JP2020045358A - 遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のｄｐａ濃縮組成物 - Google Patents

遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のｄｐａ濃縮組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のドコサペンタエン酸濃縮薬学的組成物の提供。【解決手段】実質的に遊離酸型で、少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量のエイコサペンタエン酸；実質的に遊離酸型で、少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量のドコサヘキサエン酸；実質的に遊離酸型で、少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のドコサペンタエン酸を含む、薬学的組成物。重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって：治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、前記薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。【選択図】図２８−１

Description

１．関連出願に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとに、２０１２年１月６日出願の米国仮出願第６１／５８３，７９６号；２０１２年６月２５日出願の第６１／６６４，０４７号；２０１２年７月１０日出願の第６１／６６９，９４０号；２０１２年８月７日出願の第６１／６８０，６２２号；２０１２年１０月５日出願の第６１／７１０，５１７号；および２０１２年１０月１２日出願の第６１／７１３，３８８号の優先権を請求し、これらの全文献の内容は、その全体が本明細書に援用される。
２．背景
[0002]オメガ−３（「ω−３」または「ｎ−３」）多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）が豊富な薬学的組成物は、多様な臨床徴候を治療するために開発されてきている。
[0003]天然供給源、典型的には魚油から得られるこれらの産物は、不均一組成物であり、そして多様な種のオメガ−３ ＰＵＦＡ、オメガ−６ ＰＵＦＡ、ならびに一不飽和および飽和脂肪酸を含む他の微量構成要素を含む。観察される臨床効果は、典型的には、全体としての組成物に起因するが、混合物中に存在するＰＵＦＡ種の最も多いもの、通常、ＥＰＡおよびＤＨＡが、観察される臨床効果の実質的な部分に寄与すると考えられる。これらは不均一組成物であるため、産物は、各々、定義されるパーセント許容範囲内で、特定の必須の多価不飽和脂肪酸種を含むと定義される。組成物はさらに、天然供給源において生じるもの、例えば特定の環境混入物質、および精錬プロセスにおいて潜在的に生成されるものの両方の、特定の望ましくない構成要素を制限するように定義される。
[0004]最適な組成物は、意図される臨床徴候間で異なる可能性がある。しかし、最初に認可された臨床徴候である、重症高トリグリセリド血症（ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄｌ）の治療に関してさえ、最適組成はなお定義されていない。
[0005]したがって、重症高トリグリセリド血症の治療のための最初に認可された薬学的組成物は、オメガ−３ ＰＵＦＡ種、エイコサペンタン酸（「ＥＰＡ」）およびドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）のエチルエステル型をおよそ４６：３８（ＤＰＡ：ＤＨＡ）の重量パーセントで含み、ＥＰＡおよびＤＨＡを併せると、組成物中のすべてのＰＵＦＡ種のおよそ８４％を占める。対照的に、同じ臨床徴候に関して認可されている、より最近認可された製品、バスセパ（Ｖａｓｃｅｐａ）（登録商標）（以前はＡＭＲ１０１として知られた）は、エチルエステル型で＞９６％純粋なＥＰＡであり、実質的にＤＨＡを含まない。栄養補助食品として販売され、そして部分的にトリグリセリドレベルを低下させるとして奨励されている栄養補助製品ＯＭＡＸ３は、約４．１：１の重量比でＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ここでＥＰＡおよびＤＨＡは、同様に、エチルエステル型であり、配合物は、重量８４％を超えるＥＰＡおよびＤＨＡ、ならびに重量９０％を超えるオメガ−３脂肪酸である。
[0006]組成物中のこれらの広い変動は、この臨床徴候に最適な組成物に関して引き続き不確かであることを反映している。
[0007]この不確かさは、部分的に、臨床目的が競合することによる。例えば、オメガ−３ ＰＵＦＡ種、ＤＨＡは、ＥＰＡよりも血清トリグリセリドを低下させる際により強力であることが知られているが、ＬＤＬレベルを増加させるより高い傾向を有することが知
られている； Ｍｏｒｉら， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ７１：１０８５−９４（２０００）、Ｇｒｉｍｓｇａａｒｄら， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒ． ６６：６４９−５９（１９９７）； ＬＤＬの上昇は、心臓血管リスクが上昇している被験体において、臨床的に好ましくないと考えられている。オメガ−３ ＰＵＦＡによる血小板凝集および血栓形成の減少は、しばしば、臨床的に望ましいが、出血時間の潜在的な増加のため、オメガ−３ ＰＵＦＡが豊富な薬学的組成物に、特定の量のオメガ−６
ＰＵＦＡ種、アラキドン酸（「ＡＡ」）を添加するように提唱する人もいる。ＵＳ付与前公報第２０１０／０１６０４３５号を参照されたい。
[0008]最適組成物を定義するのが困難であるのはまた、部分的に、特定のオメガ−３ ＰＵＦＡ種間の酵素相互変換のためであり、そして中鎖食餌性ＰＵＦＡからのそれぞれの生合成経路において共有される酵素に関するオメガ−３およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸の間の競合のためである（図１を参照されたい）。
[0009]最適組成物を設計する際のさらなる困難は、経口投与されるＰＵＦＡ組成物の生物学的利用能の変動である。エチルエステル型のＰＵＦＡの吸収は、例えば、摂取した脂肪に反応して放出される膵臓リパーゼの存在に応じることが知られる。ＰＵＦＡエチルエステルの吸収は、したがって、効率的でなく、そして被験体間で、そしていかなる個々の被験体においても、脂肪の食餌性摂取に応じて、かなりの変動にさらされる。Ｌａｗｓｏｎら， ”Ｈｕｍａｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｓｈ ｏｉｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｓ ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ， ｆｒｅｅ ａｃｉｄｓ， ｏｒ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒｓ，” Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． １５２：３２８−３５（１９８８）； Ｌａｗｓｏｎら， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． １５６：９６０−３（１９８８）を参照されたい。吸収は、血清トリグリセリドレベルが上昇しているかまたは心臓血管病である被験体に関して提唱される食餌、低脂肪食餌状態である被験体で特に減少する。
[0010]任意の特に望ましいＰＵＦＡ薬学的組成物に関しても、精錬プロセスは、あらかじめ定義されたパーセント許容範囲内で、偏性脂肪酸構成要素を有する最終産物を産生し、そして特定のあらかじめ定義された許容限界未満のレベルに特定の望ましくない構成要素を制限し、プロセスを商業的に実行可能であり、そして環境的に維持可能であるものにするよう、十分な収量であるように設計される。望ましい最終組成物における相違が、精錬プロセスにおける相違を決定する。
[0011]しかし、多様な既知のプロセス工程は、組成物特異的適応および精錬プロセスの最適化を困難にする矛盾を提示する。例えば、エタノールの存在下での尿素包接錯体形成（包接化）は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去するためにしばしば用いられ、生じる組成物中の望ましい長鎖オメガ−３多価不飽和脂肪酸の相対比を増加させる。尿素があまりにも少ないと、長鎖オメガ−３ ＰＵＦＡ濃縮が減少する。しかし、過剰な尿素は、望ましくない構成要素の濃縮につながる可能性もあり、そして任意の既定の温度および反応時間で、特定の定義される低い限界を超えると許容不能である発癌物質、カルバミン酸エチルの産生を増加させる潜在的可能性を有する。しかし、存在する尿素錯体形成の代替物は、他の困難を提示する。
[0012]したがって、オメガ−３多価不飽和脂肪酸が豊富な改善された薬学的組成物に関する必要性、特に、高トリグリセリド血症および混合脂質異常症の治療に関する必要性、および魚油由来のこうした組成物を精錬するための改善されたプロセスに関する必要性がある。
３． 概要
[0013]第一の側面において、本開示は、遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のＤＰＡ濃縮薬学的組成物を提供する。ＤＰＡ含量の濃縮は、商業規模の産生プロセスの意図されず、そして予期されなかった結果であった。これらのＤＰＡ濃縮薬学的組成物は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ実験において、そしてヒト臨床試験において、例外的な薬理学的有効性および臨床有効性を有することが立証されている。
[0014]したがって、別の側面において、治療法を提供する。治療態様の１つのシリーズにおいて、重症高トリグリセリド血症（ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ）を治療する方法を提供する。治療態様の別のシリーズにおいて、スタチンおよび本明細書記載の薬学的組成物の補助的投与によって、高トリグリセリド血症（２００ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬ）を治療する方法を提供する。さらなる治療法には、とりわけ、血漿ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させる治療、アポＣＩＩＩレベルを減少させる治療、および血小板凝集阻害剤に対する耐性を減少させるかまたは防止する治療が含まれる。
[0015]本明細書にやはり開示するのは、新規プロセスアルゴリズムによって決定された範囲内の尿素量を用いて、エステル交換された中間原材料の組成的に拘束されたバッチを尿素錯体形成工程に供する、尿素錯体形成工程を含む方法を含む、商業規模で薬学的組成物を作製する方法である。
４． 図の簡単な説明
[0016]図１は、中間（中）鎖必須脂肪酸からのオメガ−３およびオメガ−６長鎖多価不飽和脂肪酸の生合成のための既知のヒト経路を示す。 [0017]図２は、ＰＵＦＡエチルエステルの中間原材料を調製するための例示的なプロセスのフローチャートである。 [0018]図３Ａは、アルゴリズム的に決定された量の尿素を、ＰＵＦＡエチルエステルの組成的に定義された中間原材料に添加する、尿素錯体形成工程による、脂肪酸クラスの平均相対精製をプロットする。 [0019]図３Ｂは、アルゴリズム的に決定された量の尿素を、ＰＵＦＡエチルエステルの組成的に定義された中間原材料に添加した際の、オメガ−３およびオメガ−６ ＰＵＦＡエチルエステルの個々の種の平均示差精製を例示する。 [0020]図４は、実施例７にさらに記載するＥＣＬＩＰＳＥ臨床研究の設計を例示する治療フロー図である。 [0021]図５は、高脂肪および低脂肪食餌期間中のロバザ（Ｌｏｖａｚａ）（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較する。 [0022]図６は、高脂肪食餌期間中のロバザ（登録商標）（「ＥＥ−ＦＡ」）、または遊離脂肪酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡのＤＰＡ濃縮組成物であるエパノバ（Ｅｐａｎｏｖａ）（登録商標）（「ＦＦＡ」）の単回用量（４ｇ）後の総ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較する。 [0023]図７は、低脂肪食餌期間中のロバザ（登録商標）またはエパノバ（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総血漿ＥＰＡ＋ＤＨＡ濃度（ベースライン調整変化）を比較する。 [0024]図８は、低脂肪食餌期間中のロバザ（登録商標）またはエパノバ（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総血漿ＥＰＡ濃度（ベースライン調整変化）を比較する。 [0025]図９は、低脂肪食餌期間中のロバザ（登録商標）またはエパノバ（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総血漿ＤＨＡ濃度（ベースライン調整変化）を比較する。 [0026]図１０Ａおよび１０Ｂは、低脂肪ＡＵＣ０−ｔ対高脂肪ＡＵＣ０−ｔの比（％）として表される低脂肪および高脂肪食餌中の個々の被験体ＡＵＣ０−ｔ反応を提示する。負の比はプロットしなかった。 [0027]図１１は、実施例８にさらに記載する１４日間の比較生物学的利用能試験の設計を例示する治療フロー図である（時系列は縮尺通りでない）。 [0028]図１２Ａは、実施例８にさらに記載する１４日間の比較生物学的利用能試験における、ロバザ（登録商標）での治療対エパノバ（登録商標）での治療に関する、時間（均等目盛り）に対する平均非調整総ＥＰＡ＋ＤＨＡ濃度をプロットする。 [0029]図１２Ｂは、図１２Ａ中、括弧で囲まれたポイントに関する非調整ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ｎｍｏｌ／ｍＬ）の相違を示すヒストグラムである。 [0030]図１３は、１４日間の比較生物学的利用能試験における、ロバザ（登録商標）での治療対エパノバ（登録商標）での治療に関する、時間（均等目盛り）に対するＥＰＡ＋ＤＨＡ平均ベースライン調整血漿総ＥＰＡ＋ＤＨＡ濃度をプロットする。 [0031]図１４Ａは、１４日間の比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、ＥＰＡ＋ＤＨＡに関する非調整血液レベルにおける、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0032]図１４Ｂは、１４日間の比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、ＥＰＡ＋ＤＨＡに関する非調整Ｃ平均における、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0033]図１５Ａは、１４日間の比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、ＤＨＡの総血液レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0034]図１５Ｂは、１４日間の比較生物学的利用能研究におけるロバザ（登録商標）コホートに比較したエパノバ（登録商標）コホートにおける、ＤＨＡ Ｃ平均レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0035]図１６Ａは、１４日間の比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、血中総ＥＰＡレベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムである。 [0036]図１６Ｂは、１４日間の比較生物学的利用能研究におけるエパノバ（登録商標）およびロバザ（登録商標）コホートにおける、ＥＰＡ Ｃ平均レベルに関する、ベースラインから定常状態への増加をプロットする。 [0037]図１７は、実施例１０にさらに記載するＥＶＯＬＶＥ研究の設計を例示する治療フロー図を提供する。 [0038]図１８は、来診のタイミングをさらに同定して、より詳細にＥＶＯＬＶＥ試験設計を要約する。 [0039]図１９は、ＥＶＯＬＶＥ試験における被験体の配置を示す。 [0040]図２０Ａ〜２０Ｄは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関して、ＥＰＡ（図２０Ａ）、ＤＨＡ（図２０Ｂ）、ＤＰＡ（図２０Ｃ）およびＡＡ（図２０Ｄ）に関する、平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を示す。 [0041]図２０Ｅは、実施例７に記載するＥＣＬＩＰＳＥ試験、実施例８に記載する１４日間生物学的利用能研究、実施例１１に記載するスタチン薬物間相互作用研究（「スタチンＤＤＩ」）、実施例１０に記載するＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームとともに対照アーム、および異なるオメガ−３組成物を用いた、関連しないＪＥＬＩＳ試験（「ＪＥＬＩＳ」）に関する文献に以前報告された値に関する、平均ベースラインおよびＥＯＴ ＥＰＡレベルを比較する。 [0042]図２１Ａ〜２１Ｄは、ＥＶＯＬＶＥ試験において、ＥＰＡ（図２１Ａ）、ＤＨＡ（図２１Ｂ）、ＤＰＡ（図２１Ｃ）、およびＡＡ（図２１Ｄ）に関する中央値ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。 [0043]図２２Ａおよび２２Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）におけるベースラインからＥＯＴまでの変化をプロットする。図２２Ａは平均変化をプロットし；図２２Ｂは中央値変化をプロットする。 [0043]図２２Ａおよび２２Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）におけるベースラインからＥＯＴまでの変化をプロットする。図２２Ａは平均変化をプロットし；図２２Ｂは中央値変化をプロットする。 [0044]図２３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットする。図２３Ｂは、ベースラインからＥＯＴへの中央値パーセント変化をプロットする。 [0044]図２３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットする。図２３Ｂは、ベースラインからＥＯＴへの中央値パーセント変化をプロットする。 [0045]図２４Ａ〜２４Ｉは、トリグリセリド（図２４Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｅ）、アポＢ（図２４Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２４Ｇ）、ＲＬＰ（図２４Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２４Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、平均ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0045]図２４Ａ〜２４Ｉは、トリグリセリド（図２４Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｅ）、アポＢ（図２４Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２４Ｇ）、ＲＬＰ（図２４Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２４Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、平均ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0045]図２４Ａ〜２４Ｉは、トリグリセリド（図２４Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｅ）、アポＢ（図２４Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２４Ｇ）、ＲＬＰ（図２４Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２４Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、平均ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0046]図２５Ａ〜２５Ｉは、トリグリセリド（図２５Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｅ）、アポＢ（図２５Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２５Ｇ）、ＲＬＰ（図２５Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２５Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、中央値ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0046]図２５Ａ〜２５Ｉは、トリグリセリド（図２５Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｅ）、アポＢ（図２５Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２５Ｇ）、ＲＬＰ（図２５Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２５Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、中央値ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0046]図２５Ａ〜２５Ｉは、トリグリセリド（図２５Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｅ）、アポＢ（図２５Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２５Ｇ）、ＲＬＰ（図２５Ｈ）、ＬｐＰＬＡ２（図２５Ｉ）に関する、ＥＶＯＬＶＥ試験における、中央値ベースラインおよびＥＯＴ血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ、ＬｐＰＬＡ２は例外でｎｇ／ｍＬで示す）をプロットする。 [0047]図２６Ａおよび２６Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、トリグリセリド（「ＴＧ」）、非ＨＤＬ−Ｃ（「ＮＨＤＬ−Ｃ」）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−ＣのＥＶＯＬＶＥ試験における絶対血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ）でのベースラインからＥＯＴへの変化をプロットし、図２６Ａは平均変化をプロットし、そして図２６Ｂは中央値変化をプロットする。 [0047]図２６Ａおよび２６Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、トリグリセリド（「ＴＧ」）、非ＨＤＬ−Ｃ（「ＮＨＤＬ−Ｃ」）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−ＣのＥＶＯＬＶＥ試験における絶対血漿レベル（ｍｇ／ｄＬ）でのベースラインからＥＯＴへの変化をプロットし、図２６Ａは平均変化をプロットし、そして図２６Ｂは中央値変化をプロットする。 [0048]図２７は、２ｇ用量および４ｇ用量のエパノバ（登録商標）に関して、Ｘ軸によって示される、示す割合でトリグリセリドレベルが減少した、Ｙ軸によって示されるＥＶＯＬＶＥ試験中の被験体の割合をプロットする。 [0049]図２８Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＴＧ、非ＨＤＬ−ｃ（「ＮＨＤＬ−Ｃ」）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＣＩＩＩ、ＬｐＬＰＡ２、およびＲＬＰに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、図２８Ｂは、ベースラインからＥＯＴへの中央値パーセント変化をプロットする。 [0049]図２８Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＴＧ、非ＨＤＬ−ｃ（「ＮＨＤＬ−Ｃ」）、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポＣＩＩＩ、ＬｐＬＰＡ２、およびＲＬＰに関する、ベースライン値の割合として、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、図２８Ｂは、ベースラインからＥＯＴへの中央値パーセント変化をプロットする。 [0050]図２９は、ＥＶＯＬＶＥ試験における、２ｇおよび４ｇ用量のエパノバ（登録商標）間のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＴＧ、ＮＨＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃの血漿レベルにおけるベースラインからの中央値割合変化の変化率（絶対値）をプロットする。 [0051]図３０は、ＴＧレベルに関する、示す用量での、ＥＶＯＬＶＥ試験において測定された際のエパノバ（登録商標）、およびＡＭＲ−１０１（バスセパ）に関する他の研究者によって報告されたデータに関する比較データを例示する。 [0052]図３１は、多様な血液脂質パラメータに関して、ＥＶＯＬＶＥ試験において測定された際のエパノバ（登録商標）およびＡＭＲ−１０１（バスセパ）に関する比較データを例示する。ＡＭＲ−１０１に関するデータは他の研究者によって報告された。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0053]図３２は、多様な血液脂質パラメータに関する、ＥＶＯＬＶＥ試験において決定された際のエパノバ（登録商標）２ｇおよび４ｇ用量、ならびにロバザ（登録商標）４ｇ用量に関する比較データを例示する。ロバザ（登録商標）に関するデータは、他の研究者によって報告された。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0054]図３３は、ＴＧレベルに関して、ＥＶＯＬＶＥ試験において評価されるようなエパノバ（登録商標）２ｇおよび４ｇ用量、ならびに他の研究者によって報告されたようなロバザ（登録商標）４ｇ用量に関する比較データを例示する。上付文字は（１）ＥＶＯＬＶＥ試験、（２）ロバザ（登録商標）新規薬剤適用（「ＮＤＡ」）由来のメタ分析、（３）ロバザ（登録商標）ＦＤＡ認可製品Ｌａｂｅｌおよび（４）武田研究から供給されるデータを示す。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0055]図３４は、ＥＶＯＬＶＥ試験において測定されるような、ＬＤＬにおけるパーセント変化およびアポＣＩＩＩにおけるパーセント変化の間の相関をプロットする。 [0056]図３５は、実施例１０にさらに記載するような、ＥＶＯＬＶＥ研究の示す治療アームに関する、７５０ｍｇ／ｄＬより高いかまたはこれに等しいＴＧベースラインレベルを有するＥＶＯＬＶＥ試験被験体のサブセットに関する、ベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均パーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0057]図３６は、実施例１０に記載するような、ＥＶＯＬＶＥ研究の示す治療アームに関する、ＩＩ型糖尿病を有する被験体のサブセットに関する、ベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均パーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0058]図３７は、実施例１０に記載するような、ＥＶＯＬＶＥ研究の示す治療アームに関する、同時スタチン療法を受けている被験体のサブセットに関する、ベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均パーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0059]図３８は、２ｇ用量のエパノバ（登録商標）での治療と同時のスタチン療法を受けた（スタチン）かまたは受けなかった（非スタチン）かいずれかの、実施例１０に記載するようなＥＶＯＬＶＥ研究由来の被験体を比較する、トリグリセリド（「ＴＧ」）、非ＨＤＬ−コレステロール（「ＮＨＤＬ−Ｃ」）、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに関する、対照に比較した最小二乗（ＬＳ）平均パーセント相違をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0060]図３９は、実施例１０にさらに記載する、ＥＶＯＬＶＥ研究の示す治療アームにおける、同時スタチン療法を経ている被験体のサブセットに関する、ＴＧ、ＮＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0061]図４０は、実施例１２にさらに記載する、ＥＳＰＲＩＴ研究の設計を例示する治療フロー図を提供する。 [0062]図４１は、ＥＳＰＲＩＴ試験における被験体の配置を示す。 [0063]図４２Ａおよび４２Ｂは、実施例１２にさらに記載する、ＥＳＰＲＩＴ研究由来のＥＰＡ（図４２Ａ）およびＤＨＡ（図４２Ｂ）に関する、ベースラインからの中央値ＬＳパーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0064]図４３は、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃに関する、ベースラインからの平均ＬＳパーセント変化をプロットする。示すデータは、実施例１２にさらに記載する、ＥＳＰＲＩＴ研究由来である。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0065]図４４は、アポＢ、ＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに関する、ベースラインからの平均ＬＳパーセント変化をプロットする。示すデータは、実施例１２にさらに記載する、ＥＳＰＲＩＴ研究由来である。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0066]図４５は、ＥＳＰＲＩＴ試験における被験体に関して、被験体をベースラインＴＧレベルによって三分位に分け、ＴＧに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0067]図４６は、ＥＳＰＲＩＴ試験における被験体に関して、被験体をベースライン非ＨＤＬ−Ｃレベルによって三分位に分け、非ＨＤＬ−Ｃに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0068]図４７は、ＥＳＰＲＩＴ試験における被験体に関して、被験体をベースラインＬＤＬ−Ｃレベルによって三分位に分け、ＬＤＬ−Ｃに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0069]図４８は、ＥＳＰＲＩＴ試験の治療アーム各々に関して、被験体を同時療法で投与されたスタチンの同一性にしたがって分け、ＴＧに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0070]図４９は、ＥＳＰＲＩＴ試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって２群に分け、ＴＧに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0071]図５０は、ＥＳＰＲＩＴ試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって分け、非ＨＤＬ−Ｃに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0072]図５１は、ＥＳＰＲＩＴ試験の治療アーム各々に関して、被験体を低または高強度同時スタチン療法にしたがって２群に分け、ＬＤＬ−Ｃに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0073]図５２は、高ベースラインＴＧ、高ベースラインＥＰＡ、または同時ロスバスタチン療法にしたがって、ＥＳＰＲＩＡＴ試験の各治療群の被験体を３群に分け、ＴＧに関するベースラインからの中央値パーセント変化をプロットする。 [0074]図５３は、ＥＳＰＲＩＴ試験において決定されるような、サイズによって分けたＶ−ＬＤＬ粒子に関する、ベースラインからの粒子サイズ分布における平均ＬＳパーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0075]図５４は、ＥＳＰＲＩＴ試験の治療アーム各々に関して、サイズによって分けたＬＤＬ粒子に関する、ベースラインからの粒子サイズ分布における平均ＬＳパーセント変化をプロットする。（＊）は０．０５未満のｐ値を示し、（＊＊）は０．０１未満のｐ値を示し、そして（＊＊＊）は０．００１未満のｐ値を示す。 [0076]図５５は、被験体をＥＳＰＲＩＴ ＥＯＴトリグリセリドレベルにしたがって３群に分け、ＬＤＬ粒子サイズにおけるＬＳ中央値パーセント変化をプロットする。 [0077]図５６Ａは、ｒｓ１７４５４６ ＳＮＰでの遺伝子型にしたがって分けた、実施例１１にさらに記載する臨床試験における被験体に関するベースラインアラキドン酸（ＡＡ）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を示す。図５６Ｂは、ｒｓ１７４５４６ ＳＮＰでの遺伝子型にしたがって分けた、エパノバ（登録商標）での治療１５日でのＡＡ血漿レベルにおけるベースラインからのパーセント変化を示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲をボックスによって示し、中央値を四分位ボックス内部の水平線によって示し、そして平均を菱形によって示す。外れ値を白抜きの円によって示す。ウィスカーは、最小および最大非外れ値に渡る。スコア１は、メジャーアレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナーアレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２は、ヘテロ接合体を示す。
