JP6001072B2 - ピリド−ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

発明の背景
本発明は、有益な特性を有する化合物、特に医薬の製造に用いることができるものを見出すという目的を有した。

本発明は、１または２以上のキナーゼを阻害することができる、ピリド−ピリミジン化合物に関する。かかる化合物は、癌、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を含む、さまざまな障害の処置における適用を見出す。

本発明は、化合物ならびにキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節（regulation）および／または変調（modulation）における化合物の使用に、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘発性疾患の処置のための化合物の使用に関する。

タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を含む、ほとんどすべての細胞性プロセスを調節するため、さまざまな疾患状態に対する治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす、細胞周期制御および血管新生は、多数の疾患状態、例えば、限定されずに、癌、炎症性疾患、異常血管新生およびそれらに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満、および疼痛などに関連する細胞プロセスである。

本発明は特に、ＲＯＮ（recepteur d'origine nantais）によるシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が役割を果たす化合物の使用に関する。

細胞調節が達成される主要な機構の一つは、細胞内の生化学的経路を次々と変調させる、膜を介する細胞外シグナルの伝達によってである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へと伝播し、最終的に細胞応答を生じせしめる、一過程を示す。多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、これらのシグナル伝達カスケードは高度に調節され、時に重複する。タンパク質のリン酸化は主にセリン、トレオニンまたはチロシン残基で生じ、それゆえタンパク質キナーゼはリン酸化部位の特異性により、つまりセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されてきた。リン酸化は細胞内に遍在するプロセスであるため、および細胞表現型はこれらの経路の活性により大いに影響されるため、現在では多数の疾患状態および／または疾患がキナーゼカスケードの分子コンポーネントにおける異常活性化または機能的変異の何れかに起因すると考えられている。その結果、かなりの注意がこれらの活性を変調することができるこれらのタンパク質および化合物のキャラクタリゼーションに向けられてきている（総括に関し：Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照のこと）。

タンパク質キナーゼにより引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常な（anomalous）活性および活動亢進を特徴とする。異常な活性は：（１）通常はこれらのタンパク質キナーゼを発現しない細胞における発現；（２）癌など、所望でない細胞増殖を生じせしめる、増加したキナーゼ発現；（３）癌など、所望でない細胞増殖、および／または対応するタンパク質キナーゼの活動亢進を生じせしめる、増加したキナーゼ活性、のいずれかに関連する。活動亢進は、あるタンパク質キナーゼをコード化する遺伝子の増幅、または細胞増殖性疾患と相関しうる活性レベルの創出のいずれかに関連する（つまり、細胞増殖性疾患の１または２以上の兆候の重篤度は、増加するキナーゼレベルとともに増加する）。タンパク質キナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの一連の結合タンパク質の存在または欠如により影響され得る。

S.Raeppel et al.は、密接に関連したｃ−Ｍｅｔに対する残基活性またはＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔに対する潜在的な二重阻害活性を有する潜在的なＲＯＮ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−置換−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オキシ）フェニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2745-2749において潜在的な抗癌療法として記載する。

ImClone Systems（現在はEli Lilly & Co.の一部門である）は、高い親和性でヒトＲＯＮ ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）へと結合し、ＭＳＰ（マクロファージ刺激タンパク質）リガンド結合をブロックする、ＩＭＣ−４１Ａ１０、ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体を開発した（J.M. O'Toole et al., Cancer Res. 2006, 66, 9162）。ＩＭＣ−４１Ａ１０は、大腸、肺および膵臓癌モデルを含むヒト異種移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖を５０〜６０％阻害した。

ＲＯＮの小分子阻害剤もまた同様に記載される。これらの化学物質は、ＲＯＮおよび密接に関連するｃ−Ｍｅｔキナーゼの両方を阻害する。ｃ−Ｍｅｔは、多数の異なる癌において活性化されると判明しており、Ｍｅｔ／ＲＯＮを標的とする小分子阻害剤が現在、固形癌を有する患者において臨床評価中である：

（ａ）最近のレビューに関し以下を参照のこと：

例えば、ｃ−Ｍｅｔ／ＲＯＮの潜在的な小分子二重阻害剤が、Amgenにより開示された：
J.Zhang et al., Cancer Res. 2008, 68, 6680;
L.Liu et al., J. Med. Chem. 2008,51, 3688。

１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド頭部基を有するこのキノリンベースの化合物
は、ＭｅｔおよびＲＯＮ酵素の両方を阻害し、マウスにおける結腸直腸異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を実証する。

Bristol-Myers Squibは、BMS-777607
を、第一相臨床試験へと進んだ、Ｍｅｔ／ＲＯＮキナーゼスーパーファミリーの、新規のピリジンベースの選択的および経口で効果的な阻害剤として記載する（G.M. Schroeder et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 1251）。

よって、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、固形癌、例えば、腫瘍（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛性大腸腺腫）を含む、癌の処置のために投与される。

腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、脳生殖器、リンパ系、胃、喉頭部ならびに肺腺腫および小細胞肺腫瘍を含む肺腫瘍、膵臓ならびに／または乳部腫瘍を含む。

