметил, метокси, етокси, трифторметокси, метил, етил, диметиламіно, монометиламіно, трет-бутил і 4- метилпіперазиніл; МК? вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил; КЗ вибраний з групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, М-метокси-М-метиламіно, М-(2-гідроксіетил)-М-пропіламіно і піперидиніл; Б» і Кб незалежно вибрані з групи, що включає водень, метил, або Е? і РУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове кільце; т дорівнює 0, 1 або 2, і КЕ" вибраний з метильних груп, або два БК" разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл; і Ка? вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил.

   14. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоіїзомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-13, де К' вибраний із групи, що включає 4-хлорфеніл, 2-хлорфеніл, 3- хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4- етоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-толіл, 4-трет-бутилфеніл, 4-диметиламінофеніл, З-фторфеніл, феніл, 4-етилфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, бо З-хлор-4-метоксифеніл, піперазин-1-іл, 4-(фторфеніл)піперазиніл, морфоліно, піридин-4-іл,

   піридин-З-іл, фуран-З-іл, 1Н-індол-5-іл, 1-метил-1Н-індол-5-іл, бензофуран-5-іл, індолін-5-іл, 4- (4-метилпіперазин-1-іл)феніл і 2,3-дигідробензої|51(11,4|діоксин-б-іл.

   15. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-14, де 7 являє собою 5.

   16. Сполука формули І, її таутомерні форми, її стереоізомери або її фармацевтично прийнятні солі за будь-яким з пп. 1-15, де сполука вибрана з групи, що включає: 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(2-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(3-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(4-циклопропілфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-«(трифторметил)феніл)тіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(4-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл/бензолсульфонамід; 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-«(трифторметокси)феніл)тіофен-3-іл)/бензолсульфонамійд; 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-толілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(4-(трет-бутилуфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(4-диметиламіно)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(3-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(4-метил-5-феніл-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(З-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-етилфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/убензолсульфонамід; 4-(5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/'бензолсульфонамід; 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/'бензолсульфонамід; 4-(5-(2,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-З3-іл)бензолсульфонамід; 4-(4-метил-5-(піперазин-1-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; Зо 4-(4-метил-5--морфоліно-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-4-ілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-З3-ілутіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(фуран-3-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(1Н-індол-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/убензолсульфонамід; 4-(4-метил-5-(1-метил-1 Н-індол-5-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(бензофуран-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(індолін-5-іл)у-А-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(4-метил-5-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 5-(4-хлорфеніл)-М,М,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксамід; 5-(4-хлорфеніл)-М-метокси-М,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксамід; 5-(4-хлорфеніл)-М-(2-гідроксіетил)-4-метил-М-пропіл-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2- карбоксамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-(піперидин-1-карбоніл)тіофен-3-іл)/бензолсульфонамійд; 4-(2-ацетил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)у-2-метилбензолсульфонамід; метил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат; етил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат; 4-(4-метил-5-(4-метиламінофеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)убензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-М,М-диметилбензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-М-метилбензолсульфонамід; 4-(5-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)/бензолсульфонамід; 1-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)феніл)тіофен-2-іл)пропан-1-он; 4-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)убензолсульфонамід; 5-(4-хлорфеніл)-М,М,1,4-тетраметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1Н-пірол-2-карбоксамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл/бензолсульфонамід; бо 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл/бензолсульфонамід;

   4-(5-(4-фторфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/'бензолсульфонамід; 4-(5-(4-метоксифеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/'бензолсульфонамід; 4-(2-бутирил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1 Н-пірол-3-іл)бензолсульфонамід; 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3-іл)/бензолсульфонамід; 4-(5-(2,3-дигідробензої|б111,4|діоксин-6-іл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1 Н-пірол-3- іл)бензолсульфонамід; етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)тіофен-2- карбоксилат і етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)фуран-2-карбоксилат.

   17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-16 і фармацевтично прийнятний носій.

   18. Спосіб попередження або лікування захворювання або його симптомів або розладу, частково або повністю опосередкованого нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, причому зазначений спосіб включає етапи, на яких вводять суб'єкту, що має або має ризик зазначеного захворювання або його симптомів або розладу, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-16.