５． 詳細な説明
５．１． 概要： ＤＰＡが予期せず濃縮された遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物は、例外的な臨床的有効性を有する
[0078]尿素包接錯体形成（包接化）は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去して魚油を精錬し、したがって生じる組成物中で望ましい長鎖オメガ−３多価不飽和脂肪酸を濃縮する際に、しばしば用いられる標準工程である。しかし、長く使用されてきており、そし
て該プロセスに関する多様な物理化学的パラメータの効果を特徴付けるために設計された研究があるにも関わらず、尿素錯体形成が長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは予期不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予期不能性と、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルが生成され、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、特定の望ましい組成明細を満たす、遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡの薬学的等級の組成物を産生するために用いられる商業規模精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。
[0079]しかし、実施例１にさらに記載するように、尿素を伴わない商業規模プロセスを開発しようとする初期の努力によって、こうしたプロセスが、必要な明細を満たす組成物を含むバッチを信頼可能に生じることが不可能であることが明らかになった。したがって、尿素錯体形成を用いるプロセスが探索され、そして中間エチルエステル原材料中に存在するＰＵＦＡ種に対する厳密な組成制御と、アルゴリズム的に決定された量の尿素の使用を組み合わせると、必要な明細を満たすバッチを、信頼可能に、そして許容されうるカルバミン酸エチルの限界を超えずに、産生することも可能であることが発見された。
[0080]実施例２に記載するように、尿素錯体形成工程を用いて、遊離酸型の多価不飽和脂肪酸の４つの例示的産生バッチを調製した。エチルエステル中間原材料には、厳密な組成制御を適用し、多価不飽和脂肪酸の明記する種が定義される範囲限界内に属するバッチのみを用い、そして尿素計算アルゴリズムによって必要とされる範囲内に属する尿素量を用いた。薬学的組成物の４つの産生バッチはすべて、望ましい組成明細を満たすように決定された。
[0081]予期されるように、尿素錯体形成工程は、生じる組成物中の飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸の割合を実質的に減少させ、それによって、多価不飽和脂肪酸を実質的に濃縮する。図３Ａを参照されたい。しかし、予期せぬことに、アルゴリズム的に決定された範囲内に属する尿素量を用いて、尿素錯体形成を実行すると、オメガ−３多価不飽和脂肪酸およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸の特定の種の濃縮に関して示差的な影響があった。
[0082]以下の実施例３に記載するように、オメガ−３ドコサペンタエン酸種、ＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）は濃縮されることが見出された一方、同一の鎖長および不飽和の度合いを有する、対応するオメガ−６種、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、存在量が減少した。これらの２つの異性体の濃縮に対する尿素錯体形成の多様な影響は、エチルエステル中間原材料中の相対濃度の相違と組み合わされて、最終遊離酸薬学的組成物（「ＡＰＩ」）中の濃度の対数オーダーの相違が生じた。
[0083]さらなる産生バッチを調製し、そして実施例４に記載するように、ＡＰＩの１０バッチの組成分析を行うと、最終組成物中のＤＰＡが再現性を持って上昇したレベルであることが立証された。実施例５に記載するように、尿素錯体形成を用いて調製した２１のバッチの組成分析によって、オメガ−６異性体ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）に比較した際、オメガ−３種ＤＰＡの濃度が、再現可能に１０倍異なることが立証された。
[0084]２１の産生バッチに渡る４．４４％（ａ／ａ）の平均濃度で、ＤＰＡは、ＡＰＩ中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、ＥＰＡおよびＤＨＡのみがこれを上回る。このレベルでは、ＤＰＡ濃度はまた、０．５％のレベルでＤＰＡが存在すると報告された、ピュレパ（Ｐｕｒｅｐａ）と称される遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の以前の薬学的組成物に関して報告されたもののおよそ１０倍多い。Ｂｅｌｌｕｚｚｉら， Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ３９（１２）：２５８９−２５９４（１９９４）を参照されたい。
[0085]ＤＰＡは、ＥＰＡからＤＨＡの生合成経路における中間体であるが（図１を参照されたい）、ＤＰＡの特異的生物学的効果に関しては、驚くほどわずかしか知られていない。薬学的組成物の臨床的有効性に対するＤＰＡの潜在的な寄与を明らかにするため、ＨｅｐＧ２肝癌細胞を用いて、遺伝子発現プロファイリング実験を行った。
[0086]実施例６にさらに詳細に記載するように、肝細胞遺伝子発現に対するＤＰＡの効果は、ＤＰＡ濃縮組成物のより高い臨床的有効性を予測する。
[0087]遺伝子発現プロファイリング実験によって、ＤＰＡが適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ濃度で、重要な生物学的活性を有することが立証された。これらの効果は、ＥＰＡおよびＤＨＡで見られるものと驚くほど異なる。
[0088]適切な濃度で、ＤＰＡは、オメガ−３多価不飽和脂肪酸の臨床効果に関連することが知られるカテゴリー中の遺伝子；脂質代謝に関与する遺伝子；心臓血管生理に関与する遺伝子、および炎症に関与する遺伝子を含む、多数の代謝経路における遺伝子発現に影響を及ぼすことが観察された。遺伝子発現にそれ自体影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子発現において、そして転写後修飾に影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子において、変化が観察される場合は、有意な二次的影響もまた予測される。
[0089]脂質代謝に関与するいくつかの遺伝子の発現に対する特異的影響によって、ＤＰＡが、類似のｉｎ ｖｉｖｏ濃度で、多様な臨床的に関連する脂質パラメータの改善に寄与するはずであることが示唆される。特に、短鎖／分枝鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼである、ＡＣＡＤＳＢの上方制御がＤＰＡに駆動されるという観察から、血清トリグリセリドレベルが低下することが予測され；スタチンによって、コードされるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素が阻害されるのと同様に、ＨＭＧＣＲ下方制御がＤＰＡに駆動されて、総コレステロール：ＨＤＬ比の好ましい減少が導かれると予測され；そしてステロール合成の律速段階である、ＳＱＬＥのＤＰＡによる下方制御から、同様に、総コレステロールレベルの減少が予測される。
[0090]発現プロファイリング実験はまた、ＤＰＡの効果の用量閾値も立証した。以前の遊離酸オメガ−３配合物、ピュレパ中のＤＰＡの１０倍低い濃度を模倣するように選択して試験したより低い濃度は、本明細書記載の薬学的組成物から予期される曝露を模倣するように選択されたより高いＤＰＡ濃度よりも１０倍少ない遺伝子の発現に影響を及ぼし、より低いＤＰＡ濃度が閾値未満の曝露を提供し、そして療法未満の用量をｉｎ ｖｉｖｏで提供すると予期されることを示した。
[0091]ヒト臨床試験は、遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸のＤＰＡ濃縮薬学的組成物の例外的な臨床的有効性を確認した。
[0092]実施例７は、高脂肪および低脂肪食餌条件下の両方で、４ｇ用量のロバザ（登録商標）の生物学的利用能を、４ｇ用量の本明細書記載の遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡのＤＰＡ濃縮薬学的組成物（本明細書において、以後「エパノバ（登録商標）」）の生物学的利用能に比較する、ＥＣＬＩＰＳＥ臨床試験、非盲検単回用量ランダム化４方向交差研究の結果を提示する。ＦＤＡ認可製品ラベルにしたがって、各１グラムカプセルのロバザ（登録商標）は、魚油由来の少なくとも９００ｍｇのオメガ−３脂肪酸のエチルエステルを含有し、これは主に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、およそ４６５ｍｇ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、およそ３７５ｍｇ）のエチルエステルの組み合わせである。試験に用いられるエパノバ（登録商標）のバッチは、各々、実質的に遊離酸型の５７．３％（ａ／ａ）ＥＰＡ、１９．６％（ａ／ａ）ＤＨＡ、および６．２％（ａ／ａ）ＤＰＡを
含んだ。
[0093]エパノバ（登録商標）（遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ）での総ＥＰＡ＋ＤＨＡならびに個々のＥＰＡおよびＤＨＡ吸収プロファイル（ＡＵＣ）のベースライン調整変化は、高脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）（オメガ−３−ＰＵＦＡエチルエステル）でのものより有意に高く、そして低脂肪食餌期間中、劇的に優れていた。さらに、ロバザ（登録商標）の生物学的利用能に対する食事の脂肪含量の顕著な影響があり、一方、エパノバ（登録商標）の生物学的利用能は、中程度の食物影響しかないため、はるかにより予測可能であった。
[0094]高トリグリセリド血症および脂質異常症を伴う被験体は、補助療法中、低脂肪食餌を忠実に守るようにというＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ推奨の観点から、ロバザ（登録商標）に勝るエパノバ（登録商標）の優れた脂肪に依存しない生物学的利用能は、臨床的に重要である。
[0095]実施例８は、１４日間の生物学的利用能研究からの結果を提示し、これは、単回用量ＥＣＬＩＰＳＥ試験において観察される生物学的利用能の増加が、２週間の投薬に渡って維持され、さらに増進されることを立証した。さらに、非集計被験体特異的データによって、エパノバ（登録商標）に対する最小の反応を持つ被験体は、ロバザ（登録商標）に対して最適の反応を有する被験体よりも、なおより大きい第１４日のＥＰＡ＋ＤＨＡ Ｃｍａｘを有した。
[0096]実施例１０は、５００〜２，０００ｍｇ／ｄＬ（重症高トリグリセリド血症）の範囲の高トリグリセリドレベルに基づいて選択された患者のＥＶＯＬＶＥ試験、１２週の二重盲検オリーブ油対照研究の結果を提示する。一次研究終点は、ベースラインから治療終了時（「ＥＯＴ」）への血漿トリグリセリドレベルのパーセント変化であった。二次終点は、ベースラインからＥＯＴへの血漿非ＨＤＬコレステロール（「非ＨＤＬ−Ｃ」）のパーセント変化であった。
[0097]図２０〜２３よりわかるように、エパノバ（登録商標）での１２週間の治療は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルの劇的な増加を引き起こした。
[0098]ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルの増加には、血漿ＡＡレベルの有意な減少が付随し、４ｇの投薬措置は、１８％の平均減少、２５．９％の中央値減少、および２３．２％の最小二乗（「ＬＳ」）平均減少を達成した。血漿アラキドン酸レベルのこれらの減少は、外因性アラキドン酸の投与にもかかわらず観察され、これはこの試験で用いたエパノバ（登録商標）バッチにおいては、２．４４６％（ａ／ａ）で存在した。
[0099]ＡＡ血漿レベルにおける同時減少を伴うＥＰＡ血漿レベルの増加は、ＥＰＡ／ＡＡ比の有意な改善を引き起こし、ベースラインのおよそ０．１０から、４ｇ用量の治療終了時（「ＥＯＴ」）でおよそ０．６７（平均）および０．６２（中央値）であった。ＥＰＡ／ＡＡ比は、冠動脈アテローム性動脈硬化症の独立のリスク要因を構成すると、Ｎａｋａｍｕａ ＆ Ｍａｅｇａｗａ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（２０１２） ２９ ＯＣ １９．１に報告されてきており、より低い比は、冠動脈疾患のスタチン治療患者における冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行に関連する。Ｎｏｚｕｅら， Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１３ Ｊａｎ １；１１１（１）：６−１（印刷前のｅＰｕｂ）。
[0100]さらに、エパノバ（登録商標）での治療は、トリグリセリドレベルの実質的な減少（図２６Ａおよび２６Ｂを参照されたい）、非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃの減少、
ならびにＨＤＬ−Ｃの増加を生じた。ＬＤＬ−Ｃレベルは上昇し、この観察は、治療に際するＬＤＬ粒子サイズの増加に起因しうる（実施例１２にさらに論じる）。
[0101]ＥＶＯＬＶＥ試験はまた、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）が、エパノバ（登録商標）治療によって有意に減少することも立証した。上昇したレベルのアポＣＩＩＩは、心臓血管心臓疾患（ＣＨＤ）リスクの独立の予測因子であることが見出されており、一方、遺伝的に減少したレベルのアポＣＩＩＩは、ＣＨＤからの保護と関連づけられており、そしてまた寿命増加とも相関づけられている。
[0102]エパノバ（登録商標）中のオメガ−３ ＰＵＦＡの非常に高い生物学的利用能によって、以前は知られておらず、そして予期されていなかった、多様なＰＵＦＡ種間の薬物動態学的反応の相違が明らかになった。
[0103]図２９は、エパノバ２ｇおよび４ｇ用量間のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃ（絶対値）の血漿レベルにおけるベースラインからの中央値パーセント変化の変化率をプロットする。１日あたり、２ｇから４ｇに、エパノバ（登録商標）用量を倍増させた際、ＤＨＡおよびＤＰＡの血漿レベルはほとんどまたはまったく増加せず、ベースラインからの中央値パーセント変化における変化率（傾斜）は、ゼロに近く、用量をさらに増加させても、ＤＨＡおよびＤＰＡ血漿レベルのさらなる増加はほとんどないと予測された。反応の類似のプラトー化が、トリグリセリドレベル、ＨＤＬ−Ｃレベル、および非ＨＤＬ−Ｃレベルにおいて見られた（データ未提示）。
[0104]対照的に、ＥＰＡに関する変化率は高いままであり、傾斜は０．５９であり；エパノバ（登録商標）投薬量を１日あたり４ｇを超えて増加させることによって、ＥＰＡ血漿レベルのさらなる増加が得られると予期される。重要なことに、１日あたり２ｇから４ｇにエパノバ（登録商標）用量を倍増させると、ＡＡレベルの変化率（減少）は、ＥＰＡに関するものよりもさらにより高く；４ｇ／日を超えてエパノバ（登録商標）投薬量を増加させるにつれて、ＡＡ血漿レベルがさらに減少することが予期される。したがって、エパノバ（登録商標）は、ＥＰＡレベルを上昇させ、ＡＡレベルを減少させ、そしてＥＰＡ：ＡＡ比を改善する能力において、前例のない強度を示す。
[0105]図３８に示すように、同時スタチン療法を受けている、ＥＶＯＬＶＥ試験の２ｇ治療アームにおける被験体サブセットは、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに関して、同時スタチン療法を受けていない２ｇ治療アームにおける被験体に比較した際、対照に比較してより高い度合いのパーセント変化（平均ＬＳ相違）を示した。同時スタチン療法を受けている被験体は、図３９に示すエパノバ（登録商標）２ｇおよびエパノバ（登録商標）４ｇに関する匹敵したデータに示すように、エパノバ（登録商標）に関して、用量依存性反応を示した。
[0106]実施例１２は、実施例１０に記載するＥＶＯＬＶＥ研究に登録された、重症高トリグリセリド血症患者より低い、２００〜５００ｍｇ／ｄＬの間のトリグリセリドレベルを持つ、ベースライン・スタチン療法の患者を研究するために行われたＥＳＰＲＩＴ臨床試験を記載する。
[0107]オリーブ油プラセボに比較した際、トリグリセリドの用量依存性減少、非ＨＤＬ−Ｃの減少、およびＨＤＬ−Ｃの増加が観察された（図４３を参照されたい）。さらに、ＶＬＤＬ−ＣおよびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃの用量依存性減少が観察された（図４４を参照されたい）。総合すると、結果（図４２〜４４に要約）によって、２００〜５００ｍｇ／ｄＬの間のトリグリセリドレベルを持つ患者において、スタチン療法に対する追加としてのエパノバ（登録商標）の有効性が立証される。
[0108]図４５〜５２は、エパノバ（登録商標）が、ベースライン患者状態の範囲において、低強度および高強度スタチンの両方に対する追加として有効であることを例示する。図４８からわかるように、同時ロスバスタチン、アトルバスタチン、およびシンバスタチン療法を受けている患者に関して、ＴＧレベルの減少が観察された。図４９〜５１に示すように、低強度または高強度スタチンを同時投与するかどうかにかかわらず、トリグリセリド、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃレベルに対する統計的に有意な効果が観察された。
５．２． 遊離酸型のＤＰＡ濃縮オメガ−３組成物
[0109]したがって、第一の側面において、遊離酸型の多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）の改善された組成物を提供する。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した薬学的組成物である。多様な態様において、組成物は、経口投与に適した栄養補助組成物である。
５．２．１． 典型的な態様
[0110]組成物は、複数種のオメガ−３ ＰＵＦＡを含み、各々は、実質的に遊離酸型を提示する。
[0111]組成物は、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５ ｎ−３）（「ＥＰＡ」、ティムノドン酸としてもまた知られる）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６ ｎ−３）（「ＤＨＡ」、セルボン酸としてもまた知られる）、およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）（「ＤＰＡ」、クルポドン酸（ｃｌｕｐｏｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）としてもまた知られる）を含み、各々は実質的に遊離酸型である。
[0112]組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、少なくとも約４５％（「４５％（ａ／ａ）」）の量のＥＰＡを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約４６％（ａ／ａ）、４７％（ａ／ａ）、４８％（ａ／ａ）、４９％（ａ／ａ）、または少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約５１％（ａ／ａ）、少なくとも約５２％（ａ／ａ）、少なくとも約５３％（ａ／ａ）、少なくとも約５４％（ａ／ａ）、少なくとも約５５％（ａ／ａ）、少なくとも約５６％（ａ／ａ）、少なくとも約５７％（ａ／ａ）、少なくとも約５８％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約５９％（ａ／ａ）、少なくとも約６０％（ａ／ａ）、少なくとも約６１％（ａ／ａ）、６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）、または６５％（ａ／ａ）の量のＥＰＡを含む。
[0113]特定の態様において、組成物は、約４５〜約６５％（ａ／ａ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、ＥＰＡは、約５０〜約６０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＥＰＡは、約５２〜約５８．０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは、約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは、約５５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0114]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される（「％（ｍ／ｍ）」）、約５０％（ｍ／ｍ）〜約６０％（ｍ／ｍ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、ＥＰＡは、約５５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
[0115]組成物は、少なくとも約１３％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約１４％（ａ／ａ）、少なくとも約１５％（ａ／ａ）、少なくとも約１６％（ａ／ａ）、少なくとも約１７％（ａ／ａ）、少なくとも約１８％（ａ／ａ）、少なくとも約１９％（ａ／ａ）、または少なくとも約２０％（ａ／ａ）の量のＤＨ
Ａを含む。選択される態様において、組成物は、少なくとも約２１％（ａ／ａ）、少なくとも約２２％（ａ／ａ）、少なくとも約２３％（ａ／ａ）、少なくとも約２４％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約２５％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。
[0116]多様な態様において、組成物は、約１３％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。特定の態様において、ＤＨＡは、約１５％（ａ／ａ）〜約２５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＨＡは、約１７％（ａ／ａ）〜約２３％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＨＡは、約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0117]多様な態様において、組成物は、約１５％（ｍ／ｍ）〜約２５％（ｍ／ｍ）の量のＤＨＡを含む。特定の態様において、ＤＨＡは、約１７％（ｍ／ｍ）〜約２３％（ｍ／ｍ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＨＡは、約２０％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
[0118]組成物は、少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約１．５％（ａ／ａ）、２％（ａ／ａ）、２．５％（ａ／ａ）、３％（ａ／ａ）、３．５％（ａ／ａ）、４％（ａ／ａ）、４．５％（ａ／ａ）またはさらに少なくとも約５％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。選択される態様において、組成物は、少なくとも約６％（ａ／ａ）、少なくとも約７％（ａ／ａ）、少なくとも約８％（ａ／ａ）、または少なくとも約９％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。
[0119]多様な態様において、組成物は、約１％（ａ／ａ）〜約８％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、約２％（ａ／ａ）〜約７％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。選択される態様において、組成物は、約３％（ａ／ａ）〜約６％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量のＤＰＡを含む。
[0120]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約１％（ｍ／ｍ）未満でない量のＤＰＡを含む。多様な態様において、組成物は、約１％（ｍ／ｍ）〜約８％（ｍ／ｍ）の量のＤＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、約１０％（ｍ／ｍ）より多くない量のＤＰＡを含む。
[0121]組成物は、少なくとも約６０％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。多様な態様において、組成物は、少なくとも約６１％（ａ／ａ）、６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）、６５％（ａ／ａ）、６６％（ａ／ａ）、６７％（ａ／ａ）、６８％（ａ／ａ）、６９％（ａ／ａ）、または少なくとも約７０％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約７１％（ａ／ａ）、７２％（ａ／ａ）、７３％（ａ／ａ）、７４％（ａ／ａ）、７５％（ａ／ａ）、７６％（ａ／ａ）、７７％（ａ／ａ）、７８％（ａ／ａ）、７９％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約８０％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約８１％（ａ／ａ）、８２％（ａ／ａ）、少なくとも約８３％（ａ／ａ）、８４％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約８５％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
[0122]多様な態様において、組成物は、約７０．０％（ｍ／ｍ）〜約８０．０％（ｍ／ｍ）の量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約７５％（ｍ／ｍ）のＥＰＡとＤＨＡを含む。
[0123]組成物は、少なくとも約６１％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰ
Ａを含む。典型的な態様において、組成物は、少なくとも約６２％（ａ／ａ）、６３％（ａ／ａ）、６４％（ａ／ａ）、６５％（ａ／ａ）、６６％（ａ／ａ）、少なくとも約６７％（ａ／ａ）、少なくとも約６８％（ａ／ａ）、少なくとも約６９％（ａ／ａ）、または少なくとも約７０％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、少なくとも約７１％（ａ／ａ）、７２％（ａ／ａ）、７３％（ａ／ａ）、７４％（ａ／ａ）、７５％（ａ／ａ）、７６％（ａ／ａ）、７７％（ａ／ａ）、７８％（ａ／ａ）、７９％（ａ／ａ）、８０％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約８１％（ａ／ａ）、８２％（ａ／ａ）、８３％（ａ／ａ）、８４％（ａ／ａ）、８５％（ａ／ａ）、８６％（ａ／ａ）、８７％（ａ／ａ）、さらに少なくとも約８８％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡを含む。
[0124]多様な態様において、組成物は、約７０％（ａ／ａ）〜約９０％（ａ／ａ）の間の総量のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。