化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）により誘発される免疫不全の処置に好適である。

癌様過剰増殖性疾患は、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病として考えられうる。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を示す疾患である。それゆえ本発明は、かかる疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明による化合物に、およびかかる疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用に、および本発明による１種または２種以上の化合物のかかる投与を必要とする患者への投与を含むかかる疾患の処置方法に関する。

本発明による化合物が抗増殖作用を有することが示され得る。本発明による化合物は、過剰増殖疾患を有する患者へと、例えば腫瘍増殖を阻害するために、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減させるために、移植片拒絶または組織修復などののための神経学的損傷を阻害するために投与される。本発明の化合物は、予防または治療目的に好適である。本明細書中で用いられる、用語「処置」は、疾患の防止および既存の状態の処置の両方に言及する。増殖／バイタリティーの防止は、例えや腫瘍増殖を予防するために、顕性疾患の進行前に本発明による化合物を投与することにより達成される。代わりに該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することにより、継続中の疾患を処置するために用いられる。

宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、いかなる哺乳類種へも属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためにモデルを提供する、実験調査のために興味深い。

本発明による化合物での処置に対する特定の細胞の感受性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、さまざまな濃度での本発明による化合物とともに、活性剤が細胞死を誘発することができる、または細胞増殖、細胞バイタリティーまたは遊走を阻害することができるために十分な一定の時間、通常は約１時間〜１週間培養する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料からの培養細胞を用いて実行することができる。処置後に残存する細胞の量を次いで決定する。

用量は、用いられる具体的な化合物、具体的な疾患、患者状態などに応じて変化する。治療用量は典型的には、標的組織における好ましくない細胞集団をかなり低減させる、一方で患者の生存能力が維持されるのに十分である。処置は一般的には、かなりの低減、例えば細胞負荷中に少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続され、生体中に好ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。

細胞増殖の調節解除および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患が存在する。関心ある病気は、限定されないが、以下のものを含む。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管の内膜層への遊走が存在し、その血管を通る血流の制限が生じるさまざまな状態の処置に、例えば新内膜閉塞性病変の場合において、好適である。関心ある閉塞性移植片血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠動脈血管疾患、静脈グラフト狭窄、吻合周囲補綴再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。

加えて、本発明による化合物は、ある既存の癌化学療法および放射線療法における追加のまたは相乗効果を達成するために、および／またはある既存の癌化学療法および放射線療法の効能を回復するために用いることができる。

用語「方法」は、限定されないが、化学、医薬、生物学、生化学および医学技術の熟達した者に知られた様式、手段、技術および手順、または該熟達したした者により知られた様式、手段、技術および手順から容易に発展される、様式、手段、技術および手順を含む、一定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順をいう。

本明細書中で用いられる用語「投与する」は、直接的に；つまり、キナーゼ自体とともに相互作用させることにより、または間接的に；つまり、キナーゼの触媒作用が依存する他の分子とともに作用させることにより、のいずれかにより、化合物がキナーゼの酵素活性に影響を与えることができるように本発明の化合物および標的のキナーゼを一緒にするための方法をいう。本明細書中で用いられる、投与は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、つまり試験管中で、またはｉｎ ｖｉｖｏ、つまり、生命体の細胞または組織において、のいずれかで達成されることができる。

本明細書中において、用語「処置する」は、疾患または障害の進行を無効にする、実質的に阻害、遅延または逆転させること、疾患または障害の臨床症状を実質的に改善すること、または疾患または障害の臨床症状の出現を実質的に防止することを含む。

本明細書中において、用語「防止」は、生命体が最初の段階で病気または疾患を得ることを妨げるための方法に言及する。

本発明において用いられる任意の化合物に関し、本明細書中において治療有効用量とも言及される、治療有効量は、最初は、細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、用量は、細胞培養物において決定されるＩＣ５０またはＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて定式化することができる。かかる情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。初期用量はまた、ｉｎ ｖｉｖｏデータから推定することができる。当業者は、これらの初期ガイドラインを用いることにより、ヒトにおける有効用量を決定することができるであろう。

さらに、本明細書中に記載される化合物の毒性および治療効能は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順により、例えばＬＤ５０およびＥＤ５０を決定することにより、決定することができる。毒性および治療効能の間の用量比率が治療指数であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比率として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養物アッセイおよび動物研究から獲得されるデータは、ヒトにおける使用のために毒性はない用量範囲を定式化する際に用いることができる。かかる化合物の用量は好ましくは、毒性がわずかであるかまたは毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、採用される投与形態および用いられる投与ルートに応じて、この範囲で変化し得る。正確な処方、投与の経路および用量は、患者の状態の観点から、個々の医師により選択されることができる（例えば、Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照のこと）。

投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように、個々に調整してもよい。経口投与のための通常の患者の用量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、通常は約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日および最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。

好ましくは、治療的に効果的な血清レベルは、各日複数の用量を投与することにより達成されるであろう。局所投与または選択的内服の場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿濃度に相関しなくてもよい。当業者は、余計な実験をすることなく、治療的に効果的な局所用量を最適化することができるであろう。