   19. Спосіб лікування захворювання або розладу, або стану, частково або повністю опосередкованого нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, у суб'єкта, що потребує цього, який включає етапи, на яких вводять суб'єкту терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, її таутомерних форм, її стереоізомерів або її фармацевтично прийнятних солей (в) ну ве) Ку З т ВЯЇ в (в) в? М, 7 к КІ й (0) де в сполуці формули 2 вибраний із групи, що включає -5-, -О- і -М(В2)-; Ве вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, та необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В' вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5- 10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл та необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В? вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С:-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, галоген, Сі-Свєпергалогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, ціано, нітро, (КХАВМ-, в'єє(-ОМ(А-, (А7(ВАУІМОС(-А"М(АУ)-, В"2ОС(-О)МА-, На5О2М(ВВЗ)-, В'А"- та К/аС(-0)-; ВЗ вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де кожний із зазначених необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклілу необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, (К7)(АЗ)М-, (В"ЛМЖ(ОНВ)- і ВА"-; ІВУт являє собою повторену "т" раз групу "В", причому кожен ЕК" незалежно вибраний із групи, що включає галоген, ціано, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Сг2- Свалкеніл, необов'язково заміщений Со2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетеросалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, В/аб(-0)-, ВН"а5О»2-, В'А-, (В"2)С(-О)М(АУ)-, (АЛ(В)М-, (А7АЗІМС(-А")М(АУ)-; де т-0-3; або дві групи К" і атоми вуглецю, до яких вони приєднані, разом утворюють необов'язково заміщену 5-б--ленну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані з групи, що включає -М-, -5-, -О-, -С(-0)- і -Ф(-5)-; Во ї 29 незалежно вибрані з групи, що включає водень, К/2С(-0)-, необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений арил і необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; або Кі АЯ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -О-, -С(20)- і-С(-5)-; де К", В8 ї КЕ? незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений С1- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; А! вибраний із групи, що включає с і 5; В вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; де необов'язково заміщений С.і-Свалкіл являє собою Сі-Свалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'а5(О»-, ВОА!-, раб с(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)ІМОС(-0)-, (В'ГС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Коо) Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл являє собою С2о-Свалкенільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'ба5О»-, ВТОдТ-, В'баОС(-0)-, вас(-0)0-, (ВА'(НІМС(-О)-, (В'КС- Свалкіл/МС(-0)-, Вас -ОМ(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'Х(С1-Свалкіл)Мм-, (В'ЄХНІМС(-АЗМ(Н)- та (Х(Сч1- Свалкіл/уМС(-АЗМ(НО-; необов'язково заміщений Со-Свалкініл являє собою Со-Свалкінільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'а5(О»-, ВАТ. р'аЗс(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)МОС(-0)-, (В'ЄДС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; необов'язково заміщений гетероалкіл являє собою гетероалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, і циклоалкіл; необов'язково заміщений циклоалкіл являє собою циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, К'басб(-0)-, В'ба5О»-, ІВ'ОдДТ-, в'саЗоб(-0)-, Вас -0О)0О-, (А"(Н)МО(-0)-, (В'ХС1-Свалкіл/МС(-0)-, В'бас(-О)М(Н)-, (В'Н)М-, (А '(С:-Свалкіл)М-, (А'З(НМС(-АЗМН)О- та (К2)3(С1-Свалкіл/МС(А")М(НІ-; необов'язково заміщений арил являє собою (ї) арильну групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, С1- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со- Свалкеніл-О-, Со-Свалкініл-О-, Сі-Свпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл- М(НО-, НеМ-, С:-Свалкіл-5О2-, Сі-Свпергалогеналкіл-5О2, С:і-Свалкіл-С(О)М(С:і-Свалкіл)-, Сі- Свалкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(С1-Свалкіл)/С(-0)-, Сі-Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НаМС(-0)-, С- Свалкіл-М(С1-Свалкіл)ЗО»-, Сі-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НагМ5О»-, 3-6--ленний гетероцикл, що містить 1- бо 2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де зазначений 3-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений Сі-Свалкілом, Сг-Свалкенілом, Со-Свалкінілом або С:і-Свалкіл-С(:0О)-, або (ії) зазначене заміщене або незаміщене арильне кільце, необов'язково злите з циклоалкановим кільцем або 3-б--ленним гетероцикличним кільцем, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з 5, 0, М, через зв'язок, де зазначене циклоалканове кільце або 3-6- членне гетероциклічне кільце необов'язково заміщене оксо, Сі-Свалкілом, Сго-Свалкенілом, С2- Свалкінілом або Сі-Свалкіл-С(-0О)-; необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, являє собою (ії) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену на кільцевих вуглецях 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, К'ОД"-, в'сєгОС(-0)-, Вас -О)0-, (В'ЄХН)ІМО(-О)-, (В'Є(С1-Свалкіл)МС(О0)-, Васі -О)М(Н)-, (А'(Н)М-, (В'ЄС-СвалкілуМм-, (В'ХН)ІМС(-АМ(Н)А- ої (КОС -СвалкілуМС(-А"М(Н)-; (її) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщену на кільцевому азоті(ах) одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає 5- 10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со- Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, К'басб(-0)-, В'аБО»-, в'аОС(-О0)-, (В'(Н)МС(-0)-, (В'(С- Свалкіл/МС(-О)- і арил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, ціано або нітро; необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, являє собою 5-10-членну гетероарильну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі1- Сеєпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со-Свалкеніл-О-, Со-Свалкініл-О-, Сі-Свпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-М(Н)-, НеМ-, Сі-Свалкіл-5О», Сі-Свпергалогеналкіл-5О2-, С1-Свалкіл-С(-О)М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-С(О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)С(-0)-, С- Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НагМС(-0)-, С1-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)5О»-, С1-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НгМ5О»- і 3- б-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де 3- б-членний гетероцикл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з Зо групи, що включає Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Сі-Свалкіл-С(-О)-; необов'язково заміщена 5-6--ленна циклічна система являє собою 5-6-членну циклічну систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К'ба(С(-0)-, В'аБ5О»-, ВОдІ-, ріаОС(-0)-, Вас -О)0-, (А'ЯХН)ІМО(-О)-, (В 'ОХ(Сі-СвалкілуМС(-О0)-, Ва с(-ОУМ(Н)-, (В'ЄДН)ІМ-, (В'О(С-Свалкіл)ум-, (В'ЯХНІМО(-А"М(НІ- і (АОС -Свалкіл)/МС(АМ(Н)-; 3-10-членна необов'язково заміщена насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система - 3- 10-ч-ленна насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система, незаміщена або заміщена 1- З замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со- Свалкініл, К'са(с(-0)-, В'баБО»-, В'ОдТ-, д'сЗо(-0)-, В'сас(-0)0-, (В'ХН)ІМО(-О0)-, (В'ЄГС- Свалкіл)мМС(-0)-, Вас -ОН)-, (В'ЄХН)М-, (А'(С1-Свалкіл)м-, (А'ЄХН)ІМС(-АМ(Н)- їі (АХ(С- Свалкіл/уМС(-АЗМ(НО-; де К'? вибраний з водню, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С2о-Свалкінілу, арилу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкілу або 4-10-членного гетероциклілу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; і К'ба вибраний із групи, що включає Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, С1- Свєпергалогеналкіл, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та