[0125]特定の一連の態様において、ＥＰＡは、約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在し；ＤＨＡは、約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在し；そしてＤＰＡは、約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0126]特定の態様において、組成物は：α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３、ステアリドン酸としてもまた知られる）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、およびヘンエイコサペンタエン酸（ｈｅｎｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（Ｃ２１：５ ｎ−３）からなる群より選択される、１またはそれより多いオメガ−３多価不飽和脂肪酸種をさらに含む。
[0127]特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびモロクチン酸を含む。多様な態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸、およびヘンエイコサペンタエン酸を含む。特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のＤＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、モロクチン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、およびエイコサテトラエン酸を含む。選択される態様において、組成物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、およびヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）を含む。
[0128]多様な態様において、アルファ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）（Ｃ２０：５ ｎ−３）、ヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−３）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（Ｃ２２：６ ｎ−３）の総計として定義される、総オメガ−３脂肪酸は、組成物中のすべての脂肪酸の約８０％（ａ／ａ）〜約９５％（ａ／ａ）を構成する。多様な態様において、総オメガ−３脂肪酸は、組成物中のすべての脂肪酸の約８０〜約９５％（ｍ／ｍ）を構成する。
[0129]多様な態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型で存在する、オメガ−６ ＰＵＦＡの１またはそれより多い種をさらに含む。
[0130]特定の態様において、組成物は、リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）（「ＤＧＬＡ」）、アラキドン酸（Ｃ２０
：４ ｎ−６）（「ＡＡ」）、およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６、オスボンド酸としても知られる）からなる群より選択されるオメガ−６ ＰＵＦＡの１またはそれより多い種を含む。
[0131]特定の態様において、組成物は、各々、実質的に遊離酸型のリノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）（「ＤＧＬＡ」）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）（「ＡＡ」）、およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）を含む。
[0132]多様な態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約５％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約４．５％（ａ／ａ）より多くない量を構成する。特定の態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約４％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。
[0133]特定の態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約５％（ｍ／ｍ）より多くない量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約４．５％（ｍ／ｍ）より多くない量を構成する。特定の態様において、ＡＡは、組成物中の脂肪酸の約４％（ｍ／ｍ）より多くない量で存在する。
[0134]特定の態様において、リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）の総計と定義される、総オメガ−６多価不飽和脂肪酸は、組成物中の脂肪酸の約１０％（ａ／ａ）より多くない量を含む。特定の態様において、リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）、ジホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５
ｎ−６）の総計と定義される、総オメガ−６多価不飽和脂肪酸は、組成物中の脂肪酸の約１０％（ｍ／ｍ）より多くない量を含む。
[0135]特定の態様において、組成物を表１１に提供し、表中に同定されるＰＵＦＡの各種は、それぞれに列挙する平均の約−３ＳＤ〜約＋３ＳＤの範囲内に属する。特定の態様において、表中に同定されるＰＵＦＡの各種は、それぞれに列挙する平均の約−２ＳＤ〜約＋２ＳＤの範囲内に属する。特定の態様において、各種は、それぞれに列挙する平均の約−１ＳＤ〜約＋１ＳＤの範囲内に属する。
[0136]選択される態様において、組成物を表１３に提供し、表中に同定されるＰＵＦＡの各種は、それぞれに列挙する平均の約−３ＳＤ〜約＋３ＳＤの範囲内に属する。特定の態様において、各種は、それぞれに列挙する平均の約−２ＳＤ〜約＋２ＳＤの範囲内に属する。特定の態様において、各ＰＵＦＡ種は、それぞれに列挙する平均の約−１ＳＤ〜約＋１ＳＤの範囲内に属する。
[0137]特定の態様において、オメガ−３およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸以外の多価不飽和脂肪酸は、約５％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。多様な態様において、オメガ−３およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸以外の多価不飽和脂肪酸は、約５％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。
[0138]多様な態様において、組成物中のオメガ−３ ＰＵＦＡの複数種各々の少なくとも９０％は、遊離酸型である。特定の態様において、組成物中のオメガ−３ ＰＵＦＡの
各種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％は、遊離酸型で存在する。例示的な態様において、組成物中の総オメガ−３多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも９０％は、遊離酸型で存在する。特定の態様において、組成物中の総オメガ−３多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％は、遊離酸型で存在する。
[0139]多様な態様において、組成物中のオメガ−６ ＰＵＦＡの複数種各々の少なくとも９０％は、遊離酸型である。特定の態様において、組成物中のオメガ−６ ＰＵＦＡの各種の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％は、遊離酸型で存在する。例示的な態様において、組成物中の総オメガ−６多価不飽和脂肪酸含量の少なくとも９０％は、遊離酸型で存在する。
[0140]多様な態様において、組成物中の総多価不飽和脂肪酸の少なくとも９０％は、遊離酸型で存在する。特定の態様において、組成物中の総多価不飽和脂肪酸の少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、さらに少なくとも９９％は、遊離酸型で存在する。
[00141]組成物は、典型的な態様において、約３．０％（ａ／ａ）より多くない飽和脂
肪酸および約５．０％（ａ／ａ）より多くない一不飽和脂肪酸を含む。多様な態様において、組成物は、約３．０％（ｍ／ｍ）より多くない飽和脂肪酸および約５．０％（ｍ／ｍ）より多くない一不飽和脂肪酸を含む。
[0142]典型的な態様において、組成物は有用に、酸化防止剤をさらに含む。特定の態様において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。いくつかの態様において、酸化防止剤はアルファ−トコフェロールである。いくつかの態様において、アルファ−トコフェロールは約０．２０〜約０．４０％（ｍ／ｍ）の量で存在する。多様な態様において、アルファ−トコフェロールは、約０．２５〜約０．３５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。特定の態様において、アルファ−トコフェロールは、約０．２７〜約０．３３％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
[0143]典型的な態様において、組成物は、０．１ｐｐｍより多いカルバミン酸エチルを含まない。いくつかの態様において、組成物は、０．１ｐｐｍより多いカルバミン酸エチルを含まない。多様な態様において、組成物は、組成物は、０．１ｐｐｍ未満のカルバミン酸エチルを含む。
５．２．２． さらなる態様
[0144]特定のさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約４５．０〜約６５．０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、ＥＰＡは、約５０．０〜約６０．０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＥＰＡは、約５２．０〜約５８．０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは約５５．０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0145]特定の態様において、ＥＰＡは、約５５．０〜約５８．４％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＥＰＡは、約５５．６〜約５７．９％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡは、約５６．７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0146]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約５０．０〜６０．０％（ｍ／ｍ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、ＥＰＡは、約５５％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
[0147]特定のさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約１３．０〜約２５．０％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。特定の態様において、ＤＨＡは、約１５．０〜約２３．０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＨＡは、約１７．０〜約２１．０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＨＡは、約１９．０〜約２０．０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0148]特定の態様において、ＤＨＡは、約１７．７〜約２２．２％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＨＡは、約１８．４〜約２１．４％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＨＡは、約１９．９％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0149]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約１５．０〜２５．０％（ｍ／ｍ）の量のＤＨＡを含む。特定の態様において、ＤＨＡは、約２０．０％（ｍ／ｍ）の量で存在する。
[0150]多様なさらなる態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約６７．０〜約８１．０％（ａ／ａ）の総量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約６９．０〜約７９．０％（ａ／ａ）のＥＰＡおよびＤＨＡの総量を含む。多様な態様において、組成物は、約７１．０〜約７７．０％（ａ／ａ）のＤＰＡ＋ＤＨＡの総量を含む。いくつかの態様において、組成物は約７４．０〜約７５．０％（ａ／ａ）のＤＰＡ＋ＤＨＡの総量を含む。
[0151]多様な態様において、組成物は、組成物中のすべての脂肪酸の質量による割合として計算される、約７０．０〜８０．０％（ｍ／ｍ）の総量のＥＰＡ＋ＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約７５．０％（ｍ／ｍ）のＥＰＡ＋ＤＨＡを含む。
[0152]α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）をさらに含むさらなる態様において、α−リノレン酸は、約０．０７〜約１．１０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、α−リノレン酸は、約０．２４〜約０．９１％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、α−リノレン酸は、約０．４０〜約０．８０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、α−リノレン酸は、約０．５０〜約０．６００％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0153]モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）をさらに含むさらなる態様において、モロクチン酸は、約０．０１〜約７．９０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約０．２５〜約６．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約１．７０％〜約４．９０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸は、約３．２５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0154]エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）をさらに含むさらなる態様において、エイコサトリエン酸は、約０．７５〜約３．５０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサトリエン酸は、約１．２０〜約３．００％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、エイコサトリエン酸は、約１．６０％〜約２．６０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサトリエン酸は、約２．１０％（ａ／
ａ）の量で存在する。
[0155]エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）をさらに含むさらなる態様において、エイコサテトラエン酸は、約０．０１〜約０．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸は、約０．０１〜約０．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸は、約０．０３％〜約０．２２％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸は、約０．１２％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0156]ヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）をさらに含むさらなる態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約０．０１〜約４．１０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約０．０１〜約３．２０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸は、約０．６０％〜約２．３５％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、エイコサペンタエン酸は、約１．５０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0157]多様なさらなる態様において、ＤＰＡは、約０．９０〜約７．６０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＰＡは、約２．００〜約６．５０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＰＡは、約３．１０〜約５．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＰＡは、約４．２５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0158]多様なさらなる態様において、ＤＰＡは、約２．１３〜約８．４８％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＰＡは、約３．１９〜約７．４２％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＰＡは、約４．２５〜約６．３７％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＰＡは、約５．３１％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0159]多様な態様において、総オメガ−３脂肪酸は、薬学的組成物中のすべての脂肪酸の約８０．０〜約９５％（ｍ／ｍ）を構成する。
[0160]ＤＧＬＡを含むさらなる態様において、ＤＧＬＡは、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約０．０１〜約４．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＧＬＡは、約０．０１〜約３．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＧＬＡは、約０．０１〜約２．２０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＧＬＡは、約１．１０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0161]いくつかの態様において、ＤＧＬＡは、約０．２８〜約０．６１％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＧＬＡは、約０．３３〜約０．５６％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＧＬＡは、約０．４４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0162]ＡＡを含むさらなる態様において、ＡＡは、組成物中のすべての脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約０．０１〜約６．９０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＡＡは、約０．０１〜約５．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、約０．７０〜約３．８０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＡＡは、約２．２５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0163]多様な態様において、ＡＡは、約１．４１〜約４．８７％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、約１．９９〜約４．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＡＡは、約２．５７〜約３．７２％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0164]多様な態様において、組成物は、約４．５％（ａ／ａ）より多くない量のＡＡを含む。いくつかの態様において、組成物は、約３．１４％（ａ／ａ）より多くない量のＡＡを含む。
[0165]リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）をさらに含むさらなる態様において、リノール酸は、約０．２５％〜約１．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、リノール酸は、約０．４０％〜約１．２０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、リノール酸は、約０．６０％〜約０．９５％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、リノール酸は、約０．８０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0166]ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）をさらに含むさらなる態様において、ガンマ−リノレン酸は、約０．０１〜約０．６５％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ガンマ−リノレン酸は、約０．０３〜約０．５１％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ガンマ−リノレン酸は、約０．１５〜約０．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ガンマ−リノレン酸は、約０．２７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0167]エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）をさらに含むさらなる態様において、エイコサジエン酸は、約０．０１〜約０．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、エイコサジエン酸は、約０．０４〜約０．２４％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸は、約０．０９〜約０．２０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサジエン酸は、約０．１４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0168]ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）をさらに含むさらなる態様において、ドコサペンタエン酸は、約０．０１〜約０．９５％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．０１〜約１．０５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．０５〜約０．７１％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．０１〜約０．４８％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．２４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0169]いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．０１〜約１．１９％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．１６〜約０．９８％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）は、約０．５７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0170]特定の態様において、組成物は、約１０．０％（ａ／ａ）より多くない総オメガ−６脂肪酸を含む。
[0171]組成物は、これらのさらなる態様の中の典型的な態様において、約３．０％（ａ／ａ）より多くない飽和脂肪酸、約５．０％（ａ／ａ）より多くない一不飽和脂肪酸、および約０．１ｐｐｍより多くないカルバミン酸エチルを含む。いくつかの態様において、
組成物は、０．１ｐｐｍより多くないカルバミン酸エチルを含む。多様な態様において、組成物は、０．１ｐｐｍ未満のカルバミン酸エチルを含む。
５．３． 単位投薬型
[0172]別の側面において、上記セクション５．２に記載する遊離酸型のＤＰＡ濃縮オメガ−３ ＰＵＦＡの薬学的または栄養学的組成物は、経口投与のための単位投薬型に有用にパッケージングされる。
[0173]特定の態様において、投薬型はカプセルである。特定の態様において、投薬型はゼラチンカプセルである。特定の態様において、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。他の態様において、投薬型は軟ゼラチンカプセルである。
[0174]多様な態様において、カプセルはＡ型ゼラチンを含む。いくつかの態様において、カプセルは、Ａ型およびＢ型両方のゼラチンを含む。Ａ型またはＢ型ゼラチンのいずれかの産生のためのコラーゲン供給源には、限定されるわけではないが、ウシ、ブタおよび魚類が含まれる。
[0175]多様な態様において、カプセルは、４０℃で少なくとも３ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、４０℃で６ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、４０℃で１２ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。
[0176]多様な態様において、カプセルは、３０℃で少なくとも３ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、カプセルは、３０℃で６ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。いくつかの態様において、カプセルは、３０℃で１２ヶ月保存した後、３７℃の精製水中、３０分を超えない期間内にカプセルが分解されるように、十分なブタＡ型ゼラチンを含む、軟ゼラチンカプセルである。
[0177]特定の態様において、カプセルは、ブタＡ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンの混合物を含む軟ゼラチンカプセルである。多様なこうした態様において、ゼラチンの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、さらに少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）は、ブタＡ型ゼラチンである。選択される態様において、ゼラチンの少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％（ｗ／ｗ）がブタＡ型ゼラチンである。特定の態様において、ゼラチンの少なくとも８０％、８５％、９０％、さらに９５％（ｗ／ｗ）は、ブタＡ型ゼラチンである。
[0178]多様な態様において、カプセルは、ゼラチンが本質的にブタＡ型ゼラチンからなる軟ゼラチンカプセルである。
[0179]いくつかの態様において、カプセルは、本明細書にその全体が援用される米国特許第７，４８５，３２３号に記載されるものなどの、架橋が減少したゼラチンカプセルである。
[0180]特定の態様において、カプセルは、スクシニル化ゼラチンを含む。
[0181]多様な態様において、カプセルは、動物副産物ではない物質、例えば寒天、カラゲナン、ペクチン、コンニャク、グアーゴム、食物デンプン、修飾コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびタピオカから作製される。本明細書に記載する経口単位投薬型で有用なカプセルを作製するために使用可能な物質の非動物供給源は、本明細書に援用される米国特許公報第２０１１／０１１７１８０号に記載される。いくつかの態様において、ベジキャップス（Ｖｅｇｉｃａｐｓ）（登録商標）カプセル（Ｃａｔａｌｅｎｔ）を用いる。
[0182]特定のカプセル経口単位投薬型態様において、カプセルはコーティングされない。
[0183]他のカプセル経口単位投薬型態様において、カプセルはコーティングされる。
[0184]特定のコーティングカプセル態様において、脂肪酸組成物は、時間依存性方式で放出される。多様な態様において、摂取後、少なくとも３０分間、ＰＵＦＡ組成物の実質的な放出はない。特定の態様において、放出をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、少なくとも３０分間、ＰＵＦＡ組成物の実質的な放出はない。特定の態様において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、少なくとも最初の３０分以内に、約２０％を超えないＰＵＦＡ組成物が放出される。選択される態様において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、約２５％、３０％を超えない、さらに約３５％を超えないＰＵＦＡ組成物が、最初の３０分以内に放出される。特定の態様において、その開示の全体が本明細書に援用される、Ｂｈａｒａｔ Ｍｅｈｔａによる、仮特許出願第６１／７４９，１２４号、２０１３年１月４日出願、表題「オメガ−３多価不飽和脂肪酸に関する放出試験法」に記載される方法にしたがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を評価する。