本明細書中に記載される化合物が予防、処置および／または研究において有用でありうる好ましい疾患および障害は、細胞増殖性障害、特に癌、例えば、限定されないが、乳頭腫、ブラストグリオーマ、カポジ肉腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞腫、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病である。

先行技術
抗腫瘍剤としての他の複素環式誘導体およびその使用は、WO 2006/116713 A1に記載されている。
S.Raeppel et al.は、潜在的なＲＯＮ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2745-2749において、潜在的な抗腫瘍治療剤として記載している。

発明の概要
本発明は、式Ｉ
式中
Ｈｅｔは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリルを示し、このそれぞれはＲ^１およびＲ^２により置換されており、
Ｒ^１は、Ａｒ^１を示し、
Ｒ^２は、Ａ’を示し、
Ｒ^３は、ＦまたはＣｌを示し、
Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_２ＡＲ^２またはＡを示し、
Ａｒ^１は、フェニルを示し、これは非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡおよび／または、ＳＯ_２ＮＨ_２により単置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ^２は、フェニルを示し、これは非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ_２Ａ、ＮＨＣＯＡおよび／または、ＳＯ_２ＮＨ_２により単置換、二置換または三置換されており、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１〜７個のＣ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１個または２個の非隣接ＣＨおよび／またはＣＨ_２基はＮ、Ｏ、Ｓ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物に関する。

本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。用語化合物の溶媒和物は、お互いの吸引力により形成される、不活性な溶媒分子の化合物への付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコキシドである。
もちろん、本発明はまた、その塩の溶媒和物にも関する。

用語薬学的に利用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物もまた意味するものとする。
用語プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生命体中で急速に切断され本発明による効果的な化合物を形成する式Ｉで表される化合物を意味するものとする。
これらの化合物はまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載される、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって、探求されるまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こさせる医薬のまたは医薬活性成分の量を示す。
加えて、表現「治療有効量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を示す：
改善された処置、治癒、疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の防止または除去、あるいはまた疾患、状態または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるために有効な量を包含する。

本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物の、例えば２つのジアステレオマーの、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００での使用に関する。
これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。

本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩に、ならびに請求項１〜１２に記載の式Ｉで表される化合物およびその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ） 式ＩＩ

Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｌ ＩＩ

式中Ｈｅｔは請求項１で示される意味を有し、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離または反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す
で表される化合物を、式ＩＩＩ
式中Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１で示される意味を有する
で表される化合物とともに反応させること、
および／または式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つへと変換すること
を特徴とする前記方法に関する。

本明細書において、ラジカルＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、他に明示的に示されない限り、式Ｉに対して示される意味を有する。

Ａはアルキルを示し、非分枝（線状）または分枝であり、かつ１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。

Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

Ａにおける１個または２個のＣＨおよび／またはＣＨ_２基はまた、Ｎ、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよい。Ａはそれゆえまた、例えば、２−メトキシエチルを示す。

より好ましくは、Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１個または２個の非隣接のＣＨおよび／またはＣＨ_２基はＮおよび／またはＯ原子により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい。

Ａ’はアルキルを示し、非分枝（線状）または分枝であり、かつ１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する。Ａ’は好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。

Ａ’は、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルを好ましくは示す。

Ａｒ^１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル４−クロロフェニルである。

Ａｒ^１は、特に好ましくはフェニルを示す。

Ａｒ^２は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル４−クロロフェニルを示す。

Ａｒ^２は好ましくはフェニルを示し、これは非置換であるか、あるいはＯＨおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されている。
Ａｒ^２は特に好ましくは、フェニルあるいはｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニルを示す。

Ｈｅｔは好ましくは、１−Ｒ^１−５−Ｒ^２−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示す。

本発明を通して、１度より多く生じる全てのラジカルは、同一であってもまたは異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、それゆえさまざまな立体異性形態で生じることができる。式Ｉは全てのこれらの形態を包含する。

従って、本発明は特に、式中かかるラジカルの少なくとも１つが上に示される好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Ｉに適合し、ここにおいてより詳細には規定されないラジカルは式Ｉに示される意味を有する、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｅにより表され得るが、ここにおいて、

Ｉａにおいて、Ｈｅｔは、１−Ｒ^１−５−Ｒ^２−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し；

Ｉｂにおいて、Ａｒ^１は、フェニルを示し；

Ｉｃにおいて、Ａｒ^２は、チエニル、ピラゾリル、ピリジルを示し、このそれぞれは非置換であるかあるいはＡ、（ＣＨ_２）_ｐＨｅｔ^２、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮ（Ｒ^５）_２および／または（ＣＨ_２）_ｐフェニルにより単置換または二置換されており；

Ｉｄにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１個または２個の非隣接のＣＨおよび／またはＣＨ_２基はＮおよび／またはＯ原子により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、