   З.

   20. Спосіб за п. 19, де розлад або стан, або захворювання вибирають із групи, що включає хворобу Альцгеймера, помірне когнітивне порушення, сенільну деменцію, судинну деменцію, деменцію при хворобі Паркінсона, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги та гіперактивність, деменцію, асоційовану з тільцями Леві, комплекс АІЮ5-деменція, хворобу Піка, деменцію, асоційовану з синдромом Дауна, хворобу Хантінгтона, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з травматичним ушкодженням головного мозку, зниження когнітивних функцій, асоційоване з ударом, нейропротекторну дію після удару, дефіцити когнітивної та сенсомоторної фільтрації, асоційовані з шизофренією, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з біполярним розладом, когнітивні порушення, асоційовані з депресією, гострий 60 біль, післяхірургічний або післяопераційний біль, хронічний біль, запалення, біль при запаленні,

   невропатичний біль, припинення паління, потребу в рості нових кровоносних судин, асоційовану із загоєнням рани, потребу в рості нових кровоносних судин, асоційовану з васкуляризацією шкірного трансплантата, і нестачу кровообігу, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хворобу Крона, виразковий коліт, паучит, запальне захворювання кишечнику, целіакію, періодонтит, саркоїдоз, панкреатит, відторгнення трансплантата органа, гостре імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органа, хронічне імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органа, септичний шок, синдром токсичного шоку, септичний синдром, депресію та ревматоїдний спондиліт.