[0185]特定の態様において、ＰＵＦＡ組成物の実質的な量が、摂取後、約６０分後までに放出される。特定の態様において、ＰＵＦＡ組成物の実質的な量が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、約６０分後までに放出される。選択される態様において、ＰＵＦＡ組成物の少なくとも約４０％が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、約６０分後までに放出される。多様な態様において、ＰＵＦＡ組成物の少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、さらに少なくとも約６５％が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した際、約６０分後までに放出される。特定の態様において、その開示の全体が本明細書に援用される、Ｍｅｈｔａによる、仮特許出願第６１／７４９，１２４号、２０１３年１月４日出願、表題「オメガ−３多価不飽和脂肪酸に関する放出試験法」に記載される方法にしたがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ特性を評価する。
[0186]特定の態様において、その開示が本明細書に援用される、米国特許第５，７９２，７９５号および第５，９４８，８１８号に記載されるように、カプセルをコーティングする。多様なコーティング態様において、コーティングは、ポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）コポリマーである。いくつかの態様において、コーティングは、約８００，０００の平均分子量を有する、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）である。
[0187]他のコーティングカプセル態様において、胃における溶解または分解からカプセルを保護するが、小腸で出会うｐＨ値では溶解する、溶腸コーティング剤でカプセルをコーティングする。
[0188]多様な態様において、経口単位投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約１００ｍｇ〜約２
０００ｍｇを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約２５０ｍｇを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約５００ｍｇを含有する。特定の態様において、経口投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約７５０ｍｇを含有する。いくつかの態様において、経口投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約１０００ｍｇを含有する。他の態様において、経口投薬型は、ＰＵＦＡ組成物の約１５００ｍｇを含有する。特定の態様において、単位投薬型は、１００ｍｇ〜２０００ｍｇの間のＰＵＦＡ組成物の非整数の重量を含有する。
５．４． 投薬型キット
[0189]別の側面において、上述のような複数の単位投薬型は、投薬型キットに一緒に有用にパッケージングして、使用の容易さおよび患者コンプライアンスを増加させることも可能である。
[0190]特定の態様において、投薬型キットは瓶である。他の態様において、複数の投薬型は、ブリスターパック中にパッケージングされ、場合によって、複数のブリスターパックが箱または他のエンクロージャー中で一緒にパッケージングされることも可能である。典型的には、瓶あるいは１またはそれより多いブリスターパック中のいずれであっても、複数の単位投薬型は、３０日間、６０日間、または９０日間の投薬に十分である。したがって、選択される態様において、単位投薬型は、上述のような薬学的組成物のおよそ１グラムを含有するカプセルであり、そして投薬型キットは、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、２７０、または３００のこうしたカプセルを含む。
[0191]多様な態様において、複数の単位投薬型を、不活性ガス、例えば窒素または希ガス下でパッケージングするか、あるいは真空下でパッケージングする。
５．５． 治療法
[0192]別の側面において、治療法を提供する。
５．５．１． 重症高トリグリセリド血症の治療（＞５００ｍｇ／ｄＬ）
[0193]治療態様の第一のシリーズにおいて、重症高トリグリセリド血症を治療する方法を提供する。
[0194]方法は、治療前血清または血漿トリグリセリドレベル≧５００ｍｇ／ｄＬを有する患者に、血清または血漿トリグリセリドレベルを治療前レベルより低下させるのに十分な量および期間、上記セクション５．２に記載する薬学的組成物を経口投与する工程を含む。典型的な態様において、薬学的組成物の各用量は、上記セクション５．３に記載する１つまたは複数の単位投薬型として投与される。
[0195]多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約５％、６％、７％、８％、または少なくとも約９％減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％または１９％減少させるのに有効な量および期間、組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより、少なくとも約２０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドを、治療前レベルより、少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、さらに少なくとも約５０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0196]一連の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約５
０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、さらに少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬに減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、さらに少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬに減少させるのに有効な量および期間、組成物を投与する。特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、さらに少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬまたは２００ｍｇ／ｄＬに減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0197]いくつかの態様において、非ＨＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、さらに少なくとも約１０％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0198]多様な態様において、ＨＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約１％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、ＨＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約２％、３％、４％、さらに少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、または１０％高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0199]特定の態様において、総コレステロール：ＨＤＬ−ｃ（「ＴＣ／ＨＤＬ」）比を、治療前レベルより少なくとも約１％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、ＴＣ／ＨＤＬ比を、治療前レベルよりも少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、さらに少なくとも約９％または少なくとも約１０％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0200]いくつかの態様において、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、または少なくとも約１０％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、さらに少なくとも約１８％、１９％、または２０％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、ＶＬＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0201]多様な態様において、アポＣＩＩＩレベルを減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、アポＣＩＩＩレベルを、治療前レベルより少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、さらに少なくとも約８％、９％または１０％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0202]いくつかの態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも１００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％または少なくとも約５００％高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0203]多様な態様において、血漿ＤＨＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５０
％高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿ＤＨＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％、または９０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0204]一連の態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５０％高く増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％高く、増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0205]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を、治療前レベルより少なくとも約５％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を、治療前レベルより少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、または２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0206]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬまで、減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿ＡＡレベルを、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約９５μｇ／ｍＬまたは１００μｇ／ｍＬまで、減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0207]特定の態様において、有効量は、少なくとも１日約２ｇである。多様な態様において、有効量は、少なくとも１日約３ｇである。特定の態様において、有効量は、少なくとも１日約４ｇである。典型的な態様において、有効量は、１日約２ｇである。特定の態様において、有効量は、１日約４ｇである。
[0208]典型的な態様において、薬学的組成物を少なくとも３０日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を少なくとも６０日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を少なくとも９０日間、１２０日間、１８０日間、２４０日間、または少なくとも３６０日間投与する。特定の態様において、薬学的組成物を無期限に投与する。
[0209]いくつかの態様において、薬学的組成物を毎日投与する。他の態様において、薬学的組成物を１日おきに投与する。
[0210]特定の態様において、薬学的組成物の１日投薬量を、単回１日用量で投与する。他の態様において、薬学的組成物を分割用量で投与し、１日の経過に渡って、１日用量を２回の投与、３回の投与、またはさらに４回の投与に分割する。
[0211]特定の態様において、薬学的組成物を食物とともに投与する。特定の態様において、薬学的組成物を低脂肪食事とともに投与する。他の態様において、薬学的組成物を食物なしで投与する。特定の態様において、薬学的組成物を絶食状態で投与する。
[0212]方法は、特定の態様において、スタチンを投与する工程をさらに含む。特定の態様において、スタチンは：プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される。
５．５．２． 高トリグリセリド血症（２００〜５００ｍｇ／ｄＬ）の治療
[0213]別の一連の治療態様において、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法を提供する。特定の態様において、患者はすでにスタチン療法を受けている；これらの患者において、治療前血清または血漿トリグリセリドレベルは、上記セクション５．２に記載する薬学的組成物投与の前、スタチン治療中に測定されるものである。
[0214]方法は、スタチンの有効量を経口投与し、そして血清または血漿トリグリセリドレベルを、本明細書記載の薬学的組成物での治療前に測定したレベルより低く低下させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物をさらに経口投与する工程を含む。セクション５．２に記載する薬学的組成物およびスタチンは、同時に、同じ投薬型スケジュールで、または同じ日にさえ投与しなくてもよい。患者が両方からの療法的利益を同時に受け取るのに十分な時間的近接性で２つが投与されれば十分である。
[0215]特定の態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより少なくとも約５％低く減少させるのに十分な量および期間、セクション５．２に記載する薬学的組成物を投与する。多様な態様において、血清または血漿トリグリセリドレベルを、治療前レベルより少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、さらに少なくとも約１６％、１７％、１８％、１９％または少なくとも約２０％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0216]いくつかの態様において、非ＨＤＬ−コレステロールを、治療前レベルより少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、４％、５％、さらに少なくとも約７％、８％、９％、または少なくとも約１０％低く減少させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を投与する。
[0217]一連の態様において、ＨＤＬ−ｃレベルを、治療前レベルより少なくとも約１％、２％、３％、またはそれより高く上昇させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を投与する。
[0218]いくつかの態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも１００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％、または少なくとも約５００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0219]多様な態様において、血漿ＤＨＡを、治療前レベルより少なくとも約５０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿ＤＨＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％、または９０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0220]一連の態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0221]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を、治療前レベルより少なくとも約５％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、治療前レベルより少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、または２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低く、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を減少させるのに有効な量および期間、投与する。
[0222]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬまで減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約９５μｇ／ｍＬまたは１００μｇ／ｍＬまで、血漿ＡＡレベルを減少させるのに十分な量および期間、投与する。
[0223]多様な態様において、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を、上記セクション５．３に記載するような単位投薬型で投与する。
[0224]多様な態様において、薬学的組成物を、１日あたり少なくとも約１ｇの量で投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約３ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約４ｇ／日の量で投与する。典型的な態様において、薬学的組成物を約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を約３ｇ／日または１日あたり約４ｇの量で投与する。
５．５．３． 血漿ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させるための治療
[0225]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させるための方法もまた提供する。該方法は、約０．２５未満のＥＰＡ：ＡＡ比を有する患者に、少なくとも約０．２５まで患者のＥＰＡ：ＡＡ比を増加させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、少なくとも約０．３、少なくとも約０．３５、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．４５、少なくとも約０．５０、さらに少なくとも約０．５５、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、または０．６５まで、患者ＥＰＡ：ＡＡ比を増加させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0226]特定の態様において、該方法は、血漿ＥＰＡレベルを治療前レベルより少なくとも約１００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する工程を含む。特定の態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約２００％、２５０％、３００％、さらに少なくとも約３５０％、４００％、４５０％、または少なくとも約５００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選
択される態様において、血漿ＥＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５０％、６００％、６５０％、さらに少なくとも約７００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0227]多様な態様において、血漿ＤＨＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿ＤＨＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、さらに少なくとも約７５％、８０％、８５％、または９０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0228]一連の態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５０％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、さらに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。選択される態様において、血漿ＤＰＡレベルを、治療前レベルより少なくとも約１１０％、１２０％、さらに少なくとも約１２５％高く増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0229]一連の態様において、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を、治療前レベルより少なくとも約５％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。特定の態様において、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を、治療前レベルより少なくとも約６％、７％、８％、９％、１０％、さらに少なくとも約１１％、１２％、１３％、１４％、さらに少なくとも約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、または２１％、２２％、２３％、２４％、さらに少なくとも約２５％低く減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0230]特定の態様において、血漿アラキドン酸濃度を、少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する。いくつかの態様において、血漿ＡＡレベルを、少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約９５μｇ／ｍＬまたは１００μｇ／ｍＬ減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
[0231]多様な態様において、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を、上記セクション５．３に記載するような単位投薬型で投与する。
[0232]多様な態様において、薬学的組成物を、１日あたり少なくとも約１ｇの量で投与する。いくつかの態様において、薬学的組成物を、少なくとも約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約３ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を、少なくとも約４ｇ／日の量で投与する。典型的な態様において、薬学的組成物を約２ｇ／日の量で投与する。特定の態様において、薬学的組成物を約３ｇ／日または１日あたり約４ｇの量で投与する。
５．５．４． 血清または血漿アポＣＩＩＩレベルを低下させるための治療
[0233]患者の治療前血漿トリグリセリドレベルにかかわらず、患者の血清または血漿アポＣＩＩＩレベルを増加させるための方法もまた提供する。該方法は、アポＣＩＩＩレベルを低下させる必要がある患者に、患者の血清または血漿アポＣＩＩＩレベルを減少させるのに十分な量および期間、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物を投与する工程を含む。典型的な態様において、患者には、心臓血管心臓病のリスクがある。
[0234]特定の態様において、アポＣＩＩＩレベルを、治療前レベルより少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、さらに少なくとも約８％、９％、または１０％低く減少させるのに十分な量および期間、薬学的組成物を投与する。
５．５．５． 治療の他の方法
[0235]別の側面において、本明細書記載の薬学的組成物を用いて、１またはそれより多い非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＩＩＩ型高リポタンパク質血症を含む高リポタンパク質血症、およびメタボリックシンドロームを含む他の障害を治療する。
[0236]特定の態様において、薬学的組成物を用いて、血小板凝集阻害剤、例えばプラビックス（Ｐｌａｖｉｘ）に対する耐性を減少させ、これには、本明細書にその全体が援用される、米国特許出願第１３／６２０，３１２号に記載される方法における使用が含まれる。
５．６． プロセス
[0237]別の側面において、遊離酸型のＰＵＦＡを含む薬学的組成物へと魚油を精錬するための、そして特に、本明細書のセクション５．２に記載する薬学的組成物へと魚油を精錬する、改善されたプロセスを提示する。
５．６．１． 中間原材料の調製
[0238]当該技術分野に周知の標準技術によって、魚から、例えば、カタクチイワシ科（Ｅｎｇｒａｎｌｉｄａｅ）、ニシン科（Ｃｌｕｐｅｉｄａｅ）およびサバ科（Ｓｃｏｍｂｒｉｄａｅ）由来の魚から得られる、体の油のエステル交換によって、直後のセクション５．６．２に記載する許容範囲内に属する組成物を達成するために調整したプロセスパラメータで、中間原材料を調製する。
[0239]適切な標準プロセス工程が、例えば本明細書に援用される米国特許第５，６５６，６６７号；第５，７１９，３０２号；第５，９４５，３１８号；第６，２０４，４０１号；第６，５１８，０４９号；第６，５２８，６６９号；第７，４９１，５２２号；第７，５５０，６１３号；第７，６７８，９３０号；第７，７１８，６９８号；第７，７３２，４８８号および米国特許第５，４７２，７０５号；第５，７５０，５７２号；第５，７７６，９７８号；第５，８６９，７１４号；第７，５４１，４８０号；第７，５５３，８７０号；および第７，６１９，００２号に記載される。
[0240]例示的なプロセスにおいて、未精製トリグリセリド油を、魚から、例えばアンチョビ（ａｎｃｈｏｖｙ）、イワシ（ｓａｒｄｉｎｅ）、サバ（ｍａｃｋｅｒｅｌ）およびメンハーデン（ｍｅｎｈａｄｅｎ）から抽出する。次いで、未精製トリグリセリド油を、例えば水酸化ナトリウムを用いてアルカリ精錬し、そして脱臭し、ポリッシュし、そして乾燥させる。次いで、エステル交換によって、ＰＵＦＡをエステル、例えばメチルエステルまたはエチルエステルに変換する。エタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下でエタノリシスを行って、エチルエステルを産生することによって、エステル交換を実行してもよい。エステル交換に続いて、少なくとも１回、典型的には複数回の蒸留を行う。
[0241]別の例示的なプロセスにおいて、トリグリセリド油は、アルカリ精錬および脱臭され、例えばエタノールおよびナトリウムエトキシドの存在下でのエタノリシスによるなど、エタノールでエステル交換され、そして次いで、１またはそれより多い分留周期に供される。
[0242]図２は、中間原材料を産生するための例示的なプロセスのフローチャートを提示
する。このプロセスにおいて、魚を水中で調理し、そして液体および固体の生じた混合物を濾過し、そして液体部分を遠心分離して、水性相を除去する。先の工程から残った油性分画をアルカリで処理して、存在するいかなる遊離脂肪酸も中和し、その後、水洗する。その後、トリグリセリド型のアルカリ精錬魚油を脱臭し、そして環境汚染物質を例えば蒸留によるなどで減少させる。乾燥させた脱臭魚油を、エタノールとの反応を用いてエチルエステル型に変換し、ナトリウムエトキシドの使用によって触媒する。反応完了後、蒸留によって過剰なエタノールを除去し、そしてエチルエステルをクエン酸溶液で洗浄し、そして次いで水で洗浄する。この例示的なプロセスにおいて、エチルエステルを蒸留して、中間原材料として使用するために必要な濃度のＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）およびＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−ＥＥ）を達成する。いくつかの態様において、多数周期の蒸留を行う。直後のセクション５．６．２に詳述するように、中間原材料に必要な濃度のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥを達成するために、投入エチルエステル組成物の組成に応じて、用いる正確な条件を調整する。
[0243]これらのプロセス工程に対する代替法が周知であり、そして生じる中間原材料組成物が直後のセクション５．６．２に定義する許容範囲内に属する限り、適切であるようにこうした代替法が使用可能である。
５．６．２． 中間原材料組成物
５．６．２．１． 典型的な態様
[0244]中間原材料組成物は、各々、実質的にエチルエステルの形で存在する、複数のオメガ−３ ＰＵＦＡ種を含む。
[0245]中間原材料組成物は、各々、実質的にエチルエステルの形である、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。
[0246]多様な態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表９にそれぞれ列挙する平均の−３ＳＤ〜＋３ＳＤの範囲内に属するＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）、ＤＨＡ−ＥＥ、およびＤＰＡ−ＥＥを含む。特定の態様において、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、およびＤＰＡ−ＥＥの各々は、それぞれ列挙する平均の−２ＳＤ〜＋２ＳＤ内に属する。特定の態様において、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、およびＤＰＡ−ＥＥの各々は、それぞれ列挙する平均の−１ＳＤ〜＋１ＳＤ内に属する。特定の態様において、中間原材料組成物は、表８に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内のＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、およびＤＰＡ−ＥＥを含む。
[0247]特定の態様において、組成物は：α−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）、エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）、およびヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５