Ｉｅにおいて、Ｈｅｔは、１−Ｒ^１−５−Ｒ^２−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、
Ｒ^１は、Ａｒ^１を示し、
Ｒ^２は、Ａ’を示し、
Ｒ^３は、ＦまたはＣｌを示し、
Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_２Ａｒ^２またはＡを示し、
Ａｒ^１は、フェニルを示し、
Ａｒ^２は、フェニルを示し、これは非置換であるかあるいはＯＨおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されており、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、ここにおいて１個または２個の非隣接のＣＨおよび／またはＣＨ_２基はＮおよび／またはＯ原子により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよい、
およびその薬学的利用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物である。

式Ｉで表される化合物ならびにまたそれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えば標準的著作物、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなど）に記載される、自体公知の方法により、正確には公知でありかかる反応に好適である反応条件下で製造される。ここにおいて本明細書には詳細には言及されない自体公知の変法の使用もまた可能である。

式Ｉで表される化合物は好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物とともに反応させることにより得ることができる。
式ＩＩで表されるおよび式ＩＩＩで表される化合物は一般的に公知である。しかしそれらが新規である場合、それらは自体公知の方法により製造することができる。

式ＩＩで表される化合物において、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離または反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステルなど、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。

反応は一般的に、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で実行される。

水酸化、炭酸、重炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の他の塩の添加もまた好ましい。

用いられる条件に応じて、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常は−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。

好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）など；ケトン、例えばアセトンまたはブタノンなど；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル、例えばアセトニトリルなど；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸または酢酸など；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチルなど、あるいはかかる溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。

エーテルの開裂は、当業者に公知の方法により実行される。
例えばメチルエーテルの、エーテル開裂の標準的な方法は、３臭化ホウ素の使用である。

水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの開裂は、例えば、触媒（例えば、貴金属触媒、例えば有利には担体上の、白金など）の存在下で水素で処理することにより開裂させることができる。ここで好適な溶媒は上に示すものであり、特に、例えば、アルコール、例えばメタノールまたエタノールなど、あるいはアミド、例えばＤＭＦなどである。水素化分解は一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力において、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒにおいて実行される。

エステルは、酢酸を用いて、あるいは水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００°の温度で鹸化することができる。

窒素上のアルキル化は、当業者に公知の、標準的条件下で実行することができる。

式Ｉで表される化合物はさらに、加溶媒分解、特に加水分解、または水素化分解によりそれらの官能性誘導体からそれらを遊離させることにより得ることができる。

さらに、式Ｉで表される化合物を式Ｉで表されるもう１つの化合物へと変換することができる。
好ましくは、基Ｒ^４≠Ｈを、好ましくは非有機酸または有機酸、例えばＴＨＦなどでの処置により除去し、式中Ｒ^４＝Ｈである、式Ｉで表される化合物が生じる。

薬学的な塩または他の形態
本発明によるかかる化合物は、それらの最終非塩形態で製造することができる。他方、本発明はまた、当該技術分野で知られた手順により様々な有機または無機の酸または塩基から誘導させることができる、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用もまた包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分に関しては、慣用の方法により製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、好適な塩基とともに化合物を反応させることにより形成され、対応する塩基付加塩を得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む水酸化アルカリ金属；水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなど；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉで表されるある化合物の場合において、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容可能な有機酸または無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など、他の鉱酸およびその対応する塩、例えは硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびスルホン酸アルキルおよびスルホン酸モノアリール、例えばスルホン酸エタン、スルホン酸トルエンおよびスルホン酸ベンゼンなど、ならびに他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより形成することができる。

従って、式Ｉで表される薬学的に許容可能な酸付加塩は以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは制限を表さない。

さらに、本発明による化合物の塩基塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。上述の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、一級、二級および三級アミン、置換アミン、ならびに自然発生置換アミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。

塩基窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど；硫酸ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試薬を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を、かかる塩を用いて製造することができる。

好ましい上述の薬学的な塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは制限を表すことを意図しない。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の様式で遊離酸形態を十分量の所望の酸へと接触させ、塩を形成させることにより製造する。遊離塩は、慣用の様式で塩形態を塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態はある側面において、ある物性、例えば極性溶媒への溶解性などに関して、その対応する塩形態とは異なる；しかし本発明の目的に関し、塩はその他においてはそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。

上述のように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の様式で遊離塩基形態を十分量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を引き起こさせることにより製造される。遊離塩基は、慣用の様式で塩形態を酸に接触させ遊離酸を単離することにより再生成することができる；しかし本発明の目的に関し、塩はその他においてはそのそれぞれの遊離酸形態へと対応する。

本発明による化合物がこの種の薬学的に許容可能な塩を形成することができる１つより多い基を含有する場合、本発明はまた多重塩を包含する。典型的な多重塩は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは制限を表すことを意図しない。

上に述べたことに関し、本関連における表現「薬学的に許容可能な塩」は、特にこの塩形態が活性成分の遊離形態または従前用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して活性成分に改善された薬物動態特性を与える場合、式Ｉで表される化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味するものとする。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、この活性成分に初めて、従前有していなかった、体内の治療効能に関するこの活性成分の薬物動態に正の影響を有することさえできる、所望の薬物動態特性を提供することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。