   21. Спосіб за п. 19, де захворювання або розлад, або стан вибирають із групи, класифікованої або діагностованої як великі або малі нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерацію.

   22. Спосіб за п. 19, що включає етапи, на яких вводять сполуку формули І у комбінації з або як доповнення до ліків, застосовуваних при лікуванні розладу дефіциту уваги та гіперактивності, шизофренії, когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона, судинна деменція або деменція, асоційована з тільцями Леві, або травматичного ушкодження головного мозку.

   23. Спосіб за п. 19, що додатково включає етапи, на яких вводять сполуку формули І у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, лікарськими засобами, які модифікують захворювання, або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами або типовим або атиповим антипсихотичним засобом, або як доповнення до них.

   24. Застосування сполуки за п. 1 в одержанні лікарського препарату для попередження або лікування захворювання або його симптомів або розладу, частково або повністю опосередкованих нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами, де захворювання або розлад вибирають із хвороби Альцгеймера, помірного когнітивного порушення, сенільної деменції, судинної деменції, деменції при хворобі Паркінсона, розладу дефіциту уваги, розладу дефіциту уваги та гіперактивності, деменції, асоційованої з тільцями Леві, комплексу АІЮО5-деменція, хвороби Піка, деменції, асоційованої з синдромом Дауна, хвороби Хантінгтона, дефіцитів когнітивних функцій, асоційованих з травматичним ушкодженням головного мозку, зниження Зо когнітивних функцій, асоційованого з ударом, нейропротекторної дії після удару, дефіцитів когнітивної та сенсомоторної фільтрації, асоційованих з шизофренією, дефіцитів когнітивних функцій, асоційованих з біполярним розладом, когнітивних порушень, асоційованих з депресією, гострим болем, післяхірургічним або післяопераційним болем, хронічним болем, запаленням, болем при запаленні, невропатичним болем, припиненням паління, потреби в рості нових кровоносних судин, асоційованої із загоєнням рани, потреби в рості нових кровоносних судин, асоційованої з васкуляризацією шкірного трансплантата, і нестачі кровообігу, артриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, хвороби Крона, виразкового коліту, паучиту, запального захворювання кишечнику, целіакії, періодонтиту, саркоїдозу, панкреатиту, відторгнення трансплантата органа, гострого імунного захворювання, асоційованого з трансплантацією органа, хронічного імунного захворювання, асоційованого з трансплантацією органа, септичного шоку, синдрому токсичного шоку, септичного синдрому, депресії та ревматоїдного спондиліту.

   25. Застосування сполуки формули І!, її таутомерних форм, її стереоізомерів або її фармацевтично прийнятних солей в одержанні лікарського препарату для лікування захворювання або розладу, або стану (в) ну ве) Ку З т ВІЇ в (в) в? М, 7 к КІ й: ;() де в сполуці формули І 2 вибраний із групи, що включає -5-, -О- і -М(В2)-; Ве вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С.1-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-ч-ленний гетероарил,