ｎ−３）からなる群より選択される、各々、実質的にエチルエステルの形の、１またはそれより多いオメガ−３多価不飽和脂肪酸をさらに含む。多様な態様において、オメガ−３−ＥＥの１またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表９にそれぞれ列挙する平均の−３ＳＤ〜＋３ＳＤの範囲内に属する量で存在する。特定の態様において、各種は、それぞれ列挙する平均の−２ＳＤ〜＋２ＳＤ内に属する。特定の態様において、それぞれ列挙する平均の−１ＳＤ〜＋１ＳＤ内に属する。特定の態様において、オメガ−３−ＥＥの１またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表８に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内に属する量で存在する。
[0248]特定の態様において、中間原材料組成物はまた、オメガ−６ ＰＵＦＡの少なくとも１種も含む。多様な態様において、組成物は：リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）、ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）、エイコサジエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）、ジホモ−ガンマ−リノレン酸（「ＤＧＬＡ」）、（Ｃ２０：３ ｎ−６）、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）（「ＡＡ」）およびドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）からなる群より選択される、１またはそれより多いオメガ−６多価不飽和脂肪酸のエチルエステルを含む。オメガ−６ ＰＵＦＡの各種は、実質的にエチルエステル型で存在する。
[0249]多様な態様において、１またはそれより多い種のオメガ−６−ＥＥが存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表９にそれぞれ列挙する平均の−３ＳＤ〜＋３ＳＤの範囲内に属する量で存在する。特定の態様において、各種は、それぞれ列挙する平均の−２ＳＤ〜＋２ＳＤ内に属する。特定の態様において、それぞれ列挙する平均の−１ＳＤ〜＋１ＳＤ内に属する。特定の態様において、オメガ−３−ＥＥの１またはそれより多いさらなる種が存在するならば、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、表８に記載するバッチ間のそれぞれの最小および最大領域パーセントに示す範囲内に属する量で存在する。
５．６．２．２． さらなる態様
[0250]多様なさらなる態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約４５．０〜約５３．０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）を含む。特定の態様において、ＥＰＡ−ＥＥは、約４８．４０〜約５０．０４％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＥＰＡ−ＥＥは、約４８．６７〜約４９．７７％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、中間原材料組成物は、約４８．９５〜約４９．４９％（ａ／ａ）の量のＥＰＡ−ＥＥを含む。特定の態様において、中間原材料組成物は、約４９．２２％（ａ／ａ）の量でＥＰＡ−ＥＥを含む。
[0251]多様な態様において、ＥＰＡ−ＥＥは、約４４．２０％（ａ／ａ）〜約４６．９２％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＥＰＡ−ＥＥは、約４５．５６％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0252]多様な態様において、ＥＰＡ−ＥＥは、約４２５〜４６０ｍｇ／ｇの量で存在する。
[0253]多様なさらなる態様において、中間原材料組成物は、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約１３．０〜約２０．０％（ａ／ａ）の量でＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−ＥＥ）を含む。多様な態様において、ＤＨＡ−ＥＥは、約１６．４３〜約１８．２８％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、原材料は、約１６．７４〜約１７．９８％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ−ＥＥを含む。いくつかの態様において、中間原材料は、約１７．０５％〜約１７．６７％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ−ＥＥを含む。特定の態様において、中間原材料組成物は、約１７．４％（ａ／ａ）のＤＨＡ−ＥＥを含む。
[0254]いくつかの態様において、中間原材料は、約１４．７７％（ａ／ａ）〜約１７．８７％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。いくつかの態様において、中間原材料は、約１６．３２％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。
[0255]いくつかの態様において、中間原材料は、１５０〜１７０ｍｇ／ｇの量のＤＨＡを含む。
[0256]多様なさらなる態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約４．１０〜約６．７４％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約４．５４〜約６．３０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約４．９８〜約５．８６％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約５．４２％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0257]多様な態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約０．４１〜約０．７０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ＤＰＡ−ＥＥは、約０．５６％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0258]多様な態様において、中間原材料組成物は、アラキドン酸（Ｃ２０：４ ｎ−６）のエチルエステルをさらに含む。多様な態様において、ＡＡ−ＥＥは、約１．７２〜約２．８１％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−ＥＥは、約１．９〜約２．６３％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、アラキドン酸−ＥＥは、約２．０９〜約２．４５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−ＥＥは、約２．２７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0259]特定の態様において、アラキドン酸−ＥＥは、３．０％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。いくつかの態様において、アラキドン酸−ＥＥは、４．０％（ａ／ａ）より多くない量で存在する。
[0260]α−リノレン酸エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、特定の態様において、α−リノレン酸−ＥＥは、約０．３〜約０．４５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、α−リノレン酸−ＥＥは、約０．４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0261]いくつかの態様において、α−リノレン酸−ＥＥは、約０．２４％（ａ／ａ）〜０．６２％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0262]いくつかの態様において、α−リノレン酸−ＥＥは、約０．４３％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0263]モロクチン酸（Ｃ１８：４ ｎ−３）エチルエステルをさらに含む中間原材料の特定の態様において、モロクチン酸−ＥＥは、組成物中のすべての脂肪酸エチルエステルのＧＣクロマトグラム上の面積による割合として計算される、約０．６０〜約２．０３％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、モロクチン酸−ＥＥは、約０．８４〜約１．８０％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、モロクチン酸−ＥＥは、約１．１０〜約１．６０％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸−ＥＥは、約１．３２％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0264]多様な態様において、モロクチン酸−ＥＥは、約０．６４％〜約１．９３％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、モロクチン酸−ＥＥは、約１．２８％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0265]エイコサトリエン酸（Ｃ２０：３ ｎ−３）エチルエステルをさらに含む中間原材料の多様な態様において、エイコサトリエン酸−ＥＥは、約０．１％（ａ／ａ）未満の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサトリエン酸−ＥＥは、約０．４％（ａ
／ａ）未満の量で存在する。
[0266]エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４ ｎ−３）エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、特定の態様において、約１．５７〜約２．１０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、約１．６６〜約２．０２％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、約１．７５〜約１．９３％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、約１．８４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0267]特定の態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、約１．４２〜約２．４９％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサテトラエン酸−ＥＥは、約１．９５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0268]ヘンエイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５ ｎ−３）エチルエステルをさらに含む中間原材料の多様な態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約２．２５〜約２．３６％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約２．２７〜約２．３４％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約２．２９〜約２．３２％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約２．３１％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0269]いくつかの態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約１．４２〜２．７６％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ヘンエイコサペンタエン酸−ＥＥは、約２．０９％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0270]オメガ−６ ＰＵＦＡ、リノール酸（Ｃ１８：２ ｎ−６）のエチルエステルをさらに含む中間原材料の一連の態様において、リノール酸−ＥＥは、約０．５３〜約０．５６％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、リノール酸−ＥＥは、約０．５３〜約０．５５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、リノール酸−ＥＥは、約０．５４〜約０．５５％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、リノール酸−ＥＥは約０．５４％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0271]いくつかの態様において、リノール酸−ＥＥは、約０．３８〜約０．８３％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、リノール酸−ＥＥは、約０．６０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0272]ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）のエチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、例示的な態様において、０．１％（ａ／ａ）未満の量で存在する。ガンマ−リノレン酸（Ｃ１８：３ ｎ−６）のエチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、０．４％（ａ／ａ）未満の量で存在する。
[0273]エイコサジエン酸（Ｃ２０：２ ｎ−６）エチルエステルをさらに含む中間原材料の態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、多様な例示的な態様において、約０．００〜約０．６３％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、約０．００〜約０．４５％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、約０．００〜約０．２７％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、約０．０９％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0274]特定の態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、約０．００〜約０．５４％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、エイコサジエン酸−ＥＥは、約０．２５％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0275]ジホモ−ガンマ−リノレン酸（Ｃ２０：３ ｎ−６）のエチルエステルをさらに含む中間原材料の複数の態様において、ＤＧＬＡ−ＥＥは、約０．３５〜約０．６８％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、約０．４１〜約０．６３％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、約０．４６〜約０．５７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0276]いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、約０．２６〜約０．５５％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ジホモ−ガンマ−リノレン酸−ＥＥは、約０．４０％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0277]中間原材料の特定のさらなる態様は、エチルエステルの型のドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）をさらに含む。多様なこれらの態様において、ドコサペンタエン酸−ＥＥは、約０．５４〜約０．８０％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸−ＥＥは、約０．５９％〜約０．７６％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ドコサペンタエン酸−ＥＥは、約０．６３％〜約０．７２％（ａ／ａ）の量で存在する。特定の態様において、ドコサペンタエン酸−ＥＥは、約０．６７％（ａ／ａ）の量で存在する。
[0278]いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：６ ｎ−６）−ＥＥは、約１．４５％〜約７．２１％（ａ／ａ）の量で存在する。いくつかの態様において、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）−ＥＥは、約４．３３％（ａ／ａ）の量で存在する。
５．６．３． 尿素錯体形成
[0279]上に定義するような組成物を有する中間エステル交換原材料を、尿素包接錯体形成に供する。典型的な態様において、錯体形成に用いる尿素の量は、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する。
[0280]したがって、別の側面において、遊離酸型のＰＵＦＡを含む薬学的組成物に魚油を精錬するための、特に、本明細書記載の薬学的組成物に魚油を精錬するための、改善されたプロセスを提示する。改善は、尿素包接錯体形成の工程に、定義されるパーセント範囲の多様なオメガ−３およびオメガ−６ ＰＵＦＡ種のエチルエステルを含むエステル交換魚油の中間原材料を供する工程を含み、ここで、錯体形成に用いる尿素の量は、（ｉ）式Ｉ（ａ）、または（ｉｉ）式Ｉ（ｂ）、または（ｉｉｉ）式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の両方にしたがって計算される範囲内であり、尿素量は、式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の結果によって設定される範囲内であり、そして両端を含む値に設定され、例えばその平均であり、式は以下の通りである：
［尿素］＝Ｆ濃縮−ＤＨＡ＊（（ＤＨＡターゲット−（ＤＨＡ−ＥＥ投入））／（ＤＨＡ−ＥＥ投入）） （Ｉａ）
［尿素］＝Ｆ濃縮−ＥＰＡ＊（（ＥＰＡターゲット−（ＥＰＡ−ＥＥ投入））／（ＥＰＡ−ＥＥ投入）） （Ｉｂ）
[0281]ＤＨＡおよびＥＰＡターゲット値を、望ましい最終組成物に基づいて選択する。濃縮係数、Ｆ濃縮−ＤＨＡおよびＦ濃縮−ＥＰＡは、同じでもまたは異なってもよい。典型的な態様において、Ｆ濃縮−ＤＨＡおよびＦ濃縮−ＥＰＡは同じであり、約１００／０
．３４、または約３００の値を持つ。
[0282]アルゴリズム的に決定される量の尿素を用いて、標準的技術にしたがって錯体形成を実行する。例えば、その開示が本明細書に援用される、米国特許第４，３７７，５２６号；第５，１０６，５４２号；第５，２４３，０４６号；第５，６７９，８０９号；第５，９４５，３１８号；第６，５２８，６６９号；第６，６６４，４０５号；第７，５４１，４８０号；第７，７０９，６６８号；および第８，００３，８１３号を参照されたい。
[0283]例示的な態様において、中間原材料をエタノール中の尿素溶液と混合する。錯体形成を６０℃〜８０℃で行い、次いで、混合物を冷却し、そしてその後、混合物を濾過するかまたは遠心分離して尿素錯体を除去する。蒸留によってエタノールを除去し、そして油を水で数回洗浄する。
５．６．４． 錯体形成後の最終処理
[0284]尿素錯体除去後、標準的技術によって、錯体形成していないＰＵＦＡエステルを加水分解して、遊離脂肪酸にした。蒸留によって、加水分解前または後のいずれかで、組成物をさらに精製し、そして１またはそれより多い以下の標準的技術を用いてさらに最終処理した：活性炭での処理、クロマトグラフィー精製、溶媒除去、例えば漂白土での漂白、および超臨界抽出。酸化防止剤、例えばＢＨＡまたはα−トコフェロールを添加する。
６． 実施例
６．１． 実施例１: 明細の要求を満たす遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ組成物の
信頼性がある産生には、尿素錯体形成が必要である
[0285]尿素包接錯体形成（包接化）は、飽和および一不飽和長鎖脂肪酸を除去するための魚油の精錬にしばしば用いられる標準工程であり、したがって、生じる組成物中の望ましい長鎖オメガ−３多価不飽和脂肪酸を濃縮する。しかし、長期間使用されており（例えば米国特許第４，３７７，５２６号を参照されたい）、そしてプロセスに対する多様な物理化学パラメータの影響を性質決定するように設計されている研究がある（例えばＨａｙｅｓら， ”Ｔｒｉａｎｇｕｌａｒ Ｐｈａｓｅ Ｄｉａｇｒａｍｓ Ｔｏ Ｐｒｅｄｉｃｔ Ｔｈｅ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｆｒｅｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ Ｖｉａ Ｕｒｅａ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，” Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｃｉ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． ３６（１）：４５−５８（２００１）およびＨａｙｅｓ， ”Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｒｅｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ｖｉａ Ｕｒｅａ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，” Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｌｉｐｉｄｓ中（Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ）（２００５））にもかかわらず、尿素錯体形成が、オメガ−３ ＰＵＦＡおよびオメガ−６ ＰＵＦＡの両方の種を含む、長鎖多価不飽和脂肪酸の個々の種を濃縮する度合いは、予測不能なままである。尿素錯体形成法におけるこの未解決の予測不能性、そして尿素錯体形成が、許容不能に高いレベルのカルバミン酸エチルを生成し、これがさらなるプロセシングを余儀なくする潜在的可能性が組み合わさって、以下の表１に示す明細を満たす遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡの薬学等級組成物を産生するために用いられる、商業規模の精錬プロセスから、尿素錯体形成を排除することが、初めは支持された。
Figure 2020045358
「（ｍ／ｍ）」−−組成物中のすべての脂肪酸の重量パーセント
「（ａ／ａ）」−−組成物中のすべての脂肪酸のガスクロマトグラム上の面積パーセント
「ｎｍｔ」−−「〜より多くない（ｎｏ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ）」
[0286]しかし、尿素不含プロセスを発展させようとする初期の努力によって、こうしたプロセスが、必要なターゲット組成明細を満たす、商業規模での薬学的組成物を信頼可能に産生することは不可能であることが立証された。以下の表２は、２つのこうしたロットに関するデータを提示する。望ましい明細範囲の外に属する値を下線で示す。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0287]したがって、尿素錯体形成を用いるプロセスが探索され、そして中間エチルエステル原材料中に存在するＰＵＦＡ種に対する厳密な組成制御と、アルゴリズム的に設定される範囲内の量の尿素の使用を組み合わせると、許容されうるカルバミン酸エチル限界を超えることなく、表１に示す明細を満たす薬学的組成物を信頼可能に産生可能である。
[0288]中間エチルエステル原材料に関する組成必要条件をセクション５．６．２、ならびに実施例２および４に示す。表３〜６、８〜９を参照されたい。
[0289]使用に必要な尿素の最適量は、（ｉ）式Ｉ（ａ）、または（ｉｉ）式Ｉ（ｂ）、または（ｉｉｉ）式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の両方によって決定されることが見出され、尿素量は、式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の結果によって設定される範囲内であり、そして両端を含む値に設定され、例えば２つの平均であり、式は以下の通りである：
［尿素］＝Ｆ濃縮−ＤＨＡ＊（（ＤＨＡターゲット−（ＤＨＡ−ＥＥ投入））／（ＤＨＡ−ＥＥ投入）） （Ｉａ）
［尿素］＝Ｆ濃縮−ＥＰＡ＊（（ＥＰＡターゲット−（ＥＰＡ−ＥＥ投入））／（ＥＰＡ−ＥＥ投入）） （Ｉｂ）
濃縮係数、Ｆ濃縮−ＤＨＡおよびＦ濃縮−ＥＰＡは、同じでもまたは異なってもよい。実施例２および４に記載する中間原材料バッチを用いた典型的な値は、両方に関して、約１００／０．３４（すなわち約３００）であることが見出されてきている。
６．２． 実施例２： 制御尿素錯体形成を用いて産生される４つの例示的な産生バッチの組成分析は、明細必要条件が満たされたことを確認する
[0290]遊離酸型の多価不飽和脂肪酸の４つの例示的な産生バッチを調製した。明記する種の多価不飽和脂肪酸が定義される範囲限界内に属するバッチのみを用いて、エチルエステル中間原材料に、厳密な組成制御を適用した。エチルエステル中間原材料の小さい試験バッチを用い、そして尿素濃度を変化させて、それによって油：尿素：エタノール比を変化させることによって、産生規模での錯体形成に用いようとする尿素量を、実験室規模でまず、経験的に決定した。試験規模決定によって示唆される最適濃度は、実施例１に記載するアルゴリズムによって必要とされ、そして産生規模製造に用いられる範囲内に属することが確認された。
[0291]中間エステル交換原材料および最終薬学的組成物（「活性薬学的成分」または「ＡＰＩ」）の組成をガスクロマトグラフィで決定した。結果を、以下の表３〜６に編集する。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0292]ＡＰＩのすべての４つの産生バッチは、上記表１に示す組成明細を満たした。
６．３． 実施例３： 制御尿素錯体形成は、選択されるオメガ−３およびオメガ−６種を示差的に濃縮する
[0293]予期されるように、尿素錯体形成工程は、生じる組成物中の飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸の割合を実質的に減少させ、それによって、多価不飽和脂肪酸を実質的に濃縮した。表３〜６、および図３Ａを参照されたい。しかし、予期せぬことに、アルゴリズム的に決定される範囲内に属する尿素量を用いて尿素錯体形成を実行することは、オメガ−３多価不飽和脂肪酸およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸の個々の種の濃縮に対して、示差的な影響を有した。
[0294]表７は、エチルエステル中間原材料における存在量を、表３〜６に記載する４つの産生バッチに渡って平均された、遊離酸ＡＰＩにおけるものに比較する、多様な種の多価不飽和脂肪酸の濃縮の定性的評価を提供する。図３Ｂもまた参照されたい。
Figure 2020045358
[0295]オメガ−３多価不飽和脂肪酸はクラスとして実質的に濃縮されるが、クラスとしてのオメガ−６ ＰＵＦＡに対する尿素錯体形成の影響はそれほど予測可能ではない。平均して、オメガ−６種ＤＧＬＡおよびドコサペンタエン酸は、存在量が減少し；ガンマ−リノレン酸およびアラキドン酸は増加し；そしてリノレン酸およびエイコサジエン酸にはほとんどまたはまったく影響がない。
[0296]特に、オメガ−３ドコサペンタエン酸種、ＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）は濃縮され、一方、同一の鎖長および不飽和度を持つ、対応するオメガ−６種、ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）の存在量は減少する。これらの２つの異性体の濃縮に対する尿素錯体形成の異なる影響は、エチルエステル中間原材料における相対濃度の相違と組み合わせて、最終遊離酸ＡＰＩの濃度の対数桁の相違を生じる。表３〜６に示すＡＰＩの４つのバッチに渡って平均すると、オメガ−３ドコサペンタエン酸種、ＤＰＡは、最終ＡＰＩ中、５．８５％（ａ／ａ）で存在し、一方、オメガ−６ドコサペンタエン酸種は、０．４６％（ａ／ａ）の平均濃度で存在する。
[0297]５．８５％（ａ／ａ）の平均濃度で、ＤＰＡは、ＡＰＩ中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、ＥＰＡおよびＤＨＡのみがこれを上回る。このレベルでは、ＤＰＡ濃度はまた、０．５％のレベルでＤＰＡが存在すると報告された、ピュレパと称される遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の以前の薬学的組成物に関して報告されたものの１０倍多い。Ｂｅｌｌｕｚｚｉら， Ｄｉｇ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． ３９（１２）： ２５８９−２５９４（１９９４）を参照されたい。
６．４． 実施例４： ＡＰＩの１０の例示的な産生バッチの組成分析によって、ＤＰＡが再現可能に上昇したレベルであることが立証される
[0298]実施例２に記載する方法にしたがって、さらなる産生バッチを調製した。
[0299]実施例２中の表３〜６に記載する４つのバッチを含めて、中間エステル交換（エチルエステル）原材料の８つの異なるバッチから産生された、ＡＰＩの１０のバッチ由来のデータを以下の表に提示する。中間原材料バッチ各々の組成を表８に示す。表９は、列挙する（エチルエステル）種各々に関する中間原材料の８バッチに渡る、平均（「ＡＶＧ」）、標準偏差（「ＳＴＤＥＶ」、「ＳＤ」）、およびデルタ（「Δ」、＋１ＳＤ〜−１ＳＤ、＋２ＳＤ〜−２ＳＤなどの間の絶対相違）を提示する。最終ＡＰＩの１０のバッチ各々の組成を以下の表１０に示す；表１１は、ＡＰＩの１０のバッチに渡る、列挙する（遊離酸）種各々に関する平均、標準偏差、およびデルタ値を示す。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0300]表１１から明らかであるように、オメガ−３ドコサペンタエン酸種、ＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）、およびオメガ−６ドコサペンタエン酸異性体（Ｃ２２：５ ｎ−６）のＡＰＩの相対濃度における対数桁相違は、ＤＰＡ（Ｃ２２：５ ｎ−３）に関する５．３１％（ａ／ａ）対ドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５ ｎ−６）に関する０．５７％（