医薬製剤は、投与単位あたり規定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置すべき状態、投与方法および年齢、体重および患者の状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤は投与単位あたり規定量の活性物質を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上に示す一日用量または部分用量、あるいは活性成分のその対応する画分を含むものである。

さらに、この種の医薬製剤は、医薬分野において一般的に公知の方法を用いて製造することができる。

医薬製剤は、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）法による、任意の所望の好適な方法による投与に適合させることができる。かかる製剤は、例えば、活性成分を賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）と組み合わせることにより、医薬分野において公知の全ての方法を用いて製造することができる。

経口投与に合わせられた医薬製剤は、個別の単位で、例えばカプセルまたは錠剤など；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食性発泡体また発泡体食品；あるいは水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして投与することができる。

それゆえ、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は経口、非毒性かつ薬学的に許容可能な不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉体は、化合物を好適な微粒子径へと砕き、それを同様な様式で粉砕した薬学的な賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールなどとともに混合することにより製造される。フレーバー、保存料、分散剤および染料が同様に存在してもよい。

カプセルは、上記のように粉体混合物を調製し、整形したゼラチン殻をそれで充填することにより作ることができる。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを固体形態で、充填操作の前に粉体混合物へと添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に添加し、カプセルを摂取した後の医薬の利用能を改善することができる。

加えて、所望または必要な場合、好適な結合剤、潤滑材および崩壊剤ならびに染料を同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作った甘味料、天然または合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギンサンナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの投与形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、それらへと制限れることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。

錠剤は、例えば、粉体混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥プレスし、湿潤剤および崩壊剤を添加し、全体の混合物を押圧し、錠剤を得ることにより製造される。粉体混合物は、好適な方法で粉砕した化合物を、上記の希釈剤または塩基と、任意に結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、吸収促進剤、例えば四級塩など、および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどとともに混合することにより調製される。粉体混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液でそれを湿潤させ、それを篩を通して押圧することにより顆粒化することができる。

顆粒化の代替として、粉体混合物を打錠機にかけ、不均一な形状の塊を得、それを破壊し、顆粒を形成することができる。顆粒はステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化し、錠剤鋳型への付着を妨げることができる。次いで、潤滑化された混合物を押圧し、錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性不活性賦形剤と混合し、次いで直接的に押圧し、顆粒化または乾燥プレスステップを実行せずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位間の区別ができるように、染料をこれらの被覆に加えることができる。

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどを、一定量が規定量の化合物を含むように、投与単位の形態で製造することができる。シロップは好適な香味料とともに水溶液中に化合物を溶解させることにより調製できるが、一方エリキシルは非毒性アルコールビヒクルを用いて調製できる。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより製造できる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存料、香味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなど、あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

経口投与のための投与単位製剤は、所望の場合、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。製剤はまた、放出が延長または遅延するように、例えば粒子状材料を被覆またはポリマー、ワックスなどに包埋することにより、製造することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体はまた、リポソーム送達系の形態で、例えば小さい単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどで投与することができる。リポソームを、さまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスホチジルコリンなどから形成することができる。

式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的医薬担体としての溶解性ポリマーへと結合することができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドキシプロピルメチルアミドフェノール、ポリヒドオキシエチルアスパラートアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidophenol）またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに好適な生分解性のポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリル酸塩類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合してもよい。

経皮投与のための医薬製剤は、レシピエントの皮膚との拡張された、密接な接触のための、個々のプラスターとして投与することができる。それゆえ、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において総括的に記載されるように、イオントフォレシスによりプラスターから送達することができる。

局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として、剤型化することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏となる製剤の場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性クリームベースの何れかで用いることができる。代替的に活性成分は、水中油クリームベースまたは油中水ベースでクリームとなるように、剤型化することができる。

眼への局所適用に適合した医薬製剤は、活性成分が好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁している、点眼剤を含む。

口内の局所投与に適合した医薬製剤は、トローチ剤、パステル剤およびマウスウォッシュを包含する。

直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

キャリア物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、鼻吸入の様式で、つまり鼻に近接して保持された粉体を含有する容器からの鼻道を介する急速吸入により投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗い粉末を含む。キャリア物質としての液体を有する鼻腔用スプレーまたは点鼻剤としての投与に好適な製剤は、水または油中の活性成分溶液を包含する。

吸入による投与に適合した医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備える様々なタイプの加圧ディスペンサにより作ることができる、微細粒子ダストまたはミストを包含する。

経膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、バッファ、静菌剤および溶質、それにより製剤が、処置されるべきレシピエントの血液と等張となり；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む水性および非水性滅菌注射溶液を含む。製剤は、単回投与または多数回投与の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで投与されることができ、およびフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されることができ、滅菌キャリア液体、例えば注射用水の使用直前の添加だけを必要とすることができる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌粉体、顆粒および錠剤から調製することができる。

上に特別に言及される成分に加えて、製剤は、個別のタイプの製剤に関して本分野において通常の他の剤もまた含み得ることは言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に好適である製剤は、フレーバーを含み得る。