   який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В' вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5- 10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; В? вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений С:-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений С2-Свалкініл, галоген, Сі-Свєпергалогеналкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, ціано, нітро, (ХА) М-, в'єє(-ОМ(А-, (А7(ВУІМС(-АМ(АУ)-, В"2ОС(-О)МАУ-, На5ОМ(ВВЗ)-, В'А"- і К/а(-0)-; ВЗ вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-леіший гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, де кожний із зазначених необов'язково заміщеного циклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероциклілу необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, (К7)(АЗ)М-, (В"ЛМЖ(ОНВ)- і ВА"-; ІВУт являє собою повторену "т" раз групу "В", причому кожен ЕК" незалежно вибраний із групи, що включає галоген, ціано, необов'язково заміщений С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений Сг2- Свалкеніл, необов'язково заміщений Со2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, Н/"аб(-0)-, Н"аб5О»2-, В'А-, (В"а)С(-О)М(АУ)-, (АЛ(вВ)М-, (А7(АЗІМС(-А")М(АУ)-; де т-0-3; або дві групи К" та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, разом утворюють необов'язково заміщену 5-6--ленну циклічну систему, яка необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані з групи, що включає -М-, -5-, -О-, -С(-0)- і 250 -б(-5)-; Во ї 29 незалежно вибрані з групи, що включає водень, К/2С(-0)-, необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений арил і необов'язково Зо заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; або 5 і АЯ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-10-членну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, яка містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає -5-, -М-, -О-, -С(-0)- і -С(-5)-; де К", В8 ї КЕ? незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений С1- Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; А! вибраний із групи, що включає с і 5; В вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Сг2-Свалкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; де необов'язково заміщений С.і-Свалкіл являє собою Сі-Свалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'а5(О»-, ВОА!-, раб с(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)ІМОС(-0)-, (В'ГС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; необов'язково заміщений С2о-Свалкеніл являє собою С2о-Свалкенільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл, 'ба5О»-, ВТОдТ-, В'баОС(-0)-, вас(-0)0-, (ВА'(НІМС(-О)-, (В'КС- Свалкіл/МС(-0)-, Вас -ОМ(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'Х(С1-Свалкіл)Мм-, (В'ЄХНІМС(-АЗМ(Н)- та (Х(Сч1- Свалкіл/уМС(-АЗМ(НО-;

   необов'язково заміщений Со-Свалкініл являє собою Со-Свалкінільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро,

   ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5,

   циклоалкіл, 'а5(О»-, ВОА!-, раб с(-0)-, В'басІ-0)0-, (В'(Н)ІМОС(-0)-, (В'ГС- Свалкіл/уМС(0)-, Вас -ОН)-, (В'ЄХН)М-, (В')(С1-Свалкіл)м-, (В'ЄХНІМС(-АМ(Н)І- та (К'9Х(Сч1-

   Свалкіл)МС(-АМ(НІ-;

   необов'язково заміщений гетероалкіл являє собою гетероалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро,

   ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, їі циклоалкіл; необов'язково заміщений циклоалкіл являє собою циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К'ба(С(-0)-, В'аБ5О»-, ВОдІ-, ріаОС(-0)-, Вас -О)0-,

   (А"(Н)МО(-0)-, (В'ХС1-Свалкіл/МС(-0)-, В'бас(-О)М(Н)-, (В'Н)М-, (А '(С:-Свалкіл)М-, (А'З(НМС(-АЗМН)О- та (К2)3(С1-Свалкіл/МС(А )М(НІ-; необов'язково заміщений арил являє собою (ї) арильну групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, С1- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Свпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со-

   Свалкеніл-О-, С2о-Свалкініл-О-, Сі-Свпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(С1і-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл- М(НО-, НеМ-, С:-Свалкіл-5О», Сі-Свєпергалогеналкіл-5О2, С:-Свалкіл-С(О)М(Сі-Свалкіл)-, Сі- Свалкіл-С(-О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(С1-Свалкіл)/С(-0)-, Сі-Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НаМС(-0)-, С- Свалкіл-М(С1-Свалкіл)ЗО»-, Сі-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НагМ5О»-, 3-6--ленний гетероцикл, що містить 1- 2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де зазначений 3-б--ленний гетероцикл необов'язково заміщений Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, Со-Свалкінілом або С:і-Свалкіл-С(:0О)-, або (ії) зазначене заміщене або незаміщене арильне кільце, необов'язково злите з циклоалкановим кільцем або 3-б--ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з 5, 0, М, через зв'язок, де зазначене циклоалканове кільце або 3-6- членне гетероциклічне кільце необов'язкове заміщене оксо, Сі-Свалкілом, Со-Свалкенілом, С2-