ａ／ａ）に維持され、Ｂｅｌｌｕｚｚｉら（５．３１対０．５％）に報告される先のオメガ−３遊離酸ピュレパ配合物に比較した際、ＤＰＡ濃度の１０倍増加と同様である。
６．５． 実施例５： ２１の例示的産生バッチの組成分析によって、ＤＰＡが再現可能に上昇したレベルであることが立証される
[0301]以下の表１２および１３に要約するように、尿素錯体形成を用いて産生されるＡＰＩの２１のバッチに渡って、オメガ−３ドコサペンタエン酸種、ＤＰＡの高い絶対および相対濃度が、現在、観察されてきている。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
６．６． 実施例６： 肝細胞遺伝子発現に対するＤＰＡの影響は、ＤＰＡ濃縮組成物のより大きい臨床有効性を予測する
[0302]ＤＰＡは、上記実施例で分析する薬学的組成物中の多価不飽和脂肪酸の三番目に多い種であり、そして遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物であるピュレパにおけるものの１０倍の濃度で存在する。ＤＰＡは、ＥＰＡからＤＨＡの生合成
経路の中間体であり（図１を参照されたい）、ＤＰＡの特異的生物学的効果に関しては驚くほどわずかしか知られていない。Ｋａｕｒら， ”Ｄｏｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ
ａｃｉｄ （２２：５ｎ−３）： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ，” Ｐｒｏｇ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ５０：２８−３４（２０１１）を参照されたい。薬学的組成物の臨床有効性に対するＤＰＡの潜在的な寄与を明確にするため、遺伝子発現プロファイリング実験を行った。
６．６．１． 方法
[0303]細胞培養および処理−すべてＧｉｂｃｏ ＢＲＬから購入した、１％（体積／体積）非必須アミノ酸、１％ピルビン酸Ｎａ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および１０％（体積／体積）脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補充した、４．５ｇ／ｌグルコース、ｌ−グルタミン、ＮａＨＣＯ３およびピリドキシンＨＣｌを含む血清不含ダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で、Ｈｅｐ Ｇ２肝癌細胞を培養した。
[0304]細胞培養を毎週、トリプシン処理によってトランスファーし、そして５％ＣＯ２を含有する加湿インキュベーター中、３７℃でインキュベーションした。細胞培養５週後、血清不含ＤＭＥＭ中で使用する直前に希釈したＥＰＡ（エイコサペンタエン酸、ロット＃０４３９７０８−２、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＤＰＡ（ドコサペンタエン酸、ロット１６３４８１−２６、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸、ロット０４３７０８３−５、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、以下の表１４に示す最終有効濃度で、３つ組ウェル（２５０，０００細胞／ウェル）に添加した。
[0305]セクション５．２および実施例５（表１２および１３を参照されたい）に記載する薬学的組成物（ＡＰＩ）中のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの比を近似するように、ＥＰＡ（１００μＭ）、ＤＨＡ（４０μＭ）、およびＤＰＡ（１１μＭ）の比を選択した。望ましい組成比によって課される制約および培養条件によって課される制約内で、ＥＶＯＬＶＥ試験の２ｇおよび４ｇ治療アームで観察される血漿範囲を最適に近似するように、絶対濃度を選択した（実施例１０を参照されたい）。ＤＰＡが現在の薬学的組成物中に見られるものの１／１０のレベルで存在すると報告されるピュレパと称される遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物の使用から予期されるであろう全身曝露を近似するように、より低いＤＰＡ濃度（１μＭ）を選択した。
[0306]ＨｅｐＧ２細胞を、細胞採取およびＲＮＡ抽出の前に、総計４８時間、同定する脂肪酸（ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、または明記する混合物）とインキュベーションした。
Figure 2020045358
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[0307]細胞採取およびＲＮＡ単離−製造者の指示（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にしたがって、ＴＲＩｚｏｌを用いて、総ＲＮＡを単離した。Ｎａｎｏｄｒｏｐ ８０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ＲＮＡ品質を評価した。上記表１４に示すように、各処理のためのＲＮＡ抽出各々は、２．０〜２．２の間の２６０／２８０比を有した。次いで、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙカラムで、ＲＮＡを精製した。調製あたり３００ｎｇの総ＲＮＡから、Ｅｂｅｒｗｉｎｅ法による逆転写後、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＴｏｔａｌＰｒｅｐ ＲＮＡ増幅キット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いて、増幅ビオチン化ｃＲＮＡを生成した。処理および対照ＲＮＡ試料のアリコットを、分析のため、遺伝子発現コア実験室に送った。総ＲＮＡ試料の残りを−７０℃で保存した。
[0308]発現アッセイおよびデータ分析−Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨＴ−１２ビーズアレイ、
ｖ．４．０への直接ハイブリダイゼーション後、ビオチン化ｃＲＮＡ内の特異的転写物を測定した。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ（登録商標）ｉＲｅｐｏｒｔＴＭソフトウェア（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州レッドウッドシティ）を用いて、遺伝子発現データを分析した。
６．６．２． 結果
６．６．２．１． 発現プロファイリングは、ＤＰＡがＥＰＡおよびＤＨＡとは異なる生物学的影響を有することを立証する
[0309]Ｋａｕｒら， Ｐｒｏｇ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． ５０：２８−３４（２０１１）におけるように、ＤＰＡは、ＥＰＡからＤＨＡへの生合成経路における中間体であるが、そしてＤＰＡは、ｉｎ ｖｉｖｏでＥＰＡに逆変換されることが知られているが、本発明者らは、ＥＰＡおよびＤＨＡで見られる影響に比較して、ＤＰＡとインキュベーションした後、肝細胞遺伝子発現に対する顕著に異なる影響を観察した。
[0310]遺伝子発現に対する影響における類似性および相違性の高レベル評価のため、本発明者らはＩｎｇｅｎｕｉｔｙ（登録商標）ｉＲｅｐｏｒｔＴＭソフトウェアを用いて、遺伝子の精選された多様なカテゴリー内の、ＥＰＡ（１００μＭ）、ＤＨＡ（４０μＭ）、およびＤＰＡ（１１μＭ）各々への曝露の後に見られる、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ（登録商標）ｉＲｅｐｏｒｔＴＭアルゴリズムによってランク付けされる、上位５つの反応に関する遺伝子発現データをクエリーした。結果を以下の表１５に集積する。異なるカテゴリー分けを用いた類似の評価を、続く表１６に提示する。用いる記号は以下の通りである：「｜」属性は、明記する脂肪酸種にユニークであり；「¶」属性は、別の脂肪酸種と共有され；そして「◆」属性は、すべての３つの脂肪酸種で共通して観察された。
Figure 2020045358
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[0311]データによって、多数のカテゴリーに渡り、ＤＰＡ、ＥＰＡ、およびＤＨＡの影響が顕著に異なることが強調される。
[0312]遺伝子発現に対する影響の相違はまた、ＥＰＡ（１００μＭ）、ＤＨＡ（４０μＭ）およびＤＰＡ（１１μＭ）の各々によって最も有意に上方制御されるおよび下方制御される特定の遺伝子を同定する、異なる分析を用いても観察された。データをそれぞれ、以下の表１７（上方制御遺伝子）および１８（下方制御遺伝子）に収集する。用いる記号は以下の通りである：「→」表現は、どちらのＤＰＡ濃度でも影響を及ぼし；「¶」表現は、括弧内に同定する別の脂肪酸種と共有して制御され；「◆」表現は、すべての３つの脂肪酸種によって制御された。
Figure 2020045358
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ＤＰＡ、ＥＰＡ、およびＤＨＡの影響の相違はまた、発現がオメガ−３ ＰＵＦＡの各種によってユニークに影響を受ける遺伝子を比較することによって、容易に見られた。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
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[0313]遺伝子発現に対するＤＰＡ、ＥＰＡ、およびＤＨＡの影響の相違はまた、発現が多価不飽和脂肪酸種の少なくとも２つによって最も有意に影響を受ける遺伝子を比較することによっても見られうる。
Figure 2020045358
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[0314]これらの分析は、総合的に、多数の生理学的、薬理学的、および生化学的カテゴリーに渡って、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの影響の顕著な相違があることを立証する。ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡは、影響が同一ではなく；オメガ−３ ＰＵＦＡ組成中に存在する特定の種は、明らかに、組成物が投与に際して有するであろう生理学的影響に重要である。
６．６．２．２． ＤＰＡは、より高い濃度で有意な活性を有するが、より低い濃度では有意な活性を持たない
[0315]２つの濃度のＤＰＡを評価した。上述のように、より高いＤＰＡ濃度（１１μＭ）を選択し、したがって、ＥＰＡ（１００μＭ）、ＤＨＡ（４０μＭ）、およびＤＰＡ（１１μＭ）の比は、セクション５．２および実施例５に記載する薬学的組成物（ＡＰＩ）中のＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの比を近似し、望ましい組成比によって課される制約および培養条件によって課される制約内で、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アームで観察される血漿範囲を最適に近似するように、絶対濃度を選択した（実施例１０を参照されたい）。ＤＰＡが現在の薬学的組成物中に見られるものの１／１０のレベルで存在すると報告されるピュレパと称される遊離酸型のオメガ−３多価不飽和脂肪酸の先の薬学的組成物の使用から予期されるであろう全身曝露を近似するように、より低いＤＰＡ濃度（１μＭ）を選択した。
[0316]全体として、３１０の遺伝子は、より高いＤＰＡレベルにユニークに反応性であったが、より低いレベルに反応性でなかった。遺伝子発現において統計的に有意な変化を示す遺伝子が多数であったことから、ＤＰＡが、ｉｎ ｖｉｖｏで、より高い濃度に到達すると、意味がある生物学的影響を有すると予測される。対照的に、より低いＤＰＡ濃度は、明らかに、少なくともこれらの３１０の遺伝子の制御に関しては、閾値未満の濃度であり、そしてこのより低いｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度では、はるかに低い反応しか予期されない。
[0317]分子および細胞機能に影響を及ぼすとして、ｉＲｅｐｏｒｔＴＭソフトウェアによって広くカテゴリー分けされている遺伝子に対する影響を評価する際、より高いＤＰＡ濃度で、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ（登録商標）ｉＲｅｐｏｒｔＴＭアルゴリズムによってランク付けされる上位５位以内に、２つのサブカテゴリーがユニークに現れるが、より低いＤＰＡ濃度では現れず、このサブカテゴリーは遺伝子発現に関与するもの、およびＲＮＡ転写後修飾に影響を及ぼすものである。それ自体遺伝子発現に影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子の発現における変化、および転写後修飾に影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子における変化によって引き起こされる、多面的な二次的影響に関する潜在的
能力を考慮すると、これらの結果は、ＤＰＡがより高い濃度で、多数の代謝経路を調節可能であるが、より低い濃度では可能でないことを示唆する。
[0318]閾値用量効果はまた、オメガ−３多価不飽和脂肪酸の臨床効果に関連することが知られる３つのカテゴリーの遺伝子：脂質代謝に関与する遺伝子、心臓血管生理に関与する遺伝子、および炎症に関与する遺伝子（同定されるカテゴリーへの遺伝子の割り当ては、ｉＲｅｐｏｒｔＴＭソフトウェアによって自動的に行われる）に焦点を当てることによってもわかる。以下の表２４に結果を表にする。
Figure 2020045358
[0319]表２４に示すように、脂質代謝に関与する２つの遺伝子のみが、１μＭ濃度のＤＰＡに反応性である一方、２２の脂質代謝遺伝子が、１１μＭ ＤＰＡの存在下でのインキュベーションに際して、発現の統計的に有意な変化を伴ってユニークに反応した。脂質代謝に焦点を当てると、１μＭ ＤＰＡは、明らかに閾値未満であり、一方、１１μＭは有意な影響を有する。
[0320]より多数の遺伝子が、心臓血管生理学的カテゴリーにおいて、１μＭ ＤＰＡ用量に反応性であることが立証され、そして本発明者らは、１１μＭ ＤＰＡで影響を受ける遺伝子数の５倍（１０倍というよりはむしろ）の増加を観察した。炎症経路に関与するさらにより多数の遺伝子が、１μＭ ＤＰＡに反応性であり、１１μＭで観察される遺伝子数の増加はわずかであった。
[0321]１１μＭのｉｎ ｖｉｔｒｏ濃度は、４ｇ／日のＥＶＯＬＶＥ患者において観察された〜９０μＭ血漿濃度より低い。実施例１０を参照されたい。したがって、この結果は、セクション５．２および実施例５（表１２および１３を参照されたい）に記載するＤＰＡ濃縮組成物の臨床的に関連する用量が、脂質代謝、心臓血管生理、および炎症に対する影響を含めて、有意な代謝効果を有することを予測する。先のピュレパ調製物で見られる１０倍低いＤＰＡレベルでは、これらのＤＰＡ特異的効果は、あるとしてもわずかしか予期されないであろう。
６．６．２．３． より高い濃度のＤＰＡは、多数の脂質代謝遺伝子の発現に影響を及ぼす
[0322]１１μＭ ＤＰＡ濃度で、発現の統計的に有意な変化を示すが、１μＭ濃度では示さない、２２の脂質代謝遺伝子を以下の表２５に同定する。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0323]これらの遺伝子いくつかの発現に対するＤＰＡの影響は、類似のｉｎ ｖｉｖｏ濃度で、ＤＰＡが、多様な臨床的に関連する脂質パラメータにおける改善を導くことを示唆する。
[0324]例えば、１１μＭのＤＰＡは、短鎖／分枝鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ＡＣＡＤＳＢを上方制御する。ＡＣＡＤＳＢ遺伝子産物は、トリグリセリドの分解に関与し；上方制御は、血清トリグリセリドレベルの低下を生じると予期される。下方制御されるＨＭＧＣＲは、コレステロール合成の律速酵素であり、そしてスタチン阻害のターゲットであるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードする。したがって、スタチン作用と同様、ＤＰＡによるＨＭＧＣＲ遺伝子発現の下方制御は、総コレステロール：ＨＤＬ比の好ましい減少を導くはずである。やはり下方制御されるＳＱＬＥはスクアレンエポキシダーゼをコードし、該酵素はステロール生合成の最初の酸化工程を触媒し、そしてこの経路の律速酵素の１つであると考えられる。ＳＱＬＥの下方制御もまた、総コレステロールレベルの減少を導くはずである。
６．６．２．４． 発現プロファイリング結果の要約
[0325]肝細胞株を用いた本発明者らの発現プロファイリング実験は、ＤＰＡが、ＤＰＡ濃縮薬学的組成物の例示的バッチの４ｇ１日用量を投与されたヒト患者において観察される血漿レベルを近似する濃度で、有意な生物学的活性を有することを立証する。
[0326]この濃度では、ＤＰＡは、オメガ−３多価不飽和脂肪酸の臨床的影響に関連することが知られるカテゴリーの遺伝子：脂質代謝に関与する遺伝子、心臓血管生理に関与する遺伝子、および炎症に関与する遺伝子を含む、多数の代謝経路の遺伝子の発現に影響を及ぼす。遺伝子発現にそれ自体影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子発現において、そして転写後修飾に影響を及ぼすタンパク質をコードする遺伝子において、観察された変化を考慮すると、有意な二次的影響もまた予測される。
[0327]脂質代謝に関与するいくつかの遺伝子の発現に対する特異的影響によって、ＤＰＡが、類似のｉｎ ｖｉｖｏ濃度で、多様な臨床的に関連する脂質パラメータの改善を導くはずであることが示唆される。特に、本発明者らは、短鎖／分枝鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼである、ＡＣＡＤＳＢの上方制御がＤＰＡに駆動されることを観察したことから、血清トリグリセリドレベルの低下；スタチンでの治療と同様に、総コレステロールＨＤＬ比の好ましい減少を導くはずであるＨＭＧＣＲの下方制御；および総コレステロールレベル減少を同様に導くはずであるＳＱＬＥの下方制御が生じると予測した。
[0328]これらの影響は、ＥＰＡおよびＤＨＡで観察されるものと区別される。
[0329]本発明者らの実験は、ＤＰＡに関する統計的に有意な用量依存性の影響が、以前の遊離酸オメガ−３配合物におけるＤＰＡの１０倍低い濃度を模倣するように選択されたより低い濃度では、本明細書に記載するＤＰＡ濃縮薬学的組成物の臨床試験で観察される血漿曝露を模倣するように選択されたより高いＤＰＡ濃度よりも、１０倍少ない遺伝子にしか影響を及ぼさないことを立証した。少なくとも、より高いＤＰＡ濃度でユニークに制御される３００の遺伝子に関しては、特に脂質代謝に有益に影響を及ぼす遺伝子を含めて、より低いＤＰＡ濃度は、閾値未満の曝露を提供し、そして療法未満の用量をｉｎ ｖｉｖｏで提供すると予期される。
６．７． 実施例７： ＥＣＬＩＰＳＥ臨床試験
６．７．１． 薬剤
[0330]ロバザ（登録商標）−処方ロバザ（登録商標）カプセルを、商業的ＵＳ供給源から得た。ＦＤＡ認可製品ラベルによると、ロバザ（登録商標）の各１グラムのカプセルは、魚油から供給されるオメガ−３脂肪酸のエチルエステルを少なくとも９００ｍｇ含有し、これは主に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ−およそ４６５ｍｇ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ−およそ３７５ｍｇ）のエチルエステルの組み合わせである。独立の組成分析は行わなかった。
[0331]研究薬剤（エパノバ（登録商標））−Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）でコーティングされたＡ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、多価不飽和脂肪酸が遊離脂肪酸（「ＡＰＩ」）の形で存在するＰＵＦＡ組成物１グラムを含有した。被包ＡＰＩは、表２６に示す組成を有した。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
６．７．２． 研究設計
[0332]生物学的利用能の非盲検単回用量ランダム化４方向交差研究を、２つの異なる治療で行った：５４人の健康な成人に、各々、低脂肪および高脂肪食事とともに投与する、４ｇのエパノバ（登録商標）または４ｇのロバザ（登録商標）。図４は、研究設計を例示する治療フロー図を提供する：簡潔には、洗い出し期間の後、被験体を２つの治療順列の一方にランダム化した：
（ｉ）エパノバ（登録商標）（低脂肪）→ロバザ（登録商標）（低脂肪）→エパノバ（登録商標）（高脂肪）→ロバザ（登録商標）（高脂肪）、または
（ｉｉ）ロバザ（登録商標）（低脂肪）→エパノバ（登録商標）（低脂肪）→ロバザ（登録商標）（高脂肪）→エパノバ（登録商標）（高脂肪）。
[0333]低脂肪期間の食事（期間１および２）：朝食なし（絶食）；ノーファット昼食（０ｇ脂肪；６００ｋｃａｌ）４時間採血後；低脂肪夕食（９ｇ脂肪；９００ｋｃａｌ）１２時間採血後。低脂肪食品は：脂肪不含ヨーグルト、フルーツカップ、脂肪不含Ｆｉｇ Ｎｅｗｔｏｎｓ、Ｌｅａｎ Ｃｕｉｓｉｎｅ食事であった。高脂肪期間の食事（期間３および４）：高脂肪朝食（２０ｇ脂肪；６００ｋｃａｌ）０．５時間採血直後；高脂肪昼食（３０ｇ脂肪；９００ｋｃａｌ）４時間採血後；および高脂肪夕食（３０ｇ脂肪；９００ｋｃａｌ）１２時間採血後。高脂肪食品は：朝食サンドイッチおよびパウダーミニドーナツ；チーズピザ；ポテトチップ；ならびにチーズおよびハムのパニーニであった。
[0334]試験前スクリーニング洗い出し必要条件は：魚油、ＥＰＡまたはＤＨＡ補助食品または強化食品に関しては６０日間；魚、アマニ（ｆｌａｘｓｅｅｄ）、エゴマ（ｐｅｒｉｌｌａ）種子、大麻（ｈｅｍｐ）、スピルリナ、またはカシス（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒａｎｔ）油、スタチン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤またはフィブラートに関しては７日間であった。交差洗い出し期間は、少なくとも７日間であった。
[0335]来診前夜、被験体は、各治療期間の０時間の１２時間前に、低脂肪夕食を消費した（９ｇ脂肪；９００ｋｃａｌ）。研究製品（エパノバ（登録商標）またはロバザ（登録商標））を投与前採血（０時間）後の朝、投与した。各２日間治療期間の薬物動態学的血液サンプリングは、−１．０、−０．５および０時間（投薬前）、ならびに第１日に関しては、投与後、１、２、３、４、５、６、７、８、１０および１２時間（＋／−５分）であり、そして第２日に関しては、２４時間（＋／−１５分）であった。
６．７．３． 薬物動態学的および統計的分析
[0336]ＥＰＡおよびＤＨＡ血漿濃度に関する以下の薬物動態学的パラメータを、標準的非区画法によって、すべてのおよび個々のＥＰＡおよびＤＨＡ濃度におけるベースライン調整変化に関して計算した：ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘ。
[0337]生物学的利用能の一次決定因子：すべてのおよび個々のＥＰＡおよびＤＨＡ濃度におけるベースライン調整変化に関する、血漿濃度対時間曲線下の対数変換面積（ＡＵＣｔ）および２４時間間隔に渡る最大測定血漿濃度（Ｃｍａｘ）。
[0338]薬物動態学的パラメータの計算前に、血漿濃度をベースライン調整した。幾何平均のベースライン調整変化（対数変換）に関して、図をプロットする。
[0339]分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、治療による相違、期間、投薬順列および順列内の被験体に関して、対数変換薬物動態学的パラメータを評価した。
[0340]対数変換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘに関して、最小二乗平均を用いて、平均の比を計算した。
[0341]平均の比、およびその９０％信頼区間は、食餌に関して、ロバザ（登録商標）に比較して、エパノバ（登録商標）が優れた相対生物学的利用能を有することを示すためには、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、およびＣｍａｘに関して、１２５．００％の上限より高くあるものとする。
６．７．４． 結果
[0342]研究集団−研究は、年齢２１〜７７歳の５４人の健康な成人、４１人の男性（７５．９％）および１３人の女性（２４．１％）を登録した。５１人の被験体（９４．４％）がすべての治療期間を完了し、５３人の被験体（９８．１％）が研究の低脂肪部分を完了した。集団は、主に、黒人またはアフリカ系アメリカ人（６６．７％）であり、３１．５％が白人であり、そして１．８％がアジア系であった。
[0343]生物学的利用能−図５は、高脂肪および低脂肪期間（絶食用量条件）中のロバザ（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較し、ロバザ（登録商標）の生物学的利用能が、低脂肪食餌で有意に減少することを確認する。総血漿ＥＰＡ＋ＤＨＡレベルにおけるベースライン調整変化は、低脂肪食事期間のロバザ（登録商標）に関するＡＵＣｔが高脂肪食事期間のロバザ（登録商標）に比較して、８３．３％減少することを示す：それぞれ、６６１．６対３９５９．５ｎｍｏｌ・時間／ｍＬ（ｐ＜０．０００１）（ＬＳ平均データは、以下の表２７中）。低脂肪期間中のロバザ（登録商標）のＣＭＡＸは、高脂肪期間に比較して、８０．６％減少し（ｐ＜０．０００１）、そして低脂肪期間中のＴＭＡＸは、高脂肪期間に比較して、６２％増加した（それぞれ、１０．２時間対６．３時間、ｐ＝０．０００１）。
Figure 2020045358
Ｎ＝５３
ａｐ値はＡＮＯＶＡモデルからのエパノバ（登録商標）およびロバザ（登録商標）の間の最小二乗（ＬＳ）平均相違に関するものである。
ｂ共分散％
[0344]図６は、高脂肪期間中、エパノバ（登録商標）の単回用量（４ｇ）に対してロバザ（登録商標）の単回用量（４ｇ）後の総ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較し、ロバザ（登録商標）の生物学的利用能が最大であることが確認された高脂肪期間中、それにもかかわらず、ＥＰＡ＋ＤＨＡの生物学的利用能は、対応するエチルエステルオメガ−３組成物（ロバザ（登録商標））としてよりも、遊離脂肪酸型（エパノバ（登録商標））で投与した際に、有意に大きかったことを立証する（ｐ＜０．０００７）。
[0345]図７は、低脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）に対するエパノバ（登録商標）の単回用量後の総ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較し、総血漿ＥＰＡ＋ＤＨＡレベルのベースライン調整変化は、低脂肪食事期間中、ロバザ（登録商標）よりもエパノバ（登録商標）に関するＡＵＣｔが４．６倍高いことを示すことを立証する：それぞれ、３０７７．８対６６８．９ｎｍｏｌ・時間／ｍＬ（ｐ＜０．０００１）（ＬＳ平均データは、以下の表２８中）。エパノバ（登録商標）のＣｍａｘは、ロバザ（登録商標）より３．２倍高く（ｐ＜０．０００１）、そしてＴｍａｘは、ロバザ（登録商標）より２０％減少している（それぞれ、８時間対１０時間、ｐ＝０．０１３８）。
Figure 2020045358
Ｎ＝５３
ａｐ値はＡＮＯＶＡモデルからのエパノバ（登録商標）およびロバザ（登録商標）の間の最小二乗（ＬＳ）平均相違に関するものである。
ｂ共分散％
[0346]図８は、低脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）に対するエパノバ（登録商標）の単回用量後のＥＰＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較し、低脂肪食事期間中、ロバザ（登録商標）よりもエパノバ（登録商標）に関するＡＵＣｔが１３．５倍高いことを示す：それぞれ５７８．２対４２．７μｇ・時間／ｍＬ（ｐ＜０．０００１）（ＬＳ平均データを以下の表２９中に提示する）。エパノバ（登録商標）のＣＭＡＸは、ロバザ（登録商標）より５．６倍高く（ｐ＜０．０００１）、そしてＴＭＡＸは、ロバザ（登録商標）より１２％減少している（それぞれ、８時間対９時間、ｐ＝０．２６０５）。
Figure 2020045358
[0347]図９は、低脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）に対するエパノバ（登録商標）の単回用量後のＤＨＡ（ベースライン調整変化）の生物学的利用能を比較し、低脂肪食事期間中、ロバザ（登録商標）よりもエパノバ（登録商標）に関するＡＵＣｔが２．２倍高いことを示す：それぞれ３８３．１対１７３．４μｇ・時間／ｍＬ（ｐ＜０．０００１）
（ＬＳ平均データを以下の表３０中に提示する）。エパノバ（登録商標）のＣｍａｘは、ロバザ（登録商標）より１．９倍高く（ｐ＜０．０００１）、そしてＴＭＡＸは、ロバザ（登録商標）より２１％減少している（それぞれ、８時間対１１時間、ｐ＝０．０１４８）。エパノバ（登録商標）配合物中で、ＤＨＡは４２％少ないにもかかわらず、ロバザ（登録商標）に対してエパノバ（登録商標）において、２．２倍大きいＤＨＡ生物学的利用能が生じた。
Figure 2020045358
Ｎ＝５３
ａｐ値はＡＮＯＶＡモデルからのエパノバ（登録商標）およびロバザ（登録商標）の間の最小二乗（ＬＳ）平均相違に関するものである
ｂ共分散％
[0348]図１０Ａおよび１０Ｂは、低脂肪ＡＵＣ０−ｔ対高脂肪ＡＵＣ０−ｔの比（％）
として表す、低脂肪および高脂肪食餌中の個々の被験体のＡＵＣ０−ｔを提示する。負の比はプロットしなかった。該データは、低脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）（エチルエステル）を投与された５２人の被験体のうち３人（６％）に対して、エパノバ（登録商標）（遊離脂肪酸）を投与された５４人の被験体のうち３０人（５６％）が、それぞれの高脂肪食餌期間ＡＵＣｔの≧５０％のＡＵＣｔを維持したことを示す。
[0349]総数５１の副作用が、２９人の被験体によって報告された。最も一般的な副作用は頭痛（１０人の被験体）、およびゆるい便または下痢（９人の被験体）であった。すべての副作用は、重症度が穏やかであり、そして深刻なものはなかった。実験室、バイタルサインまたは物理的評価において、臨床的に有意な変化はなかった。
６．７．５． 結論
[0350]エパノバ（登録商標）（遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ）での総ＥＰＡ＋ＤＨＡならびに個々のＥＰＡおよびＤＨＡ吸収プロファイル（ＡＵＣ）におけるベースライン調整変化は、高脂肪食餌期間中、ロバザ（登録商標）（オメガ−３−ＰＵＦＡエチルエステル）より有意に高く、そして低脂肪食事期間中、劇的に優れていた。さらに、ロバザ（登録商標）の生物学的利用能に対して食事の脂肪含量は非常に顕著な影響を持ち、一方、エパノバ（登録商標）の生物学的利用能には、食品の影響が中程度しかないため、はるかにより予測可能であった。ロバザ（登録商標）に勝るエパノバ（登録商標）の優れた脂肪に依存しない生物学的利用能は、トリグリセリドが重度に上昇した被験体は非常に低脂肪の食餌を必要とするため、臨床的に重要である。これらの知見は、補助療法中、これらの被験体に低脂肪食餌を遵守させる、ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ推奨の観点から、重度高トリグリセリド血症の治療のための遊離脂肪酸オメガ−３組成物の有意な療法的利点を立証する。