式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を要する正確な状態、およびその重篤度、投与の形態および方法の性質などを含む、多数の因子に依存し、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかし、新生物増殖、例えば大腸または乳部腫瘍に対する処置のための本発明による化合物の有効量は、１日当たりレシピエント（哺乳類）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、７０ｋｇの重さの成人哺乳類に対する１日あたりの実際量は、通常は、７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たりの単回投与で、または通常は１日あたりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回）で、合計の一日用量が同じとなるように、投与することができる。塩または溶媒和物のあるいはその生理学的な官能誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の画分として決定することができる。

本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物、および少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。

本発明はまた、
（ａ） 有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物、
および
（ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成分
の個別パックからなるセット（キット）に関する。

かかるセットは、好適な容器、例えば箱、個々の瓶、袋またはアンプルを含む。かかるセットは、例えば、有効量の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比率でのその混合物、および有効量のさらなる医薬活性成分を溶解したまたは凍結乾燥した形態でそれぞれ含有する、個別のアンプルを含んでもよい。

使用
本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病などの処置のための使用のための式Ｉで表される化合物に関する。

本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病などの処置のための医薬の製造のための式Ｉで表される化合物の使用に関する。

本発明は、癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病から選択される疾患を有する哺乳類を処置するための方法であって、哺乳類に治療有効量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む前記方法に関する。

本発明の化合物は、哺乳類に対する、特にヒトに対する、癌性疾患および炎症性疾患の治療および制御における薬学的活性成分として、好適である。

宿主または患者は、任意の哺乳類の種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む、げっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する、実験調査のために興味深い。

特別な細胞の本発明による化合物での処置への感受性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、本発明による化合物とさまざまな濃度で、活性剤、例えば抗ＩｇＭが細胞応答、例えば表面マーカーの発現などを誘発することができる十分な時間の期間にわたって、通常は約１時間〜１週間の間で混ぜ合わせる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、血液からまたは生検試料から採取した細胞を用いて実行することができる。発現される表面マーカーの量は、マーカーを認識する特異抗体を用いるフローサイトメトリーにより調査することができる。

用量は、用いられる具体的な化合物、具体的な疾患、患者状態などに依存して変化する。治療用量は典型的には、標的組織において所望でない細胞集団をかなり低減させる一方で、患者の生存能力が維持されるに十分である。処置は一般的には、かなりの低減、例えば細胞負荷において少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続され、所望でない細胞が体内において実質的にもはや検出されなくなるまで継続してもよい。

シグナル伝達経路の同定のために、およびさまざまなシグナル伝達経路の間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者たちが好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるある段階の決定のために、相互作用化合物を用いてシグナルを変調させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおけるまたは本願において述べられる臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。

キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の測定のための一般的な試験系が、文献（Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）に記載されている。

キナーゼ阻害剤の同定のために、さまざまなアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、γＡＴＰとともに基質としてのタンパク質またはペプチドの放射活性なリン酸化反応を測定する。阻害化合物の存在下で、減少した放射活性シグナルが検出可能であるか、または全く検出できない。さらに、均質時間分解蛍光共鳴エネルギー（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（phospho-AB）を用いる。phospho-ABは、リン酸化基質のみを結合する。この結合は、２次ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いる化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。

本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および溶媒和物の、癌を処置するまたは防ぐための医薬の製造のための使用を包含する。処置に好適な癌は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、大腸癌の群から生じる。さらなる群の好ましい形態の癌は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。

また包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩、互変異性体および溶媒和物の、この方法に対し、治療有効量の本発明による化合物がかかる処置を必要とする疾患哺乳類へと投与される、哺乳類における腫瘍誘発性疾患の処置および／または制御のための医薬の製造のための使用である。治療的量は、具体的な疾患により変化し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。

特に好ましいのは、疾患の処置のために使用であって、癌疾患が固形腫瘍である、前記使用である。

固形腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。

固形癌はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。

好ましいのはさらには、血液または免疫の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の処置のための使用である。

本発明はさらに、本発明による化合物の骨病変の処置のための使用であって、前記骨病変が骨肉腫、変形性関節およびくる病の群から生じる、前記使用に関する。

式Ｉで表される化合物はまた、処置される状態に対する特別な有用性に対して選択される他の周知の治療剤として同時に投与され得る。

本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤は以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらに血管新生阻害剤。本発明の化合物は、放射線治療と同時の投与に特に好適である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、２，２−ジメチルプロパン酸４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロプオキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル、４，４’−ジヒドロオキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含む。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。

「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主に細胞機能への直接作用あるいは細胞減数分裂の阻害または妨害により細胞死を引き起こす化合物をいう。

細胞毒性剤の例は、限定されるないが、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１−ヒドロキシデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィデオ、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含む。

微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどを含む。「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」のもとに一覧されるもの以外の増殖因子へのモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブなど、および腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３などを含み、これは組み換えウイルス媒介遺伝子送達を介して送達することができる（例えば、米国特許番号6,069,134を参照）。