   Зо Свалкінілом або Сі-Свалкіл-С(-0О)-; необов'язково заміщений 4-10-членний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, являє собою (ії) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену на кільцевих вуглецях 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сго-Свалкініл, К'ОД"-, в'аОосС(-О)-, в'я -О)0-, (В'ЄХН)ІМО(-О)-, (В'Є(С1-Свалкіл)МС(О)-, Васі -О)М(Н)-, (А'(Н)М-, (В'ЄС-СвалкілуМм-, (В'ХН)ІМС(-АМ(Н)А- ої (КОС -Свалкіл/МС(-А"М(Н)-; (ії) 4-10-членну гетероциклільну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, необов'язково заміщену на кільцевому азоті(ах) одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає 5-

   10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С:і-Свалкіл, Со- Свалкеніл, Сг2-Свалкініл, К'басб(-0)-, В'аБО»-, в'аОС(-О0)-, (В'(Н)МС(-0)-, (В'(С- Свалкіл/МС(-О)- і арил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, ціано або нітро; необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М,

   О та 5, являє собою 5-10-членну гетероарильну групу, яка містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, Сі1- Сеєпергалогеналкіл, Сі-Свалкіл-О-, Со-Свалкеніл-О-, Со-Свалкініл-О-, Сі-Свпергалогеналкіл-О-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-М(Н)-, НеаМ-, Сі-Свалкіл-5О», Сі-Свпергалогеналкіл-5О2-,

   С1-Свалкіл-С(-О)М(Сі-Свалкіл)-, Сі-Свалкіл-С(О)М(Н)-, Сі-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)С(-0)-, С- Свалкіл-М(Н)С(-0)-, НагМС(-0)-, С1-Свалкіл-М(Сі-Свалкіл)5О»-, С1-Свалкіл-М(Н)ЗО»-, НгМ5О»- і 3- б-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані із групи, що включає М, О і 5, де 3- б-членний гетероцикл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, що включає Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Сі-Свалкіл-С(-О)-;

   необов'язково заміщена 5-6--ленна циклічна система являє собою 5-6-членну циклічну систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, С- Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К'ба(С(-0)-, В'аБ5О»-, ВОдІ-, ріаОС(-0)-, Вас -О)0-, (А'ЯХН)ІМО(-О)-, (В 'ОХ(Сі-СвалкілуМС(-О0)-, Ва с(-ОУМ(Н)-, (В'ЄДН)ІМ-, (В'О(С-Свалкіл)ум-,

   (510) (В'ЯХН)ІМС(-А"М(Н)О- та (К'ОХ(С-Свалкіл)/МС(-АМ(Н)-;

   3-10-членна необов'язково заміщена насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система - 3- 10-ч-ленна насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система, незаміщена або заміщена 1- З замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 5-10-членний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со- Свалкініл, К'ба((-0)-, В'ба50О2-, В'ОД-, В'саОО(-0)-, В'бас(-0)0-, (В'ХН)ІМО(-0)-, (В'ЄГС- Свалкіл)мМС(-0)-, В'сасі-О)М(Н)-, (А'ЄХН)М-, (В'ЄХС:-Свалкіл) М-, (В'ЄХН)ІМС(-АМН)- та (ВХ(С1- Свалкіл)МС(-АМ(НІ-; де КО вибраний з водню, Сі-Свалкілу, Сго-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, арилу, 5-10-членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкілу або 4-10-членного гетероциклілу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5; і Ка вибраний із групи, що включає Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С2-Свалкініл, С1- Свєпергалогеналкіл, арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, циклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та

   З.

   26. Застосування за п. 25, де захворювання або розлад, або стан вибраний із групи, класифікованої або діагностованої як великі або малі нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерацію.

   27. Застосування за п. 25 у комбінації з ліками, використовуваними при лікуванні розладу дефіциту уваги і гіперактивності, шизофренії, когнітивних розладів, хвороби Альцгеймера, деменції при хворобі Паркінсона, судинній деменції або деменції, асоційованій з тільцями Леві, і травматичного ушкодження головного мозку, або як доповнення до них.

   28. Застосування за п. 25 у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, лікарськими засобами, що модифікують захворювання, або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами або типовим або атиповим антипсихотичним засобом, або як доповнення до них. 0 КомпютернаверсткаВ. Мацелод 00000000 Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601