６．８． 実施例８： １４日間の比較生物学的利用能試験
[0351]単一用量後に観察された影響が、反復投薬後に維持されるかどうかを決定するため、より長い期間の研究を行った。図１１は、１４日間の比較生物学的利用能試験の設計を例示する治療フロー図であり、この中で、研究薬剤（ロバザ（登録商標）またはエパノバ（登録商標））は、低脂肪朝食後に消費された。対照的に、用量は、実施例７に記載する元来のＥＣＬＩＰＳＥ試験の低脂肪アームにおいては、絶食中に与えられた。
[0352]１４日間の比較生物学的利用能のロバザ（登録商標）アームにおけるＥＰＡおよびＤＨＡレベルのベースラインから定常状態への変化は、表３１に示すような先の研究と一致し、これは、同定された先の研究におけるＥＰＡおよびＤＨＡの平均変化パーセントを示す。
Figure 2020045358
ＥＰＡ範囲（％Δ）：（１５６＊−−−−２０９−−−−３６１＊＊）
ＤＨＡ範囲（％Δ）：（−１０＊−−−−３４−−−−７７＊＊）
[0353]図１２Ａは、ロバザ（登録商標）での治療およびエパノバ（登録商標）での治療の両方に関して、時間に対する平均非調整総ＥＰＡ＋ＤＨＡ濃度をプロットする（均等目盛り）。図１２Ｂは、図１２Ａで括弧に入れた時点での非調整ＥＰＡ＋ＤＨＡ（ｎｍｏｌ／ｍＬ）における相違を示すヒストグラムである。図１２Ａおよび１２Ｂは、１４日間の投薬後、エパノバ（登録商標）からのＥＰＡ＋ＤＨＡの集積が、低脂肪食餌で維持された被験体におけるロバザ（登録商標）よりも２．６倍高かったことを立証する。
[0354]図１３は、１４日間の比較生物学的利用能研究における、ロバザ（登録商標）での治療対エパノバ（登録商標）での治療に関する平均ベースライン調整血漿総ＥＰＡ＋ＤＨＡ濃度対時間（均等目盛り）をプロットし、低脂肪食事を伴う投薬１４日後、エパノバ（登録商標）からのＥＰＡ＋ＤＨＡレベル（ＡＵＣ０−２４）は、低脂肪食事で維持された被験体におけるロバザ（登録商標）より５．８倍高いことが立証された。
[0355]図１４Ａは、１４日間の比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、ＥＰＡ＋ＤＨＡの非調整血液レベルにおける、ベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムであり、ＥＰＡ＋ＤＨＡの血液レベルが、ロバザ（登録商標）コホートにおける６６％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいてはベースラインから定常状態へ３１６％増加したことを立証する。図１４Ｂは、１４日間比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、ＥＰＡ＋ＤＨＡに関する非調整Ｃ平均におけるベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムであり、ＥＰＡ＋ＤＨＡの平均濃度（Ｃ平均）レベルが、ロバザ（登録商標）コホートにおける９０％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいてはベースラインから４４８％増加したことを立証する。
[0356]図１５Ａは、１４日間比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパ
ノバ（登録商標）アームにおける、ＤＨＡの総血液レベルに関するベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムであり、ＤＨＡレベルが、ロバザ（登録商標）コホートにおける３４％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいてはベースラインから定常状態へ１０９％増加したことを立証する。図１５Ｂは、１４日間比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）コホートに比較したエパノバ（登録商標）コホートにおける、ＤＨＡ Ｃ平均レベルに関するベースラインから定常状態への増加をプロットし、そしてＤＨＡの平均濃度（Ｃ平均）レベルが、ロバザ（登録商標）コホートにおける４７％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいてはベースラインから１５７％増加したことを立証する。
[0357]図１６Ａは、１４日間比較生物学的利用能研究のロバザ（登録商標）およびエパノバ（登録商標）アームにおける、総ＥＰＡレベルに関するベースラインから定常状態への増加をプロットするヒストグラムであり、そしてＥＰＡレベルが、ロバザ（登録商標）コホートにおける２１０％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいてはベースラインから定常状態へ１０２１％増加したことを立証する。図１６Ｂは、ベースラインから定常状態への平均濃度増加をプロットし、そしてロバザ（登録商標）コホートにおける２９７％に比較して、エパノバ（登録商標）コホートにおいては、ＥＰＡのＣ平均レベルがベースラインから１，４６５％増加したことを立証する。
[0358]データは、ＥＣＬＩＰＳＥ試験における単回用量後に観察される生物学的利用能における増加が、より長い期間（２週間）に渡って維持され、さらに増進することを立証する。さらに、非集計被験体特異的データ（未提示）は、ロバザ（登録商標）に対して最適反応を示した被験体よりも、エパノバ（登録商標）に対して最低の反応を有した被験体が、さらにより高い第１４日ＥＰＡ＋ＤＨＡ ＣＭＡＸを有したことを立証する。
[0359]ロバザ（登録商標）に比較した際、エパノバ（登録商標）で達成される、増加したＣ平均および臨床的に関連するオメガ−３ ＰＵＦＡ種の総血液レベルは、血清トリグリセリドレベルを低下させ、そして心臓血管リスクを減少させる際の、有意に改善された有効性を予測する。
６．９． 実施例９： １３週間ラット研究
[0360]この研究は、エパノバ（登録商標）またはロバザ（登録商標）の同等の用量で１３週間治療したラットにおける、オメガ−３曝露および血清脂質レベルに対するその影響を比較した。
[0361]スプレーグ・ドーリーラットは、ロバザ（登録商標）で行った毒性プログラムで用いられたラット系統であったため、このラットをこの研究に選択し、そしてしたがって、ロバザ（登録商標）新医薬品承認審査概要における公的に入手可能なラット毒性データへの、エパノバ（登録商標）での現在の研究からのデータの直接比較が可能になった。研究設計は、ロバザ（登録商標）に関する公的に入手可能なラット毒性データ（最大許容用量＝２０００ｍｇ／ｋｇ）に基づいた用量選択を伴う、エパノバ（登録商標）のロバストな毒性評価を提供した。スプレーグ・ドーリーラットは、ヒト被験体におけるトリグリセリドおよび総コレステロールに関する脂質変化に対するオメガ−３ ＰＵＦＡの影響を予測すると認識されるモデルを提供する。１３週での結果を以下の表３２に示す。
Figure 2020045358
ＡＵＣ（０−ｔ） 最後のサンプリング時間までの血漿濃度時間曲線下面積
Ｃｍａｘ 最大血漿濃度
ａ ＤＨＡおよびＥＰＡの概算用量に基づいた用量標準化値
[0362]表３２に示すように、エパノバ（登録商標）は、ロバザ（登録商標）よりも顕著
に高いＤＨＡおよびＥＰＡの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を提供したが、また、２つのオメガ−３種に関しても顕著に高いＡＵＣ（０−ｔ）を提供した；ＡＵＣ（０−ｔ）は、全身曝露の測定値である。エパノバ（登録商標）療法を伴うこれらの２つのオメガ−３ ＰＵＦＡ種の、より高い生物学的利用能および長期全身曝露は、脂質低下有効性の長期相違を生じ、エパノバ（登録商標）は、ロバザ（登録商標）で見られたものよりも、血漿トリグリセリドおよび総コレステロールにおける、実質的により大きい減少を達成した。本明細書記載の組成物は、したがって、２つの臨床的に重要な心臓血管パラメータに関して、より高い有効性を提供する。
６．１０． 実施例１０： ＥＶＯＬＶＥ試験
６．１０．１． 薬剤
[0363]研究薬剤（エパノバ（登録商標））−Ａ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ（「ＡＰＩ」）を含むＰＵＦＡ組成物１グラム（１ｇ）を含有した。カプセルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）でコーティングされた。ＡＰＩは、表１０のバッチ２に提供する組成を有した（上記実施例４を参照されたい）。
[0364]プラセボ−対照として使用するため、オリーブ油を含有するカプセルを調製した。
６．１０．２． 研究設計
[0365]１２週の二重盲検オリーブ油対照研究を、米国、デンマーク、ハンガリー、インド、オランダ、ロシア、およびウクライナで行った。５００〜２，０００ｍｇ／ｄＬの範囲の高トリグリセリドレベルに基づいて、被験体を選択した。被験体をランダムに選択して、エパノバ（登録商標）２、３または４グラム、あるいはプラセボとしてのオリーブ油４グラムを投与した。一般試験設計を図１７に例示し、図１８は、来診のタイミングをさらに同定する、より詳細な治療フロー図を提供する。一次研究終点は、ベースラインから治療終点（「ＥＯＴ」）への血漿トリグリセリドレベルにおけるパーセント変化であった。二次終点は、ベースラインからＥＯＴへの血漿非ＨＤＬ−コレステロール（「非ＨＤＬ−Ｃ」）におけるパーセント変化であった。
６．１０．３． 結果
[0366]図１９は、すべての被験体の配置を示し、「ＡＥ」は「副作用」の略であり、そして「ＳＡＥ」は「深刻な副作用」の略である。
[0367]総数１，３５６人の被験体をまずスクリーニングし、そしてこのうち３９９人が研究に参加するように選択した。３９９人の被験体のうち、９９人にはオリーブ油プラセボを投与し、１００人にはエパノバ（登録商標）２ｇ／日を投与し；１０１人にはエパノバ（登録商標）３ｇ／日を投与し；そして９９人にはエパノバ（登録商標）４ｇ／日を投与した。表３３は、米国心肺血液研究所によって作成された成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療に関する専門家委員会の第三報告書（成人治療委員会ＩＩＩ）に記載されるような望ましいレベルに比較した、ランダム化時点（治療前）の被験体に関する平均トリグリセリド（ＴＧ）およびコレステロール測定値を示す。
Figure 2020045358
１ＮＣＥＰ ＡＴＰ ＩＩＩ、２００２年９月
[0368]オリーブ油を投与された患者のうち、総数５人が、以下の理由のため、研究から離脱した：コンセントの撤回（１）、追跡調査不能（１）、および他の理由（３）。エパノバ（登録商標）２ｇ／日を投与された患者のうち、総数７人が、以下の理由で研究から離脱した：副作用（５）、コンセント撤回（１）、および他の理由（１）。エパノバ（登録商標）３ｇ／日を投与された患者のうち、総数１４人が以下の理由で離脱した：副作用（７）、ノンコンプライアンス（２）、コンセント撤回（１）、追跡調査不能（３）、および他の理由（１）。エパノバ（登録商標）４ｇ／日を投与された患者のうち、９人が以下のため離脱した：副作用（５）、ノンコンプライアンス（１）、コンセント撤回（２）、および他の理由（１）。
[0369]エパノバは、すべての用量で、トリグリセリド減少の一次終点、および非ＨＤＬコレステロール（総コレステロールレベル−（ＨＤＬ−コレステロール）レベル）（「非ＨＤＬ−Ｃ」）減少の二次終点を達成し、そしてアテローム生成の多数の確立されたマーカー：アポＢ、アポＣＩＩＩ、ＲＬＰ、およびＬｐＰＬＡ２における統計的に有意な減少を生じた。同時スタチン療法を受けている患者において、エパノバ（登録商標）は、重要な脂質パラメータ：ＴＧ；非ＨＤＬ−Ｃ；ＨＬＤ−ｃ；総コレステロール（ＴＣ）；およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに付加的な有効性を提供した。
[0370]エパノバ（登録商標）において最大に存在するオメガ−３ ｌｃ−ＰＵＦＡの３種である、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルを、ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）に測定し、そしてオメガ−６ ｌｃ−ＰＵＦＡ、アラキドン酸（ＡＡ）の血漿レベルも同様に測定した。以下の表３４は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡ、ならびにＴＧ、ＮＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃに関する、平均ベースライン、中央値ベースライン、平均治療終点（ＥＯＴ）および中央値ＥＯＴ血漿レベルを別個に表にする。
[0371]ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡのベースライン血漿レベルは、治療アーム間の被験体の有効なランダム化を示す。ベースラインでのＥＰＡ：ＡＡ比は約０．１０で
あった（以下の表３７を参照されたい）。
[0372]図２０Ａ〜２０Ｅは、ＥＶＯＬＶＥ試験における治療アーム各々に関する、ＥＰＡ（図２０Ａ）、ＤＨＡ（図２０Ｂ）、ＤＰＡ（図２０Ｃ）およびＡＡ（図２０Ｄ）に関する平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。図２０Ｅは、各治療アームおよび対照（オリーブ油）アームに関する平均ベースラインおよびＥＯＴ ＥＰＡレベルを、ＥＣＬＩＰＳＥに関して先に報告される値（実施例７を参照されたい）、１４日間生物学的利用能研究（実施例８を参照されたい）、スタチン薬物間相互作用研究（スタチンＤＤＩ）、および異なるオメガ−３ ＰＵＦＡ配合物を用いた、他の研究者によって行われる関連しないＪＥＬＩＳ試験（「ＪＥＬＩＳ」）に比較する。ＪＥＬＩＳ試験における日本人被験体が、より高いベースラインＥＰＡレベルを有したことに注目されたい。図２１Ａ〜２１Ｄは、ＥＰＡ（図２１Ａ）、ＤＨＡ（図２１Ｂ）、ＤＰＡ（図２１Ｃ）、およびＡＡ（図２１Ｄ）に関する中央値ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0373]以下の表３５は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡ、ならびにＴＧ、ＮＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃに関する、ベースラインからＥＯＴへの絶対血漿レベルの平均変化および中央値変化を表にする。
Figure 2020045358
[0374]図２２Ａ、２２Ｂ、２６Ａ、および２６Ｂは、上記表中のデータをプロットし、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）における、ベースラインからＥＯＴへの変化を示し、図２２Ａは、ベースラインからの平均変化をプロットし、そして図２２Ｂは中央値変化を示す。
[0375]以下の表３６Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームに関する、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡ、ならびにＴＧ、ＮＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃの血漿レベルにおけるベースラインからＥＯＴへの変化パーセントの平均、中央値、および最小二乗平均を別個に表にする。
[0376]以下の表２１Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、アポＢ、アポＣＩＩＩ、ＬｐＰＬＡ２、およびＲＬＰのベースラインからＥＯＴへのパーセント変化、ならびに平均および中央値血漿レベルにおけるＬＳ平均変化を別個に表にする。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0377]図２３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームにおける、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関する、ベースライン値の割合としての、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、そして図２３Ｂは、ベースラインからＥＯＴへの中央値パーセント変化をプロットする。
[0378]以下の表３７は、ＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームに関する、開始および治療終了時でのＥＰＡ／ＡＡ比を提示する。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
[0379]表３５および３６Ａならびに図２０〜２３から見られうるように、エパノバ（登録商標）での１２週の治療は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルにおける劇的な増加を引き起こした。例えば、２ｇ用量で、ＥＰＡ血漿レベルにおけるベースラインからＥＯＴへの平均パーセント変化は、４１１％であり；４ｇ用量では７７８％であった。ＥＰＡ血漿レベルにおける中央値パーセント変化は、それぞれ、２５４％および４０５％であった。２ｇ用量で、ＤＨＡ血漿レベルにおけるベースラインからＥＯＴへの平均パーセント変化は６９％であり；４ｇ用量では、平均パーセント変化は１０６％であった。ＤＨＡ血漿レベルにおける中央値パーセント変化は、より劇的でないようであり、２ｇエパノバ（登録商標）では６１．２％であり、そして４ｇでは６５．５％変化であった。
[0380]ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルにおける増加には、血漿ＡＡレベルにおける有意な減少が付随し、４ｇ投薬措置は、９５．８μｇ／ｍＬの平均減少および８９．２μｇ／ｍＬの中央値減少を達成し、これは、１８％の平均パーセント減少、２５．９％の中央値パーセント変化、および２３．２％のＬＳ平均変化に対応する。この試験で用いたエパノバ（登録商標）バッチでは、２．４４６％（ａ／ａ）で存在した、アラキドン酸の外因性投与にもかかわらず、血漿アラキドン酸レベルの減少が観察されたことに注目すべきである。
[0381]ＥＰＡ血漿レベルの増加、およびそれと同時のＡＡ血漿レベルの減少は、表３７に示すように、４ｇ用量で、ベースラインでのおよそ０．１０から、ＥＯＴでのおよそ０．６７（平均）および０．６２（中央値）のＥＰＡ／ＡＡ比の有意な改善を引き起こす。
[0382]さらに、エパノバ（登録商標）での治療は、ベースラインからの絶対変化に関して、それぞれ平均および中央値をプロットする、図２６Ａおよび図２６Ｂに示すような、ＴＧレベルの実質的な減少を生じた。図２７は、エパノバ（登録商標）２ｇおよび４ｇ用量に関して、ＴＧの０〜１０％の減少、ＴＧの１０〜２０％の減少、ＴＧの２０〜３０％の減少、ＴＧの３０〜４０％の減少、ＴＧの４０〜５０％の減少、およびＴＧの５０％より多い減少を示した被験体の割合を例示する。
[0383]図２６Ａおよび図２６Ｂはまた、非ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃが減少する一方、ＨＤＬ−Ｃが上昇したことも示す。ＬＤＬ−Ｃレベルもまた上昇し、この測定は治療に際してＬＤＬ粒子サイズが増加したためである可能性が高い（実施例１２にさらに論じる）。平均および中央値パーセント変化を図２８Ａおよび図２８Ｂにそれぞれ示す。
[0384]絶対平均ベースラインおよびＥＯＴレベルを、ＴＧ（図２４Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２４Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２４Ｅ）、アポＢ（図２４Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２４Ｇ）、ＲＬＰ（図２４Ｈ）、およびＬｐＰＬＡ２（図２４Ｉ）に関して、図２４Ａ〜２４Ｉにプロットする。絶対中央値ベースラインおよびＥＯＴレベルを、ＴＧ（図２５Ａ）、非ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｂ）、ＨＤＬ−Ｃ（図２５Ｃ）、Ｖ−ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｄ）、ＬＤＬ−Ｃ（図２５Ｅ）、アポＢ（
図２５Ｆ）、アポＣＩＩＩ（図２５Ｇ）、ＲＬＰ（図２５Ｈ）、およびＬｐＰＬＡ２（図２５Ｉ）に関して、図２５Ａ〜２５Ｉにプロットする。
[0385]エパノバ（登録商標）におけるオメガ−３ ＰＵＦＡの極端に高い生物学的利用能は、多様な血漿種の間での薬物動態学的反応の相違を明らかにした。図２９は、２ｇおよび４ｇ用量のエパノバ（登録商標）間のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＨＤＬ−Ｃ（絶対値）の血漿レベルにおけるベースラインからの中央値パーセント変化における変化率をプロットする。以下の表３８は、結果を表にする：
Figure 2020045358
[0386]エパノバ（登録商標）を１日あたり２ｇから４ｇに倍増させた際、ＤＨＡおよびＤＰＡの血漿レベルにはほとんどまたはまったく増加がなかったことを考慮すると、ベースラインからの中央値パーセント変化における変化率（傾斜）はほとんどゼロであり、用量のさらなる増加に際して、ＤＨＡおよびＤＰＡ血漿レベルには、さらなる増加はほとんどないと予測される。反応の同様のプラトー化が、トリグリセリドレベル、ＨＤＬ−Ｃレベル、および非ＨＤＬ−Ｃレベルで見られる（データ未提示）。
[0387]対照的に、ＥＰＡに関する変化率は高いままであり、傾斜は０．５９であり；エパノバ（登録商標）投薬量を４ｇ／日に増加させることによって、ＥＰＡ血漿レベルのさらなる増加が得られると予期される。重要なことに、エパノバ（登録商標）を１日あたり２ｇから４ｇに倍増させた際、ＡＡレベルの変化率はＥＰＡに関するものよりさらに高く；エパノバ（登録商標）投薬量が４ｇ／日を超えて増加するにつれて、ＡＡ血漿レベルのさらなる減少が予期される。したがって、エパノバ（登録商標）は、ＡＡレベルを減少させる能力において予期されぬ強度を示す。
[0388]ＥＶＯＬＶＥ試験の結果の要約を、以下の表３９に表にする。
Figure 2020045358
[0389]ＥＶＯＬＶＥ試験はまた、アポリポタンパク質ＣＩＩＩ（アポＣＩＩＩ）がエパノバ（登録商標）治療によって有意に減少することも立証した。アポＣＩＩＩは、リポタンパク質リパーゼ活性およびトリグリセリド濃縮リポタンパク質の肝臓取り込みを阻害する。上昇したレベルのアポＣＩＩＩは、心臓血管心疾患（ＣＨＤ）リスクの独立の予測因
子であることが見出された一方、遺伝的に減少したアポＣＩＩＩは、ＣＨＤからの保護と関連する。
[0390]ＤＨＡを含有するオメガ−３脂肪酸配合物は、重症高トリグリセリド血症患者において、ＬＤＬ−Ｃを増加させることが示されてきている（Ｋｅｌｌｅｙら， ２００９， Ｊ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， １３９（３）：４９５−５０１）。ＬＤＬ−Ｃに対するこの影響は、増加したリポタンパク質粒子サイズの結果であると予測される（Ｄａｖｉｄｓｏｎら， ２００９， Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， ３（５）：３３２−３４０）。臨床データによって、ＥＰＡ＋ＤＨＡと類似の度合いまでトリグリセリドを低下させる用量のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）単独では、ＬＤＬ−Ｃを上昇させず、アポＣＩＩＩを低下させることもできないと示唆されている（Ｈｏｍｍａら， １９９１， Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ９１（１）：１４５−１５３）。
[0391]図３４は、ＥＶＯＬＶＥ試験からのデータに関するＬＤＬのパーセント変化およびアポＣＩＩＩのパーセント変化の間の相関を示す。線形回帰を用いてこれらのデータを適合させると、−０．２８のピアソン相関係数が得られ、エパノバ（登録商標）での治療に際して、ＬＤＬの増加がアポＣＩＩＩの減少に相関することが立証された。これらの結果は、ＤＨＡの投与に際してＬＤＬが増加するという先の報告と一致し、この観察は、リポタンパク質粒子サイズ増加に起因しうる。リポタンパク質粒子サイズに対するエパノバ（登録商標）の影響を、以下の実施例１２でさらに論じる。
[0392]表４０に示す被験体サブセットは、ＥＰＡの８００％を超える増加を示し、トリグリセリドレベルの５％未満の減少を伴った。この反応不能は、１型リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）酵素における不全または機能的欠陥に起因する可能性が高い。ＬＰＬは、カイロミクロンで存在するトリグリセリドを、遊離脂肪酸に加水分解し、そしてＬＰＬの機能障害は、重症高トリグリセリド血症と関連することが知られる（ＦｏｊｏおよびＢｒｅｗｅｒ， １９９２， Ｊ． ｏｆ Ｉｎｔ． Ｍｅｄ． ２３１：６６９−６７７）。エパノバ（登録商標）での治療後、トリグリセリドレベル、ＡＡレベル等の臨床パラメータの重大でない変化を伴って、ＥＰＡの実質的な増加を示す被験体は、非反応者と分類可能である。こうした被験体は、エパノバでの治療から除去可能である。
Figure 2020045358
Figure 2020045358
６．１１． 実施例１１： スタチン薬物間相互作用試験
６．１１．１． 薬剤
[0393]研究薬剤（エパノバ（登録商標））−Ａ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離脂肪酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ（「ＡＰＩ」）を含むＰＵＦＡ組成物１グラム（１ｇ）を含有した。カプセルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）でコーティングされた。ＡＰＩは、表９のバッチ３
に提供する組成を有した（上記実施例４を参照されたい）。
[0394]研究薬剤（ゾコール（登録商標））−Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ
Ｌｔｄ．によって製造されるシンバスタチンの４０ｍｇ錠剤を商業的供給源から得た。
[0395]研究薬剤（アスピリン（登録商標））−Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造される８１ｍｇ溶腸コーティング錠剤を、商業的供給源から得た。
６．１１．２． 研究設計
[0396]健康な正常被験体におけるシンバスタチンの多用量薬物動態学に対するエパノバ（登録商標）の多数用量の影響を評価するため、非盲検ランダム化２方向交差研究を設計した。低用量アスピリン（８１ｍｇ）もまた両方の研究アームにおいて毎日投与した。
[0397]治療状態「Ａ」は、４０ｍｇのシンバスタチン（１錠剤）、８１ｍｇのアスピリン（１錠剤）および４ｇ（４カプセル）のエパノバ（登録商標）の経口用量の同時投与、絶食条件下での、第１日〜第１４日の朝の２４０ｍＬの水を伴う１日１回（２４時間ごと）、全部で１４用量からなった。治療条件「Ｂ」は、４０ｍｇのシンバスタチン（１錠剤）および８１ｍｇのアスピリン（１錠剤）の経口用量の投与、絶食条件下での、第１日〜第１４日の朝の２４０ｍＬの水を伴う１日１回（２４時間ごと）、全部で１４用量からなった。治療間には１４日間の洗い出しがあった。
[0398]総数５２の被験体を登録し、そして治療順列に関してランダム化した。これらのうち、４６人の参加者はヒスパニックであった。
[0399]エパノバ（登録商標）での治療アーム（治療「Ａ」）にしたがって、チェックイン時（第１日）およびチェックアウト時（第１５日）に、血漿脂肪酸レベル（ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＡ）のため、採血した。ＦＡＤＳ１遺伝子（例えばｒｓ１７４５４６）におけるＳＮＰを含めて、ＤＧＬＡからＡＡへの変換（ＳＮＰ ｒｓ１７４５３７）、ＦＡＤＳ２遺伝子、およびＳｃｄ−１遺伝子に関連するＳＮＰを含めて、多様な先に同定されるＳＮＰで遺伝子型決定を行った。
６．１１．３． 結果
[0400]ＥＰＡレベルに関する平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を図２０Ｅに示す。
[0401]図５６は、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）および（Ｂ）エパノバ（登録商標）治療の第１５日（ベースラインからのパーセント変化）の、ｒｓ１７４５４６ ＳＮＰ遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体に関するアラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲をボックスによって示し、中央値を四分位ボックス内部の水平線によって示し、そして平均を菱形によって示す。外れ値を白抜きの円によって示す。ウィスカーは、最小および最大非外れ値に渡る。スコア１は、メジャーアレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナーアレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２は、ヘテロ接合体を示す。
[0402]治療前に、ヒスパニック集団は、ＳＮＰ ｒｓ１７４５４６に関して、ＣＣホモ接合体（２４％）に比較してＴＴホモ接合体（４１％）のより高い存在を有した。これは、遺伝子型に渡る、ＥＰＡ（ＣＣ＝１８μｇ／ｍＬ；ＣＴ＝１１μｇ／ｍＬ；ＴＴ＝７μｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０００１）およびアラキドン酸（ＡＡ）（ＣＣ＝２６６μｇ／ｍＬ；ＣＴ＝２０２μｇ／ｍＬ；ＴＴ＝１６７μｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０００１）の有意に異なる
ベースラインレベルに対応した。
[0403]エパノバ（登録商標）での治療に反応して、ＥＰＡの実質的な増加が観察され、最大のパーセント増加はＴＴ遺伝子型で見られた（ＴＴ：１０５４％、ＣＴ：５７３％、ＣＣ：２５３％）。
６．１２． 実施例１２： ＥＳＰＲＩＴ試験
６．１２．１． 薬剤
[0404]研究薬剤（エパノバ（登録商標））−Ａ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製し、これは各々、遊離脂肪酸型のオメガ−３ ＰＵＦＡ（「ＡＰＩ」）を含むＰＵＦＡ組成物１グラム（１ｇ）を含有した。カプセルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ）でコーティングされた。ＡＰＩは、表９のバッチ３に提供する組成を有した（上記実施例４を参照されたい）。
[0405]プラセボ−対照として使用するため、オリーブ油を含有するカプセルを調製した。
６．１２．２． 研究設計
[0406]図３８に示すように、同時スタチン療法を受けているＥＶＯＬＶＥ試験の２ｇ治療アームの被験体サブセットは、同時スタチン療法を受けていない２ｇ治療アームの被験体に比較した際、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＶＬＤＬ−Ｃ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに関して、対照と比較して、より大きい度合いのパーセント変化（平均ＬＳ相違）を示した。同時スタチン療法を受けている被験体は、図３９に示すエパノバ（登録商標）２ｇおよびエパノバ（登録商標）４ｇに関する比較データに示すように、エパノバ（登録商標）に対する用量依存性反応を示した。