ＲＯＮの阻害に対する試験
細胞アッセイにおけるＭＳＰ（マクロファージ刺激タンパク質）誘発ｐＲＯＮの阻害
リガンド誘発性ＲＯＮリン酸化反応におけるＲＯＮキナーゼ阻害の潜在性および有効性を測定するために、化合物を、以下に記載する細胞ベースのアッセイで試験した。ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞におけるリガンド誘発性ｐＲＯＮ（ホスホＲＯＮ）の阻害（細胞に基づく電気化学発光アッセイ（ＥＣＬＡ））：ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞（ＤＳＭＺ ＡＣＣ６５）を血清飢餓とし、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム（１ｈ、３７℃、５％ ＣＯ_２）で前処理し、化合物とともに（連続希釈、開始濃度３０μＭ）血清フリー媒体中で４５ｍｉｎ、３７℃、５％ ＣＯ_２で前培養した。細胞を２５０ｎｇ／ｍｌ ＭＳＰ（R&D Systems, #4306-MS）で２０ｍｉｎ刺激し、上澄みを廃棄し、細胞を冷ＮＰ−４０溶解バッファ中に溶解させた（１％ ＮＰ−４０、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、２ｍＭ ＥＤＴＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（Calbiochem）、ホスファターゼ阻害剤カクテルセットＩＩ（Calbiochem））。ＭＡ６０００ ９６ウェルプレート（ＭＳＤ、＃Ｌ１５ＸＢ）をＰＢＳ、ｐＨ７．４、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０中の３％ブロックＡ（ＭＳＤ）でブロックし、ＲＯＮ特異的捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＭＡＢ６９１）で被覆した。細胞溶解物を添加し、２ｈ、室温（ＲＴ）で培養した。ビオチン化抗ホスホチロシン抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＢＡＭ１６７６）およびスルホタグストレプトアビジン試薬（ＭＳＤ、＃Ｒ３２ＡＤ）を検出のために用いた。

ＲＯＮキナーゼ媒介効果の阻害の有効性の測定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ（酵素）アッセイ
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイとして実行した。試験プレートとして、Perkin Elmer（ＵＳＡ）からの３８４ウェルストレプトアビジン被覆ＦｌａｓｈＰｌａｔｅマイクロタイタープレートを用いた。キナーゼ反応の成分をアッセイプレートへとピペッティングした。４．５ｎＭ ＧＳＴタグヒト組み換えＲＯＮキナーゼ（Life technologies）、５００ｎＭのビオチン化ペプチド基質ＲＤＩＬＤＲＥＹＹＳＶＱＱＨＲＨ−アミド（自己リン酸化部位由来ペプチド基質、カスタムメイド）および２μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉの＜３３＞Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）を、試験物質の存在下または非存在下（１０濃度）で２２℃で３０ｍｉｎ、５０μｌの合計容量（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、０．０１％ Ｉｇｅｐａｌ（登録商標）ＣＡ６３０、１％ ＤＭＳＯ、ｐＨ ７．５）中で培養した。反応を５０μｌの２００ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を用いて停止させた。さらに室温での８０ｍｉｎの培養後、上澄みを吸引により除去し、ウェルを３回、それぞれの回に１００μｌの０．９％ ＮａＣｌ溶液で洗浄した。放射能を、Topcountシンチレーションカウンター（PerkinElmer, USA）を用いて測定した。ＩＣ５０値をAssay explorer（Table X）を用いて計算した。

例１
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アミド（”Ａ１”）の製造を、以下のスキームと同様にして実行する

１．１ １．４１ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミンを、２０ｍｌのトルエン中の２．８０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−ホルミルピジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液へと添加する。混合物を室温（ＲＴ）で３０ｍｉｎ攪拌する。そして溶媒を真空中の蒸留により除去する。残渣を２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、０．６２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の．．．を添加する。混合物をＲＴで４時間攪拌させる。そして２ｍｌのエタノールを添加し、混合物をＲＴで５ｍｉｎ攪拌する。溶媒を真空中の蒸留により除去し、残渣を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に吸収させる。混合物を２回１５０ｍｌの酢酸エチル（ＥＡ）で抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）を用いて乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させ、３．１ｇ（７５％）の２を得、これをさらなる精製なしで次のステップで用いる。

１．２ ３．１０ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）の２を４０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加する。混合物をＲＴで２時間攪拌する。そして反応混合液を真空中で蒸発させて、乾燥させる。残渣を１５０ｍｌのＥＡに吸収させ、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させる。粗生成物３（２．２１ｇ、９７％）をさらなる精製なしで次のステップで用いる。

１．３ ２．２１ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）の３を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、１．３６ｇ（８．３９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。混合物をＲＴで２４時間攪拌する。そして溶媒を真空中で蒸留により除去する。残渣を水中に取り込み、ろ別し、少しのメタノールで洗浄し、２．０５ｇ（８５％）の４を得、これをさらなる精製なしで次のステップで用いる。

１．４ ４００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の４，２５０ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の４−アミノ−２−フルオロフェノールおよび８５４ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の炭酸カリウムを１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させ、１５０℃で４時間攪拌させる。そして溶媒を真空中の蒸留で除去し、残渣を溶離剤ＤＣＭ／メタノール（９９／１ ｖ／ｖ）とともに約５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフし、２２２ｍｇ（４３％）の４を結晶性固体として得る。

１．５ ２１６ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の１−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸を５ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、０．０９ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の塩化チオニルを添加し、混合物を１時間還流させる。そして反応混合物を真空中で蒸発させる。残渣を５ｍｌのピリジンに溶解させ、２２２ｍｇ（０．６７ｅｑ．）の５を添加する。混合物をＲＴで１時間攪拌する。そして反応混合物を３０ｍｌの水へと撹拌し、ろ過する。残渣を５０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、溶離剤ＤＣＭ／メタノール（９８／２ ｖ／ｖ）とともに３０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフし、３０４ｍｇ（８６％）の１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ］−フェニル｝−アミド（”Ａ２”）を無色の結晶として得る；

１．６ ３０４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の６を５ｍｌのＴＦＡに溶解させ、８０℃で１６時間攪拌する。混合物がＲＴへと冷却されたあと、２０ｍｌのジエチルエーテルを添加し、沈殿を吸引でろ別し、エーテルで洗浄する。それを約１５ｍｌのアセトンに取り込み、加熱して沸騰させ、再び吸引でろ別し、アセトンで洗浄し、２２５ｍｇ（９１％）の”Ａ１”を得る；

以下の化合物を、同様にして製造する：

ＲＯＮを阻害する本発明による化合物のＩＣ_５０値

以下の例は、医薬に関する。

例Ａ： 注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水中の溶液を２Ｎ 塩酸溶液を用いてｐＨ６．５へと調整し、ろ過滅菌し、注射バイアルへと移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。それぞれの注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。

例Ｂ： 坐剤
１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとともに２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を融解させ、型へと注ぎ、冷却させる。それぞれの坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。

例Ｃ： 溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８へと調整し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。溶液を目薬の形態で用いることができる。

例Ｄ： 軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンとともに無菌状態で混合する。

例Ｅ： 錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を慣用の方法でプレスし、それぞれの錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように錠剤を得る。

例Ｆ： 糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様にしてプレスし、次いで慣用の様式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆する。

例Ｇ： カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、それぞれのカプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、慣用の様式で、硬いゼラチンカプセルへと導入する。

例Ｈ： アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉで表される活性成分の溶液をろ過滅菌し、アンプルへと移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。それぞれのアンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims (12)

1. 式Ｉ
   式中
   Ｈｅｔは、ピラゾリルを示し、これはＲ^１およびＲ^２により置換されており、
   Ｒ^１は、Ａｒ^１を示し、
   Ｒ^２は、Ａ’を示し、
   Ｒ^３は、ＦまたはＣｌを示し、
   Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_２Ａｒ ^２ を示し、
   Ａｒ^１は、フェニルを示し、これは非置換であるかあるいはＨａｌ、および／またはＡにより単置換、二置換または三置換されており、
   Ａｒ^２は、フェニルを示し、これは非置換であるかあるいはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、および／またはＯＡにより単置換、二置換または三置換されており、
   Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
   Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示す、
   で表される化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
2. 式中、
   Ｈｅｔが、１−Ｒ^１−５−Ｒ^２−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示す、
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
3. 式中、
   Ａｒ^１が、フェニルを示す、
   請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
4. 式中、
   Ａｒ^２が、フェニルを示し、これは非置換であるかあるいはＯＨおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されている、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
5. 式中、
   Ａが１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示す、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
6. 式中、
   Ｈｅｔが、１−Ｒ^１−５−Ｒ^２−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを示し、
   Ｒ^１が、Ａｒ^１を示し、
   Ｒ^２が、Ａ’を示し、
   Ｒ^３が、ＦまたはＣｌを示し、
   Ｒ^４が、Ｈ、またはＣＨ_２Ａｒ ^２ を示し、
   Ａｒ^１が、フェニルを示し、
   Ａｒ^２が、フェニルを示し、これは非置換であるかあるいはＯＨおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されており、
   Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示し、ここにおいて１〜７個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
   Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝のアルキルを示す、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
7. 以下の群
   から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
   ａ） 式ＩＩ
   
   Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｌ ＩＩ
   
   式中、Ｈｅｔは請求項１において示される意味を有し、および
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいは遊離または反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
   で表される化合物を、式ＩＩＩ
   式中、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１で示される意味を有する
   で表される化合物と反応させ、
   および／または
   式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つへと変換させる
   ことを特徴とする、前記方法。
9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に利用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬。
10. 癌、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節称、子宮内膜症、慢性炎症、および／または神経変性疾患の処置のための、請求項９に記載の医薬。
11. 腫瘍の処置のための請求項９に記載の医薬であって、以下の群 １）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−Ｃｏ１還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、からの化合物と組み合わせて投与される、前記医薬。
12. 腫瘍の処置のための請求項９に記載の医薬であって、放射線療法ならびに以下の群 １）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−Ｃｏ１還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、からの化合物と組み合わせて投与される、前記医薬。