[0407]スタチン療法と組み合わせて、エパノバ（登録商標）に関して観察される有効性増進に対する追加として、ＥＳＰＲＩＴ臨床試験を行って、ベースライン・スタチン療法を受けている患者を研究した。図４０に示すように、２００〜５００ｍｇ/ｄＬの間のＴ
Ｇレベルおよびベースライン・スタチン療法に基づいて、ＥＳＰＲＩＴ研究のために患者を選択した。試験のために選択された６６０人の患者のうち、２２０人をオリーブ油プラセボで治療し、２２０人をエパノバ（登録商標）２ｇ用量で治療し、そして２２０人をエパノバ（登録商標）４ｇ用量で治療した。すべてのプラセボおよびエパノバ（登録商標）治療を、ベースライン・スタチン療法に加えて投与した。
[0408]以下の表４１は、米国心肺血液研究所によって発行された成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療に関する専門家委員会の第三報告書（成人治療委員会ＩＩＩ）に記載されるような望ましいレベルに比較した、ＥＳＰＲＩＴ試験における被験体に関する、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃに関するベースラインレベルを示す。
Figure 2020045358
６．１２．３． 結果
[0409]図４１は、ＥＳＰＲＩＴ試験のための患者配置を例示し、プラセボアームから６人の患者が離脱し、２ｇ治療アームから６人の患者が離脱し、そして４ｇ治療アームから１２人の患者が離脱したことを示す。副作用（ＡＥ）を経験した患者の数は、全体として低く、プラセボアームでは２人、２ｇ治療アームでは３人、そして４ｇ治療アームでは７人であった。
[0410]ＥＳＰＲＩＴ試験における患者は、それぞれ、図４２Ａおよび図４２Ｂに示すように、血漿ＥＰＡおよびＤＨＡレベルの有意なパーセント変化を示した。これらの患者はまた、オリーブ油プラセボと比較して、ＴＧの用量依存性減少、非ＨＤＬ−Ｃの減少、およびＨＤＬ−Ｃの増加を示した（図４３を参照されたい）。さらに、ＶＬＤＬ−ＣおよびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃの用量依存性減少も観察された（図４４を参照されたい）。総合すると、図４２〜４４の結果は、スタチン療法への追加としてのエパノバ（登録商標）の有効性を立証する。
[0411]ＥＳＰＲＩＴ試験の結果のさらなる詳細を図４５〜５２に提示し、ベースライン患者条件の範囲において、低強度および高強度スタチンの両方に対する追加として、エパノバ（登録商標）が有効であることを立証する。図４５は、ベースラインＴＧレベルによって分けられた、患者の三分位に関して、ベースラインからの中央値ＴＧパーセント変化に関する結果を示す。図４６は、ベースライン非ＨＤＬ−Ｃレベルによって分けられた、患者の三分位に関して、ベースラインからの中央値非ＨＤＬ−Ｃパーセント変化に関する結果を示す。図４７は、ベースラインＬＤＬ−Ｃレベルによって分けられた、患者の三分位に関して、ベースラインからの中央値ＬＤＬ−Ｃパーセント変化に関する結果を示す。
[0412]図４８からわかるように、同時ロスバスタチン、アトルバスタチン、およびシンバスタチン療法を受けている患者に関して、ＴＧレベルにおける減少が観察された。図４９〜５１に示すように、低強度または高強度のスタチンが同時投与されているかどうかに関わらず、トリグリセリド、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ−Ｃレベルに対する統計的に有意な影響が観察された。
[0413]図５２は、（Ａ）より高いＴＧベースラインレベルを有する患者（≧２９４ｍｇ／ｄＬ）、（Ｂ）高いＥＯＴ ＥＰＡレベルを有する患者（≧２６．５８μｇ／ｍＬ）、および（Ｃ）同時ロスバスタチン療法を受けている患者に関して、トリグリセリドのベースラインからの中央値パーセント変化を比較する。結果は、図５２に示す患者集団において、エパノバ（登録商標）２ｇ用量が、４ｇ用量と同様に働くことを示す。
[0414]エパノバ（登録商標）での治療に際して観察されるＬＤＬ−Ｃレベル増加は、観
察されるリポタンパク質粒子サイズ増加と一致した。プラセボおよびＥＳＰＲＩＴ試験の各治療アームに関して、大ＶＬＤＬ、中ＶＬＤＬ、小ＶＬＤＬ、ＶＬＤＬ総量、およびＶＬＤＬサイズを測定した。結果を図５３に示し、そしてエパノバ治療が、大ＶＬＤＬ粒子量増加、および対応して小ＶＬＤＬ粒子量減少を生じたことを示す。図５４に示すように、ＶＬＤＬ粒子減少は、ＬＤＬ粒子サイズ増加とともに観察された。図５５に示すように、治療終了時ＴＧレベルが減少するにつれて、ＬＤＬ−Ｐサイズのパーセント増加はより大きくなった。総合すると、図５３〜５５は、リポタンパク質粒子サイズ増加を生じ、この観察は、観察されるＬＤＬ−Ｃ増加の主因でありうる。
[0415]以下の表４２は、ＥＳＰＲＩＴ試験の結果を要約する。
Figure 2020045358
[0416]本出願で引用するすべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が、すべての目的のために本明細書に援用されると個々に示されるのと同じ度合いまで、すべての目的のために、その全体が本明細書に援用される。
[0417]多様な特定の態様が例示され、そして記載されているが、本発明（単数または複数）の精神および範囲から逸脱することなく、多様な変化を作製可能であることが認識されるであろう。
[0015]本明細書にやはり開示するのは、新規プロセスアルゴリズムによって決定された範囲内の尿素量を用いて、エステル交換された中間原材料の組成的に拘束されたバッチを尿素錯体形成工程に供する、尿素錯体形成工程を含む方法を含む、商業規模で薬学的組成物を作製する方法である。
すなわち、本出願は以下の発明の開示を包含する。
［１］実質的に遊離酸型で、少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡ；
実質的に遊離酸型で、少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ；
実質的に遊離酸型で、少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のＤＰＡ
を含む、薬学的組成物。
［２］ＤＰＡが少なくとも約２％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［３］ＤＰＡが少なくとも約２．５％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［４］ＤＰＡが少なくとも約３％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［５］ＤＰＡが少なくとも約３．５％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［６］ＥＰＡが少なくとも約５１％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［７］ＥＰＡが少なくとも約５２％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［８］ＥＰＡが少なくとも約５３％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［９］ＥＰＡが少なくとも約５４％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［１０］ＤＨＡが少なくとも約１６％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［１１］ＤＨＡが少なくとも約１７％（ａ／ａ）の量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［１２］ＥＰＡが約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在し；
ＤＨＡが約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在し；そして
ＤＰＡが約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量で存在する
［１］の薬学的組成物。
［１３］実質的に遊離酸型で、約５０％（ｍ／ｍ）〜約６０％（ｍ／ｍ）の量のＥＰＡ；
実質的に遊離酸型で、約１５％（ｍ／ｍ）〜約２５％（ｍ／ｍ）の量のＤＨＡ；
実質的に遊離酸型で、約１％（ｍ／ｍ）より少なくない量のＤＰＡを含む、薬学的組成物。
［１４］ＥＰＡおよびＤＨＡが、約７０％（ｍ／ｍ）〜約８０％（ｍ／ｍ）の総量で存在する、［１３］の薬学的組成物。
［１５］オメガ−３多価不飽和脂肪酸が、８０％（ｍ／ｍ）〜約９５％（ｍ／ｍ）の総量で存在する、［１４］の薬学的組成物。
［１６］オメガ−６多価不飽和脂肪酸が、約１０％（ｍ／ｍ）より多くない総量で存在する、［１５］の薬学的組成物。
［１７］カルバミン酸エチルが存在する場合、約０．１ｐｐｍカルバミン酸エチルより多くない量で存在する、［１］の薬学的組成物。
［１８］カプセルを含む、経口投与に適した単位投薬型であって、
カプセルが、少なくとも２５０ｍｇの［１］の薬学的組成物を被包する、前記単位投薬型。
［１９］カプセルが、少なくとも５００ｍｇの［１］の薬学的組成物を被包する、［１８］の単位投薬型。
［２０］カプセルが、約１０００ｍｇの［１］の薬学的組成物を被包する、［１８］の単位投薬型。
［２１］カプセルシェルがゼラチンを含む、［１８］の単位投薬型。
［２２］カプセルが軟ゼラチンカプセルである、［２１］の単位投薬型。
［２３］軟ゼラチンカプセルシェルがブタＡ型ゼラチンを含む、［２２］の単位投薬型。
［２４］軟ゼラチンカプセルシェルが、４０℃で少なくとも３ヶ月保存した後、３７℃の精製水中で３０分より長くない期間内に崩壊するのに十分なブタＡ型ゼラチンを含む、［２３］の単位投薬型。
［２５］軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも５％のブタＡ型ゼラチンを含む、［２３］の単位投薬型。
［２６］軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも２５％のブタＡ型ゼラチンを含む、［２３］の単位投薬型。
［２７］軟ゼラチンカプセルシェルが、少なくとも５０％のブタＡ型ゼラチンを含む、［２６］の単位投薬型。
［２８］軟ゼラチンカプセルが外部コーティングを有する、［２２］の単位投薬型。
［２９］コーティングがｐＨ感受性でない、［２８］の単位投薬型。
［３０］コーティングがポリ（アクリレート−メチルメタクリレート）コポリマーを含む、［２９］の単位投薬型。
［３１］ポリ（アクリレート−メチルメタクリレート）コポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ−３０Ｄである、［３０］の単位投薬型。
［３２］被包薬学的組成物の実質的な放出が摂取後３０分より早くはない、［２９］の単位投薬型。
［３３］摂取約６０分までに、被包薬学的組成物の実質的な放出がある、［３２］の単位投薬型。
［３４］コーティングがｐＨ依存性溶腸コーティングである、［２８］の単位投薬型。
［３５］［１８］記載の複数の単位投薬型を含む、投薬キット。
［３６］少なくとも６０の単位投薬型を含む、［３５］の投薬キット。
［３７］少なくとも１２０の単位投薬型を含む、［３５］の投薬キット。
［３８］重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって：
治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、［１］の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。
［３９］有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、［３８］の方法。
［４０］有効量が１日あたり少なくとも約３ｇである、［３８］の方法。
［４１］有効量が１日あたり少なくとも約４ｇである、［３８］の方法。
［４２］有効量が１日あたり約２ｇである、［３８］の方法。
［４３］重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって：
治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドレベルに減少させるのに有効な量および期間、≧５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、［１３］の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。
［４４］有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、［４３］の方法。
［４５］薬学的組成物を少なくとも３０日間毎日投与する、［３８］の方法。
［４６］薬学的組成物を少なくとも３０日間毎日投与する、［４３］の方法。
［４７］薬学的組成物を、［２０］記載の１またはそれより多い単位投薬型で投与する、［３８］の方法。
［４８］有効量のスタチンを経口投与することをさらに含む、［３８］の方法。
［４９］スタチンが：プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される、［４８］の方法。
［５０］スタチン療法を受けている約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法であって：
有効量のスタチンを経口投与し、そして
有効量の［１］の薬学的組成物を経口投与すること
を含む、前記方法。
［５１］スタチン療法を受けている約２００ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法において、改善が：
有効量の［１］の薬学的組成物を補助投与することを含む、前記方法。
［５２］［１］の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、［５０］の方法。
［５３］［１］の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約３ｇである、［５０］の方法。
［５４］［１］の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約４ｇである、［５０］の方法。
［５５］［１］の薬学的組成物の有効量が１日あたり約２ｇである、［５０］の方法。
［５６］上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効な量および期間、［１］の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
［５７］血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、［５６］の方法。
［５８］血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、［５６］の方法。
［５９］上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量および期間、［１］の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
［６０］血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、［５９］の方法。
［６１］上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効な量および期間、［１］の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
［６２］血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、［６１］の方法。
［６３］血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．６５に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、［６２］の方法。
［６４］血清または血漿アポＣＩＩＩレベルを低下させる方法であって、
治療前レベルから血清または血漿アポＣＩＩＩを減少させるのに十分な量および期間、［１］の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
［６５］遊離酸型で多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物を作製する方法において、改善が：
少なくとも約４４％（ａ／ａ）の量のＥＰＡ、
少なくとも約１４％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ、および
少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のＤＰＡ
のエチルエステルを含むエステル交換された魚油の中間原材料を、尿素包接錯体形成工程に供することを含み、
錯体形成に用いる尿素の量を、式Ｉ（ａ）にしたがって、または式Ｉ（ｂ）にしたがって、または式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の両方にしたがって、計算し、尿素量を、式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の結果によって示され、そして両端を含む範囲内の値に設定する
［尿素］＝Ｆ 濃縮−ＤＨＡ ＊（（ＤＨＡ ターゲット −（ＤＨＡ−ＥＥ 投入 ））／（ＤＨＡ−ＥＥ 投入 ）） （Ｉａ）
［尿素］＝Ｆ 濃縮−ＥＰＡ ＊（（ＥＰＡ ターゲット −（ＥＰＡ−ＥＥ 投入 ））／（ＥＰＡ−ＥＥ 投入 ）） （Ｉｂ）、
式中、Ｆ 濃縮−ＤＨＡ およびＦ 濃縮−ＥＰＡ は各々約１００／０．３４である
前記方法。
［６６］ＥＰＡ−ＥＥが少なくとも約４５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在し、
ＤＨＡ−ＥＥが少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在し、そして
ＤＰＡ−ＥＥが少なくとも約２．５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在する
［６５］の方法。
［６７］薬学的組成物が［１］記載の薬学的組成物である、［６５］の方法。
［６８］［６６］記載のプロセスによって作製される、［１］記載の薬学的組成物。

Claims (68)

  1. 実質的に遊離酸型で、少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡ；
    実質的に遊離酸型で、少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ；
    実質的に遊離酸型で、少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のＤＰＡ
    を含む、薬学的組成物。
  2. ＤＰＡが少なくとも約２％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  3. ＤＰＡが少なくとも約２．５％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  4. ＤＰＡが少なくとも約３％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  5. ＤＰＡが少なくとも約３．５％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  6. ＥＰＡが少なくとも約５１％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  7. ＥＰＡが少なくとも約５２％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  8. ＥＰＡが少なくとも約５３％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  9. ＥＰＡが少なくとも約５４％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  10. ＤＨＡが少なくとも約１６％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  11. ＤＨＡが少なくとも約１７％（ａ／ａ）の量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  12. ＥＰＡが約５５％（ａ／ａ）〜約５６％（ａ／ａ）の量で存在し；
    ＤＨＡが約１９％（ａ／ａ）〜約２０％（ａ／ａ）の量で存在し；そして
    ＤＰＡが約４％（ａ／ａ）〜約５％（ａ／ａ）の量で存在する
    請求項１の薬学的組成物。
  13. 実質的に遊離酸型で、約５０％（ｍ／ｍ）〜約６０％（ｍ／ｍ）の量のＥＰＡ；
    実質的に遊離酸型で、約１５％（ｍ／ｍ）〜約２５％（ｍ／ｍ）の量のＤＨＡ；
    実質的に遊離酸型で、約１％（ｍ／ｍ）より少なくない量のＤＰＡ
    を含む、薬学的組成物。
  14. ＥＰＡおよびＤＨＡが、約７０％（ｍ／ｍ）〜約８０％（ｍ／ｍ）の総量で存在する、請求項１３の薬学的組成物。
  15. オメガ−３多価不飽和脂肪酸が、８０％（ｍ／ｍ）〜約９５％（ｍ／ｍ）の総量で存在する、請求項１４の薬学的組成物。
  16. オメガ−６多価不飽和脂肪酸が、約１０％（ｍ／ｍ）より多くない総量で存在する、請求項１５の薬学的組成物。
  17. カルバミン酸エチルが存在する場合、約０．１ｐｐｍカルバミン酸エチルより多くない量で存在する、請求項１の薬学的組成物。
  18. カプセルを含む、経口投与に適した単位投薬型であって、
    カプセルが、少なくとも２５０ｍｇの請求項１の薬学的組成物を被包する、前記単位投薬型。
  19. カプセルが、少なくとも５００ｍｇの請求項１の薬学的組成物を被包する、請求項１８の単位投薬型。
  20. カプセルが、約１０００ｍｇの請求項１の薬学的組成物を被包する、請求項１８の単位投薬型。
  21. カプセルシェルがゼラチンを含む、請求項１８の単位投薬型。
  22. カプセルが軟ゼラチンカプセルである、請求項２１の単位投薬型。
  23. 軟ゼラチンカプセルシェルがブタＡ型ゼラチンを含む、請求項２２の単位投薬型。
  24. 軟ゼラチンカプセルシェルが、４０℃で少なくとも３ヶ月保存した後、３７℃の精製水中で３０分より長くない期間内に崩壊するのに十分なブタＡ型ゼラチンを含む、請求項２３の単位投薬型。
  25. 軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも５％のブタＡ型ゼラチンを含む、請求項２３の単位投薬型。
  26. 軟ゼラチンカプセルシェルのゼラチンが、少なくとも２５％のブタＡ型ゼラチンを含む、請求項２３の単位投薬型。
  27. 軟ゼラチンカプセルシェルが、少なくとも５０％のブタＡ型ゼラチンを含む、請求項２６の単位投薬型。
  28. 軟ゼラチンカプセルが外部コーティングを有する、請求項２２の単位投薬型。
  29. コーティングがｐＨ感受性でない、請求項２８の単位投薬型。
  30. コーティングがポリ（アクリレート−メチルメタクリレート）コポリマーを含む、請求項２９の単位投薬型。
  31. ポリ（アクリレート−メチルメタクリレート）コポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ−３０Ｄである、請求項３０の単位投薬型。
  32. 被包薬学的組成物の実質的な放出が摂取後３０分より早くはない、請求項２９の単位投薬型。
  33. 摂取約６０分までに、被包薬学的組成物の実質的な放出がある、請求項３２の単位投薬型。
  34. コーティングがｐＨ依存性溶腸コーティングである、請求項２８の単位投薬型。
  35. 請求項１８記載の複数の単位投薬型を含む、投薬キット。
  36. 少なくとも６０の単位投薬型を含む、請求項３５の投薬キット。
  37. 少なくとも１２０の単位投薬型を含む、請求項３５の投薬キット。
  38. 重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって：
    治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドに減少させるのに有効な量および期間、≧５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項１の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。
  39. 有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、請求項３８の方法。
  40. 有効量が１日あたり少なくとも約３ｇである、請求項３８の方法。
  41. 有効量が１日あたり少なくとも約４ｇである、請求項３８の方法。
  42. 有効量が１日あたり約２ｇである、請求項３８の方法。
  43. 重症高トリグリセリド血症を治療する方法であって：
    治療前レベル未満の血清または血漿トリグリセリドレベルに減少させるのに有効な量および期間、≧５００ｍｇ／ｄＬの治療前血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者に、請求項１３の薬学的組成物を経口投与することを含む、前記方法。
  44. 有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、請求項４３の方法。
  45. 薬学的組成物を少なくとも３０日間毎日投与する、請求項３８の方法。
  46. 薬学的組成物を少なくとも３０日間毎日投与する、請求項４３の方法。
  47. 薬学的組成物を、請求項２０記載の１またはそれより多い単位投薬型で投与する、請求項３８の方法。
  48. 有効量のスタチンを経口投与することをさらに含む、請求項３８の方法。
  49. スタチンが：プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、およびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項４８の方法。
  50. スタチン療法を受けている約２００ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法であって：
    有効量のスタチンを経口投与し、そして
    有効量の請求項１の薬学的組成物を経口投与すること
    を含む、前記方法。
  51. スタチン療法を受けている約２００ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬの血清または血漿トリグリセリドレベルを有する患者を治療する方法において、改善が：
    有効量の請求項１の薬学的組成物を補助投与することを含む、前記方法。
  52. 請求項１の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約２ｇである、請求項５０の方法。
  53. 請求項１の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約３ｇである、請求項５０の方法。
  54. 請求項１の薬学的組成物の有効量が１日あたり少なくとも約４ｇである、請求項５０の方法。
  55. 請求項１の薬学的組成物の有効量が１日あたり約２ｇである、請求項５０の方法。
  56. 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
    血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効な量および期間、請求項１の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  57. 血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項５６の方法。
  58. 血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項５６の方法。
  59. 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
    血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量および期間、請求項１の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  60. 血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項５９の方法。
  61. 上昇した治療前血清または血漿トリグリセリドを有する患者を治療する方法であって：
    血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効な量および期間、請求項１の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  62. 血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項６１の方法。
  63. 血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．６５に増加させるのに有効な量および期間、薬学的組成物を投与する、請求項６２の方法。
  64. 血清または血漿アポＣＩＩＩレベルを低下させる方法であって、
    治療前レベルから血清または血漿アポＣＩＩＩを減少させるのに十分な量および期間、請求項１の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  65. 遊離酸型で多価不飽和脂肪酸の薬学的組成物を作製する方法において、改善が：
    少なくとも約４４％（ａ／ａ）の量のＥＰＡ、
    少なくとも約１４％（ａ／ａ）の量のＤＨＡ、および
    少なくとも約１％（ａ／ａ）の量のＤＰＡ
    のエチルエステルを含むエステル交換された魚油の中間原材料を、尿素包接錯体形成工程に供することを含み、
    錯体形成に用いる尿素の量を、式Ｉ（ａ）にしたがって、または式Ｉ（ｂ）にしたがって、または式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の両方にしたがって、計算し、尿素量を、式Ｉ（ａ）およびＩ（ｂ）の結果によって示され、そして両端を含む範囲内の値に設定する
    ［尿素］＝Ｆ濃縮−ＤＨＡ＊（（ＤＨＡターゲット−（ＤＨＡ−ＥＥ投入））／（ＤＨＡ−ＥＥ投入）） （Ｉａ）
    ［尿素］＝Ｆ濃縮−ＥＰＡ＊（（ＥＰＡターゲット−（ＥＰＡ−ＥＥ投入））／（ＥＰＡ−ＥＥ投入）） （Ｉｂ）、
    式中、Ｆ濃縮−ＤＨＡおよびＦ濃縮−ＥＰＡは各々約１００／０．３４である
    前記方法。
  66. ＥＰＡ−ＥＥが少なくとも約４５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在し、
    ＤＨＡ−ＥＥが少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在し、そして
    ＤＰＡ−ＥＥが少なくとも約２．５％（ａ／ａ）の量で中間原材料中に存在する
    請求項６５の方法。
  67. 薬学的組成物が請求項１記載の薬学的組成物である、請求項６５の方法。
  68. 請求項６６記載のプロセスによって作製される、請求項１記載の薬学的組成物。
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